JPS6399024A

JPS6399024A - アリ−ルおよびヘテロアリ−ルアルカン酸の製造方法

Info

Publication number: JPS6399024A
Application number: JP62189021A
Authority: JP
Inventors: アチリオ・シッテリオ; ダニエル・ファンセリ; アンブロギオ・マグニ
Original assignee: Blaschim SpA
Current assignee: Blaschim SpA
Priority date: 1986-08-01
Filing date: 1987-07-30
Publication date: 1988-04-30
Also published as: EP0255178A3; GR880300140T1; DE255178T1; IT8621383A1; IT1197804B; EP0255178A2; IT8621383A0; ES2001325A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はアリールおよびヘテロアリールアルカン酸の製
造方法に関するものである。特に、本発明はアルカン酸
基に対してオルト位のアミ７ノ基および誘電的電子求引
性の原子または基に対してパラ位のアミノ基を水素原子
で置換する方法に関するものである。

ここに「誘電的電子求引性」とは、誘電作用によってア
ルカン酸基から電子を求引する少くとも１個のへテロ原
子を有する置換基を意味するものとする。このような置
換基の例はハロゲン原子、置換もしくは未置換のカルボ
ニル基、ニトリル基、エーテル基、チオエーテル基、ス
ルホン基、スルホキシド基、スルホン酸基、ニトロ基、
およびトリフルオロメチル基である。

多くのアリールアルカン酸、特に若干のアリールおよび
ヘテロアリール酢酸ならびに若干のα−アリールおよび
α−へテロアリールプロピオン酸は有価な薬理特性を有
し、その最も普通の特性は抗炎症特性である。

これらの薬剤の多くは毎日実際に使用されているので、
最近２０年の間に上述の化合物を一層安価に製造する新
規な方法についての研究がますまず多くなってきている
。

欧州特許第３４，８７１号および同第３５，３０５号明
細書には、適正に置換されたアリールまたはへテロアリ
ール化合物をフリーデルクラフト反応によってアシル化
して対応するα−ハロアルキルケトンを生成し、対応す
るケタールを生成し、このケタールを転位させ、最後に
このようにして得たエステルを加水分解して所望のアリ
ールまたはヘテロアリールアルカン酸を生成する方法を
開示している。

この方法はアリールおよびヘテロアリールアルカン酸の
化学における現状を打破するものである。

しかし、フリーデルタラフト反応による中間体ケトンの
製造は、アリールおよびヘテロアリール基がメタ位にお
いて電子求引性基によって置換されている場合には、重
大な欠点を示す。

メタ位が電子求引性基によって置換されているアルカン
酸の代表的な例は次式；（式中のＲはメチル基を示し、Ｒ′はケトプロフェンの
場合にはベンゾイル基を示しかつフェノプロフェンの場
合にはフェノキシ基を示す）で表わされるケトプロフェ
ンおよびフェノプロフェンである。

フェノプロフェンおよびケトプロフェンのような化合物
を製造する簡単で安価な方法を見い出す際に固有の困難
は今日まで行われたいくつかの試みから明らかである。

従来研究された方法の大部分は、フェノキシベンゼンの
製造、およびプロピオン基に転位されるのに適当なハロ
ゲン原子、ハロメチレン基、エチルホルミル基、アセチ
ル基、メチレンニトリル基などのような原子または基に
よってメタ位が置換されているベンゾイルベンゼンの製
造である。

これらの方法は多くの工程を必要とし、収率が低く、か
つ／または高価および汚染性の一方または両方である製
品および反応体を使用している。

（ｉ）アリール環またはヘテロアＩＪ　−ＪＬ、ＩＱへ
（７）アルカン酸基の導入を促進する基、（ｉｉ）アル
カン酸基に対してメタ位への求電子性基の直接導入・を
可能にする基、または（ｉｉｉ　）水素原子によって容
易に置換される基によって置換されたアリールまたはへ
テロアリール化合物から出発する製造方法は従来全く記
載されていない。

この理由はおそらくこの合成法の経路に一層よく合致す
る基がアミノ基であるからである。実際に、この基はア
リール部分にアルカン酸基をストル反応によって簡単に
導入させることができ、このようにして得たアリールイ
ンドリノンは求電子性置換基をアルカン酸基に対してメ
タ位に案内する。次のアルカリ処理によって、アリール
部分がベンゼンである場合には、次式：（式中のＲは水素原子またはアルキル基、Ｒ′は電子求
引性の基または原子を示す）で表わされる化合物が生成
する。

しかし、次の水素原子によるアミノ基の置換は、いくつ
かの式Ｈの化合物が既知であるにもかかわらず従来全く
記載されていない。

他方、脱アミンされた芳香族またはへテロ芳香族化合物
を良好な収率で得るには、アミン化合物を鉱酸の水性溶
液に溶解し、次いで亜硝酸ナトリウムで処理し、次いで
次亜リン酸の水性溶液を添加する必要があることは既知
である。

しかし、この方法は式■のアミンの場合には有用でない
。この理由は酸性媒質中ではインドリノン（ＩＩＩ）へ
の環化が次の反応式：％式％（［［）（式中のＲおよびＲ′は上述のものと同一のものを示す
）で表わされるように生起し、このようにして得られた
化合物（ＩＩＩ）は脱アミンされないからである。

また、アミンおよび亜硝酸ナトリウムを水酸化アルカリ
溶液に溶解または懸濁させ、次いでこの溶液または懸濁
液を塩酸に注ぎ、最後に次亜リン酸を添加する場合には
、収率は低くかつ変動することが知られている（「ジャ
ーナル・オプ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ　
（Ｊ、八、Ｃ，Ｓ、）　Ｊ７６、２９１．１９５４）。

この文献には実験を数回繰返して２６〜４６％の変動す
る収率を得たことが報告されている。

他方、低い収率は試験に使用したアミンの低い収率とは
相関関係がない。この理由は同じアミンを次亜リン酸の
水性溶液に懸濁させた懸濁液に亜硝酸ナトリウムを添加
した場合に極めて高い収率（７７，６％）が得られるこ
とがこの文献に報告されているからである。

この文献には、第１の方法における低い収率は主として
、これらの条件下においてアミノ基が水素原子ではなく
塩素原子によって部分置換されることによることが記載
されている。

本発明においては、驚くべきことには、オルト位がアル
カン酸基によって置換されかつパラ位が誘電的電子求引
性の基または原子で置換されている第一アリールおよび
ヘテロアリールアミンは、脱アミンをアルカリ性媒質中
で行った場合にアリールおよびヘテロアリールアルカン
酸を高い収率で生成することを見い出した。

従って、本発明の目的は１．メタ位が電子求引性の基ま
たは原子によって置換されているアリールおよびヘテロ
アリールアルカン酸を製造するに当り、水酸化アルカリ
、オルト位がアルカン酸基で置換されかつパラ位が誘電
的電子求引性の基または原子によって置換されているア
リールまたはヘテロアリールアミン、および亜硝酸アル
カリを含有する水性溶液と、鉱酸および次亜リン酸とを
、水性媒質中で反応させることを特徴とするアリールま
たはヘテロアリールアルカン酸の製造方法を提供するこ
とにある。

アルカリ性溶液と鉱酸溶液との反応は−１５℃〜−５℃
の温度で行うのが好ましい。

アルカリ性溶液は鉱酸の溶液に緩徐に添加し、次いで次
亜リン酸を添加するのが好ましい。

あるいはまた、鉱酸の溶液に次亜リン酸を添加し、次い
でアルカリ性溶液を添加することができる。

１モルのアリールまたはヘテロアリールアミンと、１．
０５〜１．２モルの亜硝酸アルカリおよび２〜５モルの
次亜リン酸を添加するのが好ましい。

鉱酸の水性溶液には、出発化合物および／または生成す
る化合物が可溶性である有機溶媒を添加することができ
る。

第１のタイプの溶媒の例はメタノールおよびイソプロパ
ツールのような低級脂肪族アルコール；テトラヒドロフ
ランおよびジオキサンのような環状エーテル；およびジ
メチルホルムアミドのような低級アミドであり、これに
対し第２のタイプの溶媒の例は塩化メチレン、クロロホ
ルムおよび１゜２−ジクロロエタンのような塩素化脂肪
族炭化水素；トルエンおよびキシレンのような芳香族炭
化水素；シクロヘキサンのような環状脂肪族炭化水素、
およびこれらの混合物である。

次亜リン酸の添加後に、銅粉末のような適当な触媒を添
加することにより反応時間を短縮することができる。

このような触媒の量は反応させるアミンの１〜３重量％
であるのが好ましい。

この場合には温度を室温まで上昇させることにより反応
を完結させる。

フェノプロフェンを製造する際に有用な若干の中間体は
新規な化合物であり、従って本発明の他の目的である。

より正確には、式■および■において、Ｒがメチル基を
示し、Ｒ′がフェノキシ基を示す化合物は新規である。

従って、本発明の他の目的は、次式：（式中Ｘは水酸基、またはＹと一緒に共有結合を形成する基；ＹはＸが水酸基を示す場合には水素原子、またはＹと一
緒に共有結合を形成する基を示す）で表わされる化合物、およびＹが水素原子を示
しかつＸが水酸基を示す化合物と塩基との塩を提供する
ことにある。

適当な塩基の代表的な例はアルカリ金属である。

次に本発明を実施例について説明する。

災詣炭上２、１４　ｇ　　（７，９７ミリモル）の２−アミノ−
５−ベンゾイル−α−メチル−フェニル酢酸（ベルギー
国特許第８３７．１５４号明細書第２３頁の実施例２）
を、０〜５℃に冷却した３０＋ｎｊ！の３Ｎ　Ｎａ０１
１水溶液に溶解した。このようにして得た溶液に、１０
ｍＡの水中の０．６１ｇ　　（８，８モリミル）の亜硝
酸ナトリウムを添加した。

この溶液を約５５分間にわたって、かきまぜ下に−１０
℃に維持した２０ｍＡの１８％塩酸溶液に添加した。添
加が終了した後に、反応混合物をかきまぜ下に一１０℃
〜−５℃に維持しながら、これに２．６３ｍ１の５０％
次亜リン酸（２４ミリモル）を添加した。

この混合物をかきまぜて温度を室温まで上昇させた。

窒素バブリングが終了した後に、反応混合物を後述の実
施例４に記載したように処理した。

このようにして１．２１　ｇのケトプロフェンを得た。

収率６０％。

尖隻桝Ｉ２．３６　ｇ　　（８，８１ミリモル）の２−アミノ−
５−ベンゾイル−α−メチル−フェニル酢酸を「ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ
、＾、Ｃ，Ｓ、）　Ｊ　７６、第２９１頁、左欄、第４
９〜６３行に記載されているように反応させた。

次いで残留物を後述の実施例４に記載したように抽出処
理した。収率２０％（理論値に対して）。

尖施皿主２．００　ｇ　　（７，４６ミリモル）の２−アミノ−
５−ベンゾイル−α−メチル−フェニル酢酸を実施例１
に記載したように反応させた。ただし、変動量の銅粉末
（出発原料であるアミンの１〜３％）を次亜リン酸の添
加が完了した後に添加した。収率６２〜６４％（理論値
に対して）。

１施■↓ ８．５７　ｇ　　（０，０３２ミリモル）の２−アミノ
−５−ベンゾイル−α−メチル−フェニル酢酸（ベルギ
ー国特許第８３７，１５４号明細書第２３頁の実施例２
）を、５〜１５℃に冷却した１２０　　＋／！の３Ｎ　
Ｎａ０ＩＩ水溶液に溶解した。このようにして得た溶液
に、３０ｍ１の水中の２．３１　ｇ　　（０，０３３ミ
リモル）ノ亜硝酸ナトリウムを添加した。

この溶液を約５０分間にわたって、かきまぜ下に一１０
″Ｃ〜−５℃に維持した３８ｍｆの３５％塩酸と１２０
　　ｍｌのメタノールとからなる溶液に添加した。

添加終了後に反応混合物をかきまぜ下に一１０℃〜＝５
℃の温度に維持しながら１０．５　ｍｌの次亜リン酸を
添加し、次いで６２ｍｇの銅粉末を添加した。この混合
物をかきまぜ下に維持して温度を室温まで上昇させた。

窒素バブリングが終了した後に、反応混合物をエチルエ
ーテル（３×６０１１Ｉりで抽出した。

有機抽出物を５０＋＋１の水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪ
ウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。

冷蔵庫内に一夜静置した後に油状残留物から結晶性生成
物（ケトプロフェン）を得、次いでこれをイソプロピル
エーテル／ペンタン（１：　１）で再結晶した。

収量６．６４ｇ　　（収率８２％）　　；　　ｍ、ｐ、
　９３〜９４℃０同様にして、下記の化合物を製造した
ニー５−ベンゾイル−フェニル酢酸（出発化合物：２−
アミノ−５−ベンゾイル−フェニル酢酸、ベルギー国特
許第８３７．１５４号明細書第２３頁の実施例１）。収
率７９％；　ｍ、ｐ、　１１３〜１１４℃（トルエン／
ペンタンから）； −３−ブロモ−α−メチルフェニル酢酸、収率８１％；
　ｍ、ｐ、　６９〜７０℃（ヘキサンから）；出発化合
物：２−アミノ−５−プロモーα−メチルフェニル酢Ｍ
（２−アミノ−５ベンゾイルフエニル酢酸と同様な方法
で製造した；　ｍ、ｐ、　１０１〜１０２℃）：次いで
３−ブロモ−α−メチルフェニル酢酸をカリウム・フェ
ノラートと反応させてフェノプロフェンに転位させた。

夫施斑１２．１ｇ　　（７，８４ミリモル）の２−アミノ−５−
ベンゾイル−α−メチルフェニル酢酸を、０．５８ｇ（
７，７ミルモル）の亜硝酸ナトリウムの溶液を予め添加
した４０１１１１の３Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した。

この溶液を５℃に冷却し、次いでかきまぜ下にこの溶液
を９０分間わたって一１０℃〜−５℃に冷却した１０ｍ
ｊ２の３５％塩酸と１０ｍｊ２の水と２．６　ｇ　　（
２４ミリモル）の次亜リン酸と２５■の銅粉末と１０　
ｍｌのトルエンとの混合物に添加した。

かきまぜを続けて温度を室温まで上昇させた。

有機相を分離し、水性相を１０ｍ１！、のトルエンで抽
出した。トルエン抽出物を一緒にし、これを１５Ｉ！の
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で抽出した。

水性相を分離し、０℃で酸性にした。

沈殿をｂｔｔ集し、４０℃において真空下に５時間乾燥
シ、次いでベンゼン／シクロヘキサン（１：５）で再結
晶した。

このようにして１．３０ｇのケトプロフェンを得た。

収率７１％。

α−クロロプロピオニル　クロリド（１３，４ｇ　；０
．１１モル）を、１０℃においてかきまぜ下に、新たに
再結晶した４−フェノキシアニリン（ｍ、ｐ、　８３〜
８４℃；　１Ｂ、５ｇ　ｉ　Ｏ，１モル）およびトリエ
チルアミン（１０，７ｇ　；０．１１モル）をエチルエ
ーテル（２００ｍｌ）に溶解した溶液に添加した１時間
後に水（１００ｍ　ｌ　）を添加し；有機相を分離し、
水性相をエチルエーテル（５０ｍｊりで抽出した。

エーテル相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｊ２）で
洗浄し、乾燥し、３０℃で溶媒を蒸発させて固体物質を
得、これメタノール（１：１）で再結晶した。

収ｆｆ１２４．３ｇ　　（収率８８％）　；　ｍ、ｐ、
　１０７℃０１、Ｒ，（ｖ、　ｃｍ−’）　：　３２８
０（Ｎｔｌ）、　１６６０（ＣＯＮＨ）。

５−フェノキシ−３−メチルインドリン−３−オン１３．８　ｇ　　（０，０５モル）の４−フェノキシ−
α−クロロアニリドを５５．３ｇのＡｌＣｌ３に６０℃
において激しくかきまぜながら添加した。この溶融した
物質を窒素雰囲気下に４５分間にわたって１５０″Ｃに
加熱し、次いでかきまぜ下に水とクロロホルムとの混合
物（１００：　５０　ｍｊ２）に添加した。

有機相を分離し、クロロホルム（２Ｘ２　ｎｕ）で抽出
した。クロロホルム抽出物を水洗し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を蒸発させた。

残留物を溶離液として塩化メチレン／酢酸エチル（８：
２）を使用して「フラッシュ（ｆｌａｓｈ）　Ｊシリカ
上でクロマトグラフィーした。このようにして３．６　
ｇ　　（収率３０％）の５−フェノキシ−３−メチルイ
ントリンー２−オンを得た。

ｍ、ｐ、　１５０〜１５１℃（メチルアルコール）元素
分析：理論値：　Ｃ７５，３０；　Ｈ５，４８；　Ｎ　５．８
５実測値：Ｃ７５，４；Ｈ５，６、Ｎ　５．９ＩＩ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩｉ、δ）　　：　　９．１　（幅広、　
ＩＨ，ＮＨ）　；６．９〜７．４　（ｍ、　８Ｈ，Ａｒ
）、　　３．４５　（四重線、　ｉｌｌ。

Ｃｆ１Ｃ１ｈ）、１．５５　（ｄ、　３）１．　ＣＩＩ
ＣＨ：Ｉ）。

１、Ｒ，（ヌジョール、　　νｃｍ　−’　）　：　３
１６０　（幅広。

Ｎｔｌ）、　１７１０（ｃｏ）。

Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｅ）　：　２３９（Ｍ”、　１００３
．２３４（６）、　２１Ｈ４７）。

１４６（１５）、　１３４（３２）。

フェノプロフェン５−フェノキシ−３−メチルインドリン−２−オン（４
，７８ｇ、　０．０２モル）を４Ｎ水酸化ナトリウム溶
液（１００ｍ　ｌ　）に懸濁させ、これを窒素雰囲気下
に２４時間還流させた。この反応混合物を冷却し、１０
℃においてクロロホルム（２Ｘ５０ｍｌで抽出した。水
性相を一５℃〜−１０″Ｃに冷却し、ｐＨ６まで１０％
塩酸を添加した。この混合物を冷クロロホルム（３Ｘ４
０　ｍｊ２）で抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発さ
せた。残留物（２−アミノ−５−フェノキシ−α−メチ
ル−フェニル酢酸）をエタノール／水から晶出させた。

このようにして得た生成物を実施例４に記載したと同様
な方法で脱アミンした。ただし、最終生成物は真空（０
，０５ｎｖｎｌ１ｇ）下に蒸留した。

Claims

【特許請求の範囲】１、メタ位が電子求引性の基または原子によって置換さ
れているアリールおよびヘテロアリールアルカン酸を製
造するに当り、水酸化アルカリ、オルト位がアルカン酸基で置換されかつパラ位が誘電的電子求引性の基または原
子によって置換されているアリールまたはヘテロアリー
ルアミン、および亜硝酸アルカリを含有する水性溶液と
、鉱酸および次亜リン酸とを、水性媒質中で反応させる
ことを特徴とするアリールまたはヘテロアリールアルカ
ン酸の製造方法。２、前記アルカリ性溶液と前記鉱酸の溶液との反応を−
１５℃〜−５℃の温度で行う特許請求の範囲第１項記載
の方法。３、前記鉱酸を含有する溶液に前記アルカリ性溶液を緩
徐に添加することにより、前記アルカリ性溶液と前記鉱
酸の溶液とを反応させる特許請求の範囲第１項または第
２項記載の方法。４、前記アルカリ性溶液を先ず前記鉱酸の溶液と反応さ
せ、次いで次亜リン酸と反応させる特許請求の範囲第１
〜３項のいずれか一つの項に記載の方法。５、前記アルカリ性溶液と前記鉱酸および前記次亜リン
酸の両方を含有する溶液とを反応させる特許請求の範囲
第１〜３項のいずれか一つの項に記載の方法。６、１モルのアリールまたはヘテロアリールアミンと、
１．０５〜１．２モルの亜硝酸アルカリおよび２〜５モ
ルの次亜リン酸とを反応させる特許請求の範囲第１〜５
項のいずれか一つの項に記載の方法。７、鉱酸の水性溶液がさらに有機溶媒を含有している特
許請求の範囲第１〜６項のいずれか一つの項に記載の方
法。８、前記有機溶媒が低級脂肪族アルコール、環状エーテ
ル、低級アミド、塩素化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水
素、環状脂肪族炭化水素およびこれらの混合物からなる
群から選定した溶媒である特許請求の範囲第７項記載の
方法。９、次亜リン酸の次に銅粉末を添加する特許請求の範囲
第１〜８項のいずれか一つの項に記載の方法。１０、銅粉末量がアミン化合物の１〜３重量％である特
許請求の範囲第９項記載の方法。１１、アリールおよびヘテロアリールアミンにおいて、
アミノ基に対してオルト位のアルカン酸基が−ＣＨ＿２
−ＣＯＯＨ基または−ＣＨ（ＣＨ＿３）−ＣＯＯＨ基で
あり、アミノ基に対してパラ位の誘電的電子求引性の基
または原子がハロゲン原子、置換もしくは未置換のカル
ボニル基、ニトリル基、エーテル基、チオエーテル基、
スルホン基、スルホキシド基、スルホン酸基、ニトロ基
、またはトリフルオロメチル基である特許請求の範囲第
１〜１０項のいずれか一つの項に記載の方法。１２、アリールおよびヘテロアリールアミンにおいて、
アミノ基に対してパラ位の誘電的電子求引性の基または
原子が臭素原子、フェノキシ基またはベンゾイル基であ
る特許請求の範囲第１１項記載の方法。１３、次式； ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｘは水酸基、またはＹと一緒に共有結合を形成する基；ＹはＸが水酸基を示す場合には水素原子、またはＹと一緒に共有結合を形成する基を示す）で表わされる化合物、およびＹが水素原子を示
しかつＸが水酸基を示す化合物と塩基との塩。