DE60313157T2 - Ein verfahren zur herstellung von clopidogrel - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Antiplatelet-Mittel und Antithrombose-Mittel, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Clopidrogrel (1): Methyl[(S)-2-(2-chlor-phenyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-5-pyridyl)acetat].
    Figure 00010001
  • STAND DER TECHNIK
  • Clopidogrel (1) ist eine Verbindung mit einer Antiplatelet- und Antithrombosewirkung, die erstmals von Aubert et al. ( EP 0 099 802 und US 4, 529, 596 ) beschrieben wurde und durch Umsetzung von 4,5,6,7-Tetrahydro[2,3-c]thienopyridin (2) und 2-Chlor-2-(2'chlorphenyl)essigsäuremethylester (3) synthetisiert wurde (Schema 1). Schema 1
    Figure 00010002
  • Gemäß diesem Verfahren wird das Produkt als ein racemisches Gemisch erhalten. Die Trennung der beiden Enantiomeren kann mit optischen Racemat-Trennverfahren, wie in der EP 0 281 459 beschrieben, durchgeführt werden. Dies führt jedoch zu einer deutlichen Verringerung der Ausbeuten.
  • Ein Verfahren, das diesen Nachteil nicht aufweist, wurde in der WO 98/51689 vorgeschlagen. Bei diesem Verfahren wird Clopidogrel hergestellt durch Umsetzung von 2-(2-Thienyl)-ethylamin (4) mit o-Chlorbenzaldehyd (5) und Natriumcyanid. Das resultierende Nitril (6) wird in das entsprechende Amid (7) und anschließend in den Methylester (8) überführt. Zwischenprodukt (8) in der für die Synthese von Clopidrogrel geeigneten Konfiguration kann durch optische Trennung des Amids (7) oder des Esters (8) mit optisch aktiven Säuren hergestellt werden. Schließlich wird das gewünschte Enantiomere des Esters (8) mit Formaldehyd in saurem Medium cyclisiert, um Clopidogrel zu erhalten. Schema 2
    Figure 00020001
  • Alternativ kann, wie in der EP 466569 offenbart, Zwischenprodukt (8) erhalten werden durch Umsetzung von Methyl-2-amino-(2-chlorphenyl)acetat (9) mit einem 2-(2-Thienyl)ethanolderivat (10), in dem X Halogen oder eine Sulfongruppe ist (Schema 3) Schema 3
    Figure 00030001
    oder durch Umsetzung eines Methyl-2-halo-(2-chlorphenyl)acetats, zum Beispiel Verbindung (3), mit 2-(2-Thienyl)ethylamin (4).
  • Schließlich offenbart die WO 99/18110 die Herstellung von Clopidogrel durch Umsetzung von Tetrahydrothienopyridin (2) mit (R)-2-Chlormandelsäuresulfonestern (11). Schema 4
    Figure 00030002
  • Jedoch weißt dieses Verfahren immer noch den Nachteil der Verwendung von Tetrahydrothienopyridin auf, welches ein niedrig-schmelzender Feststoff ist, der kaum in reiner Form erhältlich ist.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es hat sich nun herausgestellt, dass Clopidogrel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt werden kann durch Umsetzung von N,N'-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridylmethan (12)
    Figure 00040001
    mit einem (R)-2-Chlorphenylessigsäurederivat der Formel (13)
    Figure 00040002
    worin:
    R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C4-Alkylgruppe ist,
    und X ist:
    ein Halogen, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugsweise Brom oder Chlor;
    eine OSO2R1-Gruppe, worin R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C4-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C8-Perfluoralkylgruppe, ein aromatischer Ring, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigtkettigen C1-C4-Alkylgruppen, oder Nitrogruppen ist;
    eine OCOR1-Estergruppe, in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat;
    eine -ONO2-Gruppe;
    eine OP(OR)2-Phosphitgruppe oder eine OPO(OR)2-Phosphatgruppe, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat;
    und, sofern gewünscht, Salzbildung einer Verbindung der Formel (1).
  • Wenn der Rest R1 eine substituierte Alkylgruppe oder ein aromatischer Ring ist, ist er vorzugsweise mit 1 bis 3 der vorstehend angegebenen Substituenten substituiert, wobei diese gleich oder verschieden voneinander sein können.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (13) sind (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(4-nitrobenzolsulfonyloxy)essigsäuremethylester (13a) und (R)-2-Brom-2-(2-chlorphenyl)essigsäuremethylester (13b).
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Clopidogrel wird in Gegenwart eines protischen oder aprotischen organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen oder anorganischen basischen Mittels durchgeführt.
  • Insbesondere wird eine Verbindung der Formel (13) zu einer Lösung oder Suspension des Zwischenprodukts (12) in einem geeigneten organischen Lösungsmittels gegeben. Das protische oder aprotische organische Lösungsmittel ist zum Beispiel ausgewählt aus einem Keton, vorzugsweise Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon, einem Alkohol, vorzugsweise einem C1-C4-Alkanol, Acetonitril, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Toluol, Xylol und einem chlorierten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder einem Gemisch davon. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Lösungsmittel Aceton, Acetonitril oder Methanol. Verbindung der Formel (12) wird in molaren Verhältnissen im Bereich von 0, 5:1 bis 3:1 im Bezug auf das Zwischenprodukt der Formel (13) verwendet, vorzugsweise in einem Bereich von 1:1 bis 2:1.
  • Wenn die Umsetzung in Gegenwart eines organischen basischen Mittels durchgeführt wird, kann dieses Mittel vorzugsweise ausgewählt werden aus einer Verbindung der Formel (12) selbst, das heißt N,N'-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c)-thienopyridylmethan, Diisopropylethylamin, 4-(Dimethylamino)pyridin, Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan. Ein anorganisches basisches Mittel ist vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, zum Beispiel Kaliumcarbonat. Die Base kann in molaren Verhältnissen im Bereich von 0,5:1 bis 1,5:1 in Bezug auf die Verbindung (13), vorzugsweise in stöchiometrischem Verhältnis, verwendet werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise von 20 bis 70°C durchgeführt. Nach der vollständigen Umsetzung wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wird nach der entsprechenden Aufarbeitung, das resultierende Rohprodukt in Aceton aufgelöst, um eine Lösung zu erhalten, aus der Clopidogrel als ein Salz ausgefällt werden kann, durch Zugabe einer pharmakologisch verträglichen Säure, zum Beispiel konzentrierte Schwefelsäure, um das Clopidogrelhemisulfat zu erhalten.
  • Aminales N,N'-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridylmethan der Formel (12) ist eine neue Verbindung und ist ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Verbindung wird erhalten durch Umsetzung von kommerziell erhältlichem 2-(2-Thienyl)-ethylamin (4) mit wässrigem Formaldehyd oder Paraformaldehyd oder Trioxan in einem Medium, das mittels organischer oder Mineralsäuren angesäuert ist (Schema 5). Schema 5
    Figure 00060001
  • Die organische Säure ist vorzugsweise ausgewählt aus Ameisen-, Essig-, Trichloressig-, Trifluoressig-, Methansulfon-, p-Toluolsulfonsäuren, besonders bevorzugt handelt es sich um Ameisensäure. Eine bevorzugte Mineralsäure ist Salzsäure.
  • Wenn die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Säure durchgeführt wird, kann diese als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Wenn die Umsetzung in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt wird, wird Wasser als Lösungsmittel verwendet. Die Mineralsäure wird normalerweise in einer stöchiometrischen Menge oder im Überschuss verwendet, wobei das Molverhältnis von Mineralsäure:2-(2-Thienyl)-ethylamin (4) im Bereich von 1:1 bis 3:1 liegt.
  • Formaldehyd in Form einer 37%-igen wässrigen Lösung, Paraformaldehyd oder Trioxan werden normalerweise in Molverhältnissen im Bereich von 1:1 bis 1:3 in Bezug auf 2-(2-Thienyl)-ethylamin (4) verwendet, vorzugsweise in einem Verhältnis von 1:1,5.
  • Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis zu der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise von 10 bis 60°C.
  • Nach vollständiger Umsetzung wird die Säure unter Vakuum abdestilliert oder wird vorzugsweise durch Zugabe einer Base in das entsprechende Salz überführt. Bevorzugte Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid. Nach der Basifizierung, zum Beispiel mit einem Alkalimetalhydroxid, wird das Zwischenprodukt (12) mittels Filtration oder Extraktion mit geeigneten organischen Lösungsmitteln gewonnen. Das für die Extraktion des Zwischenprodukts (12) verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, insbesondere Toluol oder Xylol, oder ein chloriertes Lösungsmittel, besonders bevorzugt Methylenchorid.
  • Nach der Entfernung des für die Extraktion verwendeten Lösungsmittels wird Zwischenprodukt (12) durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. Das für die Umkristallalisation des Zwischenprodukts (12) verwendete Lösungsmittel kann ausgewählt werden aus einem Keton, vorzugsweise Aceton und Methylisobutylketon, einem Ester, vor zugsweise Ethylacetat und Butylacetat, und einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, Ethanol und Isopropanol.
  • Ein vorteilhafter Aspekt der vorliegenden Erfindung gegenüber den Verfahren, bei denen 4,5,6,7-Tetrahydro[2,3-c]thienopyridin (2) verwendet wird, welches ein niedrig-schmelzender Feststoff, sehr gut löslich in organischen Lösungsmitteln und daher schwierig durch Umkristallisation zu reinigen ist, ist dass Verbindung (12) fest ist und kristallisiert bzw. umkristallisiert werden kann. Des weiteren werden während der Herstellung der Verbindung (12) keine Nebenprodukte gebildet, im Gegensatz zu den in den Literatur beschriebenen Syntheseverfahren für 4,5,6,7-Tetrahydro[2,3-c]thienopyridin (2), bei denen sich Nebenprodukte bilden, die vor der Durchführung des Schrittes zur Herstellung von Clopidogrel entfernt werden müssen.
  • Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele genauer veranschaulicht.
  • BEISPIELE
  • Methyl-(R)-2-(2-chlorphenyl)-2-(4-nitrobenzolsulfonyloxy)essigsäuremethylester (13a) wird gemäß dem in der WO 99/18110 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 1 – Herstellung von N,''-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridylmethan (12)
  • Verfahren 1
  • 2440 g wasserfreie Ameisensäure (53.04 Mol) werden in einen 3 l Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Tropftrichter, gegeben. Hierzu werden anschließend langsam 500 g 2-(2-Thienyl)-ethylamin (4) (3,94 Mol) langsam zugegeben, wobei man die Temperatur auf 40°C ansteigen lässt. Die resultierende Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend werden 186,5 g 95% Paraformaldehyd (5,91 Mol) binnen 10 Minuten zugegeben. Nach 14 Stunden bei Raumtemperatur wird die resultierende Lösung langsam in 6660 g einer 30%-igen (G/G) Natriumhydroxidlösung (50 Mol) gegossen, wobei die Temperatur unterhalb 30°C gehalten wird. Die resultierende Suspension wird unter Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Anschließend wird der feste Niederschlag mittels Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und in 550 ml Methanol aufgenommen. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Feststoff abfiltriert, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum unter 45°C getrocknet. Hierbei werden 462 g (1,59 Mol; Ausbeute: 81%) an N,N''-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridylmethan (12) als weißer kristalliner Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δ in ppm): 2,90 (m, 8H), 3,36 (s, 2H), 3,66 (s, 4H), 6,74 (d, 2H), 7,08 (d, 2H)
    Schmelzpunkt = 126,3°C
  • Verfahren 2
  • 50 g 2-(2-Thienyl)-ethylamin (4) (0,394 Mol) und 250 ml Wasser werden in einen 500 ml Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Tropftrichter, gegeben. Anschließend werden langsam 48 g einer 36%-igen (G/G) wässrigen Salzsäure (0,473 Mol) zugegeben und die resultierende Lösung wird auf 50°C erhitzt. Anschließend werden 47,9 g einer 37%-igen (G/G) wässrigen Formaldehydlösung (0,591 Mol) binnen etwa 20 Minuten zugegeben. Nach 5 Stunden bei 50°C wird das resultierende Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20,8 g Natriumhydroxid-Schuppen (0,52 Mol) neutralisiert und anschließend mit 130 ml Toluol extrahiert. Die resultierende organische Phase wird zwei mal mit 50 ml Wasser gewaschen, anschließend unter vermindertem Druck bis zu einer Rückstandsbildung konzentriert und das resultierende Gemisch wird in 100 ml Aceton aufgenommen, um eine Suspension zu erhalten, die 2 Stunden gerührt wird. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Hierbei werden 26 g N,N''-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridyl methan (12) (89,7 mMol, Ausbeute: 45,5) als weißer Feststoff erhalten.
  • Beispiel 2 – Herstellung von Methyl-(S)-2-(2-chlorphenyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-5-pyridyl)acetat (1)
  • Verfahren 1
  • 31,6 g (0,108 Mol) N,N''-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridylmethan (12) und 150 ml Acetonitril werden in einen 500 ml Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, Rückflusskühler und Tropftrichter, gegeben. Die resultierende Suspension wird unter Stickstoffatmosphäre gehalten und anschließend refluxiert. Eine Lösung bestehend aus 40 g (0,014 Mol) Methyl-(R)-2-(2-chlorphenyl)-2-(4-nitrobenzolsulfonyloxy)acetat (13a), gelöst in 150 ml Acetonitril, wird anschließend binnen 1 Stunde und 30 Minuten zugegeben. 1 Stunde nach dem Ende der Zugabe wird das Gemisch auf –15°C abgekühlt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Die resultierende klare Lösung wird mittels HPLC (HPLC-Ausbeute: 74%) analysiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand wird in Toluol (etwa 600 ml) aufgenommen und mit einer 5%-igen (G/G) wässrigen Natriumbicarbonatlösung (100 ml) behandelt. Die organische Phase wird mit 100 ml Wasser gewaschen und über entfärbende Aktivkohle filtriert. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in 300 ml Aceton aufgenommen. Zu der resultierenden klaren Lösung wird konzentrierte Schwefelsäure bis zum Erreichen eines sauren pH zugegeben, wobei die Temperatur bei 20°C gehalten wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Anschließend wird der ausgefallenen Niederschlag mittels Filtration gewonnen und mit frischem Aceton gewaschen. Es werden 23,92 g Clopidogrel-Hemisulfat (57,02 mMol, Ausbeute = 55%) erhalten, welches durch Vergleich identifiziert wird.
  • Verfahren 2
  • 7,51 g (25,9 mMol) N,N'-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridylmethan (12), 30 ml Acetonitril und 3,57 g (25,9 mMol) Kaliumcarbonat werden in einen 250 ml Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, Rückflusskühler und Tropftrichter, gegeben. Die resultierende Suspension wird unter Stickstoffatmosphäre gehalten und anschließend refluxiert. Eine Lösung bestehend aus 20 g (51,8 mMol) der Verbindung (13a), gelöst in 70 ml Acetonitril, wird anschließend binnen 4 Stunde zugegeben. 16 Stunden nach dem Ende der Zugabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt Anschließend wird nach 1 Stunde der Feststoff abfiltriert. Gemäß HPLC-Analyse enthält die resultierende klare Lösung 7,5 g Clopidogrel-Base (Ausbeute: 45%). Das resultierende Produkt wird anschließend gemäß dem in Verfahren 1 beschriebenen Verfahren als Hemisulfat gewonnen.
  • Verfahren 3
  • 2,75 g (9,48 mMol) N,N'-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridylmethan (12) und 8 ml Acetonitril werden in einen 25 ml Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, Rückflusskühler und Tropftrichter, gegeben. Die resultierende Suspension wird unter Stickstoffatmosphäre gehalten und anschließend refluxiert. Eine Lösung bestehend aus 2,5 g (9,48 mMol) Methyl-(R)-2-brom-2-(2-chlorphenyl)acetat (13b), gelöst in 8 ml Acetonitril wird anschließend binnen l Stunde und 30 Minuten zugegeben. 3 Stunden und 30 Minuten nach dem Ende der Zugabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Gemäß HPLC-Analyse enthält die resultierende klare Lösung 1,95 g Clopidogrel-Base (Ausbeute: 64%). Das resultierende Produkt wird anschließend gemäß dem in Verfahren 1 beschriebenen Verfahren als Hemisulfat gewonnen.
  • Verfahren 4
  • 3,76 g (12,97 mMol) N,N'-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridylmethan (12) und 11 ml Aceton werden in einen 50 ml Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer und Tropftrichter, gegeben. Die resultierende Suspension wird mit einer Lösung, bestehend aus 2,5 g (6,48 mMol) Verbindung (13) in 9 ml Aceton, binnen 40 Minuten versetzt. 25 Stunden nach dem Ende der Zugabe wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Gemäß HPLC-Analyse enthält die resultierende klare Lösung 1,81 g Clopidogrel-Base (Ausbeute: 87%). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird in Toluol (30 ml) aufgenommen und die resultierende Lösung wird mit entfärbender Aktivkohle behandelt. Zu der erhaltenen klaren Lösung werden Wasser (20 ml) und Essigsäure bis zu pH 3-4 gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt mit Wasser (20 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck bis zum Auftreten eines Rückstandes konzentriert. Das resultierende Öl wird in Aceton aufgenommen. Anschließend wird Clopidogrel (1) gemäß dem in Verfahren 1 beschriebenen Verfahren als Hemisulfat isoliert.
  • Verfahren 5
  • 3,76 g (12,97 mMol) N,N'-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridylmethan (12) und 11 ml Aceton werden in einen 50 ml Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, Rückflusskühler und Tropftrichter, gegeben. Die resultierende Suspension wird refluxiert, wobei eine Lösung, bestehend aus 2,5 g (6,48 mMol) an Verbindung (13a) in 9 ml Aceton, binnen 40 Minuten zugegeben wird. 2 Stunden nach dem Ende der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der ausgefallene Feststoff wird nach 1 Stunde abfiltriert. Gemäß HPLC-Analyse enthält die resultierende klare Lösung 1,75 g Clopidogrel-Base (Ausbeute: 84%). Clopidogrel (1) wird anschließend gemäß dem in Verfahren 4 beschriebenen Verfahren als Hemisulfat isoliert.
  • Verfahren 6
  • 1,88 g (6,48 mMol) N,N'-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridylmethan (12), 11 ml Aceton und 0,84 g (6,48 mMol) Diisopropylethylamin werden in einen 50 ml Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, Rückflusskühler und Tropftrichter, gegeben. Das resultierende Gemisch wird refluxiert, wobei eine Lösung, bestehend aus 2,5 g (6,48 mMol) an Verbindung (13a) in 9 ml Aceton, binnen 40 Minuten zugegeben wird. Das resultierende Gemisch wird bis zur Vervollständigung der Umsetzung refluxiert und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Gemäß HPLC-Analyse enthält die resultierende klare Lösung 1,35 g Clopidogrel-Base (Ausbeute: 65%). Das resultierende Produkt wird anschließend gemäß dem in Verfahren 4 beschriebenen Verfahren als Hemisulfat isoliert.
  • Verfahren 7
  • 3,76 g (12,97 mMol) N,N'-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridylmethan (12), 20 ml Methanol und 2,5 g (6,48 mMol) an Verbindung (13a) werden in einen 50 ml Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, Rückflusskühler und Tropftrichter, gegeben. Die resultierende Suspension wird für 1 Stunde und 30 Minuten refluxiert. Das resultierende Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert. Gemäß HPLC-Analyse enthält die resultierende klare Lösung 1,65 g Clopidogrel-Base (Ausbeute: 79%). Clopidogrel wird anschließend gemäß dem in Verfahren 4 beschriebenen Verfahren als Hemisulfat isoliert.

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung von Methyl[(S)-2-(2-chlorphenyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-5-pyridyl)acetat] (1), oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon,
    Figure 00140001
    wobei das Verfahren umfasst die Umsetzung von N,N'-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridylmethan (12)
    Figure 00140002
    mit einem (R)-2-Chlorphenylessigsäurederivat der Formel (13)
    Figure 00140003
    worin: R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C4-Alkylgruppe ist, und X ist: ein Halogen, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Iod; eine OSO2R1-Gruppe, worin R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C4-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C8-Perfluoralkylgruppe, ein aromatischer Ring, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigtkettigen C1-C4-Alkylgruppen, oder Nitrogruppen ist; eine OCOR1-Estergruppe, in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat; eine -ONO2-Gruppe; eine OP(OR)2-Phosphitgruppe oder eine OPO(OR)2-Phosphatgruppe, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat; und, sofern gewünscht, Salzbildung einer Verbindung der Formel (1).
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin eine Verbindung der Formel (13) ausgewählt ist aus (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(4-nitrobenzolsulfonyloxy)essigsäuremethylester und (R)-2-Brom-2-(2-chlorphenyl)essigsäuremethylester.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Reaktion in einem erotischen oder aprotischen organischen Lösungsmittel ausgeführt wird und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Agens.
  4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Molverhältnis der Verbindung der Formel (12) zu dem Zwischenprodukt der Formel (13) in einem Bereich von 0,5:1 bis 3:1 liegt.
  5. Verfahren nach Anspruch 3, worin das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus einem Keton, einem Alkohol, Acetonitril, einem aromatischen Kohlenwasserstoff und einem chlorierten Lösungsmittel.
  6. Verfahren nach Anspruch 3, worin das basische Agens eine organische Base ist, ausgewählt aus N,N'-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridylmethan, Diisopropylethylamin, 4-(Dimethylamino)pyridin, Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan.
  7. Verfahren nach Anspruch 5, worin die organische Base N,N'-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridylmethan ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 3, worin das basische Agens eine anorganische Base ist, ausgewählt aus einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat.
  9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Reaktionstemperatur im Bereich von 0°C bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels liegt.
  10. Verbindung N,N'-Bis-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]-thienopyridylmethan (12).
    Figure 00160001
DE60313157T 2002-05-03 2003-04-22 Ein verfahren zur herstellung von clopidogrel Expired - Fee Related DE60313157T2 (de)

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