DE10207586A1

DE10207586A1 - Herstellung von N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin über neue carbamatgruppenhaltige Thiophenderivate als Zwischenprodukte

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Publication number: DE10207586A1
Application number: DE10207586A
Authority: DE
Inventors: Dietmar Reichert; Perea Juan Jose Almena; Michael Schwarm; Karlheinz Drauz; Hans Peter Krimmer
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2002-02-22
Filing date: 2002-02-22
Publication date: 2003-09-11
Also published as: IL163611A0; CA2477082A1; US20050171360A1; KR20040096593A; PL370432A1; EP1476439A1; WO2003070720A1; HRP20040744A2; AU2003206800A1; JP2005519077A

Abstract

Es wird ein neuer Syntheseweg für N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin IV beschrieben, das als eine Ausgangsverbindung für die Herstellung von Duloxetin dienen kann. Die Synthese des N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamins erfolgt über neue carbamatgruppenhaltige Thiophenderivate I und IIa als Zwischenprodukte. DOLLAR F1

Description

Die vorliegende Erfindung beschreibt einen neuen Syntheseweg für N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin, das als eine Ausgangsverbindung für die Herstellung von Duloxetin dienen kann. Die Synthese des N-Methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamins erfolgt über neue carbamatgruppenhaltige Thiophenderivate als Zwischenprodukte.
Duloxetin, (S)-(+)-N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2- thienyl)propanaminhydrochlorid, ist ein Pharmazeutikum, das als Antidepressivum und zur Behandlung von Urin-Inkontinenz angewandt wird. Es hemmt die Aufnahme sowohl von Norepinephrin als auch von Serotonin. Die Synthese von Duloxetin ist in EP-A-273 658, EP-A-457 559 und EP-A-650 965 ausführlich beschrieben.
Ausgehend von 2-Acetylthiophen wird in Schritt A eine Aminomethylierung mit Dimethylamin und Formaldehyd (Mannich- Reaktion) durchgeführt. Das entstandene 3-Dimethylamino-1- (2-thienyl)-1-propanon wird in Schritt B mittels komplexer Hydride zum entsprechenden Alkohol 1-Hydroxy-1-(2-thienyl)- 3-dimethylaminopropan reduziert. Der Alkohol wird dann in Schritt C mit einem Alkalimetallhydrid und 1- Fluornaphathalin, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Kaliumverbindung (siehe EP-A-650 965), in das Naphthylderivat N,N-Dimethyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2- thienyl)propanamin überführt. Im letzten Schritt D erfolgt dann die Demethylierung der Aminogruppe durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester, vorzugsweise Phenylchlorformiat oder Trichlorethylchlorformiat, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Mischung aus Zink und Ameisensäure (EP-A-457 559), gefolgt von alkalischer Hydrolyse des Carbamats zum N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2- thienyl)propanamin. Das (S)-(+)-Enantiomer des Produkts in Hydrochloridform ist das gewünschte Duloxetin.
Da bei der obigen Synthese von N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3- (2-thienyl)propanamin üblicherweise ein Racemat entsteht, sind besondere Maßnahmen zur gezielten Herstellung des (S)- (+)-Enantiomers erforderlich. So offenbart EP-A-457 559 eine asymmetrische Reduktion in Schritt B durch einen Komplex aus Lithiumaluminiumhydrid und einem chiralen Liganden.
Nachteilig bei oben angeführtem Syntheseweg ist insbesondere Schritt D, die Demethylierung. Hierbei werden in der letzten Synthesestufe eines Arzneimittels stark ätzend wirkende Chlorameisensäureester, gegebenenfalls in Kombination mit toxischem Zink, eingesetzt und karzinogenes Methylchlorid wird freigesetzt. Es sind folglich im Anschluss aufwendige Trenn- und Reinigungsschritte unumgänglich. Eine Überführung der Dimethylaminogruppe in die gewünschte Monomethylaminogruppe in einem früheren Syntheseschritte wäre daher wünschenswert. Ein alternativer Syntheseweg für Duloxetin würde über die Umsetzung von (S)-N-Methyl-3- hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin zu (S)-(+)-N-Methyl-3-(1- naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin im letzten Schritt führen.
In EP-A-457 559 wird in Beispiel 2 die enantioselektive Reduktion von 3-N-Benzylmethyl-1-(2-thienyl)-1-propanon zu N-Methyl-N-benzyl-3-(β-hydroxy)-3-(2-thienyl)propanamin beschrieben. Allerdings ist kein Hinweis vorhanden, wie N- Methyl-N-benzyl-3-(β-hydroxy)-3-(2-thienyl)propanamin debenzyliert werden kann. Untersuchungen der Erfinder der vorliegenden Anmeldung ergaben, dass die Umsetzung von N- Methyl-N-benzyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin mit Wasserstoff in Gegenwart herkömmlicher Palladium- Katalysatoren in Lösungsmitteln wie Alkoholen und Essigsäure nicht zum gewünschten debenzylierten Monomethylamin N- Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin führt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, einen einfachen Weg zur Synthese von N-Methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamin über isolierbare Zwischenprodukte bereit zu stellen, der auch die Herstellung von optisch aktivem N- Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin ermöglicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind zum einem die carbamatgruppenhaltigen Thiophenderivate der Formeln I und II als Zwischenprodukte

worin R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff; aliphatischen, cycloaliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten substituiert sein können; gemischt aliphatisch-cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten substituiert sein können; gemischt aliphatisch-aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten substituiert sein können und gemischt cycloaliphatisch- aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten substituiert sein können, und R² in Formel II ausgewählt ist aus Wasserstoff; verzweigten oder unverzweigten gesättigten oder ungesättigten Acylgruppen, vorzugsweise mit 1-10 C-Atomen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten, bevorzugt Halogen oder Alkoxyresten mit vorzugsweise 1-5 C-Atomen, substituiert sein können; aromatischen Acylgruppen, vorzugsweise mit 6-12 C-Atomen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten, bevorzugt Halogen oder Alkoxyresten mit vorzugsweise 1-5 C-Atomen, substituiert sein können; Sulfonylalkylgruppen, vorzugsweise mit 1-5 C-Atomen; Sulfonylalkenylgruppen, vorzugsweise mit 2-5 C-Atomen; und Sulfonylarylgruppen, vorzugsweise mit 6-14 C-Atomen.
In bevorzugten Ausführungsformen ist R¹ ausgewählt ist aus verzweigten oder unverzweigten Alkylgruppen, vorzugsweise mit 1-10 C-Atomen; verzweigten oder unverzweigten Alkenylgruppen, vorzugsweise mit 2-10 C-Atomen; verzweigten oder unverzweigten Alkinylgruppen, vorzugsweise mit 2-10 C- Atomen; halogen-, nitro- oder alkoxysubstituierten Alkylgruppen, vorzugsweise halogen- oder C₁- bis C₅- alkoxysubstituierten Alkylgruppen; halogen-, nitro- oder alkoxysubstituierten Alkenylgruppen, vorzugsweise halogen- oder C₁- bis C₅-alkoxysubstituierten Alkenylgruppen; halogen-, nitro- oder alkoxysubstituierten Alkinylgruppen, vorzugsweise halogen- oder C₁- bis C₅-alkoxysubstituierten Alkinylgruppen; einer Benyzlgruppe; einer halogen-, nitro- oder alkoxysubstituierten Benzylgruppe, vorzugsweise einer halogen- oder C₁- bis C₅-alkoxysubstituierten Benzylgruppe; einer Phenylgruppe; einer halogen-, nitro- oder alkoxysubstituierten Phenylylgruppe, vorzugsweise einer halogen- oder C₁- bis C₅-alkoxysubstituierten Phenylgruppe; einer Fluorenylalkylgruppe, einer Menthyl-, einer Fenchyl-, einer Cholesterylgrppe und einer Hydroxybornylgruppe,.
Besonders bevorzugt ist R¹ ausgewählt aus dem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Benzyl-, Phenyl-, Isobutyl- und Menthylrest.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R² im Thiophenderivat der Formel II gleich Wasserstoff und die Verbindung wird somit durch folgende Formel IIa dargestellt:

worin R¹ wie zuvor definiert ist.
Beispiele für Thiophenderivate der Formel I sind:
3-N-Methoxycarbonyl-N-methylaminol-(2-thienyl)-1-propanon,
3-N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon,
3-N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon,
3-N-Isobutoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon,
3-N-Allyloxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon,
3-N-(2-Benzyloxyethyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2- thienyl)-1-propanon,
3-N-(2-Bromethyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon,
3-N-(4-Bromphenyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon,
3-N-(3-Butenyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon,
3-N-(2-Butinyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon,
3-N-Butoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon,
3-N-(4-Chlorbutyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon,
3-N-(1-Chlorethyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon,
3-N-(2-Chlorethyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon,
3-N-(1-Chlormethylpropyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2- thienyl)-1-propanon,
3-N-(2-Chlorphenyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)- 1-propanon,
3-N-(4-Chlorphenyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)- 1-propanon,
3-N-(3-Chlorphenyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)- 1-propanon,
3-N-Neopentyloxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon,
3-N-Dodecyloxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon,
3-N-(2-Ethylhexyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon,
3-N-(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2- thienyl)-1-propanon,
3-N-(9-Fluorenyl)ethoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)- 1-propanon,
3-N-Hexyloxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon,
3-N-Isoprenyloxycarbony-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon,
3-N-Isopropoxy-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon,
3-N-Menthyloxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon,
3-N-(4-Methoxyphenyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2- thienyl)-1-propanon,
3-N-(4-Nitrophenyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)- 1-propanon,
3-N-Octyloxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon,
3-N-(2-Propinyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon,
3-N-Propoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon,
3-N-(2,2,2-Trichlor-tert.-butyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1- (2-thienyl)-1-propanon,
3-N-(2,2,2-Trichlorethyl)oxycarbonyl-N-methylamino-1-(2- thienyl)-1-propanon und
3-N-Vinyloxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon.
Beispiele für Thiophenderivate der Formel IIa sind die den obigen Verbindungen entsprechenden Alkohole.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung des Thiophenderivats der Formel I, umfassend (i) Aminomethylierung von 2-Acetylthiophen mit N- Methylbenzylamin und Formaldehyd in Gegenwart einer Säure unter Bildung von 3-N-Benzylmethylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon der Formel III

und anschließend (ii) Umsetzung des 3-N-Benzylmethylamino-1- (2-thienyl)-1-propanons mit einem Chlorameisensäureester ClCO₂R¹ in Gegenwart einer Base, worin R¹ wie zuvor definiert ist; ebenso wie ein Verfahren zur Herstellung des Thiophenderivats der Formel IIa durch Reduktion des Thiophenderivats der Formel I.
Beansprucht ist auch die Herstellung von N-Methyl-3-hydroxy- 3-(2-thienyl)propanamin der Formel IV

durch Hydrolyse des Thiophenderivats der Formel IIa und die Verwendung der Thiophenderivate der Formeln I und IIa bei der Synthese von N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2- thienyl)propanamin.
Insgesamt kann die Synthese von N-Methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamin über die Thiophenderivate I und IIa durch folgendes Schema 1 veranschaulicht werden:
Schema 1
Im ersten Schritt lässt sich 3-N-Benzylmethylamino-1-(2- thienyl)-1-propanon der Formel III ausgehend von 2- Acetylthiophen durch Aminomethylierung mit N- Methylbenzylamin und Formaldehyd (Mannich-Reaktion) in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder einem sauren Ionenaustauscher, in üblichen Lösungsmitteln, vorzugsweise Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, Butanol oder deren Mischungen nach dem Fachmann bekannter Art darstellen. Vorteilhafterweise wird ein 10 bis 50%-tiger Überschuss von sowohl N- Methylbenzylamin als auch Formaldehyd eingesetzt. Besonders bevorzugt ist ein etwa 20%-tiger Überschuss von sowohl N- Methylbenzylamin als auch Formaldehyd. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 50 bis 100°C und die Reaktionsdauer beträgt üblicherweise 3 bis 30 h. Mannich-Reaktionen von 2-Acetylthiophen mit Dimethylamin bzw. N-Methylbenzylamin sind beispielsweise in EP-A-457 559 in Beispiel 1 und 2 beschrieben.
Die Umsetzung des 3-N-Benzylmethylamino-1-(2-thienyl)-1- propanons der Formel III mit Chlorameisensäureester, vorzugsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Benzyl-, Phenyl-, Isobutyl- und Menthylester, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, Xylol, Benzol, Dichlorbenzol, 1,2- Dichlorethan, Chloroform, Methylenchlorid, THF, Dioxan, Diglyme, Essigester, Butylacetat, Ameisensäureester oder deren Mischungen, ergibt in Gegenwart geeigneter Basen, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin (Hünig Base), 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®), 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBU), Pyridin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder deren Mischungen, unter Abspaltung von Benzylchlorid das entsprechende Thiophenderivat der allgemeinen Formel I, in dem die Aminogruppe durch eine Carbamatgruppe geschützt ist. Das Molverhältnis von 3-N-Benzylmethylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon zu Chlorameisensäureester beträgt hierbei bevorzugt 1 : 0,8 bis 1 : 5, bevorzugter 1 : 1,5 bis 1 : 3. Die Base wird vorteilhafterweise in äquimolarer Menge zu dem 3-N- Benzylmethylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon eingesetzt. Dieser Reaktionsschritt wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 150°C, bevorzugter bei 40 bis 120°C, am meisten bevorzugt bei 50 bis 90°C und einem bevorzugten Druck von 0 bis 10 bar, bevorzugter 0 bis 2 bar durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise 0,5 bis 10 h, bevorzugter 0,5 bis 6 h, am meisten bevorzugt 0,5 bis 4 h.
Der Debenzylierungsschritt verläuft mit unerwartet hoher Selektivität, vorzugsweise mindestens 95%, d. h. die Methylgruppe wird so gut wie nicht angegriffen.
Die Carbonylgruppe des Thiophenderivats der Formel I wird im nachfolgenden Reaktionsschritt reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit komplexen Hydriden, z. B. Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, oder Boranen oder Mischungen daraus in dafür geeignetem Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, THF, Dioxan, Diglyme, Methylenchlorid, Toluol, Xylol, Dichlorbenzol, Butylacetat, Essigester oder deren Mischungen, bei einer Temperatur von üblicherweise -20 bis 80°C, vorzugsweise bei 0 bis 25°C durchgeführt. Der Reaktionsdruck liegt vorzugsweise in einem Bereich von 0 bis 50 bar, bevorzugter 0 bis 5 bar. Das Molverhältnis von Thiophenderivat der Formel I zu komplexem Hydrid beträgt üblicherweise 1 : 0,25 bis 1 : 4, bevorzugter werden äquimolare Mengen eingesetzt. Die Reaktionsdauer beträgt vorzugsweise 0,3 bis 10 h.
Die Reduktion des Thiophenderivats der Formel I zum hydroxygruppenhaltigen Thiophenderivat der Formel IIa ist jedoch auch mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators homogener oder heterogener Art, vorzugsweise Metallkatalysatoren wie Palladium, Platin, Ruthenium, Rhodium, Nickel oder Mischungen daraus, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butanol, Essigsäure, Wasser, THF, Dioxan oder Mischungen daraus, bei einem Druck von 1 bis 50 bar, vorzugsweise 1 bis 20 bar und einer Temperatur von 10 bis 120°C, vorzugsweise 20 bis 70°C durchführbar. Die Katalysatoren können gegebenenfalls auf geeignete Träger aufgezogen sein.
Im letzten Reaktionsschritt wird die Carbamatgruppe des Thiophenderivats der Formel IIa hydrolytisch abgespalten. Die Hydrolyse, die vorzugsweise mit Alkalihydroxiden, Erdalkalihydroxiden, Alkalicarbonaten, Alkalihydrogencarbonaten, Ammoniak oder Mischungen daraus in üblicherweise äquimolarer Menge in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder Mischungen daraus, bei einer Temperatur von 30 bis 120°C, vorzugsweise bei 50 bis 110°C, und einem Druck von 0 bis 50 bar, vorzugsweise 0 bis 5 bar durchgeführt wird, liefert nach dem Ansäuern N-Methyl-3- hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin.
Wie zuvor beschrieben ist nur das (S)-Enantiomer von N- Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin als Synthesebaustein für die Duloxetinherstellung geeignet.
Eine Möglichkeit, um optisch aktives N-Methyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)propanamin zu erhalten, besteht in der direkten enantioselektiven Synthese. So können in dem Reduktionsschritt, der das Thiophenderivat der Formel I in das Thiophenderivat der Formel IIa überführt, komplexe Hydride in Gegenwart chiraler nicht racemischer Liganden, die in molaren oder auch katalytischen Mengen vorhanden sind, verwendet werden. Beispiele für geeignete chirale nicht racemische Liganden sind Amine, Aminoalkohle, Aminosäuren, Alkohole, Binaphthole, Carbonsäuren, Weinsäure oder deren Derivate oder Zuckerderivate. Oder es wird chirales nicht racemisches B-Chlordiisopinocampheylboran oder Oxazaborolidinen auf der Basis von Prolin nach Corey eingesetzt. In allen Fällen erfährt die Reaktion eine asymmetrische Induktion und ein Enantiomer des Thiophenderivats IIa anstatt des Racemats wie beim Einsatz der üblichen Reduktionsmittel entsteht. Bei der enantioselektiven Reduktion beträgt die Reaktionstemperatur vorzugsweise -80 bis 50°C, bevorzugter -50 bis 30°C.
Bevorzugt ist die enantioselektive Reduktion unter Verwendung von Oxazaborolidinen auf der Basis von Prolin nach Corey, die auch als CBS-Reaktion bekannt ist und die enantioselektive Reduktion von Ketonen mit Boranen in Gegenwatt von substöchiometrischen Mengen eines Enantiomers des unten gezeigten Oxazaborolidins bezeichnet (J. Am Chem. Soc. 1987, 109, 5551, J. Am Chem. Soc. 1987, 109, 7925, J. Org. Chem. 1988, 53, 2861 und Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5547).
Diese Art der Reduktion findet breite Anwendung zur enantioselektiven Reduktion prochiraler Ketone unter Vorhersage der absoluten Konfiguration des Alkohols. Die CBS-Reduktion des Ncarbamatgeschützten Ketons der Formel I führt vorzugsweise mit ee-Werten von über 85% zum Ncarbamatgeschützten Alkohol der Formel IIa.
Eine weitere Möglichkeit, zu einem gewünschten Enantiomer des N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin zu gelangen, ist die Racematspaltung des N-Methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamins. Sie wird durchgeführt, indem racemisches N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin in substöchiometrischen oder äquimolaren Mengen mit geeigneten optisch aktiven Säuren, vorzugsweise Camphersulfonsäure, Camphersäure, N-geschützten Aminosäuren, Mandelsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, O,O'-Dibenzoylweinsäure, Glucuronsäure, Ascorbinsäure, in dafür geeigneten Lösungsmitteln, bevorzugt Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Aceton, Methylisobutylketon, Essigester, Butylacetat, Methyl-tert.-butylether oder Gemischen daraus, bei einer Temperatur von vorzugsweise -30 bis 100°C, bevorzugter 0 bis 30°C umgesetzt wird. Es entstehen diasteroemere Salze, die unterschiedliche Löslichkeiten aufweisen. Häufig kristallisiert nur ein Diastereomer aus, das einfach abgetrennt werden kann. Aus diesem wird das N- Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin mit einer Base, bevorzugt Alkalihydroxide, Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate, Ammoniak oder Mischungen daraus, freigesetzt. Das freigesetzte enantiomerenangereicherte N-Methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamin lässt sich aus einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Wasser, Essigester, Butylacetat, Methyl- tert.-butylether, Methylisobutylketon, Hexan oder Gemischen daraus, bei einer Temperatur von vorzugsweise -30 bis 70°C, bevorzugter -10 bis 30°C mit einem Enantiomerenüberschuss von vorzugsweise mindestens 95% kristallisieren.
Das wie oben beschrieben hergestellte (S)-N-Methyl-3- hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin kann als Ausgangsverbindung für die Synthese von Duloxetin dienen. Die erfindungsgemäße Herstellung des N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamins erfolgt in hoher Ausbeute ohne die Verwendung teurer Reagenzien und ist daher von großem wirtschaftlichen Interesse.
Auch die Thiophenderivate der Formel II, worin R² ≠ Wasserstoff, sind für die Duloxetinsynthese nutzbar. Sie werden durch Veresterung des alkoholischen Thiophenderivats IIa mit den entsprechenden Carbonsäurehalogeniden, Carbonsäureanhydriden oder Sulfonsäurechloriden in geeignetem Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, 1,2- Dichlorbenzol, Pyridin, THF, Diglyme, Methyl-tert.- butyleter, Toluol, Xylol, Essigsäureester, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder deren Mischungen, in Gegenwart geeigneter Hilfsbasen, vorzugsweise Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®), 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBU), 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder deren Mischungen, gebildet. Thiophenderivate der Formel II mit R² ≠ Wasserstoff lassen sich in dafür geeigneten Lösungsmittel zum einen mit Alkalihydroxiden zu den entsprechenden invertierten Thiophenderivaten der Formel IIa oder mit Naphtholat direkt zu dem entsprechenden invertierten carbamatgeschützten M- Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin der Formel V umsetzen. Insbesondere für die Umwandlung des nicht benötigten Enantiomers des N-Methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamins durch Walden'sche Umkehr in das erwünschte (S)-Enantiomer ist diese Reaktion von Bedeutung und hat eine Steigerung der Duloxetinausbeute zur Folge. Die Herstellung und Weiterreaktion des Thiophenderivats der Formel II sind in Schema 2 dargestellt. Schema 2
R³ in Formel V steht entweder für ein H-Atom, womit dann wiederum ein Thiophenderivat der Formel IIa dargestellt ist, oder den Naphthylrest.
Die vorliegende Erfindung soll nun anhand einiger Beispiele weiter veranschaulicht werden.

Beispiele 1 bis 4

Herstellung von Thiophenderivaten der Formel I

Im ersten Schritt wird 3-N-Benzylmethylamino-1-(2-thienyl)- 1-propanonhydrochlorid aus 2-Acetylthiophen durch Aminomethylierung mit N-Benzylmethylamin gemäß EP 457 559 (Beispiel 2) hergestellt.

Beispiel 1

3-N-Methoxycarbonyl-N-methylaminol-(2-thienyl)- 1-propanon

125,4 g (0,42 mol) 3-N-Benzylmethylamino-1-(2-thienyl)-1- propanonhydrochlorid werden zusammen mit 88,9 g (1,06 mol) Natriumhydrogencarbonat in 330 ml Toluol suspendiert und mit 59,5 g (0,63 mol) Chlorameisensäuremethylester versetzt. Die Suspension wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und das klare Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Es verbleiben 81,5 g (85%) eines klaren gelblichen Öls.
¹H-NMR (DMSO-d⁶): 2,85 ppm (s, 3H, N-CH₃); 3,25 ppm (t, 2H, CO-CH₂); 3,55 ppm (t, 2H, N-CH₂); 3,58 ppm (s, 3H, OCH₃); 7,22 ppm (t, 1H, aromat.); 7,96 ppm (dd, 2H, aromat.).

Beispiel 2

3-N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)- 1-propanon

465,7 g (1,57 mol).3-N-Benzylmethylamino-1-(2-thienyl)-1- propanonhydrochlorid werden zusammen mit 330,1 g (3,93 mol) Natriumhydrogencarbonat in 1,3 l Toluol suspendiert und mit 256,1 g (2,36 mol) Chlorameisensäureethylester versetzt. Die Suspension wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und das klare Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Es verbleiben 346 g (91%) eines klaren Öls. Das Produkt destilliert bei 170°C/0.01 Torr.
¹H-NMR (DMSO-d⁶): 1,15 ppm (t, 3H, Ester-CH₃); 2,81 ppm (s, 3H, N-CH₃); 3,18 ppm (t, 2H, CO-CH₂); 3,55 ppm (breit, 2H, N- CH₂); 3,98 ppm (breit, 2H, OCH₂); 7,25 ppm (t, 1H, aromat.); 7,98 ppm (dd, 2H, aromat.).

Beispiel 3

3-N-Isobutoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2- thienyl)-1-propanon

29,6 g (0,1 mol) 3-N-Benzylmethylamino-1-(2-thienyl)-1- propanonhydrochlorid werden zusammen mit 21 g (0,25 mol) Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Toluol suspendiert und mit 26,5 g (0,15 mol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Die Suspension wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und das klare Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Es verbleiben 29.8 g (95%) eines klaren gelblichen Öls.
¹H-NMR (DMSO-d⁶): 0,86 ppm (s, 6H, 2 × CH₃); 1,85 ppm (s, 1H, Isopropyl-CH); 2,86 ppm (s, 3H, N-CH₃); 3,25 ppm (t, 2H, CO- CH₂); 3,55 ppm (breit, 2H, N-CH₂); 3,72 ppm (breit, 2H, OCH₂); 7,21 ppm (t, 1H, aromat.); 7,95 ppm (dd, 2H, aromat.).

Beispiel 4

3-N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino-1-(2- thienyl)-1-propanon

29,6 g (0,1 mol) 3-N-Benzylmethylamino-1-(2-thienyl)-1- propanonhydrochlorid werden zusammen mit 21 g (0,25 mol) Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Toluol suspendiert und mit 26,9 g (0,15 mol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Die Suspension wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird der Niederschlag abgesaugt: Das klare Filtrat wird mit 50 ml 2 N HCl, mit 50 ml 10%iger NaOH-Lösung und mit 50 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand bei 0°C aus Isopropylalkohol kristallisiert. Nach dem Absaugen erhält man 11 g eines farblosen Pulvers.
¹H-NMR (DMSO-d⁶): 2,93 ppm (d, 3H, N-CH₃); 3,15 ppm (s, 2H, CO-CH₂); 3,55 ppm (breit, 2H, N-CH₂); 5,08 ppm (d, 2H, OCH₂); 7,21 ppm (s, 1H, aromat.); 7,30 ppm (m, 5H, aromat.); 7,95 ppm (m, 2H, aromat.).

Beispiele 5 bis 7

Herstellung von Thiophenderivaten der Formel IIa

Beispiel 5

N-Ethoxycarbonyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamin

316 g (1,31 mol) 3-N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino-1-(2- thienyl)-1-propanon aus Beispiel 2 werden in 150 ml Isopropylalkohol und 150 ml Wasser vorgelegt, auf 5°C gekühlt und mit 26 g Natriumborhydrid innerhalb von 2 h versetzt. Der Isopropylalkohol wird im Vakuum abdestilliert, die wässrige Phase 3 × mit je 250 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2 × mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Es verbleiben 336,1 g (98%) eines farblosen Öls.
¹H-NMR (DMSO-d⁶): 1,15 ppm (t, 3H, Ester-CH₃); 1,85 ppm (m, 2H, CO-CH₂); 2,85 ppm (s, 3H, N-CH₃); 3,42 ppm (m, 2H, NH- CH₂); 3,98 ppm (q, 2H, OCH₂); 4,80 ppm (m, 1H, CH), 5,65 ppm (d, 1H, OH), 6,90 ppm (m, 2H, aromat.); 7,36 ppm (m, 1H, aromat.).

Beispiel 6

(S)-N-Ethoxycarbonyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamin

25 ml (25 mmol) einer 1 M Lösung von BH₃.THF in THF werden zusammen mit 1,25 ml (1,25 mmol) einer 1 M Lösung von (R)-2- Methyl-CBS-oxazaborolidin in 30 ml THF vorgelegt, auf 0°C gekühlt und mit 6,03 g (25 mmol) 3-N-Ethoxycarbonyl-N- methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon aus Beispiel 2, gelöst in 10 ml THF innerhalb 2 h versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 h bei dieser Temperatur gehalten, vom Lösungsmittel befreit und mit 20 ml einer 20%igen Kaliumhydrogensulfat-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird 3 × mit je 20 ml Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte 1 × mit 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel filtriert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, vom Lösungsmittel befreit, in 6 ml Isopropylalkohol/6 ml Wasser aufgenommen und mit 4 g Kaliumhydroxid 3 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit einer Kaliumhydrogensulfatlösung auf pH = 4 angesäuert, der Isopropylalkohol abdestilliert, die wässrige Phase mit 2 N NaOH-Lösung auf pH = 11 gestellt und 3 × mit 20 ml Toluol extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser werden die organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit. Man erhält 2,5 g (S)- N-Ethoxycarbonyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin mit einem ee > 96%.
¹H-NMR (DMSO-d⁶): 1,85 ppm (m, 2H, CO-CH₂); 2,35 ppm (s, 3H, N-CH₃); 2,62 ppm (m, 2H, NH-CH₂); 3,5 ppm (breit, 1H, OH), 4,91 ppm (m, 1H, CH), 6,90 ppm (m, 2H, aromat.); 7,36 ppm (m, 1H, aromat.).

Beispiel 7

(R)-N-Ethoxycarbonyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamin

Die Herstellung von (R)-N-Ethoxycarbonyl-N-methyl-3-hydroxy- 3-(2-thienyl)propanamin erfolgt analog zu Beispiel 6, mit der Ausnahme, dass das (S)-Enantiomer des 2-Methyl-CBS- oxazaborolidins eingesetzt wird. Man erhält 2,2 g (R)-N- Ethoxycarbonyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin mit einem ee ~ 96%.
¹H-NMR (DMSO-d⁶): 1,85 ppm (m, 2H, CO-CH₂); 2,35 ppm (s, 3H, N-CH₃); 2,62 ppm (m, 2H, NH-CH₂); 3,5 ppm (breit, 1H, OH), 4,91 ppm (m, 1H, CH), 6,90 ppm (m, 2H, aromat.); 7,36 ppm (m, 1H, aromat.).

Beispiel 8

Herstellung von (R,S)-N-Methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamin

325 g (1,34 mol) N-Ethoxycarbonyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamin aus Beispiel 5 werden in 325 ml Isopropylalkohol gelöst, mit 325 ml Wasser und 325 ml KOH versetzt. Nach dem 3-stündigem Erhitzten unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch auf 10°C gekühlt, langsam mit 1100 ml 18%ige Salzsäure innerhalb von 2 h versetzt und 45 min gerührt. Nach Zugabe von 120 g KOH wird der Isopropylalkohol aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Die wässrige Phase wird 3 × mit 125 ml Toluol extrahiert, die organischen Phasen 2 × mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels bleiben 214 g (93%) eines gelbliches Öls, das beim Stehen kristallisiert. N-Methyl-3- hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin kann nicht nur nicht extraktiv aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden; er kann auch nach dem Abdestillieren des Isopropylalkohols aus Wasser kristallisiert werden.
¹H-NMR (DMSO-d⁶): 1,85 ppm (m, 2H, CO-CH₂); 2,35 ppm (s, 3H, N-CH₃); 2,62 ppm (m, 2H, NH-CH₂); 3,5 ppm (breit, 1H, OH), 4,91 ppm (m, 1H, CH), 6,90 ppm (m, 2H, aromat.); 7,36 ppm (m, 1H, aromat.).

Beispiele 9 bis 11

Racematspaltung von (R,S)-N-Methyl-3- hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin

Beispiel 9

(S)-N-Methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamin.(S)-(+)-Mandelat

214 g (1,25 mol) (R,S)-N-Methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamin werden in 375 ml Ethylacetat gelöst und mit einer Lösung von 110 g (0,72 mol) L-(+)-Mandelsäure in 230 ml Aceton versetzt. Das L-(+)-Mandelat-Salz fällt innerhalb 10 h bei 5°C aus. Nach dem Absaugen erhält man 169 g (84%) (S)-N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin.(S)- (+)-Mandelat-Salz, das einen ee-Wert von 74% aufweist. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man das (S)-N- Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin.(S)-(+)-Mandelat- Salz als farbloses Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d⁶): 1,72 ppm (m, 2H, CO-CH₂); 2,25 ppm (s, 3H, N-CH₃); 2,30 ppm (s, 2H, OH, NH); 2,65 ppm (m, 2H, NH-CH₂); 4,30 ppm (s, 1H, Mandels-CH), 4,65 ppm (m, 1H, CH), 6,69 ppm (d, 1H, aromat.), 6,72 ppm (m, 1H, aromat.); 6,90 ppm (m, 1H, aromat.); 6,99 ppm (m, 2H, aromat.); 7,15 ppm (m, 1H, aromat.).

Beispiel 10

(R)-N-Methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamin.(R)-(-)-Mandelat

21.4 g (0.125 mol) (R,S)-N-Methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamin werden in 375 ml Ethylacetat gelöst und mit einer Lösung von 11 g (0,072 mol) D-(-)-Mandelsäure in 230 ml Aceton versetzt. Das R-(-)-Mandelat-Salz fällt innerhalb 10 h bei 5°C aus. Nach dem Absaugen erhält man 17 g (84%) (R)-N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin.(R)- (-)-Mandelat-Salz, das einen ee-Wert von 75% aufweist. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man das (R)-N- Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin.(R)-(-)-Mandelat- Salz als farbloses Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d⁶): 1,70 ppm (m, 2H, CO-CH₂); 2,20 ppm (s, 3H, N-CH₃); 2,33 ppm (s, 2H, OH, NH); 2,65 ppm (m, 2H, NH-CH₂); 4,32 ppm (s, 1H, Mandels-CH), 4,65 ppm (m, 1H, CH), 6,69 ppm (d, 1H, aromat.), 6,75 ppm (m, 1H, aromat.); 6,92 ppm (m, 1H, aromat.); 6,99 ppm (m, 2H, aromat.); 7,10 ppm (m, 1H, aromat.).

Beispiel 11

(S)-N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin

167 g (S)-N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin.(S)-(+)- Mandelat werden mit wässriger KOH-Lösung versetzt und 3 × mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden 1 × mit Wasser und 1 × mit ges. NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand erst aus einer 10%igen Lösung von Ethanol in Wasser, dann aus Essigester kristallisiert. Man erhält 78 g eines farblosen Pulvers mit dem Schmelzpunkt 72-73°C und einem Drehwert von -12.4 (c = 4.4, EtOH). Der ee beträgt laut HPLC und Kapillarelektrophorese 98%.
¹H-NMR (DMSO-d⁶): 1,72 ppm (m, 2H, CO-CH₂); 2.,25 ppm (s, 3H, N-CH₃); 2,65 ppm (m, 2H, NH-CH₂); 3,5 ppm (breit, 2H, NH, OH), 4,65 ppm (m, 1H, CH), 6,69 ppm (d, 1H, aromat.), 6,72 ppm (m, 1H, aromat.); 6,90 ppm (m, 1H, aromat.); 6,99 ppm (m, 2H, aromat.); 7,15 ppm (m, 1H, aromat.).

Beispiel 12

Herstellung eines Thiophenderivats der Formel II mit R³ ≠ H

N-Ethoxycarbonyl-N-methyl-3-acetoxy-3-(2-thienyl)propanamin

6,32 g (2,62 mmol) N-Methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamin werden zusammen mit 50 ml Acetanhydrid 2 h lang auf 110°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Ölpumpenvakuum vom Acetanhydrid befreit. Der Rückstand wird in 50 ml Toluol aufgenommen, mit 2 × 20 ml NaOH-Lösung und 2 × mit 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Es verbleiben 5,9 g eines leicht gelben Öls.

Claims

1. Thiophenderivat der Formel I

worin R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff; aliphatischen, cycloaliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten substituiert sein können; gemischt aliphatisch-cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten substituiert sein können; gemischt aliphatisch-aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten substituiert sein können und gemischt cycloaliphatisch-aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten substituiert sein können.

2. Thiophenderivat der Formel II

worin R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff; aliphatischen, cycloaliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten substituiert sein können; gemischt aliphatisch-cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten substituiert sein können; gemischt aliphatisch-aromtischen Kohlenwasserstoffgruppen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten substituiert sein können und gemischt cycloaliphatisch-aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten substituiert sein können, und
R² ausgewählt ist aus Wasserstoff; verzweigten oder unverzweigten gesättigten oder ungesättigten Acylgruppen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten substituiert sein können; aromatischen Acylgruppen, die mit einem oder mehreren heteroatomhaltigen Substituenten substituiert sein können; Sulfonylalkylgruppen; Sulfonylalkenylgruppen und Sulfonylarylgruppen.

3. Thiophenderivat der Formel II nach Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass R² gleich Wasserstoff ist.

4. Thiophenderivat der Formel I oder II nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ ausgewählt ist aus verzweigten oder unverzweigten Alkylgruppen; verzweigten oder unverzweigten Alkenylgruppen; verzweigten oder unverzweigten Alkinylgruppen; halogen-, nitro- oder alkoxysubstituierten Alkylgruppen; halogen-, nitro- oder alkoxysubstituierten Alkenylgruppen; halogen-, nitro- oder alkoxysubstituierten Alkinylgruppen; einer Benzylgruppe; einer halogen-, nitro- oder alkoxysubstituierten Benzylgruppe; einer Phenylgruppe; einer halogen-, nitro- oder alkoxysubstituierten Phenylgruppe; einer Fluorenylalkylgruppe, einer Menthyl-, einer Fenchyl-, einer Cholesterylgruppe und einer Hydroxybornylgruppe.

5. Thiophenderivat der Formel I oder II nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ ausgewählt ist aus dem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Benzyl-, Phenyl-, Isobutyl- und Menthylrest.

6. Verfahren zur Herstellung des Thiophenderivats der Formel I nach Anspruch 1, 4 oder 5, soweit auf 1 zurückbezogen, umfassend Aminomethylierung von 2-Acetylthiophen mit N- Methylbenzylamin und Formaldehyd in Gegenwart einer Säure unter Bildung von 3-N-Benzylmethylamino-1-(2- thienyl)-1-propanon der Formel III

und anschließend Umsetzung des 3-N-Benzylmethylamino-1-(2-thienyl)-1- propanons mit einem Chlorameisensäureester ClCO₂R¹ in Gegenwart einer Base, worin R¹ wie in Anspruch 1, 4 oder 5 definiert ist.

7. Verfahren zur Herstellung des Thiophenderivats der Formel II nach einem der Ansprüche 2 bis 5, soweit auf Anspruch 2 zurückbezogen, durch Reduktion des Thiophenderivats der Formel I nach Anspruch 1, 4 oder 5, soweit auf 1 zurückbezogen.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass ein komplexes Hydrid oder ein Boran als Reduktionsmittel verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das komplexe Hydrid ausgewählt ist aus Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und deren Mischungen.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel ein komplexes Hydrid in Gegenwart eines chiralen nicht racemischer Liganden verwendet wird und durch asymmetrische Induktion ein optisch aktives Thiophenderivat der Formel II nach einem der Ansprüche 2 bis 5, soweit auf Anspruch 2 zurückbezogen, entsteht.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Borane in Gegenwart von substöchiometrischen Mengen eines Enantiomers des folgenden Oxazaborolidins

verwendet werden und durch asymmetrische Induktion ein optisch aktives Thiophenderivat der Formel II nach einem der Ansprüche 2 bis 5, soweit auf Anspruch 2 zurückbezogen, entsteht.

12. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamin der Formel IV

durch Hydrolyse des Thiophenderivats der Formel II nach einem der Ansprüche 2 bis 5, soweit auf Anspruch 2 zurückbezogen.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein optisch aktives Thiophenderivat der Formel II nach einem der Ansprüche 2 bis 5, soweit auf Anspruch 2 zurückbezogen, vorzugsweise erhältlich nach dem Verfahren gemäß Anspruch 10 oder 11, hydrolysiert wird und optisch aktives N-Methyl-3-hydroxy-3-(2- thienyl)propanamin entsteht.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Hydrolyse eine Racematspaltung durch Umsetzung des N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamins mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, Auftrennung der gebildeten diastereomeren Salze und Freisetzen des N- Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamins durch Umsetzen des gewünschten diastereomeren Salzes mit einer Base durchgeführt wird und so optisch aktives N- Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin erhalten wird.

15. Verwendung eines Thiophenderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Synthese von N-Methyl-3-(1- naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin.