DE2530516C2 - Verfahren zur Herstellung des Thieno[3,2-c]pyridins oder Thieno[2,3-c]pyridins - Google Patents

Verfahren zur Herstellung des Thieno[3,2-c]pyridins oder Thieno[2,3-c]pyridins

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Description

CH(OR)2
10
!5
in der R ein niederer Alkylrest ist oder die beiden Reste R gemeinsam einen 2- oder 3gliedrigen Alkylenrest bilden, durch Behandlung mit einer starken Mineralsäure in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels cyclisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung mit Hilfe von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure als starke Mineralsäure durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung in Gegenwart von Dioxan, Äthanol, Isopropanol oder Butanol als organisches Lösungsmittel durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung bei 50 CC und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchführt.
(1)
(la)
welche bereits als Zwischenprodukte für die Synthese ein :r großen Zahl von sowohl in der chemischen Industrie als auch in der pharmazeutischen Industrie benötigten Derivaten verwendet wurden.
Verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung wurden bereits beschrieben. Die Herstellungskosten dieser Verbindungen sind jedoch sehr hoch, da es bisher nicht möglich gewesen ist, ein billiges und zu guten Ausbeuten führendes Syntheseverfahren zu entwickeln.
So beschreiben L. H. Klemm, J. Shabtoi, D. R.McCoy und W. K. Kiang (Heterocyclic Chem. 5 (1968) 883 und 6 (1969) 813 eine Synthese von l-Benzylthio-2-(4-pyridyl)-äthan durch Thermolyse bei 600°C mit niedrigen Ausbeuten. S. Gronowitz und E. Sandberg (Arkiv. Kemi., 32 [1970] 217 und 32 [1970] 249) stellten das Derivat (1) ausgehend von 2-Thiophen-carboxaldehyd her.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird die Aufgabe, Thieno[3,2-c]-pyridin oder Thieno[2,3-c]pyridin leicht und in guten Ausbeuten herzustellen, realisiert.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-(3-Thienyl)-methyl-N-[2,2-(OR)2]-äthyl-p-toluol-
2-N-SO2~( J-CH3 (2)
CH(OR)2
in der R ein niederer Alkylrest ist oder die beiden Reste R gemeinsam einen 2- oder 3gliedrigen Alkylenrest bilden, durch Behandlung mit einer starken Mineralsäure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels cyclisiert.
Als starke Mineralsäuren kommen z. B. Salzsäure, Schwefelsäure und Bromwasserstoffsäure, in Frage.
Als Lösungsmittel eignen sich inerte organische Lösungsmittel, z. B. Dioxan. Äthanol, Isopropanol und Butanol.
Die Cyclisierung wird bei 5O0C bis zur Siedetemperatur des Gemisches durchgeführt werden.
Das Sulfonamid der Formel (2) kann nach zwei verschiedenen Methoden hergestellt werden, die der Einfachheit halber nachstehend nur für den Fall, in dem der Rest R ein Methylrest ist, beschrieben werden.
a) Verwendung von 3-Brommethylthiophen als Ausgangsmaterial.
3-Brommethylthiophen wird mit N-(2,2-Dimethoxy)-äthyl-p-toluolsulfonamid umgesetzt (Ausbeute 78%). Das Sulfonamid selbst wird durch Kondensation von Dimethylacetal von Aminoacetaldehyd mit p-ToluoI-sulfonylchlorid gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt (Ausbeute 95 %):
35 CH3-
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des bekannten Thieno[3,2-c]pyridins oder Thieno[2,3-c]-pyridins der Formel (1) und (la).
■ CH,-
CH3
-SO2Cl + NH2—CH2—CH(OCH3)2
SO2-NH-CH2-CH(OCHj)2
(3) SO2-NH-CH2-CH(OCHj)2
-CH2-Br-2
45
b) Verwendung von 3-Thienal als Ausgangsmaterial.
p-Touolsulfonylchlorid wird mit N-(2,2-Dimethoxy)-äthyl-(3-thienyl)-methylamin (4) umgesetzt (Ausbeute 84%). Die Verbindung (4) selbst wird hergestellt, indem die zwischen 3-Thienal und dem Dimethylacetal des Aminoacetaldehyds gebildete Schiffsche Base mit Natriumborhydrid NaBH4 reduziert (Ausbeute 96%). Das Reaktionsschema kann wie folgt dargestellt werden:
CHO
+ NH2CH2- CH(OCHj)2
1-CH=N-CH2-CH(OCHj)2
CH2-NH-CH2-CH(OCHj)2
CH3-/ VsO2Cl+ (4)-(2)
Das Sulfonamid der Formel (2a) kann ebenfalls nach zwei verschiedenen Methoden hergestellt werden:
a) Durch Umsetzung von 2-Chlormethylthiophen mit
N-(2.2-Dimethoxy)äthyl-p-toluolsulfonamid (3a) (Ausbeute 17%):
CH3—/~~\—SO,—NH-CH2-CH(OCH3),
\ — /
. (3a)
2)
CH2Cl
b) Durch Umsetzung von p-Toluolsulfonylchlorid mit N-(2,2-Dimethoxy)-äthyl-(2-thienyl)methylamin (Ausbeute 84%):
<2a>
15
(4a)
I CH2CH(OCHj)2
Die Verbindung (4a) wird in einer Ausbeute von 71 % erhalten, wenn man die zwischen 2-Thienal und dem Dimethylacetal des Aminoacetaldehyds (in einer Ausbeute von 97%) gebildete Schiffsche Base (5a) mit NaBH4 reduziert:
25
P i
s\
+ NH2CH2CH(OCHj)2 ■
CHO
30
CH = NCH2CH(OCHj)2 -~* (4a) (5a)
Bei den beiden Reaktionstypen wird das Dimethylacetal des Aminoacetaldehyds zur Bildung eines Zwischenprodukts verwendet, jedoch kann auch ohne Nachteil ein aus verschiedenen Alkoholen abgeleitetes Acetal der Formel NH2-CH2-CH(OR)2 verwendet werden, in der CH(OR)2 beispielsweise für CH(OC2H5)2 oder
40
^0—CH2
XO—CH2
stehen kann.
Die Cyclisierung der Verbindungen (2) und (2a) kann unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden. Die Bestandteile des Gemisches können in verschiedenen Anteilen verwendet werden, oder das Äthanol kann beispielsweise durch Dioxan, Isopropanol oder Butanol so ersetzt werden. Anstelle von Salzsäure kann eine andere starke Mineralsäure, z. B. Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 500C und der Siedetemperatur des Gemisches liegen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
60
Beispiel 1
Herstellung von Thieno[3,2-c]pyridin.
a) Aus 3-Brommethylthiophen.
Eine Lösung von 19 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 100 ml Chloroform wird tropfenweise unter starkem Rühren zu einem Gemisch aus 10,5 g (0,1 Mol) des Dimethylacelals von Aminoacetaldehyd, 10,5 g Natriumcarbonat, 100 ml Chloroform und 50 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Chloroformphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 24 g eines hellen Öls gewonnen (Ausbeute 95,6%), das aus dem Sulfonamid der Formel (3) besteht, das ohne Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wird.
Ein Gemisch aus 42,5 (0,164 Mol) des in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Sulfonamids der Formel (3), 30,5 g (0,175 Mol) 3-Brommethylthiophen, 45 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 250 ml trockenem Äthanol wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Filtration wird die Lösung eingedampft und der Rückstand in Isopropyläther aufgenommen. Hierbei werden 45,5 g (Ausbeute 78 %) einer kristallinen Masse erhalten, die aus dem Sulfonamid der Formel (2) besteht.
b) Aus 3-Thienal
In einen mit einem Dean-Slark-Wasserabscheider und aufsteigendem Kühler versehenen Kolben werden 22,4 g (0,2 Mol) 3-Thienal, 23,1 g(0,2 Mol) Dimethylacetal von Aminoacetaldehyd und 45 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt, bis die theoretische Menge des hei der Reaktion gebildeten Wassers abgetrennt worden ist. Nach dem Abdampfen des Benzol und Destillation des als Rückstand verbleibenden Öls werden 38,2 g (Ausbeute 96 %) der Schiffschem Base der Formel (5) vom Siedenunkt 86 bis 90°C/0,l mm Hg erhalten.
43,8 g (0,2 Mol) der Verbindung der Formel (5) werden in 185 ml Äthanol gelöst. Dieser Lösung werden in kleinen Portionen 12,5 g (0,33 Mol) Natriumborhydrid (NaBH4) zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gehalten und dann eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 250 ml einer 20%igen wäßrigen Essigsäurelösung aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert. Die Ätherfraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei werden 31,4 g (Ausbeute 71 %) eines öligen Rückstandes erhalten, der aus der Aminoverbindung der Formel (4) besteht.
Eine Lösung von 57,15 g (0,3 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 400 ml Chloroform wird tropfenweise unter starkem Rühren zu einem Gemisch aus 61 g (0,3 Mol) der in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindung (4), 31,8 g Natriumcarbonat, 400 ml Chloroform und 250 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Chloroformfraktion abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Der schnell erstarrende Rückstand wird aus einem Gemisch aus 200 ml Isopropyläther und 30 ml Isopropanol umkristallisiert. Durch Filtration werden 89,5 g (Ausbeute 84%) des Sulfonamids der Formel (2) isoliert.
25 g Sulfonamid der Formel (2), das aus 3-Brommethylthiophen oder aus 3-Thienaldehyd erhalten worden ist, werden mit 80 ml 12 η HCl und 500 ml Dioxan gemischt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlung wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, mit verdünntem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird unter vermindertem
y Druck destilliert. Hierbei werden 6,7 g —51,5% der ge-
;V; wünschten Verbindung, die zwischen 57 und 600C/
■:> 0,1 mm Hg siedet, erhalten.
Beispiel 2
il Herstellung von Thieno[2,3-c]pyridin
?! a) Aus 2-Chlormethylthiophen
if Ein Gemisch aus 20 g (0,15 MoI) 2-Chlormethylthio-
i| phen, 37 g (0,143 Mol) des Sulfonamide (3a), 40 g wasser-
|| freiem Kaliumcarbonat und 200 ml trockenem Äthanol
£ wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch
^J wird filtriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand
r| in Äthyläther gelöst. Die Lösung wird mit verdünntem
P Natriumhydroxid (2 η NaOH) und dann mit Wasser
f; gewaschen und anschließend über Natriumsulfat ge-
S . trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopro-
i| pyläther aufgenommen und die gebildete kristalline
Ü Masse filtriert, wobei 8,8 g (17%) der Verbindung (2a)
'■i vom Schmelzpunkt 84 °C erhalten werden.
::i b) Aus 2-Thienal
In einen mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider und aufsteigenden Kühler versehenen Kolben werden 448,6 g (4 MoI) 2-Thienal, 462,5 g (4,4 Mol) Dimethylacetal vor Aminoacetaldehyd und 800 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt, bis die theoretische Menge des bei der Reaktion gebildeten Wassers abgetrennt ist. Nach dem Abdampfen des Benzols wird das als Rückstand verbleibende Öl, das aus der Schiff sehen Base (5a) besteht, unter vermindertem Druck destilliert. Siedepunkt 110°C/l mm Hg; Ausbeute 784 g = 97 %.
Zu einer Lösung von 299 g der Verbindung (5a) in 1100 ml Äthanol werden 87,15 g NaBH4 in kleinen Portionen gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 1000 ml einer 20%igen wäßrigen Essigsäurelösung aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der aus der Verbindung (4a) bestehende ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Siedepunkt 95°C/O,5 mm Hg; Ausbeute 217 g = 71 %
Eine Lösung 203.8 g (1,07 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 500 ml Chloroform wird tropfenweise unter starkem Rühren zu einem Gemisch aus 217 g (1,07 Mol) des Amins (4a (113.4 g Natriumcarbonat, 2000 ml Chloroform und 600 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Chloroformfraktion wird dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt schnell und wird aus einem Gemisch aus 400 ml isopropyJäther und 50 ml IsopropanoJ umkristaliisiert. Hierbei werden 363 g (95 %) der tosylierten Verbindung (2a) vom Schmelzpunkt 84°C isoliert.
Ein Gemisch aus 128.8 g des nach einem der beiden vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Suifonamids (2a), 630 ml 12 η HCI und 630 ml Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Hierbei werden 37 g (76%) des Thienopyridins (la) vom Siedepunkt 87°C/1 mm Hg erhalten.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung des Thieno[3,2-c]-pyridins oder Thieno[2,3-c]pyridins, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(3-Thienyl)-methyl-N-[2,2-(OR)2]äthyl-p-toluolsulfonamid bzw. N-(2-Thienyl)-methyl-N-[2,2-(OR)J-äthyl-p-toluolsul- fonamid der allgemeinen Formel
sulfonaiüid oder sin N-i2-Thienyl)-methyl-N-[2,2(OR),]-äthyl-p-toluolsulfonamid der allgemeinen Formel
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