JPS5844673B2 - チエノ （ ３ ２ − ｃ ） ピリジン オヨビ チエノ （ ２ ３ − ｃ ） ピリジンノセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、化学工業わよび製薬工業の両者に釦いて多種
類の誘導体を合成するための中間体として既に使用され
ている公知化合物チェノ〔３，２−ｃ、ｌピリジンまた
はチェノ［２，３−ｃ：］ピリジンの製法に関するもの
である。

前記の誘導体は、下記の式（１）または（ｌａ）：によ
って表わすことができ、そして多数の研究者によって研
究され、かつ異なる合成法が報告されている。

しかし、良好な収率を与える低置な合成法を開発するた
めのすべての企図が従来失敗に終っているため、このよ
うな化合物の価格は非常に高価である。

カくシテ、エル・エイチ・クレム（Ｌ、Ｈ。

ＫＬＥＭＭ）、ジェオ・シャブトイ（Ｊ 、 ５ＨＡＢ
ＴＯＩ ）、ディー・アール・マツコイ（Ｄ、Ｒ，ＭＣ
Ｃ０Ｙ）卦よびダブリュー・ケイ・キアング（Ｗ、Ｋ
、ＫＩＡＮＧ）は、１−ベンジルチオ−２−（４−ピリ
ジル）エタンの６００℃にかける熱分解による合成法（
収率は貧弱である）を報告した（ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌ ｉｃＣｈｅｍ、、 ５，８８３ （１９６８年）お
よび同誌６．８１３（１９６９年）〕。

しかしながらこの合或法は収率がわずかに５％以下でし
かなく、商業的製造方法としては応用し得ないものであ
る。

ニス・グロノヴイツツ（Ｓ、ＧＲＯＮＯＷＩＴＺ）公よ
びイー・サンドバーブ（Ｅ、５ＡＮＤＢＥＲＧ）は、２
−チオフェンカルボキサルデヒドから誘導体（１）を合
成した（Ａｒｋｉｖ、Ｋｅｍｉ 、 、 ３２，２１７
（ｔ ９７０年）釦よび同誌３２，２４９（１９７０
年）〕。

この方法にあっても、目的とするチェノピリジンを得る
には数工程を要し、中間工程にかいて例えば水素化リチ
ウムアルミニウムのような工業上取扱いの困難な還元剤
を用いなければならず、まり中間に得られるテトラヒド
ロチェノピリジンの芳香化も工業的製造条件としては不
適なものであって、わずか３０多の収率でしか得られな
いという欠点を有しているものである。

したがって、本発明の目的は、良好す収率をもってチェ
ノ〔３，２−ｃ〕ピリジンまたはチエノ（２，３−ｃ）
ピリジンを容易に合成するための低床な方法を提供する
ことである。

本発明の方法は、有機溶剤の存在下に下記の式（式中の
Ｒは低級アルキル基であるか、または２個のＲ基がいっ
しょになって２員または３員のアルキレン基を形成する
） ヲ有ｔ ルＮ −（３−−ｆ−エニル）−メチル−Ｎ−
（２，２−（ＯＲ）２）エチル−パラ−トルエンスルホ
ンアミドまたは下記の式（２ａ）： （式中のＲは上記の意味を有する） ヲ有ｔルＮ−（２−チェニル）−メチル−Ｎ−（２、２
−（ＯＲ）２ ：）エチル−ｐ−）ルエンスルホンアミ
ドを酸処理することｌこよって環化して、それぞれ式（
１）で表わされる化合物または式（１ａ）で表わされる
化合物とすることからなる。

酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、および同様物の
ような強無機酸を使用することができる。

反応媒体として使用される溶剤は、ジオキサン、エタノ
ール、イソプロパツール、ブタノール、釦よび同様物の
ような不活性有機溶剤とすることができる。

環化を遂行する際の温度は、５０℃から混合物の沸騰温
度まで変えることができる。

式（２）のスルホンアミドは、２種の異なる方法によっ
て製造することができる。

単純にするために基Ｒがメチル基である場合のみを示す
と、その２種の方法は下記のとわりである。

（ａ）３−ブロムメチル−チオフェンからの製法パラ−
トルエンスルホニルクロリドとアミノアセトアルデヒド
ジメチルアセタールとの縮合（収率９５俸）によってＮ
−（２，２−ジメトキシ）−エチル−パラ−トルエンス
ルホンアミドを造り、次にこの化合物と３−ブロムメチ
ル−チオフェンとを反応（収率７８多）させて式（２）
の化合物を得る。

その反応を下記に式示する。（ｂ）３−チェナルデヒド
からの製法 ３−チェナルデヒドとアミノアセトアルデヒドジメチル
アセタールとの反応（収率９６係）によって形成される
シップ塩基をテトラヒドリドホウ酸ナトリウム（別名：
水素化ホウ素ナトリウム）で還元することによってＮ−
（２，２＝ジメトキシ）−エチル−（３−チェニル）メ
チルアミン（４）を造り、この化合物とパラ−トルエン
スルホニルクロリドとを反応（収率８４係）させること
ｌこよって力２）の化合物を得る。

この反応を式示すれば、下記のとおりである。

式（２ａ）のスルホンアミドも、２種の異なる方法によ
って製造することができる。

（ａ） ２−クロロメチルチオフェンとＮ−（２，２
−ジメトキシ）−エチル−ｐ−１−ルエンスルホンアミ
ド（３ａ）との反応（収率１７φ）による。

（ｂ）ｐ−トルエンスルホニルクロＩＪ トドＮ−（２
゜２−ジメトキシ）エチル−（２−チェニル）メ＊チル
アミンとの反応（収率８４嶺）による。

化合物（４ａ）は、２−チェナルデヒドとアミノアセト
アルデヒドジメチルアセタールとの反応（収率９７俤）
によって形成されるシッフ塩基を＊ごテトラヒドリドホ
ウ酸ナトリウムで還元（収率７１俤）することによって
得られる。

両方の型の反応にかいて、中間誘導体を構成するために
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールが使用され
るが、しかし、式 ％式％ の種々のアルコールから誘導されるアセタールを不都合
なしに使用することができる。

他方にふ・いて、化合物２）ｂよぴ（２ａ）の環化のた
めの条件は変更することができる。

混合物の成分を種々の割合に変更して使用することがで
きるし、エタノールの代りにジオキサン、イツプロパノ
ール、ブタノール、ふ・よび同様物を使用することもで
きる。

塩酸の代りにＨＢｒまたは硫酸Ｈ２ＳＯ４のような他の
強い鉱酸を使用することができる。

反応温度は５０℃から混合物の沸騰温度まで変更するこ
とができる。

以上記載の本発明の製造方法は、従来法に比較し収率の
点で特に優れ、またその製造条件も工業的に応用し得る
緩和なものであって、利用価値が極めて高いものである
。

下記の実施例は、本発明を限定するためのものではなく
、説明するためのものである。

実施例 １ チェノ（３，２−ｃ）ピリジンの製造 （ａ）３−ブロムメチルチオフェンからの製法アミノア
セトアルデヒドジメチルアセタール１０．５ｇ（Ｑ、１
モル）、炭酸ナトリウム１０．５ｇ、クロロホルム１０
０ｍ７釦よび水５０ｍＡから成る混合物を激しくかきま
ぜながら、クロロホルム１００ｍ１中のパラ−トルエン
スルホニルクロリド１１（０，１モル）の溶液を滴加す
る。

その混合物を室温で６時間かきまぜ、ついでクロロホル
ム相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
剤を蒸発させると、式（３）のスルホンアミドから成る
透明な油２４Ｆ（ｆｆｌ率９５．６％）が得られ、それ
はさらに精製しないで後続の反応段階に使用される。

上記のようにして得られた式（３）のスルホンアミド４
２．５９（０，１６４モル）、３−ブロムメチル−チオ
フェン３０．５ｇ（０，１７５モル）、無水炭酸カリウ
ム４５９Ｌ−よび乾燥したエタノール２５０ｍ１から収
る混合物を２．５時間還流する。

濾過した後、溶液を蒸発させ、残留物をイソプロピルエ
ーテル中に溶解すると、式（２）ノスルホンアミドから
成る結晶性の塊４ｓ、５ｇ（収率７８φ）が得られる。

（ｂ）３−チェナルデヒドからの製法 ディーンースターク（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ ）の水分
離器および上昇冷却器を装着したフラスコに３−チェナ
ルデヒド２２．４ ｇ（０，２モル）、アミノアセトア
ルデヒドジメチルアセタール２３．１ｇ（０，２モル）
およびベンゼン４５７７１１を仕込む。

反応によって形成される水の理論量が捕集されるまで混
合物を還流する。

ベンゼンを蒸発させ、残留油を蒸留すると、式（５）の
シッフ塩基３８．２ｇが得られる。

収率９６ ％、 ｏ、 １ ｍｍＨｇにおける沸点８６
〜９００Ｃ） 式（５）の化合物４３．８ ｇ（０，２モル）をエタノ
ール１８５ｍ１に溶解し、テトラヒドリドホウ酸ナトリ
ウムＮａＢＨ４１２，５ｇ（０，３３モル）を数回に分
けて溶液に添加する。

混合物を室温で１時間放置し、そして次に１時間還流さ
せる。

アルコールを真空蒸発させて、残留物を２０優の酢酸水
溶液２５０ｍ１中に溶解する。

生じる溶液をエーテルで洗浄し、ついでアンモニアを添
加してアルカリ性にし、さらにそれをエーテルで再抽出
する。

エーテルフラクションを合併し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空中で濃縮すると式（４）のアミン化合物から
成る油状残留物３１．４ｇ（収率７１多）が得られる。

前に得られた化合物（４）６１ ＆ （０，３モル）、
炭酸ナトリウム３１．８ｇ、クロロホルム４００ｍ、ｌ
および水２５０ｍ１から成る混合物を激しくかきまぜな
がら、クロロホルム４００ｍ１中のバラ−トルエンスル
ホニルクロリド５７．１５ｇ（０，３モル）の溶液を滴
加する。

その溶液をさらに室温で４時間かきまぜ、その後、クロ
ロホルムフラクションを分離し、水洗し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして蒸発させる。

油状残留物は速やかに固化し、それをイソプロピルエー
テル２００ｍ１とインプロパツール３０ｍ１との混合物
から再結晶する。

生成する物質を沖過すると、司２）のスルホンアミド８
９．５ｇ（収率８４係）が得られる。

（ｃ） チェノ（３，２−ｃ）ピリジンの製造３−ブ
ロムメチル−チオフェンまたは３−チェナルデヒドの倒
れかから得られる式（２）のスルホンアミド２５９を１
２ＮのＨＣｌ８０′ＩＩＬｌ卦よびジオキサン５００ｍ
１と混合し、生成する混合物を次に４時間還流する。

冷却後、混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を水中
に溶解する。

水溶液を次にエーテルで抽出し、その後、それを稀薄水
酸化すｌ−ＩＪウムの添加によってアルカリ性とし、次
に塩化メチレンで再抽出する。

有機相を合併し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発
する。

つぎに、生成する油状残留物を減圧蒸留すると、０．１
ｍｒｎＨｇの圧力下に５７°Ｃと６０℃との間でチェ
ノ（３，２−ｃ）ピリジン６．７ｇが得られる。

実施例 ２ チェノ（２，３−Ｃ）ピリジンの製造 （ａ） ２−クロルメチル−チオフェンからの製法２
−クロルメチルチオフェン２０ｇ（０，１５モル）、ス
ルホンアミド（３ａ）３７ ｇ （０，１４３−モル）
、無水炭酸カリウム４０ｇおよび乾燥したエタノール２
００ＴＬｌの混合物を１２時間還流する。

辞退後、溶液を蒸発し、残留物をジエチルエーテルに溶
解する。

溶液を稀薄な水酸化ナトリウム（２ＮのＮａ０Ｈ）で洗
浄し、次いで水洗する。

それを次に硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥し、そして蒸発
させる。

残留物をイソプロピルエーテル中に溶解し、生成する結
晶性塊を次に辞退すると、化合物（２ａ）（融点８４℃
）８．８ｇ（収率１７φ）が得られる。

（ｂ）２−チェナルデヒドからの製法 ディーンースタークの水分離器ふ・よび上昇冷却器を装
着したフラスコに２−チェナルデヒド４４８．６ｇ（４
モル）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール４
６２．！１１（４，４モル）公よびベンゼン８００ｍ１
を仕込む。

反応中に形成する水の理論量が分離されるまで混合物を
還流する。

ベンゼンの蒸発後、シッフ塩基（５ａ）から成る残留油
を減圧蒸留する（沸点１１０℃。

収量７８４ｇ、収率９７％）。

エタノール１１００ｍｌ中の化合物（５ａ）２９９ｇの
溶液にＮａＢＨ，８７，１５ｇを分割添加する。

その混合物を室温で１時間放置し、ついで３時間還流す
る。

アルコールを真空蒸発し、残留物を２０％酢酸水溶液１
０１００Ｏ中に溶解する。

生成する溶液をエーテルで洗浄し、ついでアンモニアを
添加してアルカリ性とし、そして塩化メチレンで再抽出
する。

有機フラクションヲ合併し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そして真空中で濃縮する。

化合物（４ａ）から成る油状残留物を減圧蒸留する（
ｂ、ｐ−ｏ、５：９５℃。

収量２１７ｇ、収率７１％）。

アミン（４ａ）２１７ｇ（１，０７モル）、炭酸ナトリ
ウム１１３．４ ｇ、クロロホルム２０００ｍ１＞よび
水６００ｍ１から成る溶液を激しくかきまぜながら、ク
ロロホルム５００ｍ１中のｐ−トルエンスルホニルクロ
ＩＪ ト２０３．８ｇ（１，０７モル）の溶液を滴加す
る。

混合物を室温でかきまぜながら８時間保持し、その後ク
ロロホルムフラクションを分離し、水洗し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発させる。

油状残留物は速やかに固化し、そしてイソプロピルエー
テル４００ｍ１’ｂ−よびイソプロパツール５０ｍ１の
混合物から再結晶すると、トシル化された化合物（２ａ
）３６：ｌ（収率９５％）、融点８４℃が得られる。

（ｃ） チェノ（２，３−ｃ）ピリジンの製造上記方
法の倒れか一つによって得られるスルホンアミド（２ａ
） １２８．８ ｇ、１２ＮのＨＣｌ６３０ｖｌｌおよ
びエタノール６３０ｍ１の混合物を４時間還流する。

冷却後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解
する。

その水溶液にアンモニアを添加することによってアルカ
リ性にし、塩化メチレンで抽出する。

有機相を合併し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真
空中で蒸発する。

油状の残留物を減圧蒸留すると、８７°Ｃ／ｌｍｍＨｇ
にわいてチェノ−ピリジン（ｌａ）３７ｇ（収率７６係
）が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 不活性有機溶剤の存在下に、それぞれＮ −（３−
   チェニル）−メチル−Ｎ−（２，２−（ＯＲ）２）エチ
   ル−パラ−トルエンスルホンアミドまたはＮ−（２−チ
   ェニル）−メチル−Ｎ−（２，２−（ＯＲ）２）エチル
   −パラ−トルエンスルホンアミド（式中のＲは低級アル
   キル基であるか、または２個のＲ基がいっしょになって
   ２員または３員のアルキレン基を形成する）を酸で処理
   することによって環化することを特徴とするチェノ（３
   ，２−ｃ）ピリジンまたはチェノ〔２゜３−ｃ〕ピリジ
   ンの製造方法。