SK1092004A3

SK1092004A3 - Method of production of (R)-N,N-di-isopropyl-3-(2-hydroxy-5- methylphenyl)-3-phenylpropylamine

Info

Publication number: SK1092004A3
Application number: SK1092004A
Authority: SK
Inventors: Ludek Ridvan; Petr Hruby; Miroslav Kuchar
Original assignee: Zentiva As
Priority date: 2003-02-21
Filing date: 2004-02-19
Publication date: 2004-10-05
Also published as: CZ2003531A3; CZ293509B6

Abstract

In the present invention, there is disclosed a process for preparing (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropylamine (tolterodine) of the general formula I comprising optical cleavage of racemic 3-(2-alkyloxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropanoic acids and subsequent conversion of (R)-(+)-acid of the general formula II to tolterodine.

Description

Vynález sa týka procesu prípravy tolterodínu L-tartrátu z enantiomérne obohatených medziproduktov.The invention relates to a process for preparing tolterodine L-tartrate from enantiomerically enriched intermediates.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Tolterodín, t.j. (R)-N,ÍV-diizopropy 1-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fény 1propylamín, je používaný pri liečbe urinárnej inkontinencie (Nilvebraut L., Halien, Larsson G.: Life Sci. 1997, 60, 1 129-1136).Tolterodine, i. (R) -N, N-diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropylamine, is used in the treatment of urinary incontinence (Nilvebraut L., Halien, Larsson G .: Life Sci. 1997, 60, 1112-1136).

Príprava racemických 3-aryl-3-fenylpropánových kyselín zo zodpovedajúcich 3,4-dihydro-4-fenyl-27/-benzopyrán-2-ónov je opísaná v J. Chem. Soc. 1956,1382-1384.The preparation of racemic 3-aryl-3-phenylpropanoic acids from the corresponding 3,4-dihydro-4-phenyl-2 H -benzopyran-2-ones is described in J. Chem. Soc. 1956.1382 to 1384.

Proces prípravy racemického tolterodínu je opísaný v patente US5382600-A: 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzopyrán-2-ón je prevedený na ester zodpovedajúcej propánovej kyseliny, ten je potom (a) redukovaný, tosylovaný, prevedený na amín, alebo (b) prevedený na amid a redukovaný; v oboch postupoch nasleduje odstránenie ochranných skupín a štiepenie kyselinou Lvínnou na oba enantioméry. Patent US-5922914 (CZ 2272-99-A3) opisuje alternatívny postup prípravy racemického tolterodínu, kde je redukciou 3,4dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzopyrán-2-ónu získaný zodpovedajúci benzopyrán-2-ol a potom redukčnou amináciou diizopropylamínom tolterodín, ktorý je tiež rozštiepený kyselinou L-vínnou. Nevýhodou štiepenia finálneho produktu je minimálne 50% odpad zlúčeniny v tomto pokročilom stave výroby, čo so sebou prináša značné zvýšenie nákladov.The process for the preparation of racemic tolterodine is described in US5382600-A: 3,4-dihydro-6-methyl-4-phenyl-2H-benzopyran-2-one is converted to the ester of the corresponding propanoic acid, which is then (a) reduced, tosylated , converted to an amine, or (b) converted to an amide and reduced; in both procedures, deprotection followed by tartaric acid cleavage to both enantiomers. US-5922914 (CZ 2272-99-A3) describes an alternative process for the preparation of racemic tolterodine, wherein the reduction of 3,4-dihydro-6-methyl-4-phenyl-2H-benzopyran-2-one yields the corresponding benzopyran-2-ol and then by reductive amination with diisopropylamine tolterodine, which is also cleaved by L-tartaric acid. The disadvantage of cleavage of the final product is at least 50% of the compound waste in this advanced state of production, which entails considerable cost increases.

Enantioselektívna syntéza tolterodínu j e opísaná v J. Org. Chem. 1998, 63, 8067-8070, ktorá využíva asymetrickú adíciu 2-benzyloxy-5-mety lfenylΊ magnéziumbromidu na (55)-fenyl-3-fenyl-2-propenoyl-2-oxazolidinón; nasleduje hydrolýza na zodpovedajúcu propánovú kyselinu, prevedenie na amid a odstránenie ochranných skupín hydroxylovej skupiny. V patente WO 01/49649 Al je použitý ako chirálny katalyzátor (Ä)-3,3-dimetyl-l-metyltetrahydrol//,3//-pyrolo[l ,2-c][l ,3.2]oxazaborol na redukciu 5-metyl-3-fenyl-inden-lónu na zodpovedajúci (S)-inden-l-ol; ten je potom prevedený na (5)-3,4dihydro-6-metyl-4-fenyl-2//-benzopyrán-2-ón, ktorý je možné previesť na tolterodín spôsobom uvedeným v patente US-5922914. V patente US-6410746-B1 je zmienená možnosť použitia komplexného, chirálneho Rh-katalyzátora na prípravu enantioméru tolterodínu.The enantioselective synthesis of tolterodine is described in J. Org. Chem. 1998, 63, 8067-8070, which utilizes the asymmetric addition of 2-benzyloxy-5-methylphenyl-magnesium bromide to (55) -phenyl-3-phenyl-2-propenoyl-2-oxazolidinone; followed by hydrolysis to the corresponding propanoic acid, conversion to the amide, and removal of the hydroxyl protecting groups. In patent WO 01/49649 A1, (R) -3,3-dimethyl-1-methyltetrahydrol 1 H, 3 H -pyrrolo [1,2- c] [1,2,2] oxazaborol is used as a chiral catalyst to reduce 5- methyl-3-phenyl-inden-1-one to the corresponding (S) -inden-1-ol; it is then converted to (S) -3,4-dihydro-6-methyl-4-phenyl-2H-benzopyran-2-one, which can be converted to tolterodine by the method disclosed in US-5922914. US-6410746-B1 mentions the possibility of using a complex, chiral Rh catalyst for the preparation of the enantiomer of tolterodine.

Nevýhodou uvedených enantioselektívnych syntéz tolterodínu je technologicky náročná príprava medziproduktov asymetrickej syntézy alebo vysoká cena chirálnych katalyzátorov.The disadvantage of the enantioselective syntheses of tolterodine is the technologically demanding preparation of the asymmetric synthesis intermediates or the high cost of chiral catalysts.

Teraz bolo zistené, že optickým štiepením medziproduktu v ranejšom štádiu prípravy je možné pripraviť tolterodín s vyšším výťažkom pri zachovaní vysokej analytickej čistoty. Zvýšenie výťažnosti prípravy tolterodínu podľa navrhovanej úpravy umožňuje až trojnásobné zníženie surovinovej náročnosti.It has now been found that by optical resolution of the intermediate at an earlier stage of preparation, tolterodine can be prepared in higher yields while maintaining high analytical purity. Increasing the yield of the preparation of tolterodine according to the proposed treatment allows for up to a threefold reduction in raw material intensity.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatou vynálezu je spôsob výroby (7?)-A,7V-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5mety!fenyl)-3-fenylpropylamínu (tolterodínu) vzorca IThe present invention provides a process for the preparation of (R) -N, N-diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropylamine (tolterodine) of the formula I

vychádzajúci z enantiomérne obohatenej (7?)-(+)-3-(2-alkyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánovej kyseliny všeobecného vzorca II,starting from an enantiomerically enriched (R) - (+) - 3- (2-alkyloxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanoic acid of formula II,

v ktorom R značí nižší alkyl Cl až C4 alebo benzyl.wherein R is lower C1-C4 alkyl or benzyl.

Ďalším stupňom môže byť prevedenie tolterodínu na farmaceutický prijateľné soli, ako je napr. L-(+)-hydrogentartrát.The next step may be to convert tolterodine into pharmaceutically acceptable salts, such as e.g. L - (+) - hydrogen tartrate.

Opticky aktívnu (7?)-(+)-3-(2-alkyloxy-5-mety lfenyl)-3-fény Ipropánovú kyselinu je možné získať rozštiepením racemickej kyseliny reakciou s vhodným enantiomérne obohateným chirálnym amínom v zmesi acetónu s nižším alkoholom s počtom atómov C 1-3, popr. v čistom dimetylsulfoxide, a to pri teplote 50 - 160°C, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi.Optically active (R) - (+) - 3- (2-alkyloxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanoic acid can be obtained by resolution of the racemic acid by reaction with a suitable enantiomerically enriched chiral amine in a mixture of acetone with a lower alcohol number C 1-3 atoms; in pure dimethylsulfoxide at a temperature of 50-160 ° C, preferably at the boiling point of the reaction mixture.

Kyselinu všeobecného vzorca II je možné výhodne previesť na tolterodín nasledujúcim postupom. Z kyseliny všeobecného vzorca II sa pripraví N,N-diizopropylamid všeobecného vzorca IIIThe acid of formula II can advantageously be converted to tolterodine by the following procedure. From the acid of formula II, N, N-diisopropylamide of formula III is prepared

v ktorom R značí to isté, čo vo všeobecnom vzorci II.in which R denotes the same as in formula II.

Amid všeobecného vzorca III sa redukuje na zodpovedajúci amín všeobecného vzorca IVThe amide of formula III is reduced to the corresponding amine of formula IV

v ktorom R značí to isté, čo vo všeobecnom vzorci II, a ktorý sa prevedie (9-dealkylačnou reakciou na tolterodín vzorca I. Jeho reakciou napr. s kyselinou L-(+)-vínnou, sa pripraví tolterodín-L-(+)-hydrogentartrát.in which R denotes the same as in formula II and which is converted (by a 9-dealkylation reaction to tolterodine of formula I.) By its reaction e.g. with L - (+) - tartaric acid tolterodine-L - (+) is prepared. -hydrogentartrát.

Tolterodín je možné z kyseliny všeobecného vzorca II pripraviť tiež obráteným sledom reakcií, pri ktorom sa kyselina všeobecného vzorca II redukuje na zodpovedajúci alkohol, ktorý sa prevedie na ester sulfónovej kyseliny, výhodne toluénsulfónovej kyseliny, z ktorého sa reakciou s diizopropylamínom získa tolterodín.Tolterodine can also be prepared from the acid of formula (II) by reversing the reaction sequence in which the acid of formula (II) is reduced to the corresponding alcohol which is converted to a sulfonic acid ester, preferably toluenesulfonic acid, from which tolterodine is obtained by reaction with diisopropylamine.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Nasledujúce príklady vynález dostatočne ilustrujú, ale nijako ho neobmedzujú.The following examples illustrate the invention sufficiently, but do not limit it in any way.

Príklad 1: (I?)-(+)-3-(2-benzyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánová kyselinaExample 1: (R) - (+) - 3- (2-Benzyloxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanoic acid

K roztoku racemickej 3-(2-benzyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánovej kyseliny (48,5 g, 140 mmol) v acetóne (100 ml) je prikvapkaný (7?)-(+)-l-fenyletylamín (8,5 g, 70 mmol) v etanole (100 ml). Zmes je - za súčasného prikvapkania etanolu (600 ml) - zahriata k varu a refluxovaná 1 h. Po ochladení sú vylúčené kryštály odsaté, premyté etanolom a vysušené. Kryštalizáciou z etanolu (1 600 ml) sa získa 20 g soli (30 %), b_t = 169 - 170 C, [ajo = +16,5° (c 1, DMSO). Táto soľ je potom rozmiešaná v etylacetáte (100 ml) a 2M vodnej HC1 (50 ml). Organická vrstva je oddelená, premytá vodou, vysušená Na2SO₄ a odparená do sucha. Voľná kyselina je získaná vo výťažku 14 g (29 % na východiskovú racemickú kyselinu), 1.1. - 103 - 104 ’C, [ajo = +6,0 ⁰ (c 2, chloroform).To a solution of racemic 3- (2-benzyloxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanoic acid (48.5 g, 140 mmol) in acetone (100 mL) is added (R) - (+) - 1-phenylethylamine (8) dropwise. , 5 g, 70 mmol) in ethanol (100 mL). The mixture is heated to boiling and refluxed for 1 hour while the ethanol (600 ml) is added dropwise. After cooling, the precipitated crystals are aspirated, washed with ethanol and dried. Crystallization from ethanol (1600 ml) gave 20 g of salt (30%), _mp = 169-170 °, [α] D = + 16.5 ° (c 1, DMSO). This salt was then slurried in ethyl acetate (100 mL) and 2M aqueous HCl (50 mL). The organic layer is separated, washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated to dryness. The free acid is obtained in a yield of 14 g (29% starting racemic acid), m.p. - 103-104 ° C, [ajo = + 6.0 ⁰ (c 2, chloroform).

Pozn.: Absolútna konfigurácia získanej kyseliny bola priradená na základe zhody s literárnym údajom (7. Org. Chem. 1998, 63, 8067-8070).Note: The absolute configuration of the acid obtained was assigned by reference to the literature (7. Org. Chem. 1998, 63, 8067-8070).

Príklad 2: (7?)-(+)-3-(2-benzyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánová kyselinaExample 2: (R) - (+) - 3- (2-Benzyloxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanoic acid

K roztoku racemickej 3-(2-benzyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánovej kyseliny (97 g, 0,28 mol) v dimetylsulfoxide u (250 ml) je prikvapkaný pri 100 °C (/?)-(+)-1-fenyletylamín (17 g, 0,14 mmol) v dimetylsulfoxide (50 ml). Po ochladení sú vylúčené kryštály odsaté, premyté dimetylsulfoxidom a vysušené. Kryštalizáciou z dimetylsulfoxidu (200 ml) sa získa 45 g soli (34%), b_t = 168 - 170 °C, [a]o - +16,6° (c 1, DMSO). Táto soľ je potom rozmiešaná v etylacetáte (200 ml) a 2M vodnej HC1 (100 ml). Organická vrstva je oddelená, premytá vodou, vysušená Na2SO₄ a odparená do sucha. Voľná kyselina je získaná vo výťažku 31 g (32 %, na východiskovú racemickú kyselinu), 1.1. = 104 105 ’C, [cx]d = +6,4° (c 2, chloroform).To a solution of racemic 3- (2-benzyloxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanoic acid (97 g, 0.28 mol) in dimethylsulfoxide (250 mL) is added dropwise at 100 ° C (R) - (+) - 1-Phenylethylamine (17 g, 0.14 mmol) in dimethylsulfoxide (50 mL). After cooling, the precipitated crystals are sucked off, washed with dimethylsulfoxide and dried. Crystallization from dimethylsulfoxide (200 mL) gave 45 g of salt (34%), _mp = 168-170 ° C, [α] D - + 16.6 ° (c 1, DMSO). This salt is then slurried in ethyl acetate (200 mL) and 2M aqueous HCl (100 mL). The organic layer is separated, washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated to dryness. The free acid is obtained in a yield of 31 g (32%, starting racemic acid), m.p. [.Alpha.] D @ 104 = + 6.4 DEG (c 2, chloroform).

Príklad 3: (Ä)-(+)-3-(2-benzyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánová kyselinaExample 3: (R) - (+) - 3- (2-Benzyloxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanoic acid

K roztoku racemickej 3-(2-benzyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánovej kyseliny (5,2 kg, 15,0 mol) v acetóne (10 1) je prikvapkaný (J?)-(+)-1 -fenyletylamín (0,91 kg, 7,5 mol) v metanole (5 1). Zmes je - za súčasného prikvapkania metanolu (4 1) - zahriata k varu a refluxovaná 1 h. Po ochladení a státí 16 h pri 4 °C sú vylúčené kryštály odsaté, premyté studeným metanolom a vysušené. Kryštalizáciou z metanolu (12 1) sa získa 1,9 kg soli (28 %), 1.1. = 170 171 ’C, [ct]_D ⁼ +16,8° (c 1, DMSO). Táto soľ je potom rozmiešaná v etylacetáte (1 0 1) a 2M vodnej HC1 (5 1). Organická vrstva je oddelená, premytá vodou, vysušená Na?SO₄ a odparená do sucha. Voľná kyselina sa získa vo výťažku 1,4 kg (27 %, na východiskovú racemickú kyselinu), 1.1. = 104 - 105 C, [a]o ⁼ +6,2° (c 2, chloroform).To a solution of racemic 3- (2-benzyloxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanoic acid (5.2 kg, 15.0 mol) in acetone (10 L) is added dropwise (R) - (+) - 1-phenylethylamine (0.91 kg, 7.5 mol) in methanol (5 L). The mixture is heated to boiling and refluxed for 1 hour while the methanol (4 L) is added dropwise. After cooling and standing for 16 h at 4 ° C, the precipitated crystals are sucked off, washed with cold methanol and dried. Crystallization from methanol (12 L) gave 1.9 kg of salt (28%), m.p. [.Alpha.] _D @ 170 ⁼ +16.8 DEG (c 1, DMSO). This salt is then slurried in ethyl acetate (10 L) and 2M aqueous HCl (5 L). The organic layer is separated, washed with water, dried over Na 2 SO ₄ and evaporated to dryness. The free acid is obtained in a yield of 1.4 kg (27%, starting racemic acid), m.p. [.Alpha.] D @ 104 = 105 DEG C., [.alpha.] D ⁼ + 6.2 DEG (c 2, chloroform).

Príklad 4: 3-(2-benzyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánová kyselinaExample 4: 3- (2-Benzyloxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanoic acid

Racemický 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2//-benzopyrán-2-ón (119 g, 0,5 mol), benzylchlorid (76 g, 0,6 mol), jodid draselný (8 g, 0,05 mol) a uhličitan draselný (97 g, 0,7 mol) sú refluxované 4h v suchom metanole (300 ml), počas tejto doby je súčasne prikvapkaný acetón (200 ml). Potom je zmes nariedená etylacetátom (400 ml), sfiltrovaná a odparená. Získaný metylester zodpovedajúcej propánovej kyseliny je kryštalizovaný z metanolu (200 ml). Výťažok 117g (65 %), b_t = 74 - 75 C. Tento ester je potom rozmiešaný v metanole (300 ml), pri 60 ’C je prikvapkaný IM roztok NaOH (400 ml) a zmes je lh refluxovaná. Časť MeOH (asi 150 ml) je odparená, k roztoku je pri chladení ľadovým kúpeľom a miešaní prikvapkaná 2M HC1 (220 ml) a potom voda (200 ml). Zmes je 1 hodinu miešaná pri 20 °C, potom je vylúčený produkt sfiltrovaný, premytý vodou a vysušený Na₂SO4. Výťažok 110 g (64 % na východiskový benzopyrán-2-ón), 1.1. = 119 - 121 ’C. 'H NMR δ(250 MHz, CDC1₃): 7,3 - 6,7 (m, Artf, 13H), 4,97 (s, PhCtf₂, 2H), 4,93 (t, CH, 1H), 3,11 a 3,02 (dd a dd, CHC//₂CO, 2H).Racemic 3,4-dihydro-6-methyl-4-phenyl-2H-benzopyran-2-one (119 g, 0.5 mol), benzyl chloride (76 g, 0.6 mol), potassium iodide (8 g) , 0.05 mol) and potassium carbonate (97 g, 0.7 mol) are refluxed for 4h in dry methanol (300 ml), during which time acetone (200 ml) is added dropwise. The mixture is then diluted with ethyl acetate (400 mL), filtered and evaporated. The obtained methyl ester of the corresponding propanoic acid is crystallized from methanol (200 mL). Yield 117g (65%), _mp = 74-75 C. This ester is then slurried in methanol (300 mL), IM NaOH solution (400 mL) is added dropwise at 60 ° C and the mixture is refluxed for 1h. A portion of MeOH (about 150 mL) is evaporated, 2M HCl (220 mL) and then water (200 mL) are added dropwise to the solution while cooling with an ice bath and stirring. The mixture is stirred at 20 ° C for 1 hour, then the precipitated product is filtered, washed with water and dried over Na ₂ SO 4. Yield 110 g (64% starting benzopyran-2-one), m.p. = 119-121 ° C. 1 H NMR δ (250 MHz, CDCl ₃ ): 7.3-6.7 (m, Artf, 13H), 4.97 (s, PhCl ₃ , 2H), 4.93 (t, CH, 1H), 3.11 and 3.02 (dd and dd, CHCl ₃ CO ₂ 2H).

Príklad 5: 3-(2-benzyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánová kyselinaExample 5: 3- (2-Benzyloxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanoic acid

Racemický 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2//-benzopyrán-2-ón (23,8 g, 100 mmol) je rozmiešaný v 2M vodnom NaOH (200 ml) pri laboratórnej teplote a k miešanej zmesi je prikvapkaný benzylchlorid (150 mmol). Potom je zmes 6h zahrievaná na 90 ’C. Po ochladení je zmes okyslená 2M vodnou HC1, vylúčený produkt sfiltrovaný, premytý vodou a kryštalizovaný zo zmesi toluén/petroléter. Výťažok 110 g (44 %), 1.1. = 117 - 120 ’C.Racemic 3,4-dihydro-6-methyl-4-phenyl-2H-benzopyran-2-one (23.8 g, 100 mmol) is stirred in 2M aqueous NaOH (200 mL) at room temperature and the stirred mixture is benzyl chloride (150 mmol) added dropwise. Then the mixture 6h is heated to 90 ° C. After cooling, the mixture is acidified with 2M aqueous HCl, the precipitated product is filtered, washed with water and crystallized from toluene / petroleum ether. Yield 110 g (44%), m.p. = 117-120 C. C.

Príklad 6: (R)-(+)-N,V-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfény 1)-3-fénylpropánamín hydrogentartrát (tolterodín hydrogentartrát)Example 6: (R) - (+) - N, N -diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanamine hydrogen tartrate (tolterodine hydrogen tartrate)

Roztok (R)-(+)-3-(2-benzyloxy-5-metylfenyl)-3-fénylpropánovej kyseliny (34,6 g, 0,1 mol) v tionylchloride (150 ml) a pyridíne (0,1 ml) je refluxovaný 1 h. Potom je zmes odparená do sucha a zvyšok je rozpustený v dichlórmetáne (150 ml). K tomuto roztoku je pri 0 °C prikvapkaný diizopropylamín (40,4 g, 0,4 mol) v dichlórmetáne (150 ml). Potom je zmes miešaná 2 h pri laboratórnej teplote. Potom je zmes pretrepaná vodou, organická vrstva vysušená Na₂SO₄ a odparená. Surový amid (40 g) je rozpustený v toluéne (100 ml) a pri 0 ’C je prikvapkaný 35 % synhydrid v toluéne (180 ml). Zmes je miešaná 16 h pri laboratórnej teplote, potom je pri chladení prikvapkaná soľanka (20 ml). Po vylúčení zrazeniny je zmes sfiltrovaná a odparená do sucha. Odparok je rozpustený v butanóne (400 ml), k roztoku je pridaná kyselina fumarová (11,6 g, 0,1 mol). Zodpovedajúca soľ, t.j. (R)-(+)-O-benzyltolterodín fumarát, sa získa po pridaní éteru (200 ml). Výťažok 22 g (41 %, na východiskovú R-(+)kyselinu), 1.1. = 90 - 92 ’C, [a]_D = +14,9° (c 1, metanol). Táto soľ je potom rozmiešaná v etylacetáte (100 ml) a 5% vodnom Na₂CO₃ (100 ml). Organická vrstva je oddelená, premytá vodou, vysušená Na₂SO₄ a odparená do sucha. Odparok je rozpustený v metanole, k roztoku je pridané 5% Pd/C (150 mg) a do zmesi je 2 h zavádzaný mierny prúd vodíka. Potom je zmes sfiltrovaná a odparená do sucha. Takto získaný (R)-(+)-tolterodín je rozpustený v etanole (50 ml), vzniknutý roztok je pridaný k roztoku L-kyseliny vínnej (6,0 g, 0,4 mol) v etanole (100 ml). Po státí 16 h pri 4 “C sú vylúčené kryštály odsaté a premyté studeným etanolom. Výťažok 17 g (88%, počítané na (R)-(+)-O-benzyltolterodín fumarát), b_t = 210 - 211 ’C, [oí]d - +27,4° (c 1, metanol).A solution of (R) - (+) - 3- (2-benzyloxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanoic acid (34.6 g, 0.1 mol) in thionyl chloride (150 mL) and pyridine (0.1 mL) is refluxed for 1 h. The mixture is then evaporated to dryness and the residue is dissolved in dichloromethane (150 mL). To this solution, diisopropylamine (40.4 g, 0.4 mol) in dichloromethane (150 mL) was added dropwise at 0 ° C. The mixture is then stirred for 2 hours at room temperature. Then the mixture is shaken with water, the organic layer is dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated. The crude amide (40 g) is dissolved in toluene (100 mL) and 35% synhydride in toluene (180 mL) is added dropwise at 0 ° C. The mixture is stirred at room temperature for 16 h, then brine (20 mL) is added dropwise with cooling. After precipitation of the precipitate, the mixture is filtered and evaporated to dryness. The residue is dissolved in butanone (400 mL) and fumaric acid (11.6 g, 0.1 mol) is added. The corresponding salt, ie (R) - (+) - O-benzyltolterodine fumarate, is obtained after addition of ether (200 ml). Yield 22 g (41%, starting from R - (+) acid), m.p. = 90-92 ° C, [α] _D = + 14.9 ° (c 1, methanol). This salt is then slurried in ethyl acetate (100 mL) and 5% aqueous Na ₂ CO ₃ (100 mL). The organic layer is separated, washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated to dryness. The residue is dissolved in methanol, 5% Pd / C (150 mg) is added and a gentle stream of hydrogen is introduced into the mixture for 2 h. The mixture is then filtered and evaporated to dryness. The (R) - (+) - tolterodine thus obtained is dissolved in ethanol (50 ml), and the resulting solution is added to a solution of L-tartaric acid (6.0 g, 0.4 mol) in ethanol (100 ml). After standing for 16 h at 4 ° C, the precipitated crystals are aspirated and washed with cold ethanol. Yield 17 g (88% calculated on (R) - (+) - O-benzyltolterodine fumarate), _mp = 210-211 ° C, [α] D - + 27.4 ° (c 1, methanol).

Claims

PATENT CLAIMS

Process for the preparation of (R) -N, N-diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropylamine of the formula I, characterized in that racemic 3- (2-alkyloxy-5-methylphenyl) -3 -phenylpropanoic acid is converted into the enantiomerically enriched (R) - (+) - 3- (2-alkyloxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanoic acid via the diastereomeric salt of formula II wherein R is lower alkyl C1 to C4, or, benzyl , then the sequence of reactions, which includes the amination and reduction, carried out in any order, in one or more steps, into a compound of formula IV. OR

IV in which R denotes the same as in formula II which (9-deprotection gives tolterodine of formula I.

2. The process of claim 1 wherein R is benzyl.

3. A process according to claim 2, wherein the compound of formula IV wherein R is benzyl is converted to tolterodine by O-debenzylation.

The method of claim 1, wherein R is C 1 -C 4 alkyl.

A process according to claim 4 wherein the compound of formula IV wherein R is C 1 -C 4 alkyl is converted to tolterodine by O-dealkylation.

6. The process of claim 1 wherein the acid of formula II is converted by treatment with an appropriate chlorinating agent to the acid chloride which, without isolation, reacts with diisopropylamine to form an amide of formula III wherein R is the same as in formula II and is reduced by the synhydride to the amine of formula IV.

The process according to claim 6, wherein the chlorinating agent is thionyl chloride or phosphorus chlorides.