PL97901B1 - Sposob wytwarzania tieno/3,2-c/pirydyny lub tieno/2,3-c/pirydyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tieno[3,2-c]pirydyny i tieno[2,3-c]pirydyny. Zwiaz¬ ki te sa znane i maja zastosowanie jako pochodne posrednie w syntezie licznych zwiazków przemyslu chemicznego i farmaceutycznego.Powyzsze zwiazki, o budowie odpowiadajacej wzorom 1 i la, byly przedmiotem licznych badan i opisano rózne sposoby ich wytwarzania. Jednak cena tych zwiazków jest bardzo wysoka, poniewaz w zadnym przypadku nie bylo mozliwe przeprowa¬ dzenie ich syntezy przy malych kosztach, a jedno¬ czesnie z dobra wydajnoscia.Tak wiec L.H. Klemm, J. Shabtoi, D.R. Mc Coy i W.K. Kiang (heterocyclic Chem. 5, 883, 1968 i tamze 6, 813, 1969) opisali synteze tych zwiazków przez pirolize w temperaturze 600°C benzylotio-1- -(pirydylo-4)-2-etanu, lecz wydajnosci reakcji nie sa wysokie. S. Gronowitz i E. Sandberg (Arkiv.Kemi., 32, 217, 1970 i tamze 32, 249, 1970) dokonali syntezy pochodnej o wzorze 1, wychodzac z alde¬ hydu tiofenokarboksylowego-2.Przedstawiony wynalazek mial na celu opraco¬ wanie malo uciazliwej syntezy pozwalajacej uzy¬ skac latwo i z dobra wydajnoscia tieno[3,2-c]piry- dyne lub tieno [2,3-c]pirydyne.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze N- -(3-tienylo-)-metylo-N-[2,2-(OR)2]-etylo-p-tolueno- sulfonamid o ogólnym wzorze 2 lub N-(2-tienylo)- -metylo-N- [2,2-(OR)2]-etylo-p-toluenosulfonamid o ogólnym wzorze 2a, w których to wzorach R ozna- cza nizsza grupe alkilowa, lub oba symbole R ra¬ zem oznaczaja grupe alkilenowa o 2 lub 3 czlonach lancuchowych, poddaje sie cyklizacji przez dzia¬ lanie kwasem w obecnosci rozpuszczalnika orga¬ nicznego, tworzac odpowiednio zwiazek o wzorze 1 lub wzorze la. Jako kwas stosuje sie mocny kwas nieorganiczny, taki jak chlorowodór, kwas siarko¬ wy, bromowodór itd.Odpowiednim rozpuszczalnikiem stosowanym jako srodowisko reakcji jest obojetny rozpuszczalnik, taki jak dioksan, etanol, izopropanol, butanol itd.Temperatura w której zachodzi cyklizacja miesci sie w zakresie od 50°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Warunki cyklizacji zwiazków o wzorach 2 i 2a sa róznorodne, np. mozna stosowac rózne proporcje skladników mieszaniny, mozna równiez zastapic etanol dioksanem, izopropanolem, butanolem itd., a chlorowodór innym kwasem nieorganicznym^ ta¬ kim jak HBr lub H2SO4, przy czym cyklizacja zar chodzi w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia mieszaniny.Sulfonamid o wzorze 2 mozna wytwarzac dwo¬ ma sposobami, objasnionymi ponizej; w celu upro¬ szczenia symbol R przyjeto jako grupe metylowa.W pierwszym sposobie, wychodzac z 3-bromome- tylotiofenu, zwiazek ten,poddaje sie reakcji z N- (2,2- dwumetoksy)- etylo- p- toluenosulfonamidem o wzorze 3 (wydajnosc 78%); ten ostatni otrzymuje sie przez kondensacje acetalu metylowego aldehydu 97 90197 901 3 4 aminooctowego z chlorkiem p-toluenosulfonylu (wydajnosc 95%). Powyzszy proces ilustruje sche¬ mat 1.W drugim sposobie, przedstawionym na schema¬ cie 2, zwiazkiem wyjsciowym jest 3-tienyloalde- hyd. W sposobie tym poddaje sie reakcji chlorek p-toluenosulfonylu z N-(2,2-dwumetoksy)-etylo-(3- -tienylo)-metylpamina o wzorze 4 (wydajnosc 84%), która otrzymuje sie przez redukcje borowodor¬ kiem sodowym zasady Schiffa (wzór 5) wytworzo¬ nej z 3-tienyloaldehydu i acetalu metylowego al¬ dehydu aminooctowego (wydajnosc 96 %), Sulfonamid o wzorze 2a mozna równiez wytwa¬ rzac dwoma, nizej podanymi sposobami.W pierwszym sposobie poddaje sie reakcji 2- -chlorometylotiofen z N-(2,2-dwumetoksy)-etylo-p- -toluenosulfonamidem (wzór 3), uzyskujac sulfona¬ mid o wzorze 2a, z wydajnoscia 17%. Przebieg reakcji ilustruje schemat 3.W drugim sposobie, przez poddanie reakcji chlor¬ ku p-toluenosulfonylu z N-(2,2-dwumetoksy)-etylo- -2-tienylometyloamina (zwiazek o wzorze 4a), uzys¬ kuje sie sulfonamid o wzorze 2a, z wydajnoscia 84% Przebieg reakcji przedstawiono na schemacie 4.Zwiazek o wzorze 4a otrzymano z wydajnoscia 71% przez poddanie redukcji borowodorkiem sodo¬ wym zasady Schiffa o wzorze 5a, wytworzonej z 2-tienyloaldehydu i acetalu metylowego aldehydu aminooctowego (wydajnosc 97%), jak przedstawio¬ no na schemacie 5.W obu typach reakcji stosuje sie acetal aldehydu aminooctowego dla uzyskania pochodnej posred¬ niej. Poza acetalem metylowym mozna uzyc ace¬ tal wywodzacy sie z równych alkoholi, o wzorze NH2—CH2—CH(OR)2, w którym grupa CH(OR)2 moze oznaczac np. grupe CH(OC2Hft)2 lub grupe o wzorze 6.Przyklad I. Wytworzenie tieno[3,2-c]pirydyny a) Zastosowanie 3-bromometylotiofenu, jako zwiaz¬ ku wyjsciowego. Do mieszaniny 10,5 g (0,1 mola) acetalu metylowego aldehydu aminooctowego, 10,5 g weglanu sodu, 100 ml chloroformu i 30 ml wody, mieszajac'wkroplono roztwór 19 g (0,1 mola) chlor¬ ku p-toluenosulfonylu w 100 ml chloroformu i mie¬ szano w temperaturze otoczenia w ciagu 6 godzin.Po rozdzieleniu faz, warstwe organiczna przemyto woda i wysuszono, nastepnie odparowano rozpusz¬ czalnik. Jako pozostalosc otrzymano 24 g klarowne¬ go oleju stanowiacego sulfonamid o wzorze 3, który uzyto bez oczyszczania do nastepnego stadium pro¬ cesu. Wydajnosc otrzymanego zwiazku wynosi¬ la 95,8%.Mieszanine 42,5 g (0,164 mola) sulfonamidu o wzorze 3, otrzymanego powyzej, 30,5 g (0,175 mola) 3-bromometylotiofenu, 45 g bezwodnego weglanu po¬ tasu i 250 ml absolutnego etanolu, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin, po czym przesaczono i przesacz odparowano do suchosci.Pozostalosc wyekstrahowano eterem izopropyio- wym; otrzymano mase krystaliczna w ilosci 45,5 g (wydajnosc 78%), stanowiaca sulfonamid o wzorze 2. b) Zastosowanie 3-tienyloaldehydu, jako zwiazku wyjsciowego. Do kolby zaopatrzonej w rozdzielacz wody wedlug Dean-Starka i chlodnice zwrotna wprowadzano 22,4 g (0,2 mola) 3-tienyloaldehydu, 23,7 g (0,2 mola) acetalu metylowego aldehydu ami¬ nooctowego i 45 ml benzenu, po czym mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna, az do odprowa¬ dzenia obliczonej teoretycznie ilosci wody wytwo¬ rzonej podczas reakcji. Po odparowaniu benzenu i destylacji pozostalosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymano zasade Schiffa p wzorze 5, jako frakcje o temperaturze wrzenia B&—90° przy 0,1 mm Hg, w ilosci 38,2 g, co stanowilo 96% wydaj¬ nosci w stosunku do zwiazku wyjsciowego.Do roztworu 43,8 g (0,2 mola) zwiazku o wzorze w 185 ml etanolu wprowadzono malymi porcja¬ mi 12,5 g (0,33 mola) borowodorku sodowego NaBH4 i pozostawiono mieszanine w temperaturze otocze¬ nia w ciagu 1 godziny, nastepnie ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Z mieszani¬ ny poreakcyjnej odparowano alkohol pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc wyekstrahowano 250 ml 20% roztworu wodnego kwasu octowego.Otrzymany roztwór przemyto eterem, po czym roz¬ twór wodny zalkalizowano amoniakiem i ponow¬ nie wyekstrahowano eterem. Polaczone roztwory eterowe wysuszono siarczanem sodu i odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ mano 31,4 g (wydajnosc 71%) oleistej pozostalosci, stanowiacej zwiazek aminowy o wzorze 4.Do mieszaniny 61 g (0,3 mola) otrzymanego zwiazku o wzorze 4, 31, 8 g weglanu sodu, 400 ml chloroformu i 250 ml wody, mieszajac energicz¬ nie wkroplono roztwór 57,15 g (0,3 mola) chlorku p-toluenosulfonylu w 400 ml chloroformu, po czym mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 4 go¬ dzin. Oddzielona warstwe chloroformowa przemyto woda, wysuszono siarczanem sodu i odparowano do suchosci. Oleista pozostalosc, która szybko ze¬ stalila sie, przekrystalizowano z mieszaniny 200 ml eteru izopropylowego i 30 ml izopropanolu. Otrzy¬ mano sulfonamid o wzorze 2 w ilosci 89,5 g co stanowilo 84% wydajnosci. c) Wytworzenie tieno[3,2-c]pirydyny.Mieszanine 25 g sulfonamidu o wzorze 2, otrzy¬ manego z 3*bromometylotkfenu lub z 3-tienylal- dehydu, 80 ml 12N HC1 i 500 ml dioksanu, ogrze*- wano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin.Po ochlodzeniu odparowano mieszanine pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc wyekstrahowano woda. Roztwór wodny wyekstrahowano eterem, po czym warstwe wodna zalkalizowano rozcienczonym wodorotlenkiem sodu i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Polaczone roztwory organiczne wysuszo¬ no siarczanem sodu i odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana oleista pozo¬ stalosc przedestylowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 6,7 g tieno-[3,2tc]pirydyny, jako frakcje o temperaturze wrzenia 57—60°C przy 0,1 mm Hg.Przyklad II. Wytworzenie tieno[2,3-c]piry- dyny. a) Zastosowanie 2-chlorometylotiofenu jako zwiaz* ku wyjsciowego. Mieszanine 20 g (0,15 mola) %* -ehlorometylatiofenu, 37 g (0,143 mola) sulfona¬ midu o wzorze J, 40 g bezwodnego weglanu pota¬ su i 200 ml bezwodnego etanolu, ogrzewano pod chlodnica awrotna w ciagu 13 godzin. Po przesa¬ czeniu roztwór odparowano i pozostalosc rozpusz*5 97 901 6 czono w eterze. Roztwór eterowy przemyto 2N roz¬ tworem wodnym wodorotlenku sodu, a nastepnie woda, po czym wysuszono siarczanem sodu i od¬ parowano do suchosci. Pozostalosc wyekstrahowano eterem izopropylowym, po czym wytracona mase krystaliczna odsaczono, otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 2a o temperaturze 84°C, w ilosci 8,8 g, co stano¬ wilo 17°/o wydajnosci. b) Zastosowanie 2-tienylaldehydu, jako zwiazku wyjsciowego. Do kolby zaopatrzonej w rozdzielacz wody wedlug Dean-Starka i chlodnice zwrotna wprowadzono 448,6 g (4 mole) 2-tienylaldehydu, 462,5 g (4,4 mola) acetalu metylowego aldehydu aminooctowego i 800 ml benzenu, po czym miesza¬ nine ogrzewano pod chlodnica zwrotna az do od¬ prowadzenia obliczonej teoretycznie ilosci wody wytworzonej podczas reakcji. Po odparowaniu ben¬ zenu i destylacji pozostalosci pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymano zasade Schiffa o wzorze 5a. jako frakcje o poczatkowej temperaturze wrzenia 110°C, przy 1 mm Hg w ilosci 784 g, co stanowilo 97% wydajnosci.Do roztworu 299 g zwiazku o wzorze 5a w 1100 ml etanolu wprowadzono malymi porcjami 87,15 g NaBH4 i pozostawiono mieszanine w temperaturze otoczenia w ciagu 1 godziny, nastepnie ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Z mie¬ szaniny poreakcyjnej odparowano alkohol pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wyekstra¬ howano 1000 ml 20*/o roztworu wodnego kwasu octo wego. Otrzymany roztwór przemyto eterem, po czym roztwór wodny zalkalizowano amoniakiem i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Polaczone roztwory organiczne wysuszono siarczanem sodu i odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Oleista pozostalosc przedestylowano pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano 217 g (wy¬ dajnosc 71%) zwiazku o wzorze 4a, jako frakcje o temperaturze wrzenia 95°C przy 0,5 Hg.Do mieszaniny 217 g (1,07 mola) zwiazku o wzo¬ rze 4a, 113,4 g weglanu sodu, 2000 ml chloroformu i 600 ml wody, mieszajac wkroplono roztwór 203,6 g (1,07 mola) chlorku p-toluenosulfonylu w 500 ml chloroformu i mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 8 godzin. Oddzielona warstwe chloroformowa przemyto woda, wysuszono siarczanem sodu i odpa¬ rowano do suchosci. Oleista pozostalosc, która szyb¬ ko zestalila sie, przekrystalizowano z mieszaniny 400 ml eteru izopropylowego i 50 ml izopropanolu.Wyodrebniono 363 g (wydajnosc 95%) pochodnej p- -toluenosulfonylowej o wzorze 2a i temperaturze topnienia 84°C. c) Wytworzenie tieno(2,3-c)pirydyny.Mieszanine 128,8 g sulfonamidu o wzorze 2a, o- trzymanego którymkolwiek z dwóch sposobów opi¬ sanych powyzej, 630 ml 12N HC1 i 630 ml etanolu, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin. Po ochlodzeniu odparowano mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wyekstra¬ howano woda. Roztwór wodny zalkalizowano amo¬ niakiem i wyekstrahowano chlorkiem metylenu, po czym warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana oleista pozostalosc przedestylowano pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano 37 g (wy¬ dajnosc 76°/o) tieno-[2,3-c]pirydyny, jako frakcje od temperatury wrzenia 87°C przy 1 mm Hg. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 25 1. Sposób wytwarzania tieno[3,2-c]pirydyny lub tieno[2,3-c]pirydyny, znamienny tym, ze N-(3-tie- nylo)-metylo-N- [2,2-(OR)2]-etylo-p-toluenosulfona- mid o wzorze 2 lub N-(2-tienylo)-metylo-N- [2,2-(OR)2]-etylo-p-toluenosulfonamid o wzorze 2a, 30 w których to wzorach R oznacza nizsza grupe alkilowa lub oba symbole R razem oznaczaja gru¬ pe alkilenowa o 2 lub 3 czlonach lancuchowych, poddaje sie cyklizacji przez dzialanie kwasem w obecnosci rozpuszczalnika organicznego. 35 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie mocny kwas nieorganiczny, taki jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub siarkowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie obo¬ jetny rozpuszczalnik organiczny, taki jak dioksan, etanol, izopropanol, butanol. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w zakresie temperatury 45 od 50°C do temperatury wrzenia mieszaniny. 1597 901 Wzór 1 Wzór la ¦—1|- CH2-N—S02-^3~CH3 CH2 CH (0R)2 Wzór 2 ^S^CH2-N-S02—^-CH3 CH2 CH (CR)2 wzór 2a CH3-^^—S02CI + NH2-CH2—CH(OCH3)2 CH3-^^-S02-NH—CH2-CH (OCH3)2 Wzór 3 CH3-(3-S02-NH—CH2-CH(OCH3)2 + [TJ" CH;?Br—* zwiazek o Nzorze 2 Schemat 197 901 nr™* NH2-CH2-CH(0CH3)2 rJCH=N-CH2-CH(OCH3)2 -S- NaBH4 n—n-CH2-NH-^CH2-CH(0CH3)2 Wzór A CH3-^-S02CI + J—J-CH2-NH-CH2-CH(0CH3)2_2Hiqzek 0 Morze 2 Schemat 2 CH3-/y-S02-NH—CH2—CN(0CH3)2 + |£~1 —- zwiazek o wzorze 2ct Wzór 3a Schemat 3 CH3-0~S°2Cl + CXCH_NH zHiqzek o wzorze 2a CH2CH(0CH3)2 Wzór Aa Schemat A97 901 FI + NH2CH2CH(0CH3)2 FI ^S-^CHO S^CH=NCH2CH(0CH3)2 Wzór 5a ™v " zwiazek o wzorze A a 71% Schemat 5 ,0 CHj ch x0 CH2 Nzór 6 OZGraf. Lz. 956. Naklad 95+17 egz. Cena 45 zl PL