KR101675450B1 - 중간체로서 광학 활성 3-아미노-1-프로판올 유도체의 제조방법 및 상기 중간체를 이용한 (s)-둘록세틴의 제조방법 - Google Patents

중간체로서 광학 활성 3-아미노-1-프로판올 유도체의 제조방법 및 상기 중간체를 이용한 (s)-둘록세틴의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101675450B1
KR101675450B1 KR1020140040779A KR20140040779A KR101675450B1 KR 101675450 B1 KR101675450 B1 KR 101675450B1 KR 1020140040779 A KR1020140040779 A KR 1020140040779A KR 20140040779 A KR20140040779 A KR 20140040779A KR 101675450 B1 KR101675450 B1 KR 101675450B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
reaction
mmol
propanol
thienyl
Prior art date
Application number
KR1020140040779A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150043955A (ko
Inventor
이기인
이선아
황인택
임석태
허재현
허정희
Original Assignee
한국화학연구원
(주) 파마젠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원, (주) 파마젠 filed Critical 한국화학연구원
Publication of KR20150043955A publication Critical patent/KR20150043955A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101675450B1 publication Critical patent/KR101675450B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J21/00—Catalysts comprising the elements, oxides, or hydroxides of magnesium, boron, aluminium, carbon, silicon, titanium, zirconium, or hafnium
    • B01J21/02—Boron or aluminium; Oxides or hydroxides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명에 따른 높은 광학 활성을 가지는 3-아미노-1-프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 둘록세틴의 제조방법은 광학 활성을 가지는 3-아미노-1-프로판올 유도체를 종래의 어떤 방법보다도 더 높은 수율과 광학적 순도(ee)로 수득할 수 있으며, 이를 중간체로 이용함으로써 거울상 이성질체적으로 순수하며 높은 광학적 순도(ee)로 둘록세틴을 제조할 수 있다.

Description

중간체로서 광학 활성 3-아미노-1-프로판올 유도체의 제조방법 및 상기 중간체를 이용한 (S)-둘록세틴의 제조방법{A method for preparing optically active 3-amino-1-propanol derivatives as an intermediate and a method for preparing (S)-duloxetine using the same}
본 발명은 스피로보레이트 에스테르(spiroborate ester) 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율(enanthiomeric excess; ee)로 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-프로판올 유도체를 제조하는 방법; 상기 촉매를 이용하여 중간체인 (S)-3-아미노-1-프로판올 유도체를 생산하는 단계를 포함하는, (S)-둘록세틴을 제조하는 방법; 및 신규한 스피로보레이트 에스테르 촉매에 관한 것이다.
자연 발생하는 아미노산이나 당류를 비롯한 생물에서 생산 및/또는 사용되는 많은 분자들은 광학적 비대칭성(카이랄성; chilarity)을 갖는다. 생체에서 사용되는 화합물은 대부분 같은 카이랄성을 나타낸다. 예컨대, 대부분의 아미노산은 L형, 당류는 D형이다. 효소 역시 카이랄성을 지니며, 카이랄성을 지닌 기질의 두 거울상 이성질체를 구분할 수 있다. 예컨대, 주머니와 같은 형태로 기질을 감싸안는 효소를 가정할 때, 주머니가 비대칭적 구조를 가질 때, 기질의 형태에 따라 하나의 이성질체는 효소의 비대칭적 주머니 구조에 맞아 들어가는 반면, 다른 이성질체는 상이한 구조로 인해 들어가지 못한다.
일반적으로 D형 아미노산은 단맛이 나며, L형은 무미하다. 스피어민트 잎과 캐러웨이 씨앗은 각각 다른 향을 갖는 L-카르본과 D-카르본을 지니고 있다. 상기 두 가지 이성질체 분자가 서로 다른 향을 내는 이유는 인간의 후각기관이 거울상 이성질체에 서로 다르게 반응하는 카이랄성 분자로 이루어져 있기 때문이다.
이러한 분자의 카이랄성은 의약품에서도 중요한 요소이다. 카이랄성을 지니는 의약품에서 하나의 이성질체는 특정한 약효를 갖는 한편, 다른 이성질체는 효과를 나타내지 못하여 약효를 반감시키거나, 심한 경우 독성을 나타내는 경우도 있다. 예컨대, 탈리도마이드는 라세미 혼합물로서, 하나의 거울상 이성질체는 조증에 효과가 있는 반면, 다른 거울상 이성질체는 기형아를 유발한다. 에탐부톨은 하나의 이성질체는 결핵에 효과가 있는 반면, 다른 이성질체는 실명을 유발한다. 나프록센은 하나의 이성질체는 관절염 등에 진통효과를 나타내는 반면, 다른 종류는 진통효과가 없으며 간에 독성을 유발한다. 또한 스테로이드 수용체나, 페니실린의 작용은 입체 선택성을 나타낸다. 따라서, 거울상 이성질체의 혼합으로 인한 잠재적인 부작용을 방지하기 위해서는 높은 순도로 제공되어야 한다. 그러나, 거울상 이성질체는 광학적 특성을 제외하고는 분자량, 극성 등 물리화학적 성질이 같아 분리가 매우 어려우므로 선택적으로 하나의 이성질체를 주로 생산할 수 있는 합성 방법을 발굴하는 것이 무엇보다도 중요하다.
광학 활성을 갖는 3-아미노-1-프로판올 유도체는 다양한 의약품 중간체, 정밀화학제품, 또는 생리활성물질의 합성을 위한 빌딩블럭(building block)으로 사용되고 있다. 예컨대, 둘록세틴(duloxetine)이나 플록세틴(Fluoxetine), 니속세틴(Nisoxetine), 토목세틴(Tomoxetine) 등은 핵심중간체로 3-아미노-1-프로판올을 공통으로 포함한다(도 1).
(S)-3-할로-1-(2-티에닐)-1-프로판올이나 (S)-3-아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올은 우울증이나 요실금 치료에 사용되는 (S)-메틸-[3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로필]아민 즉, 둘록세틴의 합성에 필요한 핵심중간체이다(Huiling et al. Chirality 2000, 12, 26-29; Sorbera et al. Drugs of the Future 2000, 25 (9) 907-916). 우울증과 범불안장애 치료에 사용되는 둘록세틴은 당뇨병성 신경병증에 의해 유발되는 통증과 저린 증상에도 또한 사용되고 있는 선택적 세로토닌 및 노에피네프린 재흡수차단제 계열에 속하는 약물이다. 이 같은 둘록세틴(duloxetine)은 뇌 속 세로토닌이나 노에피네프린 농도를 높여 작용하는바 이 같은 성분들은 정신균형을 유지하고 통증 신호를 차단하는 역할을 한다 (미국등록특허 제7,435,563호; 한국공개특허 제10-2007-0104942호).
둘록세틴이라 불리는 N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민은 이중 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제이다. 특히 (+)-둘록세틴(a.k.a. (S)-둘록세틴)은 항우울제로서 특별한 치료학적 유용성을 가진다. 둘록세틴 및 이의 제조는 미국등록특허 제5,023,269호, 미국등록특허 제4,956,388호 및 테트라히드론 레터스(Tetrahedron Letters, 1990, 31(49): 7101-04)에 기재되어 있다. 7가지 상이한 경로를 통한 합성 또한 논문 상에 개시되어 있다(Drugs of the Future, 2000, 25(9): 907-916). 상기 합성은 주요 중간체의 분해(resolution) 또는 케톤기의 알코올로의 입체 특이적 환원을 포함한다.
앞서 설명한 바와 관련하여, 보다 구체적으로 하기 반응식 7 및 반응식 8을 통해 설명한다.
[반응식 7]
Figure 112014032759544-pat00001
[반응식 8]
Figure 112014032759544-pat00002
상기 둘록세틴을 제조하기 위한 핵심 중간체인 3-아미노-1-프로판올 유도체와 관련하여 디메틸아미노알코올이 있다. 먼저 공지의 화합물 디메틸아미노케톤은 상기 반응식 8에 나타난 바와 같이, 아세틸티오펜, 포름알데히드 및 디메틸아민으로부터 출발하여 공지된 만니히(Mannich) 반응으로 수득할 수 있다. 이와 같이 수득된 디메틸아미노케톤으로부터 키랄 변형된 수소화알루미늄리튬(LiAlH4)을 사용하여 디메틸아미노알코올을 수득할 수 있다. 이 경우, 디메틸아미노알코올 화합물의 수율은 74%이며, 거울 이성질체상 순도는 비교적 낮은 72% ee 수준이었다. 또한 상기 반응식 8에 나타난 바와 같이, 수소화붕소나트륨(NaBH4)을 사용하여 디메틸아미노케톤으로부터 라세미체 디메틸아미노알코올을 합성한 후, 고전적인 분할 방법을 이용하는 것도 보고된 바 있으나, 상기 방법은 근본적으로 전환율이 50%를 넘지 못하고, 혼합 생성물을 분리 및 정제해야 하는 단점이 있다.
상기 디메틸아미노알코올로부터 둘록세틴을 얻기 위해서는 통상적으로 1-플루오로나프탈렌의 반응(유럽공개특허 제0457559호)을 유사하게 수행할 수 있다. 다만, 최종적으로 둘록세틴을 얻기 위해서는 다시 한번 탈메틸화를 수행해야 하며, 이를 아래 반응식 9에 나타내었다.
[반응식 9]
Figure 112014032759544-pat00003

또한, 하기 반응식 10에 나타난 바와 같이, 둘록세틴을 제조하기 위한 중간체를 생성하는 방법이 알려져 있다. 이는 리파제 등의 효소적 방법을 이용하여, β-아지도알코올이나 γ-클로로알코올을 분할하는 방법 및 이를 통한 제조방법으로서(미국등록특허 제7,435,563호, 논문 Chirality, 2000, 12: 26-29 및 논문 Tetrahedron Lett., 2003, 44; 4783), 이 방법은 근본적으로 전환율이 50%를 넘지 못하고, 혼합 생성물을 분리 및 정제해야 하는 문제점이 있다.
[반응식 10]
Figure 112014032759544-pat00004

한편, 비대칭 합성방법으로는, 하기 반응식 11에 나타난 바와 같이, 10 내지30 몰%의 옥사자보롤리딘 촉매를 사용하여 0℃에서 클로로케톤으로부터 비대칭 환원에 의해 제조하는 방법이 공지되어 있다. 그러나 상기 비대칭 합성방법은 클로로케톤이 기질일 경우에만 가장 좋은 광학활성을 보이고 있어, 메틸아민을 도입하기 위해서는 이탈기인 요오드로의 전환이 필수적이다.
[반응식 11]
Figure 112014032759544-pat00005
본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 β-할로케톤 화합물 또는 β-아미노케톤 화합물을 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시킴으로써, 높은 광학 활성을 가지는 3-아미노-1-프로판올 유도체를 높은 수율과 높은 광학적 순도로, 예컨대, 높은 거울상 이성질체 잉여율(enanthiomeric excess; ee)로 제조할 수 있음을 확인하였다. 나아가 이를 이용하여 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-둘록세틴을 제조할 수 있음을 확인하였다. 또한 상기 선택적 거울상 이성질체의 제조를 위한 신규한 스피로보레이트 에스테르 촉매를 최초로 발굴하고 그 효과를 확인하였다. 본 발명은 이에 기초한 것이다.
본 발명의 제1양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 스피로보레이트 에스테르(spiroborate ester) 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율(enanthiomeric excess; ee)로 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-프로판올 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014032759544-pat00006
상기 화학식 1에서,
R은 할로겐 또는 NR1R2로 표시되는 아미노기이고,
상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 알킬, C7 내지 C10의 아랄킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르포리닐이다.
상기 C7 내지 C10의 아랄킬은 C1 내지 C4의 알킬기를 통해 연결된 페닐기 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제2양태는
Figure 112014032759544-pat00007
,
Figure 112014032759544-pat00008
,
Figure 112014032759544-pat00009
또는
Figure 112014032759544-pat00010
를 스피로보레이트 에스테르 촉매로 사용하여 수소공여체와 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 R형 3-아미노-1-프로판올 유도체를 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제3양태는
Figure 112014032759544-pat00011
또는
Figure 112014032759544-pat00012
를 스피로보레이트 에스테르 촉매로 사용하여 수소공여체와 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 S형 3-아미노-1-프로판올 유도체를 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제4양태는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을
Figure 112014032759544-pat00013
또는
Figure 112014032759544-pat00014
의 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시켜 중간체인 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-아미노-1-프로판올 유도체를 생산하는 제1단계; 및
하기 화학식 2로 표시되는 중간체 화합물을 1-할로나프탈렌과 반응시켜 둘록세틴을 생성하는 제2단계를 포함하는 것인, 하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-둘록세틴을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112014032759544-pat00015
[화학식 3]
Figure 112014032759544-pat00016

본 발명의 제5양태는 하기 화학식 4로 표시되는 스피로보레이트 에스테르 촉매를 제공한다.
[화학식 4]
Figure 112014032759544-pat00017
상기 화학식 4에서,
Y는 O 또는 N-토실이고,
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 아랄킬(aralkyl)이거나,
R3과 R4 또는 R5는 서로 연결되어 N을 헤테로 원소를 포함하는 탄화수소 고리이며,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 아릴기이다.
이하 본 발명을 설명한다.
둘록세틴 등의 다양한 카이랄성 의약품을 제조하기 위한 중간체로서, 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-프로판올 유도체가 사용될 수 있으며, 상기 광학 활성을 갖는 중간체는 또한 다양한 출발물질로부터 다양한 방법을 통해 제조될 수 있다. 그러나, 종래 3-아미노-1-프로판올 유도체의 제조방법은 생성물의 제조 수율 및 거울 이성질체상 순도(ee)가 낮은 문제가 있었으며, 이에 따라 추가적인 분리 정제를 필요로 하는 단점이 있었다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 β-할로케톤 화합물 또는 β-아미노케톤 화합물을 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시킴으로써, 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-프로판올 유도체를 높은 수율과 80%　ee 이상의 높은 광학적 순도로 제조할 수 있음을 발견하였다. 나아가 본 발명에 따른 방법으로 중간체인 상기 3-아미노-1-프로판올 유도체 자체를 높은 수율과 광학적 순도로 합성할 수 있으므로, 특별한 분리 정제 없이 광학적으로 순수한 S형 거울상 이성질체인 둘록세틴을 제조할 수 있다.
본 발명에서 용어, “거울상 이성질체 잉여율(enanthiomeric excess; ee)”은 광학 이성질체 혼합물에서 이성질체의 광학적 순도를 나타내는 변수로, 각 광학 이성질체의 몰분율 차이의 절대값으로 나타난다. 예컨대, R형 이성질체 80몰과 S형 이성질체 20몰이 혼합된 혼합물에서 R형 이성질체의 거울상 이성질체 잉여율은 |80-20|=60%이다. 따라서, 80% 이상의 ee 값을 갖는다는 것은 이성질체 혼합물 중 원하는 이성질체를 90% 이상 포함함을 의미한다.
본 발명의 제1양태에 따라 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율로 3-아미노-1-프로판올 유도체를 제조하는 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함한다.
구체적으로, 상기 비대칭 환원반응시키는 단계는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, β-할로케톤 화합물(R은 할로겐) 또는 β-아미노케톤 화합물(R은 아미노기)로부터 γ-할로알코올 화합물 또는 γ-아미노알코올 화합물(화학식 2a 또는 화학식 2b)을 생성하는 단계이다.
[반응식 1]
Figure 112014032759544-pat00018
상기 반응식 1에서 R은 전술한 바와 동일하다.
보다 구체적으로, 상기 반응식 1에 상응하는 제1단계는 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시키며, 특히 상기 반응은 촉매적 비대칭 전달 수소화에 의한 방법을 사용하는 것을 특징으로 한다. 따라서 본 발명의 스피로보레이트 에스테르 촉매를 이용한 비대칭 환원반응에 의해 80% ee 이상, 바람직하게 90% ee 이상의 높은 광학적 순도로 S형(화학식 2a) 또는 R형(화학식 2b) 중 하나의 화합물을 주로 생성하도록 반응을 유도할 수 있다. 이때, 생성물의 광학적 특성은 이용되는 촉매의 종류에 의존한다.
바람직하게, 상기 3-아미노-1-프로판올 유도체는 화학식 1 및 반응식 1에 나타난 바와 같이 α-위치에 헤테로원자를 포함하는 고리형 치환기 및 γ-위치에 치환기를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 보다 바람직하게 상기 α-위치에 헤테로원자를 포함하는 고리형 치환기는 티오페닐(thiophenyl)이고, γ-위치에 치환기는 치환 또는 비치환된 아미노기를 포함할 수 있으며, 상기 아미노기 상의 치환기는 C1 내지 C4의 알킬, C7 내지 C10의 아랄킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르포리닐일 수 있다.
상기 본 발명의 비대칭 환원반응에 사용되는 스피로보레이트 에스테르 촉매는 1,2-아미노알코올 또는 1,2-디아민으로부터 합성할 수 있다. 구체적으로 하기 일반식으로 표현된 반응식 2에 나타난 바와 같이, 1,2-아미노알코올 또는 1,2-디아민을 1,2-디올 및 트리이소프로필보레이트와 함께 톨루엔에서 가열 환류함으로써, 백색 고체로 스피로보레이트 에스테르 촉매를 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112014032759544-pat00019
상기 식에서, Y는 O 또는 N-토실이고, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C7 내지 C10의 아랄킬이거나, R3과 R4 또는 R5는 서로 연결되어 N을 헤테로 원소를 포함하는 탄화수소 고리이며, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 아릴기이고, R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C4의 알킬이다.
상기 반응식 2를 통하여 제조된 스피로보레이트 에스테르 촉매의 비제한적인 예로는,
Figure 112014032759544-pat00020
,
Figure 112014032759544-pat00021
,
Figure 112014032759544-pat00022
,
Figure 112014032759544-pat00023
,
Figure 112014032759544-pat00024
,
Figure 112014032759544-pat00025
,
Figure 112014032759544-pat00026
및
Figure 112014032759544-pat00027
등이 있다.
상기 제1단계에서 상기 스피로보레이트 에스테르 촉매는 바람직하게 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 100몰 당 1 내지 20몰의 비율로 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는 3 내지 12몰의 비율로 사용될 수 있다.
상기 제1단계의 수소공여체는 열적 작용 또는 촉매 작용에 따라서 수소를 공여하는 물질로, BH3-디메틸설파이드(DMS), BH3-테트라하이드로퓨란(THF), LiAlH4 및 NaBH4로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 제1단계에서 상기 수소공여체는 바람직하게 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 100몰 당 60 내지 90몰의 비율로 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는 65 내지 85몰의 비율로 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 제1단계를 통해 상기 화학식 2a 또는 화학식 2b로 표시되는 화합물인 γ-할로알코올 또는 γ-아미노알코올 화합물을 얻을 수 있으며, 이는 통상의 추출, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다. 구체적으로 상기 제1단계는 0℃ 내지 50℃에서 1시간 내지 24시간 동안 교반하면서 수행될 수 있다.
상기 비대칭 치환반응에서 반응물로서 β-할로케톤(R=X=할로겐)을 사용한 경우, 아민 화합물과 치환반응시켜 아민기를 도입하는 단계를 추가로 수행할 수 있다. 이를 하기 반응식 3으로 나타내었다. 하기 할로겐을 아민기로의 치환시키는 반응은 히드록시기의 광학적 특성 즉, S형 또는 R형을 유지하면서 γ-위치의 치환기를 할로겐으로부터 아미노기로 전환시켜 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-프로판올 유도체(화학식 3a 또는 화학식 3b)를 제공할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112014032759544-pat00028
상기 반응식 3에서 X는 Cl, Br 또는 I이고, NR1R2의 R1 및 R2는 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
또한 상기 본 발명에 따른 제조방법으로 합성한 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-프로판올 유도체는 통상의 추출, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등을 추가적으로 수행하여 정제할 수 있다.
이렇게 수득한 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-프로판올 유도체는 둘록세틴의 생산을 위한 중간체로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 제1양태에 따른 제조방법에 의하면, 광학 활성 3-아미노-1-프로판올 유도체를 종래의 방법보다도 높은 수율과 광학적 순도(ee)로 수득할 수 있다.
본 발명의 제2양태에 따라 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 R형 3-아미노-1-프로판올 유도체를 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율로 제조하는 방법은
Figure 112014032759544-pat00029
,
Figure 112014032759544-pat00030
,
Figure 112014032759544-pat00031
또는
Figure 112014032759544-pat00032
를 스피로보레이트 에스테르 촉매로 사용하여 수소공여체와 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함한다.
한편, 본 발명의 제3양태에 따라 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 S형 3-아미노-1-프로판올 유도체를 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율로 제조하는 방법은
Figure 112014032759544-pat00033
또는
Figure 112014032759544-pat00034
를 스피로보레이트 에스테르 촉매로 사용하여 수소공여체와 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 사용하는 스피로보레이트 에스테르 촉매의 종류에 따라 주로 생성되는 광학 이성질체의 종류 및 생성물의 광학적 순도가 결정됨을 확인하였다. 본 발명의 구체적인 실시예에서는
Figure 112014032759544-pat00035
,
Figure 112014032759544-pat00036
,
Figure 112014032759544-pat00037
또는
Figure 112014032759544-pat00038
를 촉매로 사용하는 경우 R형 3-아미노-1-프로판올 유도체를 80% ee 이상의 순도로 생산할 수 있는 반면,
Figure 112014032759544-pat00039
또는
Figure 112014032759544-pat00040
를 촉매로 사용하는 경우 S형 3-아미노-1-프로판올 유도체를 80% ee 이상의 순도로 생산할 수 있음을 확인하였다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 제2 또는 제3양태에 따라 생성된 R형 또는 S형 3-아미노-1-프로판올 유도체는 통상의 추출, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다.
본 발명의 제4양태에 따라 하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-둘록세틴을 제조하는 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을
Figure 112014032759544-pat00041
또는
Figure 112014032759544-pat00042
의 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시켜 중간체인 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-아미노-1-프로판올 유도체를 생산하는 제1단계; 및 하기 화학식 2로 표시되는 중간체 화합물을 1-할로나프탈렌과 반응시켜 둘록세틴을 생성하는 제2단계를 포함한다.
[화학식 2]
Figure 112014032759544-pat00043
[화학식 3]
Figure 112014032759544-pat00044

본 발명의 제4양태에 따른 상기 제1단계는 구체적으로 앞서 제1양태 내지 제3양태에서 비대칭 환원반응시키는 단계와 동일하다. 즉, 본 발명의 제4양태에 따른 (S)-둘록세틴의 제조방법은 제1양태로부터 제조된 S형 3-아미노-1-프로판올 유도체를 중간체로서 이용하여 상기 제2단계의 반응을 추가로 수행하여 (S)-둘록세틴을 얻을 수 있다.
구체적으로, 본 발명자들은 제1양태를 통해, 스피로보레이트 에스테르 촉매를 이용한 비대칭 환원반응을 수행함으로써 특정 광학 이성질체를 높은 광학적 순도로 합성할 수 있음을 확인하였으며, 제2양태 및 제3양태를 통해 수종의 스피로보레이트 에스테르 촉매의 종류에 따라 주로 생성되는 이성질체의 형태 및 광학적 순도가 결정되며, 특히 R형 또는 S형 이성질체를 높은 광학적 순도로 생산할 수 있는 촉매를 결정하였다.
상기 제3단계는 제1단계로부터 얻어진 중간체인 (S)-3-아미노-1-프로판올 유도체를 모핵으로하여 치환반응을 수행함으로써 (S)-둘록세틴((S)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민)을 생성하는 단계이다.
[반응식 4]
Figure 112014032759544-pat00045
상기 제3단계에 따른 반응은 3-아미노-1-프로판올 유도체로부터 둘록세틴을 제조하는 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 구체적으로, 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시되는 3-아미노-1-프로판올 유도체 화합물을 용매에 녹인 후, 1-플루오로나프탈렌을 첨가하여 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 용매로는 디메틸설폭사이드(DMSO) 등을 사용할 수 있다. 나아가, 중간체인 3-아미노-1-프로판올 유도체 화합물의 아미노기가 메틸아미노기가 아닌 경우, 제2단계에서 1-플루오로나프탈렌과 반응시킨 이후에 추가적인 기능기 이탈화를 수행함으로써 둘록세틴을 생성할 수 있다. 이는 공지된 통상의 방법을 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 디메틸아미노(NMe2)인 경우는 Zn 및 ClCO2CH2CCl3 존재 하에서 탈메틸화를 통하여 둘록세틴을 생성할 수 있다.
상기 제3단계에서 상기 1-플루오로나프탈렌은 상기 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시되는 3-아미노-1-프로판올 유도체 화합물 100몰 당 100 내지 300몰의 비율로 사용될 수 있다.
나아가 상기 제3단계는 0℃ 내지 50℃에서 1시간 내지 48시간 동안 교반하면서 수행될 수 있다.
본 발명의 상기 제3양태에 따른 둘록세틴의 제조방법에 의하면 제1단계 및 제2단계를 통해 얻어진 높은 광학 활성을 가지는 3-아미노-1-프로판올 유도체를 이용함으로써, 거울상 이성질체적으로 순수한 둘록세틴을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 종래 방법보다도 높은 광학적 순도(ee)로 둘록세틴을 수득할 수 있다.
본 발명의 제4양태에 따른 상기 제1단계는 구체적으로 앞서 제1양태에서 설명한 바와 같이, 반응물로서 할로겐이 치환된 β-할로케톤 화합물을 사용할 경우, 아민 화합물과 치환반응시켜 아민기를 도입하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한 아미노가 하나 이상의 메틸기 또는 메틸기 이외의 치환기를 포함하는 경우 탈메틸화 반응 등의 반응을 추가로 수행하여 아미노기를 메틸아미노기로 전환시킬 수 있다. 상기 아미노기를 메틸아미노기로 전환하는 과정은 제2단계 이전 또는 이후 어느 시점에도 수행될 수 있다.
보다 구체적으로 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 출발물질로써 3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판온을 사용하는 경우, 먼저 제1단계를 통해 하기 반응식 5에 나타난 (S)-3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올을 생성하고, 이어서 제2단계를 통해 1-플루오로나프탈렌과 반응시켜 둘록세틴을 생성할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112014032759544-pat00046

또한 하기 반응식 6에 나타난 바와 같이, 출발물질로써 3-디메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판온을 사용하는 경우, 제2단계에서 1-플루오로나프탈렌과 반응시킨 후 탈메틸화하여 둘록세틴을 생성할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112014032759544-pat00047
본 발명의 상기 제4양태에 따른 둘록세틴의 제조방법에 의하면 제1단계를 통해 얻어진 높은 광학 활성을 가지는 (S)-3-아미노-1-프로판올 유도체를 이용함으로써, 거울상 이성질체적으로 순수한 둘록세틴을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 종래 방법보다도 높은 순도(ee)로 둘록세틴을 수득할 수 있다.
상기 본 발명의 제1양태 내지 제4양태에 따라 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율로 광학활성을 갖는 3-아미노-1-프로판올 유도체 및 상기 유도체를 이용하여 (S)-둘록세틴을 제조하는 방법에 있어서, 비대칭 환원시키는 단계는 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 반응하여 중간체로서 하기 화학식 5로 표시되는 광학활성 보레이트 형태의 화합물을 형성시키는 단계; 및 C1 내지 C6 알콜을 용매로 상기 중간체 화합물을 60 내지 100℃에서 환류시켜 3-치환된-1-프로판올 유도체를 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 5]
Figure 112014032759544-pat00048
상기 화학식 5에서,
R은 제1양태 내지 제4양태에서 정의된 바와 동일함.
이때, 상기 단계들은 별도의 분리 또는 정제과정 없이 연속적으로 수행할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 용매에 다양한 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체을 용해시켜 고르게 혼합하고, 상기 혼합물에 3-(할로 또는 아미노)-1-(티오펜-2-일)프로판-1-온 화합물 용액을 서서히 첨가하여 실온에서 반응시키고 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 반응 혼합물로부터 생성물을 정제하여 분석한 결과, 상기 화학식 5로 표시되는, 3개의 광학활성 3-(할로 또는 아미노)-1-프로필이 치환된 보레이트 형태의 중간체가 형성되었음을 확인하였다. 상기 중간체를 다시 메탄올에 녹여 80℃에서 20시간 동안 환류시켜 광학활성 3-(할로 또는 아미노)-1-프로판올을 수득하였다. 또한, 상기 촉매 및 수소공여체와의 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하여 반응을 종결한 후 연속적으로 환류를 수행하여서도 동일한 결과를 얻을 수 있음을 확인하였다.
본 발명에 있어서, 제5양태는 하기 화학식 4로 표시되는 스피로보레이트 에스테르 촉매를 제공한다.
[화학식 4]
Figure 112014032759544-pat00049
상기 화학식 4에서, Y는 O 또는 N-토실이고, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C7 내지 C10의 아랄킬이거나, R3과 R4 또는 R5는 서로 연결되어 N을 헤테로 원소를 포함하는 탄화수소 고리이며, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 아릴기이다.
바람직하게, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 벤질이거나, R3과 R4 또는 R5는 서로 연결되어 N을 헤테로 원소를 포함하는 5각 고리이며, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 페닐 또는 나프틸이다.
보다 바람직하게, 상기 스피로보레이트 에스테르 촉매는
Figure 112014032759544-pat00050
,
Figure 112014032759544-pat00051
,
Figure 112014032759544-pat00052
,
Figure 112014032759544-pat00053
및
Figure 112014032759544-pat00054
이다.
본 발명에 따른 높은 광학 활성을 가지는 3-아미노-1-프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 둘록세틴의 제조방법은 광학 활성을 가지는 3-아미노-1-프로판올 유도체를 종래의 어떤 방법보다도 더 높은 수율과 광학적 순도(ee)로 수득할 수 있으며, 이를 중간체로 이용함으로써 거울상 이성질체적으로 순수하며 높은 광학적 순도(ee)로 둘록세틴을 제조할 수 있다.
도 1은 둘록세틴(duloxetine), 플록세틴(Fluoxetine), 니속세틴(Nisoxetine) 및 토목세틴(Tomoxetine)의 핵심중간체인 광학 활성을 갖는 3-아미노-1-프로판올 잔기를 나타낸 개요도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 반응물의 제조
1.1. 3- 클로로 -1-(티오펜-2-일)프로판-1-온(3- chloro -1-( thiophen -2-yl)propan-1-one)의 제조
Figure 112014032759544-pat00055
건조 CH2Cl2(150 ㎖)의 알루미늄 클로라이드(19.0 g, 143 mmol, 1.2 당량(equiv.)) 용액에 3-클로로프로피오닐 클로라이드(3-chloropropionyl chloride; 16.6 g, 131 mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 적하하여 첨가하였다. 상기 혼합물에 티오펜(thiophene; 10.0 g, 119 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 실온에 이르도록 가온하고 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 부순 얼음조각(100 g)을 천천히 첨가하여 냉각시키고 수층을 CH2Cl2(2×50 ㎖)로 추출하였다. 혼합 유기층을 염용액(brine solution; 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하여, 감압증발시켰다. 조생성물(crude product)을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1, v/v)로 정제하여 95% 생산수율(yield of the product)로 옅은 갈색 오일 19.2 g을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δH 7.74 (dd, 1H, J = 1.14, 3.81 Hz, thienyl H-5), 7.67 (1H, dd, J = 1.1, 4.9 Hz, thienyl H-3), 7.14 (1H, dd, J = 3.8, 5.0 Hz, thienyl H-4), 3.9 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH2Cl), 3.4 (t, 2H, J = 6.8 Hz, -COCH2);
EI-MS: m/z (%) 174 (M+, 58), 139 (50), 111 (100), 83 (30).
1.2. 3-디메틸아미노-1-(티오펜-2-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드(3-dimethylamino-1-(thiophen-2-yl)propan-1-one hydrochloride )의 제조
Figure 112014032759544-pat00056
IPA(isopropyl alcohol; 50 ㎖)에 녹인 2-아세틸티오펜(2-acetylthiophene; 10.0 g, 80 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(dimethylamine hydrochloride; 16.14 g, 198 mmol, 2.5 당량), 파라포름알데하이드(paraformaldehyde; 6.00 g, 199.8 mmol, 2.4 당량) 및 37% HCl(3.9 ㎖, 39.6 mmol, 0.5 당량) 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하여 IPA(50 ㎖)로 세척하였다. 흰색 고체를 진공에서 건조하여 생성물을 수득하였다(13.3 g, 76% 수율).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δH 8.08-8.06 (m, 2H thiophene H-3 & 5), 7.28 (dd, 1H, J = 4.5, 4.8 Hz, thiophene H-4), 3.58 (t, 2H, J = 7.0, -CH2-N(CH3)2), 3.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H, -CO-CH2-), 2.78 (s, 6H, -N(CH3)2);
EI-MS: m/z (%) 183 (M+, 43), 111 (53), 58 (100).
1.3. 3- 벤질(메틸)아미노 -1-(티오펜-2-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드(3-benzyl(methyl)amino-1-(thiophen-2-yl)propan-1-one hydrochloride )의 제조
Figure 112014032759544-pat00057
IPA(65 ㎖)에 녹인 2-아세틸티오펜(12.5 g, 99 mmol, 1.0 당량), N-메틸-1-페닐메탄아민 하이드로클로라이드(N-methyl-1-phenylmethanamine hydrochloride; 39.04 g, 247.6 mmol, 2.5 당량), 파라포름알데하이드(7.14 g, 238 mmol, 2.4 당량) 및 37% HCl(4.8 ㎖, 49.3 mmol, 0.5 당량) 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 흰색 고체를 여과하여 IPA(50 ㎖)로 세척하였다. 흰색 고체를 진공에서 건조하여 생성물을 수득하였다(23.7 g, 80% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δH 10.6 (bs, 1H, HCl), 8.07-8.04 (m, 2H, thienyl H-3 & 5), 7.63-7.60 (m, 2H, Ar-H), 7.48-7.46 (m, 3H, Ar-H), 7.30 (dd, 1H, J = 3.8, 4.8 Hz, thienyl H-4), 4.48-4.26 (m, 2H, -NCH2C6H5), 3.64 (t, 2H, J = 7.2 Hz, -COCH2), 3.53-3.41 (m, 2H, CH2N-), 2.69 (d, 3H, J = 4.6 Hz, -NCH3);
EI-MS: m/z (%) 259 (M+, 10), 168 (50), 120 (38), 111 (58), 91 (100).
1.4. 3- 메틸아미노 -1-(티오펜-2-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드(3-methylamino-1-(thiophen-2-yl)propan-1-one hydrochloride )의 제조
Figure 112014032759544-pat00058
IPA(100 ㎖)에 녹인 2-아세틸티오펜(20.0 g, 158.5 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(methylamine hydrochloride; 26.77 g, 396 mmol, 2.5 당량), paraformaldehyde (11.89 g, 396 mmol, 2.5 당량) 및 37% HCl(7.8 ㎖, 79.2 mmol, 0.5 당량) 혼합물을 봉한 플라스크에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제고하고 EtOAc 200 ㎖을 첨가하였다. 이렇게 수득한 현탁액(suspension)을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 여과하고 EtOAc로 세척하여 조생성물로서 옅은 갈색 고체를 수득하였다. 상기 조생성물을 IPA로 3회 재결정하여 순수한 생성물(13.6 g, 42%)을 수득하였다.
1H MNR (300 MHz, CD3OD) δH δ 8.01 (dd, 1H, J = 1.1, 3.9 Hz, thienyl H-5), 7.92 (dd, J = 1.1, 4.9 Hz, thienyl H-3), 7.26 (dd, J = 3.8, 4.9 hz, thienyl H-4), 3.67-3.3.62 (m, 2H, -COCH2), 3.34-3.29 (m, 2H, -NHCH2), 2.75 (s, 3H, -NHCH3).
제조예 2. 촉매의 제조
2.1. cat -1의 제조
Figure 112014032759544-pat00059
격막과 N2 흐름을 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 에틸렌글리콜(ethylene glycol; 2.5 mmol, 140 ㎕)을 첨가하였다. 이후, 트리이소프로필보레이트(triisopropylborate; 2.55 mmol, 0.58 ㎖)에 이어 건조 톨루엔(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게(gently) 가열하여 균질한(homogeneous) 무색의 용액이 형성될 때까지 환류하였다. 건조 톨루엔(5 ㎖)에 녹인 (S)-(-)-2-아미노-1,1,3-트리페닐-1-프로판올((S)-(-)-2-amino-1,1,3-triphenyl-1-propanol; 2.5 mmol, 759 mg) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가과정 동안 흰색 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 방치한 후, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 흰색 결정성 고체를 고진공하에 건조시켜 표적 화합물을 정량 수득률(quantitative yield)로 수득하였다.
2.2. cat -2의 제조
Figure 112014032759544-pat00060
격막과 N2 흐름을 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 에틸렌글리콜(2.5 mmol, 140 ㎕)을 첨가하였다. 이후, 트리이소프로필보레이트(triisopropylborate; 2.55 mmol, 0.58 ㎖)에 이어 건조 톨루엔(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 가열하여 균질한 무색의 용액이 형성될 때까지 환류하였다. 건조 톨루엔(5 ㎖)에 녹인 (S)-(-)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올((S)-(-)-α,α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol; 2.49 mmol, 633 mg) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가과정 동안 흰색 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 방치한 후, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 흰색 결정성 고체를 고진공하에 건조시켜 표적 화합물을 정량 수득률로 수득하였다.
2.3. cat -3의 제조
격막과 N2 흐름을 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 피나콜(pinacol; 2.5 mmol, 296 mg)을 첨가하였다. 이후, 트리이소프로필보레이트(triisopropylborate; 2.55 mmol, 0.58 ㎖)에 이어 건조 톨루엔(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 가열하여 균질한 무색의 용액이 형성될 때까지 환류하였다. 건조 톨루엔(5 ㎖)에 녹인 (S)-(-)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올((S)-(-)-α,α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol; 2.49 mmol, 633 mg) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가과정 동안 흰색 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 방치한 후, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 흰색 결정성 고체를 고진공하에 건조시켜 표적 화합물을 정량 수득률로 수득하였다.
2.4. cat -4의 제조
격막과 N2 흐름을 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 카테콜(catechol; 2.5 mmol, 275 mg)을 첨가하였다. 이후, 트리이소프로필보레이트(triisopropylborate; 2.55 mmol, 0.58 ㎖)에 이어 건조 톨루엔(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 가열하여 균질한 무색의 용액이 형성될 때까지 환류하였다. 건조 톨루엔(5 ㎖)에 녹인 (S)-(-)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올((S)-(-)-α,α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol; 2.49 mmol, 633 mg) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가과정 동안 흰색 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 방치한 후, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 흰색 결정성 고체를 고진공하에 건조시켜 표적 화합물을 정량 수득률로 수득하였다.
2.5. cat -5의 제조
격막과 N2 흐름을 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 에틸렌글리콜(2.5 mmol, 140 ㎕)을 첨가하였다. 이후, 트리이소프로필보레이트(triisopropylborate; 2.55 mmol, 0.58 ㎖)에 이어 건조 톨루엔(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 가열하여 균질한 무색의 용액이 형성될 때까지 환류하였다. 건조 톨루엔(5 ㎖)에 녹인 (S)-(-)-α,α-디-(2-나프틸)-2-피롤리딘메탄올((S)-(-)-α,α-di-(2-naphthyl)-2-pyrrolidinemethanol; 2.5 mmol, 880 mg) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가과정 동안 흰색 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 방치한 후, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 흰색 결정성 고체를 고진공하에 건조시켜 표적 화합물을 정량 수득률로 수득하였다.
2.6. cat -6의 제조
격막과 N2 흐름을 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 에틸렌글리콜(2.5 mmol, 140 ㎕)을 첨가하였다. 이후, 트리이소프로필보레이트(triisopropylborate; 2.55 mmol, 0.58 ㎖)에 이어 건조 톨루엔(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 가열하여 균질한 무색의 용액이 형성될 때까지 환류하였다. 건조 톨루엔(5 ㎖)에 녹인 (1S,2S)-(+)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민((1S,2S)-(+)-N-p-tosyl-1,2-diphenylethylenediamine; 2.5 mmol, 916 mg) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가과정 동안 흰색 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 방치한 후, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 흰색 결정성 고체를 고진공하에 건조시켜 표적 화합물을 정량 수득률로 수득하였다.
2.7. cat -7의 제조
격막과 N2 흐름을 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 에틸렌글리콜(2.5 mmol, 140 ㎕)을 첨가하였다. 이후, 트리이소프로필보레이트(triisopropylborate; 2.55 mmol, 0.58 ㎖)에 이어 건조 톨루엔(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 가열하여 균질한 무색의 용액이 형성될 때까지 환류하였다. 건조 톨루엔(5 ㎖)에 녹인 (R)-(+)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올((R)-(+)-α,α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol; 2.49 mmol, 633 mg) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가과정 동안 흰색 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 방치한 후, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 흰색 결정성 고체를 고진공하에 건조시켜 표적 화합물을 정량 수득률로 수득하였다.
2.8. cat -8의 제조
Figure 112014032759544-pat00061
격막과 N2 흐름을 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 에틸렌글리콜(2.5 mmol, 140 ㎕)을 첨가하였다. 이후, 트리이소프로필보레이트(triisopropylborate; 2.55 mmol, 0.58 ㎖)에 이어 건조 톨루엔(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 가열하여 균질한 무색의 용액이 형성될 때까지 환류하였다. 건조 톨루엔(5 ㎖)에 녹인 (R)-(+)-α,α-디-(2-나프틸)-2-피롤리딘메탄올((R)-(+)-α,α-di-(2-naphthyl)-2-pyrrolidinemethanol; 2.5 mmol, 880 mg 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가과정 동안 흰색 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 방치한 후, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 흰색 결정성 고체를 고진공하에 건조시켜 표적 화합물을 정량 수득률로 수득하였다.
실시예 1: ( R )-3- 클로로 -1-(2- 티에닐 )-1-프로판올(( R )-3- chloro -1-(2-thienyl)-1-propanol)의 제조
Figure 112014032759544-pat00062

1.1. 0.1 mmol cat -1을 이용한 ( R )-3- 클로로 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올의 제조
상기 제조예 2.1.에 따라 제조한 cat-1(0.1 mmol, 37 mg)을 2 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.80 mmol, 0.08 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1-(2-티에닐)-3-클로로프로판-1-온(1.2 mmol, 210 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 분리된 수용액층에 에틸아세테이트를 가하여 한번 더 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 수득한 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 액상의 (R)-3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올(수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR δ 7.28 (1H, dd, J =1.3 and 4.9, thienyl H-5), 7.00 (2H, m, thienyl H-3 and H-4), 5.18 (1H, ddd, J =4.5 및 8.6), 3.75 and 3.58 (1H each, m, CH2Cl), 2.39-2.14 (2H, 1H, m, CH2, OH).
GC (CycloSil-B column, 30 m, 0.25 mm, 0.25 mm; Injector: 280℃; Oven: 70℃ for 2 min to 240℃ at 8℃/min hold 6 min; FID: 280℃); t1 = 18.8 min (R), t2 = 18.9 min (S); ee = 77%.
1.2. 0.1 mmol cat -2를 이용한 ( R )-3- 클로로 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올의 제조
상기 제조예 2.2.에 따라 제조한 cat-2(0.1 mmol, 36 mg)을 2 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.80 mmol, 0.08 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1-(2-티에닐)-3-클로로프로판-1-온(1.2 mmol, 210 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 6시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (R)-3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올(수율 88%, 94% ee)을 얻었다.
1.3. 0.06 mmol cat -2를 이용한 ( R )-3- 클로로 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올의 제조
상기 제조예 2.2.에 따라 제조한 cat-2(0.06 mmol, 17 mg)을 2 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.80 mmol, 0.08 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1-(2-티에닐)-3-클로로프로판-1-온(1.2 mmol, 210 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 6시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (R)-3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올(수율 84%, 92% ee)을 얻었다.
1.4. 0.02 mmol cat -2를 이용한 ( R )-3- 클로로 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올의 제조
상기 제조예 2.2.에 따라 제조한 cat-2(0.02 mmol, 7 mg)을 2 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.80 mmol, 0.08 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1-(2-티에닐)-3-클로로프로판-1-온(1.2 mmol, 210 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 6시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (R)-3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올(수율 84%, 59% ee)을 얻었다.
1.5. 0.1 mmol cat -3을 이용한 ( R )-3- 클로로 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올의 제조
상기 제조예 2.3.에 따라 제조한 cat-3(0.1 mmol, 40 mg)을 2 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.80 mmol, 0.08 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1-(2-티에닐)-3-클로로프로판-1-온(1.2 mmol, 210 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 6시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (R)-3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올(수율 86%, 34% ee)을 얻었다.
1.6. 0.1 mmol cat -4를 이용한 ( R )-3- 클로로 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올의 제조
상기 제조예 2.4.에 따라 제조한 cat-4(0.1 mmol, 40 mg)을 2 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.80 mmol, 0.08 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1-(2-티에닐)-3-클로로프로판-1-온(1.2 mmol, 210 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 6시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (R)-3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올(수율 89%, 48% ee)을 얻었다.
1.7. 0.1 mmol cat -5를 이용한 ( R )-3- 클로로 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올의 제조
상기 제조예 2.5.에 따라 제조한 cat-5(0.1 mmol, 43 mg)을 2 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.80 mmol, 0.08 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1-(2-티에닐)-3-클로로프로판-1-온(1.2 mmol, 210 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 6시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (R)-3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올(수율 89%, 93% ee)을 얻었다.
1.8. 0.1 mmol cat -6을 이용한 ( R )-3- 클로로 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올의 제조
상기 제조예 2.6.에 따라 제조한 cat-6(0.1 mmol, 43 mg)을 2 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.80 mmol, 0.08 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1-(2-티에닐)-3-클로로프로판-1-온(1.2 mmol, 210 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (R)-3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올(수율 88%, 14% ee)을 얻었다.
실시예 2: ( S )-3- 클로로 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올의 제조
2.1. 0.1 mmol cat -7을 이용한 ( S )-3- 클로로 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올의 제조
상기 제조예 2.7.에 따라 제조한 cat-7(0.1 mmol, 33 mg)을 2 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.80 mmol, 0.08 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1-(2-티에닐)-3-클로로프로판-1-온(1.2 mmol, 210 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 6시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (S)-3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올(수율 80%, 93% ee)을 얻었다.
2.2. 1.7 mmol cat -7을 이용한 ( S )-3- 클로로 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올의 제조
상기 제조예 2.7.에 따라 제조한 cat-7(1.7 mmol, 555 mg)을 25 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(12 mmol, 1.14 ㎖)을 첨가한 후, 10분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1-(2-티에닐)-3-클로로프로판-1-온(17 mmol, 3.0 g)을 4 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 6시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (S)-3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올(수율 92%, 93% ee)을 얻었다.
2.3. 0.1 mmol cat -8을 이용한 ( S )-3- 클로로 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올의 제조
상기 제조예 2.8.에 따라 제조한 cat-8(0.1 mmol, 43 mg)을 2 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.80 mmol, 0.08 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1-(2-티에닐)-3-클로로프로판-1-온(1.2 mmol, 210 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 6시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 실시예 1.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (S)-3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올(수율 89%, 92% ee)을 얻었다.
실시예 3: ( S )-3-디메틸아미노-1-(2- 티에닐 )-1-프로판올(( S )-3-dimethylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol)의 제조
3.1. 트리(3-디메틸아미노-1-(티오펜-2-일)프로필) 보레이트의 제조
Figure 112014032759544-pat00063
상기 제조예 2.7.에 따라 제조한 cat-7(1.7 mmol, 557 mg)을 25 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(12 mmol, 1.14 ㎖)을 첨가한 후, 10분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 3-디메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논(3-dimethylamino-1-(2-thienyl)-1-propanone; 16.3 mmol, 3.0 g)을 4 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 메탄올 5 ㎖을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 분리된 수용액층에 에틸아세테이트를 가하여 한번 더 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 수득한 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 2.87 g(수율 94%)의 3개의 3-디메틸아미노-1-(티오펜-2-일)프로필이 치환된 보레이트(tri borate)인 트리(3-디메틸아미노-1-(티오펜-2-일)프로필 보레이트(tri(3-dimethylamino)-1-(thiophen-2-yl)propyl borate)를 오일 형태로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (1H, dd, J =1.5 and 4.7, thienyl H-5), 6.97 (2H, m, thienyl H-3 and H-4), 4.95 (1H, t, J =6.5), 3.01 and 2.72 (1H each, m, -CH2-), 2.56 (6H, d, J =7.9 CH3), 2.26 (2H, m, -CH2N).
11B NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.13.
HPLC (Chiralcel OD-H column, i-PrOH/Hexane = 20/80, 0.5 ㎖/min): t1 = 16.1 min (minor), t2 = 18.4 min (major); ee = 94%.
3.2. ( S )-3-디메틸아미노-1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올의 제조
Figure 112014032759544-pat00064
상기 제조예 3.1.에 따라 제조한 트리(3-디메틸아미노-1-(티오펜-2-일)프로필 보레이트(2.25 g, 4.0 mmol)를 5 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 유기층을 분리하고, 수용액 층에 에틸아세테이트를 가하여 다시 추출하였다. 추출한 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 수득한 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트:메탄올:트리에틸아민=10:10:1)로 정제하여 2.04 g(수율 92%)의 (S)-3-디메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올((S)-3-dimethylamino)-1-(2-thienyl)-1-propanol)을 고체상으로 수득하였다.
1H-NMR δ 7.20 (1H, dd, J =1.5 and 4.9, thienyl H-5), 6.94 (2H, m, thienyl H-3 and H-4), 6.20 (1H, br), 5.18 (1H, m), 2.61 (2H, m), 2.29 (6H, s, CH3), 1.94 (2H, m).
HPLC (Chiralcel OD-H column, i-PrOH/Hexane = 20/80, 0.5 ㎖/min, wavelength 215 nm): t1 = 5.7 min (S), t2 = 6.7 min (R); ee = 95%.
3.3. cat -7을 이용한 연속반응에 의한 ( S )-3-디메틸아미노-1-(2- 티에닐 )-1-프로판올의 제조
Figure 112014032759544-pat00065
상기 제조예 2.7.에 따라 제조한 cat-7(1.7 mmol, 557 mg)을 25 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(12 mmol, 1.14 ㎖)을 첨가한 후, 10분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 3-디메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논(16.3 mmol, 3.0 g)을 4 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 5 ㎖의 메탄올을 첨가하여 반응을 종결하고, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 분리된 수용액층에 에틸아세테이트를 가하여 한번 더 추출하였다. 추출한 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 수득한 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트:메탄올:트리에틸아민=10:10:1)로 정제하여 (S)-3-디메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올을 고체상으로 수득하였다(수율 88%).
3.4. cat -8을 이용한 연속반응에 의한 ( S )-3-디메틸아미노-1-(2- 티에닐 )-1-프로판올의 제조
상기 제조예 2.8.에 따라 제조한 cat-8(0.1 mmol, 43 mg)을 2 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.80 mmol, 0.08 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 3-디메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논(1.14 mmol, 210 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 6시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 5 ㎖의 메탄올을 첨가하여 반응을 종결하고, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 상기 실시예 3.3.과 동일한 방법으로 정제하여 (S)-3-디메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올(수율 74%, 9% ee)을 얻었다.
실시예 4: ( S )-3- 벤질(메틸)아미노 -1-(2- 티에닐 )-1-프로판올(( S )-3-benzyl(methyl)amino-1-(2-thienyl)-1-propanol)의 제조
4.1. cat -7을 이용한 ( S )-3- 벤질(메틸)아미노 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올의 제조
상기 제조예 2.7.에 따라 제조한 cat-7(0.1 mmol, 33 mg)을 2 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.80 mmol, 0.08 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1-(2-티에닐)-3-벤질(메틸)아미노프로판-1-온(1-(2-thienyl)-3-benzyl(methyl)aminopropan-1-one; 1.0 mmol, 260 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 6시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 5 ㎖의 메탄올을 첨가하여 반응을 종결하고, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 분리된 수용액층에 에틸아세테이트를 가하여 한번 더 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 수득한 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 (S)-3-벤질(메틸)아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올(수율 99%)을 얻었다.
1H-NMR δ 7.37-7.24 (6H, m), 7.00-6.94 (2H, m), 4.96 (1H, m, CH), 4.05-3.87 (2H, m). 2.96-2.59 (2H, m), 2.50-2.26 (2H, m), 2.44 (3H, s, NCH3).
13C-NMR δ 147.7, 132.3, 130.9, 129.0, 128.4, 126.8, 124.9, 123.9, 68.7, 65.8, 35.0, 57.1, 48.6, 33.7.
HPLC (Chiralcel OD-H column, i-PrOH/Hexane = 20/80, 0.5 ㎖/min): t1 = 23.3 min (R), t2 = 25.0 min (S); ee = 21%.
4.2. cat -8을 이용한 ( S )-3- 벤질(메틸)아미노 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올의 제조
상기 제조예 2.8.에 따라 제조한 cat-8(0.1 mmol, 43 mg)을 2 ㎖의 THF에 용해시키고, BH3·DMS(0.80 mmol, 0.08 ㎖)을 첨가한 후, 7분 정도 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1-(2-티에닐)-3-벤질(메틸)아미노프로판-1-온(1.0 mmol, 260 mg)을 0.45 ㎖ THF에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하여 첨가하였다. 6시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 5 ㎖의 메탄올을 첨가하여 반응을 종결하고, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 상기 실시예 4.1.과 동일한 방법으로 정제하여 (S)-3-벤질(메틸)아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올(수율 71%, 6% ee)을 얻었다.
실시예 5: ( S )-3- 메틸아미노 -1-(2- 티에닐 )-1-프로판올(( S )-3- methylamino -1-(2-thienyl)-1-propanol)의 제조
Figure 112014032759544-pat00066

(S)-3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올(2 g, 11.3 mmol)을 NaI가 포화된 아세톤(100 ㎖)에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 빛으로부터 보호하면서 70℃에서 18시간 동안 환류시켰다. 반응 후 생성된 침전물 NaCl을 여과하여 제거하고 여과액은 농축시켰다. 농축된 잔여물을 물에 부은 후, Et2O로 추출하였다. 추출액을 NaCl 포화용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조하고 여과 및 농축하여 잔유물로써 (S)-3-아이오도-1-(2-티에닐)-1-프로판올((S)-3-iodo-1-(2-thienyl)-1-propanol)을 수득하였다[1H NMR δ 7.29 (1H, dd, J =1.3 and 4.9, thienyl H-5), 7.00 (2H, m, thienyl H-3 and H-4), 5.07 (1H, ddd, J =4.5 and 8.6), 3.35 and 3.14 (1H each, m, CH2I), 2.38-2.16 (2H, 1H, m, CH2, OH)]. 상기 화합물은 더 이상의 정제 없이 이후 반응에 직접 사용하였다.
상기 수득한 (S)-3-아이오도-1-(2-티에닐)-1-프로판올을 THF(17 ㎖)에 녹인 용액에 메틸아민(40% 수용액, 8.5 ㎖, 100 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 5N NaOH(3 ㎖)로 처리한 후 농축하였다. 농축한 잔여물에 물을 가하고, Et2O로 수차례 추출하였다. 추출액을 NaCl 포화용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다.여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄=40:10:1)로 정제하여 (S)-3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올(수율 71%)을 얻었다.
[α]D20 = -10.8 (c 0.52 , MeOH)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (1H, d, J = 4.9 Hz, thienyl H-5), 6.98-6.91 (2H, m, thienyl H-3 and H-4), 5.18 (1H, dd, J =3.0 and 8.1), 3.38 (2H, brs, OH, NH), 3.01-2.83 (2H, m, CH2N), 2.43 (3H, s, NCH3), 2.04-1.83 (2H, m, CH2).
실시예 6: ( S )- 둘록세틴 (( S )- duloxetine )의 제조
Figure 112014032759544-pat00067

상기 실시예 5에서 수득한 (S)-3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올(600 mg, 3.5 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 디메틸설폭사이드(DMSO) 15 ㎖을 가하여 용해시켰다. 상기 용액에 소디움 하이드라이드(806 mg, 21 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반한 후 1-플루오로나프탈렌(0.9 ㎖, 7.01 mmol)을 넣고 반응시켰다. TLC로 확인하면서 (S)-3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올 스팟이 모두 사라질 때까지 약 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 증류수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출한 유기층을 증류수와 식염수로 세척하였다. 수득한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시켜 제거하고 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄=100:10:1)로 (S)-둘록세틴(수율 78%)을 얻었다.
[α]D20 = +100.5 (c 1.10 , MeOH)
1H-NMR δ 8.38 (1H, m, thienyl H-5), 7.80 (1H, m, thienyl H-3), 7.52-6.88 (7H, m, naphthalenyl, 1H thienyl H-4), 5.80 (1H, m, CH), 2.86-2.78 (2H, m, CH2N). 2.48-2.45 (3H, s, NCH3 and 1H, m, -CH2-), 2.26 (1H, m, -CH2-).
13C-NMR δ 153.4, 145.2, 134.6, 127.5, 126.5, 126.3, 126.1, 125.7, 125.2, 124.7, 124.5, 122.1, 120.6, 107.0, 74.83, 48.3, 38.9, 36.5.
상기 실시예를 종합하여 볼 때, 제조예 2에 따라 제조한 8종의 스피로보레이트 에스테르 촉매 중 cat-1, cat-2 및 cat-5를 이용하여 90% 이상의 거울상 이성질체 잉여율(enanthiomeric excess; ee)로 나타나는 높은 선택성으로 케톤 화합물을 R형(R-form) 알콜 화합물로 환원시킬 수 있음을 확인하였다(실시예 1). 한편, cat-7 또는 cat-8을 이용하여 90% 이상의 ee로 나타나는 높은 선택성으로 케톤 화합물을 S형 알콜 화합물로 환원시킬 수 있음을 확인하였다(실시예 2). 나아가 실시예 3 및 4에서는 각기 다른 치환기를 포함하는 아미노기를 γ-위치에 포함하는 케톤 화합물을 반응물로 하여 상기 촉매들의 활성에 대한 치환기의 효과를 확인하였다. 그 결과, 비교적 부피가 작은 메틸기가 2개 치환된 아미노기를 포함하는 3-디메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논의 경우 cat-7을 사용한 경우 93%의 ee를 나타내며 여전히 높은 촉매활성을 유지하는 것을 확인하였다(실시예 3). 그러나, 두 개의 메틸기 중 하나를 벤질기로 바꾼 1-(2-티에닐)-3-벤질(메틸)아미노프로판-1-온을 반응물로 환원반응을 수행한 경우, cat-7 및 cat-8 모두 낮은 ee 값(각각 21% 및 6%)을 나타내는 것을 확인하였다. 즉, γ-위치에 부피가 큰 치환기를 포함하는 경우 입체장애로 인해, 케톤 화합물을 R형 또는 S형 알콜 화합물로 선택적으로 환원시킬 수 있는 촉매활성이 현저히 감소함을 확인하였다. 또한 이러한 촉매의 활성은 촉매 자체의 치환기에 의해서도 영향을 받음을 확인할 수 있었다.
결과적으로, 본 발명자들은 cat-7 또는 cat-8을 촉매로 이용하여 90% 이상의 높은 거울상 이성질체 잉여율로 (S)-둘록세틴 합성의 중간체인 (S)-3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올을 합성할 수 있으며, 이를 이용하여 (S)-둘록세틴을 고순도로 생산할 수 있음을 확인하였다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을,
    Figure 112016057507825-pat00098
    ,
    Figure 112016057507825-pat00099
    ,
    Figure 112016057507825-pat00100
    및
    Figure 112016057507825-pat00101
    로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 스피로보레이트 에스테르(spiroborate ester) 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율(enanthiomeric excess; ee)로 광학 활성을 갖는, α-위치에 티오페닐(thiophenyl)기 및 γ-위치에 치환기(R)를 포함하는, 3-아미노-1-프로판올 유도체를 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112016057507825-pat00068

    상기 화학식 1에서,
    R은 할로겐 또는 NR1R2로 표시되는 아미노기이고,
    상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 알킬, C7 내지 C10의 아랄킬(aralkyl), 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르포리닐임.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    Figure 112016057507825-pat00078
    또는
    Figure 112016057507825-pat00102
    를 스피로보레이트 에스테르 촉매로 사용하여 수소공여체와 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 R형 3-아미노-1-프로판올 유도체를 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율로 제조하는 방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서,
    Figure 112015092373644-pat00082
    또는
    Figure 112015092373644-pat00083
    를 스피로보레이트 에스테르 촉매로 사용하여 수소공여체와 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 S형 3-아미노-1-프로판올 유도체를 80% 이상의 거울상 이성질체 잉여율로 제조하는 방법.
  13. 삭제
  14. 제1항, 제7항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    γ-위치에 치환기는 R1 및 R2로 정의된 치환기로 치환 또는 비치환된 아미노기인 것인 방법.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 1로 표시되는 화합물을
    Figure 112016026125052-pat00085
    또는
    Figure 112016026125052-pat00086
    의 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시켜 중간체인 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-아미노-1-프로판올 유도체를 생산하는 제1단계; 및
    하기 화학식 2로 표시되는 중간체 화합물을 1-할로나프탈렌과 반응시켜 둘록세틴을 생성하는 제2단계를 포함하는 것인, 하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-둘록세틴을 제조하는 방법으로서,
    상기 제1단계와 제2단계의 사이에 또는 제2단계 이후에 상기 아미노기(NR1R2)를 메틸아미노기로 전환시키는 반응을 추가로 포함하는 것인 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112016026125052-pat00087

    [화학식 2]
    Figure 112016026125052-pat00088

    [화학식 3]
    Figure 112016026125052-pat00089

    상기 화학식 1 및 2에서,
    R은 할로겐 또는 NR1R2로 표시되는 아미노기이고,
    상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며,
    R1은 메틸이고, R2는 수소, C1 내지 C4의 알킬, 또는 C7 내지 C10의 아랄킬이고,
    R이 할로겐인 경우, 상기 제1단계 이후에 아민 화합물과 치환반응시켜 아민기를 도입하는 제1-1단계를 추가로 포함함.
  18. 제1항, 제7항, 제12항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 할로겐인 경우, 상기 비대칭 환원반응 이후에 아민 화합물과 치환반응시켜 아민기를 도입하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  19. 삭제
  20. 제1항, 제7항, 제12항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수소공여체는 BH3-디메틸설파이드(DMS), BH3-테트라하이드로퓨란(THF), LiAlH4 및 NaBH4로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것인 방법.
  21. 제1항, 제7항, 제12항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    비대칭 환원시키는 단계는 스피로보레이트 에스테르 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 반응하여 중간체로서 하기 화학식 5로 표시되는 광학활성 보레이트 형태의 화합물을 형성시키는 단계; 및 C1 내지 C6 알콜을 용매로 상기 중간체 화합물을 60 내지 100℃에서 환류시켜 3-치환된-1-프로판올 유도체를 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    [화학식 5]
    Figure 112015092373644-pat00090

    상기 화학식 5에서,
    R은 제1항에 정의된 바와 동일함.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 단계들은 별도의 분리 또는 정제과정 없이 연속적으로 수행하는 것인 방법.
  23. 하기 화학식 4로 표시되는 스피로보레이트 에스테르 촉매:
    [화학식 4]
    Figure 112015092373644-pat00091

    상기 화학식 4에서,
    Y는 N-토실이고,
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 아랄킬이거나,
    R3과 R4 또는 R5는 서로 연결되어 N을 헤테로 원소를 포함하는 탄화수소 고리이며,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 아릴기임.
  24. 제23항에 있어서,
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 벤질이거나,
    R3과 R4 또는 R5는 서로 연결되어 N을 헤테로 원소를 포함하는 5각 고리이며,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 페닐 또는 나프틸인 것인 스피로보레이트 에스테르 촉매.
  25. Figure 112016057507825-pat00094
    인 스피로보레이트 에스테르 촉매.
KR1020140040779A 2013-10-11 2014-04-04 중간체로서 광학 활성 3-아미노-1-프로판올 유도체의 제조방법 및 상기 중간체를 이용한 (s)-둘록세틴의 제조방법 KR101675450B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130121582 2013-10-11
KR1020130121582 2013-10-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150043955A KR20150043955A (ko) 2015-04-23
KR101675450B1 true KR101675450B1 (ko) 2016-11-15

Family

ID=53036348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140040779A KR101675450B1 (ko) 2013-10-11 2014-04-04 중간체로서 광학 활성 3-아미노-1-프로판올 유도체의 제조방법 및 상기 중간체를 이용한 (s)-둘록세틴의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101675450B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111793056A (zh) * 2020-07-27 2020-10-20 广州康瑞泰药业有限公司 一种度洛西汀中间体的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080200672A1 (en) * 2005-08-30 2008-08-21 Margarita Ortiz-Marciales Highly enantioselective carbonyl reduction with borane catalyzed by chiral spiroborate esters derived from chiral beta-aminoalcohols

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080200672A1 (en) * 2005-08-30 2008-08-21 Margarita Ortiz-Marciales Highly enantioselective carbonyl reduction with borane catalyzed by chiral spiroborate esters derived from chiral beta-aminoalcohols

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 20, pp. 2659-2665(2009.12.05.)*

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150043955A (ko) 2015-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3644986B2 (ja) デュロキシン中間体の不斉合成
EP1971592B1 (en) Improved synthesis and preparations of duloxetine salts
EP1758879A1 (en) Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)
JP4589724B2 (ja) アミノアルコールのエナンチオ選択的水素化法
KR101675450B1 (ko) 중간체로서 광학 활성 3-아미노-1-프로판올 유도체의 제조방법 및 상기 중간체를 이용한 (s)-둘록세틴의 제조방법
JP2005519077A (ja) 中間体としてのカルバメート基を有する新規のチオフェン誘導体を経由したｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンの製造
EP2172464B1 (en) A method for the preparation of the hydrochloride salt from the duloxetine base
CA2493228A1 (en) Process for the preparation of 3-hydroxy-(2-thienyl)propanamines
CN1142916C (zh) 多巴胺d1受体兴奋剂化合物
US8168805B2 (en) Optically active methylhydroxylaminopropanol compound and its use as intermediate for preparation of (S)-(−)-3-methylamino-1-(2-thienyl)propan-1-ol
KR101675440B1 (ko) 광학 활성 3-클로로-1-아릴프로판-1-올 유도체로부터 3-아미노-1-아릴프로판-1-올 유도체의 제조방법
KR101644016B1 (ko) 중간체로서 광학 활성 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체의 제조방법 및 상기 중간체를 이용한 광학 활성 약학적 산물의 제조방법
US20070281989A1 (en) Process for preparing duloxetine and intermediates thereof
KR101071293B1 (ko) 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 헤테로아릴-아미노 알코올의 제조방법
EP2228372B1 (en) Process for Preparing (S)-(+)-N-Methyl-3-(1-Naphthyloxy)-3-(2-Thienyl-Propylamine by using Optically Active Methylhydroxylaminopropanol Compound as an Intermediate
EP2125772B1 (en) A process for the preparation of duloxetin and new key intermediates for use therein
Kwak et al. A facile asymmetric synthesis of (S)-duloxetine
EP2060559A1 (en) Process for the preparation of enantiomerically pure 3-hydroxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers
JP6182183B2 (ja) デュロキセチン塩基及びデュロキセチン塩酸塩の製造方法
EP2386549B1 (en) Process for preparing (S)-(+)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine by using an optically active methylhydroxylaminopropanol compound as intermediate
JP5830245B2 (ja) 光学活性のメチルヒドロキシルアミノプロパノール化合物を中間体として用いる（ｓ）−（＋）−ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミンの製造方法
CN118724838A (zh) 一种制备不同取代的β-氨基酮骨架类化合物的方法
KR101353820B1 (ko) (ｓ)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온을 통한 (+)염산 둘록세틴의 새로운 제조방법
CN113429380A (zh) 一种度洛西汀的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant