KR101644016B1 - 중간체로서 광학 활성 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체의 제조방법 및 상기 중간체를 이용한 광학 활성 약학적 산물의 제조방법 - Google Patents

중간체로서 광학 활성 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체의 제조방법 및 상기 중간체를 이용한 광학 활성 약학적 산물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 스피로보레이트 에스테르(spiroborate ester) 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율(enanthiomeric excess; ee)로 (R) 또는 (S)의 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 제조하는 방법; 및 상기 촉매를 이용하여 중간체인 (R)- 또는 (S)-3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 생산하는 단계를 포함하는, 광학 활성 약학적 산물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

중간체로서 광학 활성 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체의 제조방법 및 상기 중간체를 이용한 광학 활성 약학적 산물의 제조방법{A method for preparing optically active 3-amino-1-phenylpropanol derivatives as an intermediate and a method for preparing optically active pharmaceutical products using the same}
본 발명은 스피로보레이트 에스테르(spiroborate ester) 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율(enanthiomeric excess; ee)로 (R) 또는 (S)의 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 제조하는 방법; 및 상기 촉매를 이용하여 중간체인 (R)- 또는 (S)-3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 생산하는 단계를 포함하는, 광학 활성 약학적 산물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
자연 발생하는 아미노산이나 당류를 비롯한 생물에서 생산 및/또는 사용되는 많은 분자들은 광학적 비대칭성(카이랄성; chilarity)을 갖는다. 생체에서 사용되는 화합물은 대부분 같은 카이랄성을 나타낸다. 예컨대, 대부분의 아미노산은 L형, 당류는 D형이다. 효소 역시 카이랄성을 지니며, 카이랄성을 지닌 기질의 두 거울상 이성질체를 구분할 수 있다. 예컨대, 주머니와 같은 형태로 기질을 감싸안는 효소를 가정할 때, 주머니가 비대칭적 구조를 가질 때, 기질의 형태에 따라 하나의 이성질체는 효소의 비대칭적 주머니 구조에 맞아 들어가는 반면, 다른 이성질체는 상이한 구조로 인해 들어가지 못한다.
일반적으로 D형 아미노산은 단맛이 나며, L형은 무미하다. 스피어민트 잎과 캐러웨이 씨앗은 각각 다른 향을 갖는 L-카르본과 D-카르본을 지니고 있다. 상기 두 가지 이성질체 분자가 서로 다른 향을 내는 이유는 인간의 후각기관이 거울상 이성질체에 서로 다르게 반응하는 카이랄성 분자로 이루어져 있기 때문이다.
이러한 분자의 카이랄성은 의약품에서도 중요한 요소이다. 카이랄성을 지니는 의약품에서 하나의 이성질체는 특정한 약효를 갖는 한편, 다른 이성질체는 효과를 나타내지 못하여 약효를 반감시키거나, 심한 경우 독성을 나타내는 경우도 있다. 예컨대, 탈리도마이드는 라세미 혼합물로서, 하나의 거울상 이성질체는 조증에 효과가 있는 반면, 다른 거울상 이성질체는 기형아를 유발한다. 에탐부톨은 하나의 이성질체는 결핵에 효과가 있는 반면, 다른 이성질체는 실명을 유발한다. 나프록센은 하나의 이성질체는 관절염 등에 진통효과를 나타내는 반면, 다른 종류는 진통효과가 없으며 간에 독성을 유발한다. 또한 스테로이드 수용체나, 페니실린의 작용은 입체 선택성을 나타낸다. 따라서, 거울상 이성질체의 혼합으로 인한 잠재적인 부작용을 방지하기 위해서는 높은 순도로 제공되어야 한다. 그러나, 거울상 이성질체는 광학적 특성을 제외하고는 분자량, 극성 등 물리화학적 성질이 같아 분리가 매우 어려우므로 선택적으로 하나의 이성질체를 주로 생산할 수 있는 합성 방법을 발굴하는 것이 무엇보다도 중요하다.
광학 활성을 갖는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체는 다양한 의약품 중간체, 정밀화학제품, 또는 생리활성물질의 합성을 위한 빌딩블럭(building block)으로 사용되고 있다. 예컨대, 플록세틴(Fluoxetine), 니속세틴(Nisoxetine) 및 토목세틴(Tomoxetine) 등은 핵심중간체로 3-아미노-1-페닐프로판올을 공통으로 포함한다(도 1).
상기 3-아미노-1-페닐프로판올 및 이의 유도체를 합성하기 위한 다양한 합성방법이 공지되어 있다.
미국등록특허 제5,708,035호는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체의 하나인 (R)-플록세틴(fluoxetine)의 합성방법을 개시하고 있다. 구체적으로, i) 시나밀알콜(cinnamyl alcohol)에서 샤프리스 에폭시화 반응(Sharpless epoxidation)을 거쳐 에폭시시나밀알콜(epoxycinnamyl alcohol)을 제조하는 방법(Y. Gao and K. B. Sharpless, J. Org. Chem., 1988, 53: 4081-4084) 및 ii) 3-클로로-1-페닐프로판-1-온을 Ipc2BCl로 환원하여 합성된 중간체를 이용하는 방법이 공지되어 있다.
Figure 112014033526525-pat00001
그러나, 상기 샤프리스 에폭시화 반응이나 Ipc2BCl로 환원하는 방법은 촉매의 제조 공정이나 무수 반응조건 등 까다로운 공정을 포함하므로 대량화 공정에 적용하기에는 부적합하다.
또한, iii) 3-클로로-1-페닐프로판-1-온으로부터 옥사자보롤리딘(oxazaborolidine) 촉매 및 수소공여체 존재 하에 비대칭 환원시키는 방법이 보고되었다(E. J. Corey and G. A. Reichard, Tetrahedron Lett., 1989, 30: 5207-5210). 그러나, 상기 옥사자보롤리딘 촉매는 제조공정이 까다롭다. 예컨대, 상기 촉매는 대기나 습기에 매우 민감하며, 상기 촉매를 이용하는 반응은 영하의 조건에서 수행을 요구한다. 따라서, 제조공정이 용이하며, 대기나 습기에 안정하고 반응조건도 온화한 촉매를 발굴하는 것이 필요하다.
Figure 112014033526525-pat00002

나아가, iv) 한국등록특허 제10-0501954호에는 리파제를 이용한 효소적 방법으로 광학활성 알콜 화합물 및 이의 에스테르를 제조하여 이용하는 방법이 기술되어 있으나, 상기 효소에 의한 방법은 전환율이 낮은 단점이 있다.
Figure 112014033526525-pat00003
항우울증 치료제로 사용되는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(serotonin reuptake inhibitor) 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(norepinephrine reuptake inhibitor)로서 토목세틴, 니속세틴, 플록세틴, 노르플록세틴, 둘록세틴 등의 약물이 알려져 있다. 이들 약물은 기본 골격으로 공통적으로 3-아릴옥시-3-아릴프로필아민 구조를 포함한다. 이중 토목세틴은 α- 또는 β-아드레날린 수용체에 대한 강력한 친화성 없이 노르에피네프린 재흡수를 억제하는 항우울제로서 최초로 개발된 약물이다. 특히, 토목세틴의 (R)-이성질체는 아토콕세틴으로 불리는데, 이는 (S)-이성질체에 비해 9배 이상의 약효를 갖는 것으로 확인되었으며, 염산염의 형태로 스트라테라(Strattera™)라는 상표명으로 시판되고 있다.
그러나, 플록세틴이나 니속세틴의 경우 (R)-형 이성질체가 보다 우수한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있음에도 불구하고 현재까지도 라세믹체의 형태로 사용되고 있다. 따라서, 이들 약물의 광학활성체로의 전환이 매우 시급하다.
본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 3-아미노-1-페닐프로판-1-온(3-amino-1-phenylpropan-1-one) 화합물을 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시킴으로써, 높은 광학 활성을 가지는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 높은 수율과 높은 광학적 순도로, 예컨대, 높은 거울상 이성질체 잉여율(enanthiomeric excess; ee)로 제조할 수 있음을 확인하였다. 나아가 이를 이용하여 거울상 이성질체적으로 순수한 (R)-토목세틴(tomoxetine 또는 atomoxetine), (R)-니속세틴(nisoxetine) 및 (R)-플록세틴(fluoxetine)을 제조할 수 있음을 확인하였다. 본 발명은 이에 기초한 것이다.
본 발명의 제1양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 스피로보레이트 에스테르(spiroborate ester) 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율(enanthiomeric excess; ee)로 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112014033526525-pat00004
상기 화학식 1에서,
X1은 수소 또는 할로겐이며,
R은 할로겐 또는 NR1R2로 표시되는 아미노기이고,
상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 알킬, C7 내지 C12의 아랄킬(aralkyl), 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르포리닐이다.
본 발명의 제2양태는
Figure 112014033526525-pat00005
또는
Figure 112014033526525-pat00006
를 스피로보레이트 에스테르 촉매로 사용하여 수소공여체와 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 R형 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제3양태는
Figure 112014033526525-pat00007
를 스피로보레이트 에스테르 촉매로 사용하여 수소공여체와 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 S형 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제4양태는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을
Figure 112014033526525-pat00008
또는
Figure 112014033526525-pat00009
의 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시켜 중간체인 하기 화학식 2로 표시되는 (R)-3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 생산하는 제1단계; 및
하기 화학식 2로 표시되는 중간체 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 제2단계를 포함하는, (R)-형 약물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112014033526525-pat00010
[화학식 3]
Figure 112014033526525-pat00011
상기 화학식에서,
X1은 수소 또는 할로겐이며,
X2는 히드록시 또는 할로겐이고,
상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 알킬, C7 내지 C12의 아랄킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르포리닐이고,
R3은 C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시 또는 C1 내지 C4의 퍼플루오로알킬임.
이하 본 발명을 설명한다.
플록세틴, 토목세틴, 니속세틴 등의 다양한 카이랄성 의약품을 제조하기 위한 중간체로서, 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체가 사용될 수 있으며, 상기 광학 활성을 갖는 중간체는 또한 다양한 출발물질로부터 다양한 방법을 통해 제조될 수 있다. 그러나, 종래 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체의 제조방법은 생성물의 제조 수율 및 거울 이성질체상 순도(ee)가 낮은 문제가 있었으며, 이에 따라 추가적인 분리 정제를 필요로 하는 단점이 있었다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 β-위치에 할로겐 또는 아민기가 치환된 1-페닐프로판온 화합물을 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시킴으로써, 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 높은 수율과 80%　ee 이상의 높은 광학적 순도로 제조할 수 있음을 발견하였다. 나아가 본 발명에 따른 방법으로 중간체인 상기 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체 자체를 높은 수율과 광학적 순도로 합성할 수 있으므로, 특별한 분리 정제 없이 광학적으로 순수한 R형 거울상 이성질체인 플록세틴, 토목세틴 또는 니속세틴을 제조할 수 있다.
본 발명에서 용어, "거울상 이성질체 잉여율(enanthiomeric excess; ee)"은 광학 이성질체 혼합물에서 이성질체의 광학적 순도를 나타내는 변수로, 각 광학 이성질체의 몰분율 차이의 절대값으로 나타난다. 예컨대, R형 이성질체 80몰과 S형 이성질체 20몰이 혼합된 혼합물에서 R형 이성질체의 거울상 이성질체 잉여율은 |80-20|=60%이다. 따라서, 80% 이상의 ee 값을 갖는다는 것은 이성질체 혼합물 중 원하는 이성질체를 90% 이상 포함함을 의미한다.
본 발명의 제1양태에 따라 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율로 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 제조하는 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함한다.
구체적으로, 상기 비대칭 환원반응시키는 단계는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, β-할로케톤 화합물(R은 할로겐) 또는 β-아미노케톤 화합물(R은 아미노기)로부터 γ-할로알코올 화합물 또는 γ-아미노알코올 화합물(화학식 2a 또는 화학식 2b)을 생성하는 단계이다.
[반응식 1]
Figure 112014033526525-pat00012
상기 반응식 1에서 R은 전술한 바와 동일하다.
보다 구체적으로, 상기 반응식 1에 상응하는 제1단계는 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시키며, 특히 상기 반응은 촉매적 비대칭 전달 수소화에 의한 방법을 사용하는 것을 특징으로 한다. 따라서 본 발명의 스피로보레이트 에스테르 촉매를 이용한 비대칭 환원반응에 의해 80% ee 이상, 바람직하게 90% ee 이상의 높은 광학적 순도로 S형(화학식 2a) 또는 R형(화학식 2b) 중 하나의 화합물을 주로 생성하도록 반응을 유도할 수 있다. 이때, 생성물의 광학적 특성은 이용되는 촉매의 종류에 의존한다.
바람직하게, 상기 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체는 화학식 1 및 반응식 1에 나타난 바와 같이 α-위치에 페닐기 및 γ-위치에 치환기를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게 상기 γ-위치에 치환기는 치환 또는 비치환된 아미노기를 포함할 수 있으며, 상기 아미노기 상의 치환기는 C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 아랄킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르포리닐일 수 있다.
상기 본 발명의 비대칭 환원반응에 사용되는 스피로보레이트 에스테르 촉매는 1,2-아미노알코올 또는 1,2-디아민으로부터 합성할 수 있다. 구체적으로 하기 일반식으로 표현된 반응식 2에 나타난 바와 같이, 1,2-아미노알코올 또는 1,2-디아민을 1,2-디올 및 트리이소프로필보레이트와 함께 톨루엔에서 가열 환류함으로써, 백색 고체로 스피로보레이트 에스테르 촉매를 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112014033526525-pat00013
상기 식에서, Y는 O 또는 N-토실이고, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C4의 아랄킬이거나, R3과 R4 또는 R5는 서로 연결되어 N을 헤테로 원소를 포함하는 탄화수소 고리이며, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 아릴기이고, R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C4의 알킬이다.
상기 반응식 2를 통하여 제조된 스피로보레이트 에스테르 촉매의 비제한적인 예로는,
Figure 112014033526525-pat00014
,
Figure 112014033526525-pat00015
,
Figure 112014033526525-pat00016
,
Figure 112014033526525-pat00017
,
Figure 112014033526525-pat00018
,
Figure 112014033526525-pat00019
,
Figure 112014033526525-pat00020
및
Figure 112014033526525-pat00021
등이 있다.
상기 제1단계에서 상기 스피로보레이트 에스테르 촉매는 바람직하게 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 100몰 당 1 내지 20몰의 비율로 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는 3 내지 12몰의 비율로 사용될 수 있다.
상기 제1단계의 수소공여체는 열적 작용 또는 촉매 작용에 따라서 수소를 공여하는 물질로, BH3-디메틸설파이드(DMS), BH3-테트라하이드로퓨란(THF), LiAlH4 및 NaBH4로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 제1단계에서 상기 수소공여체는 바람직하게 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 100몰 당 60 내지 90몰의 비율로 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는 65 내지 85몰의 비율로 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 제1단계를 통해 상기 화학식 2a 또는 화학식 2b로 표시되는 화합물인 γ-할로알코올 또는 γ-아미노알코올 화합물을 얻을 수 있으며, 이는 통상의 추출, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다. 구체적으로 상기 제1단계는 0℃ 내지 50℃에서 1시간 내지 24시간 동안 교반하면서 수행될 수 있다.
상기 비대칭 치환반응에서 반응물로서 β-할로케톤(R=X=할로겐)을 사용한 경우, 아민 화합물과 치환반응시켜 아민기를 도입하는 단계를 추가로 수행할 수 있다. 이를 하기 반응식 3으로 나타내었다. 하기 할로겐을 아민기로의 치환시키는 반응은 히드록시기의 광학적 특성 즉, S형 또는 R형을 유지하면서 γ-위치의 치환기를 할로겐으로부터 아미노기로 전환시켜 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체(화학식 3a 또는 화학식 3b)를 제공할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112014033526525-pat00022
상기 반응식 3에서 X는 Cl, Br 또는 I이고, NR1R2의 R1 및 R2는 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
또한 상기 본 발명에 따른 제조방법으로 합성한 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체는 통상의 추출, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등을 추가적으로 수행하여 정제할 수 있다.
이렇게 수득한 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체는 플록세틴, 토목세틴 및 니속세틴의 생산을 위한 중간체로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 제1양태에 따른 제조방법에 의하면, 광학 활성 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 종래의 방법보다도 높은 수율과 광학적 순도(ee)로 수득할 수 있다.
본 발명의 제2양태에 따라 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 R형 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율로 제조하는 방법은
Figure 112014033526525-pat00023
또는
Figure 112014033526525-pat00024
를 스피로보레이트 에스테르 촉매로 사용하여 수소공여체와 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함한다.
한편, 본 발명의 제3양태에 따라 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 S형 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율로 제조하는 방법은
Figure 112014033526525-pat00025
를 스피로보레이트 에스테르 촉매로 사용하여 수소공여체와 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 사용하는 스피로보레이트 에스테르 촉매의 종류에 따라 주로 생성되는 광학 이성질체의 종류 및 생성물의 광학적 순도가 결정됨을 확인하였다. 본 발명의 구체적인 실시예에서는
Figure 112014033526525-pat00026
또는
Figure 112014033526525-pat00027
를 촉매로 사용하는 경우 R형 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 80% ee 이상의 순도로 생산할 수 있는 반면,
Figure 112014033526525-pat00028
를 촉매로 사용하는 경우 S형 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 80% ee 이상의 순도로 생산할 수 있음을 확인하였다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 제2 또는 제3양태에 따라 생성된 R형 또는 S형 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체는 통상의 추출, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다.
본 발명의 제4양태에 따라 (R)-형 약물을 제조하는 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을
Figure 112014033526525-pat00029
또는
Figure 112014033526525-pat00030
의 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시켜 중간체인 하기 화학식 2로 표시되는 (R)-3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 생산하는 제1단계; 및 하기 화학식 2로 표시되는 중간체 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 제2단계를 포함한다.
[화학식 2]
Figure 112014033526525-pat00031
[화학식 3]
Figure 112014033526525-pat00032
상기 화학식에서,
X1은 수소 또는 할로겐이며,
X2는 히드록시 또는 할로겐이고,
상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 아랄킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르포리닐이고,
R3은 C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시 또는 C1 내지 C4의 퍼플루오로알킬임.
바람직하게, 상기 R1 및 R2는 수소 및 메틸이고, R3은 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.
바람직하게, 상기 (R)-형 약물은 (R)-플록세틴, (R)-토목세틴 또는 (R)-니속세틴일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제4양태에 따른 상기 제1단계는 구체적으로 앞서 제1양태 내지 제3양태에서 비대칭 환원반응시키는 단계와 동일하다. 즉, 본 발명의 제4양태에 따른 (R)-형 약물의 제조방법은 제1양태로부터 제조된 (R)-형 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 중간체로서 이용하여 상기 제2단계의 반응을 추가로 수행하여 (R)-형 약물을 얻을 수 있다.
구체적으로, 본 발명자들은 제1양태를 통해, 스피로보레이트 에스테르 촉매를 이용한 비대칭 환원반응을 수행함으로써 특정 광학 이성질체를 높은 광학적 순도로 합성할 수 있음을 확인하였으며, 제2양태 및 제3양태를 통해 수종의 스피로보레이트 에스테르 촉매의 종류에 따라 주로 생성되는 이성질체의 형태 및 광학적 순도가 결정되며, 특히 R형 또는 S형 이성질체를 높은 광학적 순도로 생산할 수 있는 촉매를 결정하였다.
상기 제2단계는 제1단계로부터 얻어진 중간체인 (R)-3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 모핵으로하여 치환반응을 수행함으로써 (R)-형 약물 특히, (R)-플록세틴((R)-N-methyl-3-phenyl-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-1-amine), (R)-토목세틴((R)-N-methyl-3-phenyl-3-(o-tolyloxy)propan-1-amine) 또는 (R)-니속세틴((R)-3-(2-methoxyphenoxy)-N-methyl-3-phenylpropan-1-amine)을 생성하는 단계이다.
[반응식 4]
Figure 112014033526525-pat00033
상기 제2단계에 따른 반응은 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체로부터 플록세틴, 토목세틴 또는 니속세틴을 제조하는 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 구체적으로, 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시되는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체 화합물을 용매에 녹인 후, 적절한 치환기를 추가로 포함하는 페놀 또는 클로로벤젠(예컨대, 1-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠, o-크레솔 또는 메톡시페놀 등)을 첨가하여 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 용매로는 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 테트라하이드로퓨란(THF) 등을 사용할 수 있다. 나아가, 중간체인 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체 화합물의 아미노기가 메틸아미노기가 아닌 경우, 제2단계 반응 이전 또는 이후에 추가적인 기능기 이탈화를 수행할 수 있다. 이는 공지된 통상의 방법을 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 디메틸아미노(NMe2)인 경우는 Zn 및 ClCO2CH2CCl3 존재 하에서 탈메틸화를 통하여 모노메틸아민기를 포함하는 플록세틴, 토목세틴, 니속세틴 또는 이들을 제조하기 위한 중간체를 생성할 수 있다.
상기 제2단계에서 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 2로 표시되는 중간체 화합물인 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체 화합물 100몰 당 100 내지 300몰의 비율로 사용될 수 있다.
나아가 상기 제2단계는 0℃ 내지 50℃에서 1시간 내지 48시간 동안 교반하면서 수행될 수 있다. 또는 상기 제2단계는 70 내지 110℃에서 2시간 내지 10시간 동안 가열하면서 수행될 수 있다.
본 발명의 상기 제3양태에 따른 (R)-형 약물의 제조방법에 의하면 제1단계 및 제2단계를 통해 얻어진 높은 광학 활성을 가지는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 중간체로 이용함으로써, 거울상 이성질체적으로 순수한 (R)-형 약물(예컨대, 플록세틴, 토목세틴, 니속세틴 등)을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 종래 방법보다도 높은 광학적 순도(ee)로 상기 (R)-형 약물을 수득할 수 있다.
본 발명의 제4양태에 따른 상기 제1단계는 구체적으로 앞서 제1양태에서 설명한 바와 같이, 반응물로서 할로겐이 치환된 β-할로케톤 화합물을 사용할 경우, 아민 화합물과 치환반응시켜 아민기를 도입하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한 아미노가 하나 이상의 메틸기 또는 메틸기 이외의 치환기를 포함하는 경우 탈메틸화 반응 등의 반응을 추가로 수행하여 아미노기를 메틸아미노기로 전환시킬 수 있다. 상기 아미노기를 메틸아미노기로 전환하는 과정은 제2단계 이전 또는 이후 어느 시점에도 수행될 수 있다.
보다 구체적으로 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 출발물질로써 3-메틸아미노-1-페닐프로판온을 사용하는 경우, 먼저 제1단계를 통해 하기 반응식 6에 나타난 (R)-3-메틸아미노-1-페닐프로판올을 생성하고, 이어서 제2단계 반응을 통해 (R)-플록세틴, (R)-토목세틴 또는 (R)-니속세틴 등의 (R)-형 약물을 생성할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112014033526525-pat00034

또한 하기 반응식 6에 나타난 바와 같이, 출발물질로써 3-디메틸아미노-1-페닐프로판온을 사용하는 경우, 제2단계의 반응 전 탈메틸화하여 모노메틸아민기를 포함하는 중간체로부터 표적 (R)-형 약물을 제조하거나, 제2단계 반응 후 탈메틸화하여 표적 (R)-형 약물을 제조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112014033526525-pat00035
본 발명의 상기 제4양태에 따른 둘록세틴의 제조방법에 의하면 제1단계를 통해 얻어진 높은 광학 활성을 가지는 (R)-3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 이용함으로써, 거울상 이성질체적으로 순수한 (R)-형 약물 예컨대, (R)-플록세틴, (R)-토목세틴 또는 (R)-니속세틴 등을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 종래 방법보다도 높은 순도(ee)로 상기 (R)-형 약물들을 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 높은 광학 활성을 가지는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 토목세틴, 니속세틴 및 플록세틴의 제조방법은 광학 활성을 가지는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 종래의 어떤 방법보다도 더 높은 수율과 광학적 순도(ee)로 수득할 수 있으며, 이를 중간체로 이용함으로써 거울상 이성질체적으로 순수하며 높은 광학적 순도(ee)로 (R)-형 토목세틴, 니속세틴 및 플록세틴을 제조할 수 있다.
도 1은 둘록세틴(duloxetine), 플록세틴(fluoxetine), 니속세틴(nisoxetine) 및 토목세틴(tomoxetine)의 핵심중간체인 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-페닐프로판올 잔기를 나타낸 개요도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 반응물의 제조
1.1. 3-디메틸아미노-1- 페닐프로판 -1-온(3- dimethylamino -1- phenylpropan -1-one)의 제조
Figure 112014033526525-pat00036
파라포름알데하이드(paraformaldehyde, 1.43 g, 1 당량(equiv.)), 디메틸아민 염산염(dimethylamine hydrochloride, 11.64 g, 3 당량) 및 아세토페논(acetophenone, 13 ㎖, 2.3 당량)을 에탄올에 용해시켰다(10 ㎖). 35% 염산(hydrochloric acid, 0.2 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 누르스름한 용액(yellowish solution)을 냉 아세톤(50 ㎖)으로 희석하고 수 시간 동안 0℃에서 냉각시켰다. 결정을 여과하고 아세톤으로 세척(20 ㎖×2)하여 물에 용해(20 ㎖)시킨 후, 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 추출(35 ㎖×2)하였다. 수층(aqueous layer)을 탄산칼륨(potassium carbonate, pH 10)으로 처리하고 에틸아세테이트로 추출(35 ㎖×5)하였다. 유기상(organic phases)을 황산마그네슘(sulphate magnesium) 상에서 건조시키고 감압농축하여 오일 형태의 만니히 염기(Mannich base)를 수득하였다(77 %).
1H NMR d 2.19 (s, 6H), 2.66 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.35 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 7.1 Hz);
13C NMR d 36.9, 45.5, 54.4, 128.1, 128.6, 133.0, 137.0, 199.0;
MS (ESI): 178 [M+H]+.
1.2. 3-( 벤질메틸아미노) -1- 페닐프로판 -1-온 염산염(3-( benzylmethylamino )-1-phenylpropan-1-one hydrochloride )의 제조
Figure 112014033526525-pat00037
이소프로필알콜(isopropyl alcohol; IPA, 65 ㎖)에 용해시킨 아세토페논(12.5 g, 100 mmol, 1.0 당량), n-메틸-1-페닐메탄아민 염산염(n-methyl-1-phenylmethanamine hydrochloride, 41.99 g, 266.3 mmol, 2.5 당량), 파라포름알데하이드(7.0 g, 233 mmol, 2.4 당량) 및 37% 염산(5.1 ㎖, 51.7 mmol, 0.5 당량) 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 흰색 고체를 여과하여 IPA(50 ㎖)로 세척하였다. 흰색 고체를 진공에서 건조하여 생성물을 수득하였다(22.4 g, 수율 74%).
흰색 고체;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δH 10.86 (bs, 1H, HCl) 8.03-7.99 (m, 2H, Ar-H), 7.63-7.41 (m, 8H, Ar-H), 4.49-4.27 (m, 2H, -NCH 2C6H5), 3.72 (t, 2H J = 7.5 Hz, -COCH2), 3.49-3.28 (m, 2H, CH 2N- ), 2.70 (d, 3H, J = 4.6, -NCH 3);
EI-MS: m/z (%) 253 (M+, 10), 162 (45), 120 (25), 105 (40), 91 (100).
1.3. 3-( 메틸아미노 )-1- 페닐프로판 -1-온 염산염(3-( methylamino )-1-phenylpropan-1-one hydrochloride )의 제조
Figure 112014033526525-pat00038
화염건조된(flame dried) 100 ㎖의 봉인된 튜브(sealed tube)에 아세토페논(3.1 g, 25 mmol), 파라포름알데하이드(1.05 g, 35 mmol) 및 N-메틸 아민 염산염(N-methyl amine hydrochloride, 1.86 g, 27.5 mmol)을 넣고 12.5 ㎖의 무수 에탄올(anhydrous EtOH)에 용해시켰다. 상기 교반한 반응 혼합물에 농축 염산(conc. HCl, 0.125 ㎖)을 첨가하고 용기 나사(vessel screw)를 단단히 맞춘 후, 110℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 용매를 감압 증발시켰다. 조 잔여물(crude residue)을 50 ㎖의 에틸아세테이트에 용해시키고 침전이 생길 때까지 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과한 후, 조 침전물(crude precipitate, 4.33 g, 87%)을 뜨거운 IPA로 3회 재결정하였다.
밝은 노란색 고체 (1.98 g, 39.8%, 95% 순도-1H NMR 스펙트라로부터 측정);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.09-8.03 (m, 2H), 7.66-7.63 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H);
EI-MS (70 eV) (rel. intensity): m/z 163 (58%) [M]+.
제조예 2. 촉매의 제조
2.1. cat -1의 제조
Figure 112014033526525-pat00039
격막과 N2 흐름을 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 에틸렌글리콜(ethylene glycol; 2.5 mmol, 140 ㎕)을 첨가하였다. 이후, 트리이소프로필보레이트(triisopropylborate; 2.55 mmol, 0.58 ㎖)에 이어 건조 톨루엔(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게(gently) 가열하여 균질한(homogeneous) 무색의 용액이 형성될 때까지 환류하였다. 건조 톨루엔(5 ㎖)에 녹인 (S)-(-)-2-아미노-1,1,3-트리페닐-1-프로판올((S)-(-)-2-amino-1,1,3-triphenyl-1-propanol; 2.5 mmol, 759 mg) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가과정 동안 흰색 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 방치한 후, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 흰색 결정성 고체를 고진공하에 건조시켜 표적 화합물을 정량 수득률(quantitative yield)로 수득하였다.
2.2. cat -2의 제조
Figure 112014033526525-pat00040
격막과 N2 흐름을 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 에틸렌글리콜(2.5 mmol, 140 ㎕)을 첨가하였다. 이후, 트리이소프로필보레이트(triisopropylborate; 2.55 mmol, 0.58 ㎖)에 이어 건조 톨루엔(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 가열하여 균질한 무색의 용액이 형성될 때까지 환류하였다. 건조 톨루엔(5 ㎖)에 녹인 (S)-(-)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올((S)-(-)-α,α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol; 2.49 mmol, 633 mg) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가과정 동안 흰색 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 방치한 후, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 흰색 결정성 고체를 고진공하에 건조시켜 표적 화합물을 정량 수득률로 수득하였다.
2.3. cat -3의 제조
Figure 112014033526525-pat00041
격막과 N2 흐름을 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 에틸렌글리콜(2.5 mmol, 140 ㎕)을 첨가하였다. 이후, 트리이소프로필보레이트(triisopropylborate; 2.55 mmol, 0.58 ㎖)에 이어 건조 톨루엔(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 가열하여 균질한 무색의 용액이 형성될 때까지 환류하였다. 건조 톨루엔(5 ㎖)에 녹인 (S)-(-)-α,α-디-(2-나프틸)-2-피롤리딘메탄올((S)-(-)-α,α-di-(2-naphthyl)-2-pyrrolidinemethanol; 2.5 mmol, 880 mg) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가과정 동안 흰색 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 방치한 후, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 흰색 결정성 고체를 고 진공하에 건조시켜 표적 화합물을 정량 수득률로 수득하였다.
2.4. cat -4의 제조
Figure 112014033526525-pat00042
격막과 N2 흐름을 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 피나콜(pinacol; 2.5 mmol, 296 mg)을 첨가하였다. 이후, 트리이소프로필보레이트(triisopropylborate; 2.55 mmol, 0.58 ㎖)에 이어 건조 톨루엔(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 가열하여 균질한 무색의 용액이 형성될 때까지 환류하였다. 건조 톨루엔(5 ㎖)에 녹인 (S)-(-)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올((S)-(-)-α,α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol; 2.49 mmol, 633 mg) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가과정 동안 흰색 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 방치한 후, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 흰색 결정성 고체를 고진공하에 건조시켜 표적 화합물을 정량 수득률로 수득하였다.
2.5. cat -5의 제조
Figure 112014033526525-pat00043
격막과 N2 흐름을 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 카테콜(catechol; 2.5 mmol, 275 mg)을 첨가하였다. 이후, 트리이소프로필보레이트(triisopropylborate; 2.55 mmol, 0.58 ㎖)에 이어 건조 톨루엔(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 가열하여 균질한 무색의 용액이 형성될 때까지 환류하였다. 건조 톨루엔(5 ㎖)에 녹인 (S)-(-)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올((S)-(-)-α,α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol; 2.49 mmol, 633 mg) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가과정 동안 흰색 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 방치한 후, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 흰색 결정성 고체를 고진공하에 건조시켜 표적 화합물을 정량 수득률로 수득하였다.
2.6. cat -6의 제조
Figure 112014033526525-pat00044
격막과 N2 흐름을 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 에틸렌글리콜(2.5 mmol, 140 ㎕)을 첨가하였다. 이후, 트리이소프로필보레이트(triisopropylborate; 2.55 mmol, 0.58 ㎖)에 이어 건조 톨루엔(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 가열하여 균질한 무색의 용액이 형성될 때까지 환류하였다. 건조 톨루엔(5 ㎖)에 녹인 (R)-(+)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올((R)-(+)-α,α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol; 2.49 mmol, 633 mg) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가과정 동안 흰색 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 방치한 후, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 흰색 결정성 고체를 고진공하에 건조시켜 표적 화합물을 정량 수득률로 수득하였다.
실시예 1: ( R )-3- 클로로 -1-페닐프로판올(( R )-3- chloro -1- phenylpropanol )의 제조
Figure 112014033526525-pat00045

1.1. cat -1을 이용한 ( R )-3- 클로로 -1- 페닐프로판올의 제조
상기 제조예 2.1.에 따라 제조한 cat-1(0.05 mmol, 20 mg)을 1 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.42 mmol, 0.04 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 3-클로로프로피오페논(0.59 mmol, 100 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 분리된 수용액층에 에틸아세테이트를 가하여 한번 더 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 수득한 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 고상의 (R)-3-클로로-1-페닐프로판올(수율 71%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.25 (m, 5H), 4.93 (dd, J = 8.25 Hz, 1H), 3.77-2.68 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H);
HPLC (Chiralcel OB-H column, i-PrOH/Hexane 20/80, 0.8 ㎖/min): t1 = 7.0 min (S), t2 = 8.2 min (R); ee = 47%.
1.2. cat -2를 이용한 ( R )-3- 클로로 -1- 페닐프로판올의 제조
상기 제조예 2.2.에 따라 제조한 cat-2(0.06 mmol, 20 mg)를 1 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.42 mmol, 0.04 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 3-클로로프로피오페논(0.6 mmol, 100 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (R)-3-클로로-1-페닐프로판올(수율 83%, 93% ee)을 얻었다.
1.3. cat -3을 이용한 ( R )-3- 클로로 -1- 페닐프로판올의 제조
상기 제조예 2.3.에 따라 제조한 cat-3(0.05 mmol, 20 mg)을 1 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.42 mmol, 0.04 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 3-클로로프로피오페논(0.6 mmol, 100 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (R)-3-클로로-1-페닐프로판올(수율 76%, 87% ee)을 얻었다.
1.4. cat -4를 이용한 ( R )-3- 클로로 -1- 페닐프로판올의 제조
상기 제조예 2.4.에 따라 제조한 cat-4(0.06 mmol, 20 mg)를 1 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.42 mmol, 0.04 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 3-클로로프로피오페논(0.6 mmol, 100 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (R)-3-클로로-1-페닐프로판올(수율 63%, 63% ee)을 얻었다.
1.5. cat -5를 이용한 ( R )-3- 클로로 -1- 페닐프로판올의 제조
상기 제조예 2.5.에 따라 제조한 cat-5(0.05 mmol, 20 mg)를 1 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.42 mmol, 0.04 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 3-클로로프로피오페논(0.6 mmol, 100 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (R)-3-클로로-1-페닐프로판올(수율 75%, 73% ee)을 얻었다.
1.6. cat -2를 이용한 ( R )-3- 클로로 -1- 페닐프로판올의 대량 제조
상기 제조예 2.2.에 따라 제조한 cat-2(1.78 mmol, 575 mg)를 25 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(12.5 mmol, 1.18 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 3-클로로프로피오페논(17.8 mmol, 3.0 g)을 6 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 10분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (R)-3-클로로-1-페닐-프로판올(수율 95%, 93% ee)을 얻었다.
상기 화합물을 핵산에서 재결정하여 99% ee의 (R)-3-클로로-1-페닐-프로판올(86% 회수율)을 수득하였다.
HPLC (Chiralcel OB-H column, i-PrOH/Hexane 20/80, 0.8 ㎖/min): t1 = 7.01 min (S), t2 = 8.22 min (R).
실시예 2: ( R )-3-디메틸아미노-1-페닐프로판올(( R )-3- dimethylamino -1-phenylpropanol)의 제조
2.1. 트리(3-디메틸아미노-1- 페닐프로필 ) 보레이트의 제조
Figure 112014033526525-pat00046
상기 제조예 2.2.에 따라 제조한 cat-2(0.05 mmol, 18 mg)를 1 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.42 mmol, 0.04 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 3-디메틸아미노프로피오페논(0.56 mmol, 100 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 분리된 수용액층에 에틸아세테이트를 가하여 한번 더 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 수득한 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 3개의 3-디메틸아미노-1-페닐프로필이 치환된 보레이트인 트리(3-디메틸아미노-1-페닐프로필) 보레이트(tri(3-dimethylamino-1-phenylpropyl) borate; 90.6 mg, 수율 89%)를 오일 형태로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 5H), 4.70 (t, J = 6.45 Hz, 1H), 3.02-2.75 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.15(m, 3H);
HPLC (Chiralcel OD-H column, i-PrOH/Hexane = 5/95, 0.5 ㎖/min): t1 = 57.6 min (S), t2 = 67.6 min (R); ee = 95%.
2.2. ( R )-3-디메틸아미노-1- 페닐프로판올의 제조
Figure 112014033526525-pat00047
상기 제조예 2.1.에 따라 제조한 트리(3-디메틸아미노-1-페닐프로필) 보레이트(780 mg, 1.43 mmol)를 5 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 유기층을 분리하고, 수용액 층에 에틸아세테이트를 가하여 다시 추출하였다. 추출한 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 수득한 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올:트리에틸아민=10:10:1)로 정제하여 (R)-3-디메틸아미노-1-페닐프로판올(692 mg, 수율 90%)을 고체상으로 수득하였다.
1H-NMR δ 7.31 (5H, m), 5.87 (1H, br), 4.93 (1H, m), 2.66 (1H, m) 2.48 (1H, m), 2.30 (6H, s, CH3), 1.83 (2H, m);
HPLC (Chiralcel OD-H column, i-PrOH/Hexane = 5/95, 1.0 ㎖/min, wavelength 254 nm): t1 = 6.9 min (S), t2 = 9.1 min (R); ee = 96%.
실시예 3: ( R )-3- 벤질(메틸)아미노 -1-페닐프로판올(( R )-3-benzyl(methyl)amino-1-phenylpropanol)의 제조
Figure 112014033526525-pat00048

상기 제조예 2.2.에 따라 제조한 cat-2(0.08 mmol, 26 mg)를 2 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.55 mmol, 0.05 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 3-벤질(메틸)아미노프로피오페논(0.79 mmol, 200 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 5 ㎖의 메탄올을 첨가하여 반응을 종결하고, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 분리된 수용액층에 에틸아세테이트를 가하여 한번 더 추출하였다. 추출한 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 수득한 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 (R)-3-벤질(메틸)아미노-1-페닐프로판올을 고체상으로 수득하였다(수율 84%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.22 (m, 5H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.03-3.84 (m, 2H), 2.94-2.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.05 (br, 1H);
HPLC (Chiralcel OD-H column, i-PrOH/Hexane = 20/80, 0.8 ㎖/min): t1 = 19.9 min (S), t2 = 22.1 min (R); ee = 89%.
실시예 4: ( S )-3- 클로로 -1-페닐프로판올(( S )-3- chloro -1- phenylpropanol )의 제조
Figure 112014033526525-pat00049

상기 제조예 2.6.에 따라 제조한 cat-6(1.78 mmol, 575 mg)을 25 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(12.5 mmol, 1.18 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 3-클로로프로피오페논(17.8 mmol, 3.0 g)을 6 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 10분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (S)-3-클로로-1-페닐-프로판올(수율 94%, 91% ee)을 얻었다.
상기 화합물을 핵산에서 재결정하여 99% ee의 (S)-3-클로로-1-페닐-프로판올(84% 회수율)을 수득하였다.
HPLC (Chiralcel OB-H column, i-PrOH/Hexane 20/80, 0.8 ㎖/min): t1 = 6.95 min (S), t2 = 8.36 min (R).
실시예 5: ( R )-3- 클로로 -1-(4- 플루오로페닐 )-1-프로판올(( R )-3- chloro -1-(4-fluorophenyl)-1-propanol)의 제조
Figure 112014033526525-pat00050
상기 제조예 2.3.에 따라 제조한 cat-3(0.03 mmol, 25 mg)을 1 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.38 mmol, 0.04 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 3-클로로-4'-플루오로프로피오페논(0.54 mmol, 100 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 30분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 6시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 분리된 수용액층에 에틸아세테이트를 가하여 한번 더 추출하였다. 추출한 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 수득한 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 (R)-3-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1-프로판올(수율 71%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 4.92 (dd, J = 8.45 Hz, J = 4.69 Hz 1H), 3.71 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.04 (m, 1H);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) 163.9, 160.7, 139.4 (d, J CF = 3.1 Hz), 127.5 (d, J CF = 7.9 Hz), 115.5 (d, J CF = 21.4 Hz), 70.6, 41.5 (d, J CF = 9.4 Hz);
EI-MS (70 eV) (rel. intensity): m/z 188 (M+, 9), 125 (100), 97 (70), 77 (19);
HPLC (Chiralcel OD-H column, i-PrOH/Hexane = 20/80, 0.8 ㎖/min): t1 = 6.2 min (S), t2 = 6.8 min (R); ee = 93%.
실시예 6: ( R )- 플록세틴 (( R )- fluoxetine )의 제조
Figure 112014033526525-pat00051

6.1. ( R )-3- 요오도 -1-페닐프로판올(( R )-3- iodo -1- phenylpropanol )의 제조
(R)-3-클로로-1-페닐프로판올(3.2 g, 18.7 mmol)의 아세톤(250 ㎖) 용액에 NaI(5.5 g, 36 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 진공 농축하여 디에틸에테르(diethyl ether)로 희석하였다. 이를 염수(brine)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과하고 농축 건조시켜 오일 형태로 (R)-3-아이오도-1-페닐프로판올((R)-3-iodo-1-phenyl-1-propanol)을 수득하였다(4.5 g, 수율 91%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.4-7.2 (5H, m), 4.7 (1H, dd, J = 4.8, 8.0 Hz), 3.3-3.2 (1H, m), 3.2-3.1 (1H, m), 2.3 (1H, s), 2.3-2.1 (2H, m).
6.2. ( R )-3- 메틸아미노 -1-페닐프로판올(( R )-3- methylamino -1-phenylpropanol)의 제조
상기 수득한 (R)-3-아이오도-1-페닐프로판올(1.5 g, 5.7 mmol)과 메틸아민(40% 수용액, 4.4 ㎖, 57.2 mmol)을 THF(10 ㎖)에 용해시킨 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 상기 용액에 2N NaOH(2 ㎖)을 첨가한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 에테르로 추출하고 유기상을 염수로 세척한 후 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 오일 형태로 균일한 (R)-3-메틸아미노-1-페닐프로판올(800 mg, 수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.20 (m, 5H), 4.84 (dd, J = 4.0, 7.8 Hz, 1H), 4.02 (br s, 2H, -NH and -OH), 2.80?2.73 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.84-1.72 (m, 2H);
13C NMR (CDCl3): 145.2, 128.2, 126.9, 125.6, 74.8, 50.0, 37.0, 35.9;
HRMS (ESI) for C10H15NNaO [M+Na]+, calcd 188.1051, found: 188.1056.
6.3. ( R )- 플록세틴의 제조
상기 실시예 6.2.에서 수득한 (R)-3-메틸아미노-1-페닐프로판올(0.427 g, 2.58 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 디메틸설폭사이드(DMSO) 13 ㎖을 가하여 용해시켰다. 상기 용액에 소디움 하이드라이드(NaH, 60%, 0.160 g, 4 mmol)를 첨가하고 55℃로 2시간 동안 가열 혼합하였다. 용액의 색이 진한 오렌지색으로 변한 후, 1-클로로-4-트리플루오로메틸벤젠(0.53 ㎖, 3.87 mmol)을 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 가열 혼합하였다. 반응이 종료된 후 물(10 ㎖)을 첨가하고 20 ㎖의 에테르로 수회 추출하였다. 추출한 유기층을 식염수로 세척하고, 수득한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거한 다음, 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피(MeOH)로 분리하여 표제 화합물인 (R)-플록세틴(0.42 g, 수율 84%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (d, 2H, J = 8.52 Hz), 7.25-7.16 (m, 5H), 6.81 (d, 2H, J = 8.57 Hz), 5.22 (dd, 1H, J 1 =4.72 Hz, J 2 =7.87 Hz), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27-1.88 (m, 2H).
실시예 7: ( R )- 토목세틴 (( R )- tomoxetine ) 및 ( R )- 니속세틴 (( R )- nisoxetine )의 제조
Figure 112014033526525-pat00052

7.1. ( S )-3- 요오도 -1-페닐프로판올(( S )-3- iodo -1- phenylpropanol )의 제조
실시예 4에 따라 제조한 (S)-3-클로로-1-페닐프로판올(3.2 g, 18.7 mmol)로부터, 상기 실시예 6.1.과 동일한 방법으로 (S)-3-요오도-1-페닐프로판올(수율 78%)을 얻었다.
7.2. ( S )-3- 메틸아미노 -1-페닐프로판올(( S )-3- methylamino -1-phenylpropanol)의 제조
상기 실시예 7.1.로부터 수득한 (S)-3-요오도-1-페닐프로판올(1.5 g, 5.7 mmol)로부터, 상기 실시예 6.2.와 동일한 방법으로 (S)-3-메틸아미노-1-페닐프로판올(수율 88%)을 얻었다.
7.3. ( R )- 토목세틴의 제조
상기 실시예 7.2.로부터 수득한 (S)-3-메틸아미노-1-페닐프로판올(200 mg, 1.2 mmol)과 o-크레졸(130 mg, 1.2 mmol)을 THF(5 ㎖)에 용해시킨 용액에, 트리페닐포스핀(328 mg, 1.25 mmol)과 디에틸아조디카르복실레이트(218 mg, 1.25 mmol)를 각각 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 잔여물에 에틸아세테이트를 가하여 수회 추출하였다. 추출한 유기층을 식염수로 세척하고, 수득한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거한 다음, 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH=97/2/1)로 분리하여 표제 화합물인 (R)-토목세틴(205 mg, 수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.22 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 (dd, J 1 = 4.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): 142.2, 130.8, 129.0, 128.8, 128.5, 127.6, 126.7, 125.9, 125.8, 120.4, 112.9, 78.1, 48.7, 39.0, 36.7, 16.8;
HRMS (ESI) for C17H21NNaO [M+Na]+, calcd 278.1521, found: 278.1526.
7.4. ( R )- 니속세틴의 제조
o-크레졸 대신에 2-메톡시페놀(150 mg, 1.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7.3.과 동일한 방법으로 합성 및 분리하여 표제 화합물인 (R)-니속세틴(212 mg, 수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.26 (m, 5H), 6.88-6.87 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 5.19 (dd, J 1 = 4 Hz, J 2 = 8.4 Hz), 3.97 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): 149.7, 147.1, 141.2, 128.6, 127.7, 125.8, 121.7, 120.7, 116.1, 81.1, 55.9, 48.2, 36.9, 35.1, 11.7;
HRMS (ESI) for C17H21NNaO2 [M+Na]+, calcd 294.1470, found: 294.1474.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 스피로보레이트 에스테르(spiroborate ester) 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율(enanthiomeric excess; ee)로 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112016022512474-pat00053

    상기 화학식 1에서,
    X1은 수소 또는 할로겐이며,
    R은 할로겐 또는 NR1R2로 표시되는 아미노기이고,
    상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 아랄킬(aralkyl), 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르포리닐이며,
    R이 할로겐인 경우 상기 비대칭 환원반응은 실온에서 수행되고, 상기 수소공여체는 BH3-디메틸설파이드(DMS) 또는 BH3-테트라하이드로퓨란(THF)임.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 할로겐인 경우, 상기 비대칭 환원반응 이후에 아민 화합물과 치환반응시켜 아민기를 도입하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 스피로보레이트 에스테르 촉매는
    Figure 112014033526525-pat00054
    ,
    Figure 112014033526525-pat00055
    ,
    Figure 112014033526525-pat00056
    ,
    Figure 112014033526525-pat00057
    ,
    Figure 112014033526525-pat00058
    ,
    Figure 112014033526525-pat00059
    ,
    Figure 112014033526525-pat00060
    ,
    Figure 112014033526525-pat00061
    및
    Figure 112014033526525-pat00062
    로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 수소공여체는 BH3-디메틸설파이드(DMS) 및 BH3-테트라하이드로퓨란(THF)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것인 방법.
  5. Figure 112016022512474-pat00063
    또는
    Figure 112016022512474-pat00064
    를 스피로보레이트 에스테르 촉매로 사용하여 수소공여체와 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 R형 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율로 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112016022512474-pat00065

    상기 화학식 1에서,
    X1은 수소 또는 할로겐이며,
    R은 할로겐 또는 NR1R2로 표시되는 아미노기이고,
    상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 아랄킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르포리닐이며,
    R이 할로겐인 경우 상기 비대칭 환원반응은 실온에서 수행되고, 상기 수소공여체는 BH3-디메틸설파이드(DMS) 또는 BH3-테트라하이드로퓨란(THF)임.
  6. 제5항에 있어서,
    R이 할로겐인 경우, 상기 비대칭 환원반응 이후에 아민 화합물과 치환반응시켜 아민기를 도입하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 수소공여체는 BH3-DMS 및 BH3-THF로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것인 방법.
  8. Figure 112016022512474-pat00066
    를 스피로보레이트 에스테르 촉매로 사용하여 수소공여체와 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 S형 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율로 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112016022512474-pat00067

    상기 화학식 1에서,
    X1은 수소 또는 할로겐이며,
    R은 할로겐 또는 NR1R2로 표시되는 아미노기이고,
    상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 아랄킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르포리닐이고,
    R이 할로겐인 경우 상기 비대칭 환원반응은 실온에서 수행되고, 상기 수소공여체는 BH3-디메틸설파이드(DMS) 또는 BH3-테트라하이드로퓨란(THF)임.
  9. 제8항에 있어서,
    R이 할로겐인 경우, 상기 비대칭 환원반응 이후에 아민 화합물과 치환반응시켜 아민기를 도입하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 수소공여체는 BH3-DMS 및 BH3-THF 로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것인 방법.
  11. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을
    Figure 112016022512474-pat00068
    또는
    Figure 112016022512474-pat00069
    의 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시켜 중간체인 하기 화학식 2로 표시되는 (R)-3-아미노-1-페닐프로판올 유도체를 생산하는 제1단계; 및
    하기 화학식 2로 표시되는 중간체 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 제2단계를 포함하는, (R)-형 약물을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112016022512474-pat00070

    [화학식 2]
    Figure 112016022512474-pat00071

    [화학식 3]
    Figure 112016022512474-pat00072

    상기 화학식에서,
    X1은 수소 또는 할로겐이며,
    X2는 히드록시 또는 할로겐이고,
    R은 할로겐 또는 NR1R2로 표시되는 아미노기이고,
    상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 아랄킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르포리닐이고,
    R3은 C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시 또는 C1 내지 C4의 퍼플루오로알킬이며,
    R이 할로겐인 경우 상기 비대칭 환원반응은 실온에서 수행되고, 상기 수소공여체는 BH3-디메틸설파이드(DMS) 또는 BH3-테트라하이드로퓨란(THF)임.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 수소 및 메틸이고,
    R3은 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸인 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 (R)-형 약물은 (R)-플록세틴, (R)-토목세틴 또는 (R)-니속세틴인 것인 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 할로겐인 경우, 상기 비대칭 환원반응 이후에 아민 화합물과 치환반응시켜 아민기를 도입하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 아민기를 메틸아민기로 전환시키는 반응을 추가로 포함하는 것인 방법.
  16. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수소공여체는 BH3-DMS 및 BH3-THF로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것인 방법.
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