JP2005519077A - 中間体としてのカルバメート基を有する新規のチオフェン誘導体を経由したn−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンの製造 - Google Patents
中間体としてのカルバメート基を有する新規のチオフェン誘導体を経由したn−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンの製造 Download PDFInfo
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Abstract
デュロキセチンを製造するための出発化合物として使用することができるN−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンを合成するための新規の経路を記載する。N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンはカルバメート基を有する新規のチオフェン誘導体IおよびIIaを経由して合成される。
Description
本発明は、デュロキセチンを製造するための出発化合物として使用することができるN−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンを合成するための新規の経路を記載する。N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンは中間体としてのカルバメート基を有する新規のチオフェン誘導体を経由して合成される。
デュロキセチン、または(S)−(+)−N−メチル−3−(1−ナフチルオキシ)−3−(2−チエニル)プロピルアミン塩酸塩は、抗うつ薬として、および尿失禁の治療のために使用される薬剤である。該化合物はノルエピネフリンおよびセロトニンの両方の吸収を阻害する。デュロキセチンの合成は、EP−A−273658、EP−A−457559およびEP−A−650965に詳細に記載されている。
2−アセチルチオフェンから出発してジメチルアミンおよびホルムアルデヒドによるアミノメチル化(マンニッヒ反応)を工程Aで実施する。形成される3−ジメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノンを工程Bで錯体水素化物により相応するアルコール、1−ヒドロキシ−1−(2−チエニル)−3−ジメチルアミノプロパンへと還元する。次いでアルコールを工程Cでアルカリ金属水素化物および1−フルオロ−ナフタレンにより、場合によりカリウム化合物の存在下で(EP−A650965を参照のこと)ナフチル誘導体、N,N−ジメチル−3−(1−ナフチルオキシ)−3−(2−チエニル)プロピルアミンへと変換する。最終工程Dで、次いでアミノ基を、クロロギ酸エステル、有利にはフェニルクロロホルメートまたはトリクロロエチルクロロホルメートと、場合により亜鉛およびギ酸の混合物の存在下で(EP−A457559を参照のこと)反応させることによりジメチル化し、引き続きカルバメートをアルカリ性加水分解してN−メチル−3−(1−ナフチルオキシ)−3−(2−チエニル)プロピルアミンが得られる。所望のデュロキセチンは塩酸塩の形の生成物の(S)−(+)エナンチオマーである。
N−メチル−3−(1−ナフチルオキシ)−3−(2−チエニル)プロピルアミンの上記の合成は通常、ラセミ体を生じるので、特に(S)−(+)エナンチオマーを製造するためには特別な措置が必要である。従ってEP−A457559は工程Bにおいて水素化リチウムアルミニウムおよびキラルなリガンドの錯体を用いる不斉還元を開示している。
上記の合成経路の1つの特別な欠点は工程Dのジメチル化である。この場合、薬剤を合成する最後の段階で強力なかせい作用を有するクロロギ酸エステルを、場合により毒性の亜鉛と組み合わせて使用し、かつ発ガン性の塩化メチルが放出される。従って引き続き高価な分離および精製工程が必須である。従って合成の初期の工程でジメチルアミノ基を所望のモノメチルアミノ基へと変換することが所望される。デュロキセチンのための代替的な合成経路は(S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンを最後の工程で(S)−(+)−N−メチル−3−(1−ナフチルオキシ)−3−(2−チエニル)プロピルアミンへと変換することにより行う。
EP−A−457559の例2は3−N−ベンジルメチル−1−(2−チエニル)−1−プロパノンの、N−メチル−N−ベンジル−3−(β−ヒドロキシ)−3−(2−チエニル)プロピルアミンへのエナンチオ選択的な還元を記載している。しかし、N−メチル−N−ベンジル−3−(β−ヒドロキシ)−3−(2−チエニル)プロピルアミンをどのようにして脱ベンジルすることができるかは指示されていない。本特許出願の発明者らにより実施された研究により、N−メチル−N−ベンジル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンと水素とを通常のパラジウム触媒の存在下に溶剤、たとえばアルコールおよび酢酸中で反応させることによって所望の脱ベンジル化されたモノメチルアミンであるN−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンは得られないことが判明した。
従って本発明の課題は、光学活性のN−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンも製造することができる単離可能な中間体を介してN−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンを合成するための簡単な経路を提供することである。
本発明は一方では中間体として式IおよびII:
有利な実施態様ではR1は有利に1〜10個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル基;有利に2〜10個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルケニル基;有利に2〜10個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキニル基;ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシで置換されたアルキル基、有利にはハロゲン置換された、もしくはC1〜C5−アルコキシ置換されたアルキル基;ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシ置換されたアルケニル基、有利にはハロゲン置換された、もしくはC1〜C5−アルコキシ置換されたアルケニル基;ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシ置換されたアルキニル基、有利にはハロゲン置換された、もしくはC1〜C5−アルコキシ置換されたアルキニル基;ベンジル基;ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシで置換されたベンジル基、有利にはハロゲン置換された、もしくはC1〜C5−アルコキシ置換されたベンジル基、フェニル基;ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシで置換されたフェニル基、有利にはハロゲン置換された、もしくはC1〜C5−アルコキシ置換されたフェニル基;フルオレニルアルキル基;メンチル、フェンシルまたはコレステリル基;およびヒドロキシボルニル基から選択されている。
特に有利にはR1はメチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェニル、イソブチルおよびメンチル基から選択されている。
本発明の有利な1実施態様では式IIのチオフェン誘導体中のR2は水素であり、従って該化合物は以下の式IIaにより記載される:
式Iのチオフェン誘導体の例は次のものである:
3−N−メトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−エトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−イソブトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−アリルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2−ベンジルオキシエチル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2−ブロモエチル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(4−ブロモフェニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(3−ブテニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2−ブチニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(4−クロロブチル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(1−クロロエチル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2−クロロエチル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(1−クロロメチルプロピル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2−クロロフェニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(4−クロロフェニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(3−クロロフェニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−ネオペントキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−ドデシルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2−エチルヘキシル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(9−フルオレニル)メトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(9−フルオレニル)エトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−ヘキシルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−イソプレニルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−イソプロポキシ−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−メンチルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(4−メトキシフェニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(4−ニトロフェニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−オクチルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2−プロピニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−プロポキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2,2,2−トリクロロ−t−ブチル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2,2,2−トリクロロエチル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノンおよび
3−N−ビニルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン。
3−N−メトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−エトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−イソブトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−アリルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2−ベンジルオキシエチル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2−ブロモエチル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(4−ブロモフェニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(3−ブテニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2−ブチニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(4−クロロブチル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(1−クロロエチル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2−クロロエチル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(1−クロロメチルプロピル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2−クロロフェニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(4−クロロフェニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(3−クロロフェニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−ネオペントキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−ドデシルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2−エチルヘキシル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(9−フルオレニル)メトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(9−フルオレニル)エトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−ヘキシルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−イソプレニルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−イソプロポキシ−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−メンチルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(4−メトキシフェニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(4−ニトロフェニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−オクチルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2−プロピニル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−プロポキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2,2,2−トリクロロ−t−ブチル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン、
3−N−(2,2,2−トリクロロエチル)オキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノンおよび
3−N−ビニルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン。
式IIaのチオフェン誘導体の例は、上記の化合物に相応するアルコールである。
本発明はさらに、(i)2−アセチルチオフェンをN−メチルベンジルアミンおよびホルムアルデヒドにより酸の存在下でアミノメチル化し、式III:
式IIaのチオフェン誘導体の加水分解による式IV:
総体的に、式IおよびIIaのチオフェン誘導体を介したN−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)−プロピルアミンの合成は以下の図式1により記載することができる:
第一工程で、当業者に公知の方法で式IIIの3−N−ベンジルメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノンを酸、有利には塩酸、硫酸、メタンスルホン酸または酸性イオン交換体の存在下に通例の溶剤、有利には水、メタノール、エタノール、n−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノールまたはこれらの混合物中でN−メチルベンジルアミンおよびホルムアルデヒドによるアミノエチル化(マンニッヒ反応)により2−アセチル−チオフェンから製造することができる。N−メチルベンジルアミンおよびホルムアルデヒドの両方を10〜50%の過剰で使用することが有利である。N−メチルベンジルアミンおよびホルムアルデヒドの両方を約20%の過剰で使用することが特に有利である。反応温度は有利には50〜100℃であり、かつ反応時間は通常、3〜30時間である。ジメチルアミンまたはN−メチルベンジルアミンによる2−アセチルチオフェンのマンニッヒ反応はたとえばEP−A457559の例1および2に記載されている。
式IIIの3−N−ベンジルメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノンとクロロギ酸エステル、有利にはメチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェニル、イソブチルまたはメンチルクロロギ酸エステルとの、溶剤、たとえばトルエン、キシレン、ベンゼン、ジクロロベンゼン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、THF、ジオキサン、ジグリム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エステルまたはこれらの混合物中での、適切な塩基、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO(R))、1,5−ジアザビシクロ−[4.3.0]ノン−5−エン(DBU)、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはこれらの混合物の存在下での反応により、アミノ基がカルバメート基により保護されている一般式Iの相応するチオフェン誘導体が、塩化ベンジルの除去により得られる。3−N−ベンジルメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパン対クロロギ酸エステルのモル比は、有利には1:0.8〜1:5および特に有利には1:1.5〜1:3である。塩基は有利には3−N−ベンジルメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノンに対して等モル量で使用する。この反応工程は有利には20〜150℃、特に有利には40〜120℃で、およびとりわけ有利には50〜90℃で、および有利に0〜10バールおよび特に有利には0〜2バールの圧力で実施する。反応時間は有利には0.5〜10時間、特に有利には0.5〜6時間およびとりわけ有利には0.5〜4時間である。
脱ベンジル化工程は極めて高い選択率で、有利には少なくとも95%で、つまりメチル基はほぼ攻撃されずに進行する。
式Iのチオフェン誘導体のカルボニル基は、次の反応工程で還元される。還元は有利には錯体水素化物、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウム、またはボランまたはこれらの混合物を用いて、この目的のために適切な溶剤、有利には水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、THF、ジオキサン、ジグリム、塩化メチレン、トルエン、キシレン、ジクロロベンゼン、酢酸ブチル、酢酸エチルまたはこれらの混合物中で、通常−20〜80℃および有利には0〜25℃の温度で実施される。
反応圧力は有利には0〜50バールおよび特に有利には0〜5バールの範囲である。式Iのチオフェン誘導体対錯体水素化物のモル比は通常、1:0.25〜1:4であり、特に等モル量の使用が有利である。反応時間は有利には0.3〜10時間である。
しかし、式Iのチオフェン誘導体の、式IIaのヒドロキシル基を有するチオフェン誘導体への還元は、水素を用いて適切な均一系触媒または不均一系触媒、有利には金属触媒、たとえばパラジウム、白金、ルテニウム、ロジウム、ニッケルまたはこれらの混合物の存在下に、適切な溶剤、有利にはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、酢酸、水、THF、ジオキサンまたはこれらの混合物中、1〜50バールおよび有利には1〜20バールの圧力ならびに10〜120℃および有利には20〜70℃の温度で実施することもできる。触媒は場合により適切な担体に担持されていてもよい。
最後の反応工程で式IIaのチオフェン誘導体のカルバメート基を加水分解により分離する。通常、等モル量のアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アンモニアまたはこれらの混合物を用いて適切な溶剤、有利には水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはこれらの混合物中で、30〜120℃および有利には50〜110℃の温度ならびに0〜50バールおよび有利には0〜5バールの圧力で実施される加水分解により酸性化の後でN−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンが得られる。
前記のとおり、N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンの(S)エナンチオマーのみがデュロキセチンの合成のための物質として適切である。
光学活性N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンを得るための1つの可能な方法は、直接的なエナンチオ選択的合成である。従って式Iのチオフェン誘導体が式IIaのチオフェン誘導体へと変換される還元工程で、錯体水素化物をモル量または触媒量のキラルな非ラセミ体リガンドの存在下で使用することが可能である。適切なキラルな非ラセミ体リガンドの例はアミン、アミノアルコール、アミノ酸、アルコール、ビナフトール、カルボン酸、酒石酸またはこれらの誘導体、あるいは糖誘導体である。1つの代替法はキラルな非ラセミ体β−クロロジイソピノカンフォリルボランまたはコーレー(Corey)法によるプロリンをベースとするオキサザボロリジンを使用することである。全ての場合において反応は、通例の還元剤を使用する場合に形成されるラセミ体よりもむしろ、チオフェン誘導体IIaのエナンチオマーを生じる不斉誘導に関する。エナンチオ選択的な還元における反応温度は有利には−80〜50℃および特に有利には−50〜30℃である。
コーレー法によるプロリンをベースとするオキサザボロリジンを使用するエナンチオ選択的還元が有利であり、これはCBS反応としても知られており、かつ以下に記載するオキサザボロリジンのエナンチオマーの不足当量の存在下にケトンをボランでエナンチオ選択的に還元すること意味する(J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925, J. Org. Chem. 1988, 53, 2861およびTetrahedron Lett. 1989, 30, 5547)。
このタイプの還元は予測される絶対配置のアルコールを得るためのプロキラルなケトンをエナンチオ選択的に還元するために広く適用される。式IのN−カルバメート保護されたケトンをCBS還元することにより有利に85%を上回るee値を有する式IIaのN−カルバメート保護されたアルコールが得られる。
N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンの所望のエナンチオマーを得るための別の可能性はN−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンのラセミ体を分離することである。これはラセミ体のN−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンをこの目的のために適切な溶剤、有利には水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルt−ブチルエーテルまたはこれらの混合物中、不足当量、もしくは等モル量で適切な光学活性酸、有利にはショウノウスルホン酸、ショウノウ酸、N−保護されたアミノ酸、マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸、O,O′−ジベンゾイル酒石酸、グルクロン酸またはアスコルビン酸と、有利には−30〜100℃および特に有利には0〜30℃の温度で反応させることにより実施される。種々の溶解度のジアステレオ異性体の塩が形成される。しばしば1種類のジアステレオ異性体のみが晶出し、かつ容易に分離することができる。N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンはこのジアステレオ異性体から塩基、有利にはアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アンモニアまたはこれらの混合物により分離することができる。分離され、エナンチオマーが富化されたN−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンは適切な溶剤、有利にはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルt−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、ヘキサンまたはこれらの混合物から、有利には−30〜70℃および特に有利には−10〜30℃の温度で、有利に少なくとも95%のエナンチオ過剰で結晶させることができる。
上記のとおりに製造された(S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンはデュロキセチンを合成するための出発化合物として使用することができる。本発明によるN−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンの製造は高価な試薬を使用することなく高い収率で実施され、したがって極めて経済的に価値がある。
式中でR2が水素でない式IIのチオフェン誘導体もまたデュロキセチンの合成のために有利である。これらはアルコール性チオフェン誘導体IIaを適切なカルボニルハロゲン化物、カルボン酸無水物または塩化スルホニルにより適切な溶剤、有利には塩化メチレン、1,2−ジクロロベンゼン、ピリジン、THF、ジグリム、メチルt−ブチルエーテル、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物中で、適切な補助塩基、有利にはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO(R))、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBU)、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはこれらの混合物の存在下にエステル化することにより形成される。式中でR2が水素でない式IIのチオフェン誘導体はこの目的のために適切な溶剤中で、アルカリ金属水酸化物と反応させて式IIaの相応する反転したチオフェン誘導体が得られるか、またはナフトレートと直接反応させて式Vの相応する反転したカルバメート保護されたN−メチル−3−(1−ナフチルオキシ)−3−(2−チエニル)プロピルアミンを得ることができる。この反応は、ヴァルデンの反転によりN−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンの不所望のエナンチオマーを所望の(S)エナンチオマーへと変換し、かつデュロキセチンの収率を高めるために特に重要である。式IIのチオフェン誘導体の製造およびその後の反応を図式2に記載する。
式V中でR3はH原子を表し、その場合、化合物はふたたび式IIaのチオフェン誘導体であるか、またはナフチル基を表す。
次に本発明をいくつかの例に基づいて詳細に説明する。
例1〜4:式Iのチオフェン誘導体の製造
第1工程でEP457559(例2)により2−アセチルチオフェンからN−ベンジルメチルアミンを使用してアミノメチル化することにより3−N−ベンジルメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン塩酸塩を製造する。
第1工程でEP457559(例2)により2−アセチルチオフェンからN−ベンジルメチルアミンを使用してアミノメチル化することにより3−N−ベンジルメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン塩酸塩を製造する。
例1:3−N−メトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン
3−N−ベンジルメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパン塩酸塩125.4g(0.42モル)および炭酸水素ナトリウム88.9g(1.06モル)をトルエン330ml中に懸濁させ、かつクロロギ酸メチル59.5g(0.63モル)を添加する。該懸濁液を3時間還流させる。室温に冷却後、沈殿物を吸引濾過し、かつ清澄な濾液を真空下で濃縮して清澄な帯黄色の油状物81.5g(85%)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):2.85ppm(s、3H、N−CH3);3.25ppm(t、2H、CO−CH2);3.55ppm(t、2H、N−CH2);3.58ppm(s、3H、OCH3);7.22ppm(t、1H、芳香族);7.96ppm(dd、2H、芳香族)。
3−N−ベンジルメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパン塩酸塩125.4g(0.42モル)および炭酸水素ナトリウム88.9g(1.06モル)をトルエン330ml中に懸濁させ、かつクロロギ酸メチル59.5g(0.63モル)を添加する。該懸濁液を3時間還流させる。室温に冷却後、沈殿物を吸引濾過し、かつ清澄な濾液を真空下で濃縮して清澄な帯黄色の油状物81.5g(85%)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):2.85ppm(s、3H、N−CH3);3.25ppm(t、2H、CO−CH2);3.55ppm(t、2H、N−CH2);3.58ppm(s、3H、OCH3);7.22ppm(t、1H、芳香族);7.96ppm(dd、2H、芳香族)。
例2:3−N−エトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン
3−N−ベンジルメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン塩酸塩465.7g(1.57モル)および炭酸水素ナトリウム330.1g(3.93モル)をトルエン1.3l中に懸濁させ、かつクロロギ酸エチル256.1g(2.36モル)を添加する。該懸濁液を3時間還流させる。室温に冷却後、沈殿物を吸引濾過し、かつ清澄な濾液を真空下で濃縮して清澄な油状物346g(91%)が得られる。生成物は170℃/0.01トルで蒸留される。
1H−NMR(DMSO−d6):1.15ppm(t、3H、エステルCH3);2.81ppm(s、3H、N−CH3);3.18ppm(t、2H、CO−CH2);3.55ppm(幅広、2H、N−CH2);3.98ppm(幅広、2H、OCH2);7.25ppm(t、1H、芳香族);7.98ppm(dd、2H、芳香族)。
3−N−ベンジルメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン塩酸塩465.7g(1.57モル)および炭酸水素ナトリウム330.1g(3.93モル)をトルエン1.3l中に懸濁させ、かつクロロギ酸エチル256.1g(2.36モル)を添加する。該懸濁液を3時間還流させる。室温に冷却後、沈殿物を吸引濾過し、かつ清澄な濾液を真空下で濃縮して清澄な油状物346g(91%)が得られる。生成物は170℃/0.01トルで蒸留される。
1H−NMR(DMSO−d6):1.15ppm(t、3H、エステルCH3);2.81ppm(s、3H、N−CH3);3.18ppm(t、2H、CO−CH2);3.55ppm(幅広、2H、N−CH2);3.98ppm(幅広、2H、OCH2);7.25ppm(t、1H、芳香族);7.98ppm(dd、2H、芳香族)。
例3:3−N−イソブトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン
3−N−ベンジルメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン塩酸塩29.6g(0.1モル)および炭酸水素ナトリウム21g(0.25モル)をトルエン100ml中に懸濁させ、かつクロロギ酸イソブチル26.5g(0.15モル)を添加する。該懸濁液を3時間還流させる。室温に冷却後、沈殿物を吸引濾過し、かつ清澄な濾液を真空下で濃縮して清澄な帯黄色の油状物29.8g(95%)が得られる。
1H−NMR(DMSO−d6):0.86ppm(s、6H、2×CH3);1.85ppm(s、1H、イソプロピルCH);2.86ppm(s、2H、N−CH3);3.25ppm(t、2H、CO−CH2);3.55ppm(幅広、3H、N−CH2);3.72ppm(幅広、2H、OCH3);7.21ppm(t、1H、芳香族);7.95ppm(dd、2H、芳香族)。
3−N−ベンジルメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン塩酸塩29.6g(0.1モル)および炭酸水素ナトリウム21g(0.25モル)をトルエン100ml中に懸濁させ、かつクロロギ酸イソブチル26.5g(0.15モル)を添加する。該懸濁液を3時間還流させる。室温に冷却後、沈殿物を吸引濾過し、かつ清澄な濾液を真空下で濃縮して清澄な帯黄色の油状物29.8g(95%)が得られる。
1H−NMR(DMSO−d6):0.86ppm(s、6H、2×CH3);1.85ppm(s、1H、イソプロピルCH);2.86ppm(s、2H、N−CH3);3.25ppm(t、2H、CO−CH2);3.55ppm(幅広、3H、N−CH2);3.72ppm(幅広、2H、OCH3);7.21ppm(t、1H、芳香族);7.95ppm(dd、2H、芳香族)。
例4:3−N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン
3−N−ベンジルメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン塩酸塩29.6g(0.1モル)および炭酸水素ナトリウム21g(0.25モル)をトルエン100ml中に懸濁させ、かつクロロギ酸ベンジル26.9g(0.15モル)を添加する。該懸濁液を3時間還流させる。室温に冷却後、沈殿物を吸引濾過する。清澄な濾液を2NのHCl50ml、10%NaOH溶液50mlおよび水50mlで洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。真空下で溶剤を除去後、残留物が0℃でイソプロピルアルコールから結晶化する。該結晶を吸引濾過して無色の粉末11gが得られる。
1H−NMR(DMSO−d6):2.93ppm(d、3H、N−CH3);3.15ppm(s、2H、CO−CH2);3.55ppm(幅広、2H、N−CH2);5.08ppm(d、2H、OCH2);7.21ppm(s、1H、芳香族);7.30ppm(m、5H、芳香族);7.95ppm(m、2H、芳香族)。
3−N−ベンジルメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン塩酸塩29.6g(0.1モル)および炭酸水素ナトリウム21g(0.25モル)をトルエン100ml中に懸濁させ、かつクロロギ酸ベンジル26.9g(0.15モル)を添加する。該懸濁液を3時間還流させる。室温に冷却後、沈殿物を吸引濾過する。清澄な濾液を2NのHCl50ml、10%NaOH溶液50mlおよび水50mlで洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。真空下で溶剤を除去後、残留物が0℃でイソプロピルアルコールから結晶化する。該結晶を吸引濾過して無色の粉末11gが得られる。
1H−NMR(DMSO−d6):2.93ppm(d、3H、N−CH3);3.15ppm(s、2H、CO−CH2);3.55ppm(幅広、2H、N−CH2);5.08ppm(d、2H、OCH2);7.21ppm(s、1H、芳香族);7.30ppm(m、5H、芳香族);7.95ppm(m、2H、芳香族)。
例5〜7:式IIaのチオフェン誘導体の製造
例5:N−エトキシカルボニル−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)−プロピルアミン
例2からの3−N−エトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−N−プロパノン316g(1.31モル)をイソプロピルアルコール150mlおよび水150ml中に導入し、かつ5℃に冷却し、かつ水素化ホウ素ナトリウム26gを2時間にわたって添加する。イソプロピルアルコールを真空下で留去し、かつ水相をトルエン250ml×3回を用いて抽出する。合した有機相を水で2回洗浄し、かつ硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶剤を除去して無色の油状物336.1g(98%)が得られる。
1H−NMR(DMSO−d6):1.15ppm(t、3H、エステルCH3);1.85ppm(m、2H、CO−CH2);2.85ppm(s、3H、N−CH3);3.42ppm(m、2H、NH−CH2);3.98ppm(q、2H、OCH2);4.80ppm(m、1H、CH);5.65ppm(d、1H、OH);6.90ppm(m、2H、芳香族);7.36ppm(m、1H、芳香族)。
例5:N−エトキシカルボニル−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)−プロピルアミン
例2からの3−N−エトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−N−プロパノン316g(1.31モル)をイソプロピルアルコール150mlおよび水150ml中に導入し、かつ5℃に冷却し、かつ水素化ホウ素ナトリウム26gを2時間にわたって添加する。イソプロピルアルコールを真空下で留去し、かつ水相をトルエン250ml×3回を用いて抽出する。合した有機相を水で2回洗浄し、かつ硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶剤を除去して無色の油状物336.1g(98%)が得られる。
1H−NMR(DMSO−d6):1.15ppm(t、3H、エステルCH3);1.85ppm(m、2H、CO−CH2);2.85ppm(s、3H、N−CH3);3.42ppm(m、2H、NH−CH2);3.98ppm(q、2H、OCH2);4.80ppm(m、1H、CH);5.65ppm(d、1H、OH);6.90ppm(m、2H、芳香族);7.36ppm(m、1H、芳香族)。
例6:(S)−N−エトキシカルボニル−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン
BH3・THFの1M溶液25ml(25ミリモル)をTHF30ml中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジンの1M溶液1.25ml(1.25ミリモル)と混合し、かつ0℃に冷却し、かつ例2からの3−N−エトキシカルボニル−N−メチル−アミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン6.03g(25ミリモル)をTHF10ml中に溶解して2時間にわたって添加する。反応混合物をさらに3時間、この温度に維持し、溶剤を除去し、かつ20%の硫酸水素カリウム溶液20mlを添加する。水相をトルエン20ml×3回で抽出し、合した有機抽出物を水20mlで1回洗浄し、かつ乾燥させ、かつ溶剤を除去する。残留物をシリカゲルにより濾過する。相応するフラクションを合し、溶剤を除去し、かつ残留物をイソプロピルアルコール6ml/水6ml中にとり、かつ水酸化カリウム4gと共に3時間還流させる。冷却後、該混合物を硫酸水素カリウムによりpH4に酸性化し、イソプロピルアルコールを留去し、かつ水相を2NのNaOH溶液によりpH11に調節し、かつトルエン20ml×3回で抽出する。水による洗浄後、有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を除去して(S)−N−エトキシカルボニル−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン2.5gが>96%のeeで得られる。
1H−NMR(DMSO−d6):1.85ppm(m、2H、CO−CH2);2.35ppm(s、3H、N−CH3);2.62ppm(m、2H、NH−CH2);3.5ppm(幅広、1H、OH);4.91ppm(m、1H、CH);6.90ppm(m、2H、芳香族);7.36ppm(m、1H、芳香族)。
BH3・THFの1M溶液25ml(25ミリモル)をTHF30ml中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジンの1M溶液1.25ml(1.25ミリモル)と混合し、かつ0℃に冷却し、かつ例2からの3−N−エトキシカルボニル−N−メチル−アミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン6.03g(25ミリモル)をTHF10ml中に溶解して2時間にわたって添加する。反応混合物をさらに3時間、この温度に維持し、溶剤を除去し、かつ20%の硫酸水素カリウム溶液20mlを添加する。水相をトルエン20ml×3回で抽出し、合した有機抽出物を水20mlで1回洗浄し、かつ乾燥させ、かつ溶剤を除去する。残留物をシリカゲルにより濾過する。相応するフラクションを合し、溶剤を除去し、かつ残留物をイソプロピルアルコール6ml/水6ml中にとり、かつ水酸化カリウム4gと共に3時間還流させる。冷却後、該混合物を硫酸水素カリウムによりpH4に酸性化し、イソプロピルアルコールを留去し、かつ水相を2NのNaOH溶液によりpH11に調節し、かつトルエン20ml×3回で抽出する。水による洗浄後、有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を除去して(S)−N−エトキシカルボニル−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン2.5gが>96%のeeで得られる。
1H−NMR(DMSO−d6):1.85ppm(m、2H、CO−CH2);2.35ppm(s、3H、N−CH3);2.62ppm(m、2H、NH−CH2);3.5ppm(幅広、1H、OH);4.91ppm(m、1H、CH);6.90ppm(m、2H、芳香族);7.36ppm(m、1H、芳香族)。
例7:(R)−N−エトキシカルボニル−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン
例6と同様に(R)−N−エトキシカルボニル−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンを製造するが、ただし、2−メチル−CBS−オキサザボロリジンの(S)エナンチオマーを使用する。
例6と同様に(R)−N−エトキシカルボニル−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンを製造するが、ただし、2−メチル−CBS−オキサザボロリジンの(S)エナンチオマーを使用する。
(R)−N−エトキシカルボニル−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン2.2gが〜96%のeeで得られる。
1H−NMR(DMSO−d6):1.85ppm(m、2H、CO−CH2);2.35ppm(s、3H、N−CH3);2.62ppm(m、2H、NH−CH2);3.5ppm(幅広、1H、OH);4.91ppm(m、1H、CH);6.90ppm(m、2H、芳香族);7.36ppm(m、1H、芳香族)。
1H−NMR(DMSO−d6):1.85ppm(m、2H、CO−CH2);2.35ppm(s、3H、N−CH3);2.62ppm(m、2H、NH−CH2);3.5ppm(幅広、1H、OH);4.91ppm(m、1H、CH);6.90ppm(m、2H、芳香族);7.36ppm(m、1H、芳香族)。
例8:(R,S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンの製造
例5からのN−エトキシカルボニル−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン325g(1.34モル)をイソプロピルアルコール325ml中に溶解し、かつ水325mlおよびKOH325mlを添加する。3時間還流後、反応混合物を10℃に冷却し、18%の塩酸1100mlを2時間にわたってゆっくり添加し、かつ該混合物を45分間撹拌する。KOH120gを添加した後、イソプロピルアルコールを反応混合物から除去する。水相をトルエン125ml×3回で抽出し、かつ有機相を水で2回洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶剤を除去すると帯黄色の油状物214g(93%)が残留し、これは放置して結晶化する。N−メチル3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンは抽出によらない方法で反応混合物から除去することができるのみでなく、イソプロピルアルコールを蒸留した後に水から結晶化することもできる。
1H−NMR(DMSO−d6):1.85ppm(m、2H、CO−CH2);2.35ppm(s、3H、N−CH3);2.62ppm(m、2H、NH−CH2);3.5ppm(幅広、1H、OH);4.91ppm(m、1H、CH);6.90ppm(m、2H、芳香族);7.36ppm(m、1H、芳香族)。
例5からのN−エトキシカルボニル−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン325g(1.34モル)をイソプロピルアルコール325ml中に溶解し、かつ水325mlおよびKOH325mlを添加する。3時間還流後、反応混合物を10℃に冷却し、18%の塩酸1100mlを2時間にわたってゆっくり添加し、かつ該混合物を45分間撹拌する。KOH120gを添加した後、イソプロピルアルコールを反応混合物から除去する。水相をトルエン125ml×3回で抽出し、かつ有機相を水で2回洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶剤を除去すると帯黄色の油状物214g(93%)が残留し、これは放置して結晶化する。N−メチル3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンは抽出によらない方法で反応混合物から除去することができるのみでなく、イソプロピルアルコールを蒸留した後に水から結晶化することもできる。
1H−NMR(DMSO−d6):1.85ppm(m、2H、CO−CH2);2.35ppm(s、3H、N−CH3);2.62ppm(m、2H、NH−CH2);3.5ppm(幅広、1H、OH);4.91ppm(m、1H、CH);6.90ppm(m、2H、芳香族);7.36ppm(m、1H、芳香族)。
例9〜11:(R,S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンのラセミ体分離
例9:(S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)−プロピルアミン・(S)−(+)−マンデレート
(R,S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)−プロピルアミン214g(1.25モル)を酢酸エチル375ml中に溶解し、かつアセトン230ml中のL−(+)−マンデル酸110g(0.72モル)の溶液を添加する。L−(+)−マンデル酸塩が5℃で10時間以内に沈澱する。吸引濾過後、(S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン・(S)−(+)−マンデル酸塩169g(84%)が74%のee値で得られる。アセトンからの再結晶後、(S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン・(S)−(+)−マンデル酸塩が無色の粉末の形で得られる。
1H−NMR(DMSO−d6):1.72ppm(m、2H、CO−CH2);2.25ppm(s、3H、N−CH3);2.30ppm(s、2H、OH、NH);2.65ppm(m、2H、NH−CH2);4.30ppm(s、1H、マンデレートCH);4.65ppm(m、1H、CH);6.69ppm(d、1H、芳香族);6.72ppm(m、1H、芳香族);6.90ppm(m、1H、芳香族);6.99ppm(m、2H、芳香族);7.15ppm(m、1H、芳香族)。
例9:(S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)−プロピルアミン・(S)−(+)−マンデレート
(R,S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)−プロピルアミン214g(1.25モル)を酢酸エチル375ml中に溶解し、かつアセトン230ml中のL−(+)−マンデル酸110g(0.72モル)の溶液を添加する。L−(+)−マンデル酸塩が5℃で10時間以内に沈澱する。吸引濾過後、(S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン・(S)−(+)−マンデル酸塩169g(84%)が74%のee値で得られる。アセトンからの再結晶後、(S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン・(S)−(+)−マンデル酸塩が無色の粉末の形で得られる。
1H−NMR(DMSO−d6):1.72ppm(m、2H、CO−CH2);2.25ppm(s、3H、N−CH3);2.30ppm(s、2H、OH、NH);2.65ppm(m、2H、NH−CH2);4.30ppm(s、1H、マンデレートCH);4.65ppm(m、1H、CH);6.69ppm(d、1H、芳香族);6.72ppm(m、1H、芳香族);6.90ppm(m、1H、芳香族);6.99ppm(m、2H、芳香族);7.15ppm(m、1H、芳香族)。
例10:(R)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)−プロピルアミン・(R)−(−)−マンデレート
(R,S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン21.4g(0.125モル)を酢酸エチル375ml中に溶解し、かつアセトン230ml中のD−(−)−マンデル酸11g(0.072モル)の溶液を添加する。R−(−)−マンデル酸塩が5℃で10時間以内に沈澱する。吸引濾過後、(R)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン・(R)−(−)−マンデル酸塩17g(84%)が75%のee値で得られる。アセトンからの再結晶の後、(R)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン・(R)−(−)−マンデル酸塩が無色の粉末の形で得られる。
1H−NMR(DMSO−d6):1.70ppm(m、2H、CO−CH2);2.20ppm(s、3H、N−CH3);2.33ppm(s、2H、OH、NH);2.65ppm(m、2H、NH−CH2);4.32ppm(s、1H、マンデレートCH);4.65ppm(m、1H、CH);6.69ppm(d、1H、芳香族);6.75ppm(m、1H、芳香族);6.92ppm(m、1H、芳香族);6.99ppm(m、2H、芳香族);7.10ppm(m、1H、芳香族)。
(R,S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン21.4g(0.125モル)を酢酸エチル375ml中に溶解し、かつアセトン230ml中のD−(−)−マンデル酸11g(0.072モル)の溶液を添加する。R−(−)−マンデル酸塩が5℃で10時間以内に沈澱する。吸引濾過後、(R)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン・(R)−(−)−マンデル酸塩17g(84%)が75%のee値で得られる。アセトンからの再結晶の後、(R)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン・(R)−(−)−マンデル酸塩が無色の粉末の形で得られる。
1H−NMR(DMSO−d6):1.70ppm(m、2H、CO−CH2);2.20ppm(s、3H、N−CH3);2.33ppm(s、2H、OH、NH);2.65ppm(m、2H、NH−CH2);4.32ppm(s、1H、マンデレートCH);4.65ppm(m、1H、CH);6.69ppm(d、1H、芳香族);6.75ppm(m、1H、芳香族);6.92ppm(m、1H、芳香族);6.99ppm(m、2H、芳香族);7.10ppm(m、1H、芳香族)。
例11:(S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン
KOH水溶液を(S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン・(S)−(+)−マンデレート167gに添加し、かつ該混合物をトルエンで3回抽出する。合した有機抽出物を水で1回および飽和NaCl溶液で1回洗浄する。溶剤の除去後に残留物がまず水中のエタノールの10%溶液から、かつ次いで酢酸エチルから結晶化し、72〜73℃の融点および−12.4の旋光度(c=4.4、EtOH)を有する無色の粉末78gが得られる。eeはHPLCおよびキャピラリー電気泳動により98%である。
1H−NMR(DMSO−d6):1.72ppm(m、2H、CO−CH2);2.25ppm(s、3H、N−CH3);2.65ppm(m、2H、NH−CH2);3.5ppm(幅広、2H、NH、OH);4.65ppm(m、1H、CH);6.69ppm(d、1H、芳香族);6.72ppm(m、1H、芳香族);6.90ppm(m、1H、芳香族);6.99ppm(m、2H、芳香族);7.15ppm(m、1H、芳香族)。
KOH水溶液を(S)−N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン・(S)−(+)−マンデレート167gに添加し、かつ該混合物をトルエンで3回抽出する。合した有機抽出物を水で1回および飽和NaCl溶液で1回洗浄する。溶剤の除去後に残留物がまず水中のエタノールの10%溶液から、かつ次いで酢酸エチルから結晶化し、72〜73℃の融点および−12.4の旋光度(c=4.4、EtOH)を有する無色の粉末78gが得られる。eeはHPLCおよびキャピラリー電気泳動により98%である。
1H−NMR(DMSO−d6):1.72ppm(m、2H、CO−CH2);2.25ppm(s、3H、N−CH3);2.65ppm(m、2H、NH−CH2);3.5ppm(幅広、2H、NH、OH);4.65ppm(m、1H、CH);6.69ppm(d、1H、芳香族);6.72ppm(m、1H、芳香族);6.90ppm(m、1H、芳香族);6.99ppm(m、2H、芳香族);7.15ppm(m、1H、芳香族)。
例12:式中でR3≠Hである式IIのチオフェン誘導体:N−エトキシカルボニル−N−メチル−3−アセトキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンの製造
N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン6.32g(2.62ミリモル)と無水酢酸50mlとの混合物を110℃で2時間加熱する。無水酢酸をオイルポンプ真空下で反応混合物から除去する。残留物をトルエン50ml中にとり、NaOH溶液20ml×2回および水20ml×2回で洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を除去して帯黄色の油状物5.9gが残留する。
N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミン6.32g(2.62ミリモル)と無水酢酸50mlとの混合物を110℃で2時間加熱する。無水酢酸をオイルポンプ真空下で反応混合物から除去する。残留物をトルエン50ml中にとり、NaOH溶液20ml×2回および水20ml×2回で洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を除去して帯黄色の油状物5.9gが残留する。
Claims (15)
- 式II:
- R2が水素である、請求項2記載の式IIのチオフェン誘導体。
- R1が分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル基;分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルケニル基;分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキニル基;ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシ置換されたアルキル基;ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシ置換されたアルケニル基;ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシ置換されたアルキニル基;ベンジル基;ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシ置換されたベンジル基;フェニル基;ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシ置換されたフェニル基;フルオレニルアルキル基;メンチル、フェンシルまたはコレステリル基;およびヒドロキシボルニル基から選択されている、請求項1記載の式Iまたは請求項2または3記載の式IIのチオフェン誘導体。
- R1がメチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェニル、イソブチルおよびメンチル基から選択されている、請求項4記載の式IまたはIIのチオフェン誘導体。
- 請求項2から5までのいずれか1項、特に請求項2記載の式IIのチオフェン誘導体の製造方法において、請求項1、4または5、特に請求項1記載の式Iのチオフェン誘導体を還元することを特徴とする、請求項2から5までのいずれか1項、特に請求項2記載の式IIのチオフェン誘導体の製造方法。
- 使用される還元剤が錯体水素化物またはボランである、請求項7記載の方法。
- 錯体水素化物が水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムおよびこれらの混合物から選択される、請求項8記載の方法。
- 錯体水素化物をキラルな非ラセミ体リガンドの存在下に還元剤として使用し、かつ請求項2から5までのいずれか1項記載の式IIの光学活性チオフェン誘導体を不斉誘導により形成する、請求項8記載の方法。
- 請求項2から5までのいずれか1項、特に請求項2記載の、有利には請求項10または11記載の方法により得られる式IIの光学活性チオフェン誘導体を加水分解し、かつ光学活性N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)−プロピルアミンを形成する、請求項12記載の方法。
- 加水分解の後に、N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンを適切な光学活性酸と反応させることによりラセミ体を分離し、形成されるジアステレオ異性体の塩を分離し、かつN−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンを所望のジアステレオ異性体の塩と塩基との反応により遊離して光学活性N−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンが得られる、請求項12記載の方法。
- N−メチル−3−(1−ナフチルオキシ)−3−(2−チエニル)プロピルアミンを合成するための請求項1から5までのいずれか1項記載のチオフェン誘導体の使用。
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