JPS61221184A - 2−(2−チエニル)−エチルアミンの製造方法 - Google Patents
2−(2−チエニル)−エチルアミンの製造方法Info
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- JPS61221184A JPS61221184A JP6135985A JP6135985A JPS61221184A JP S61221184 A JPS61221184 A JP S61221184A JP 6135985 A JP6135985 A JP 6135985A JP 6135985 A JP6135985 A JP 6135985A JP S61221184 A JPS61221184 A JP S61221184A
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- Japan
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- compound
- formula
- mol
- ethylamine
- hydride reagent
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明t’12−(2−チェニル)−エチルアミンの製
造方法に関する。
造方法に関する。
本発明により得られる2−(2−チェニル)−エチルア
ミンは各種医薬品の中間体として重要であり1例えば血
小板凝集抑制作用を有する塩酸チクロピジンの中間体と
して用いられる。
ミンは各種医薬品の中間体として重要であり1例えば血
小板凝集抑制作用を有する塩酸チクロピジンの中間体と
して用いられる。
本発明の目的化合物は既に種々の方法によって合成され
ている。たとえば(1)ω−ニトロ−2−ビニルチオフ
ェンを水素化リチウムアルミニウムで還元する方法(R
,T、 G11sdorf、 and F、 P、 N
ord。
ている。たとえば(1)ω−ニトロ−2−ビニルチオフ
ェンを水素化リチウムアルミニウムで還元する方法(R
,T、 G11sdorf、 and F、 P、 N
ord。
J、 Org、 Che!llL、 15.807.
(1950))、 (S、 Gronowitzand
F、 Sandberg、 Arkiv、 Far
Kemi、 、 32 + 217+ (1970):
L(2) 2− (2−チェニル)−プロピルアミドを
ホフマン分解する方法(()、 Barger 、 a
nd A、 Eason、、J、 ChewSac、
、 2100. (1938))、(3) 2−チ!二
#7−にトニトリルを水素化リチウムアルミニウムで還
元する方法[B、 F、 Crcrwe、 F、 F、
Nord、 J、 org、 Chew 15181
、 (1951))、 (4)β−(2−チェニル)・
エチルハライド及ヒβ−(2−チェニル)エチルアルコ
ール・スルホン酸エステルのアンモニアニヨルアミノ化
反応[B11ck and Burkhalter、J
、 Am、 Chem。
(1950))、 (S、 Gronowitzand
F、 Sandberg、 Arkiv、 Far
Kemi、 、 32 + 217+ (1970):
L(2) 2− (2−チェニル)−プロピルアミドを
ホフマン分解する方法(()、 Barger 、 a
nd A、 Eason、、J、 ChewSac、
、 2100. (1938))、(3) 2−チ!二
#7−にトニトリルを水素化リチウムアルミニウムで還
元する方法[B、 F、 Crcrwe、 F、 F、
Nord、 J、 org、 Chew 15181
、 (1951))、 (4)β−(2−チェニル)・
エチルハライド及ヒβ−(2−チェニル)エチルアルコ
ール・スルホン酸エステルのアンモニアニヨルアミノ化
反応[B11ck and Burkhalter、J
、 Am、 Chem。
Soe、 、64.477、 (1942))、 C特
開昭51−1187601゜(5)ω−ニトロ−2−ビ
ニルチオフェンをt解a元する方法〔特開昭54−11
74621などがあげられる。
開昭51−1187601゜(5)ω−ニトロ−2−ビ
ニルチオフェンをt解a元する方法〔特開昭54−11
74621などがあげられる。
しかしながらこれほど多種多様の製造方法が提案されて
いるにもかかわらずこれらの方法は。
いるにもかかわらずこれらの方法は。
おおむね収率が低くまた工業的な合成法としては困難の
多い方法である。例えば、(1)の方法では収率が約4
01と低く、(2)の方法では収率が低く又工程が長い
。
多い方法である。例えば、(1)の方法では収率が約4
01と低く、(2)の方法では収率が低く又工程が長い
。
本発明者は、 2−(2−チェニル)−エチルアミンを
良好な収率で製造することが出来しかも工業上操作のや
り易い方法について検討した結果、本発明を見い出した
。
良好な収率で製造することが出来しかも工業上操作のや
り易い方法について検討した結果、本発明を見い出した
。
即ち本発明は式
で表わされる化合物をハイドライド試薬を用いて還元し
て式 で表わされる化合物を製造する2−(2−チェニル)−
エチルアミンの製造方法に関する。
て式 で表わされる化合物を製造する2−(2−チェニル)−
エチルアミンの製造方法に関する。
本発明に用いられる式(1)の化合物は、aI々の方法
で得ることが出来るが1例えばチェニル−2−酢酸を塩
化チオニルなどのハロゲン化剤を用いて酸ハライドした
後、アンモニア水と反応させると、各工程がほとんど定
量的に進んで。
で得ることが出来るが1例えばチェニル−2−酢酸を塩
化チオニルなどのハロゲン化剤を用いて酸ハライドした
後、アンモニア水と反応させると、各工程がほとんど定
量的に進んで。
目的物を得ることが出来る。
本発明方法では1式(1)の化合物をハイドライド試薬
を用いて還元する。
を用いて還元する。
用いられるハイドライド試薬の例としては。
LiAlH4,LiAJ!H4−AlCl3. LLM
H(OCH5)5. NaA!f(2(OCH2CH2
0CH,)、 LiBH,CN、 NaBH4−A1.
C15,NaBH4−CH5COOH,NaBH4−ピ
リジ7 、 NaBH4−CaCl2などが挙げられ
、この中でLjfflH4,NaBH,(OCOCH,
)が好ましい。これら試薬の使用量は、式(Iりの化合
物1モル当り約2モル以上好ましくは約2.5〜5モル
である。
H(OCH5)5. NaA!f(2(OCH2CH2
0CH,)、 LiBH,CN、 NaBH4−A1.
C15,NaBH4−CH5COOH,NaBH4−ピ
リジ7 、 NaBH4−CaCl2などが挙げられ
、この中でLjfflH4,NaBH,(OCOCH,
)が好ましい。これら試薬の使用量は、式(Iりの化合
物1モル当り約2モル以上好ましくは約2.5〜5モル
である。
又1反応は一般に0℃からその使用溶媒の沸点の範囲の
温度で約3時間以内で完了する。使用される溶媒は、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピル
エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム
などのエーテル類やベンゼン、トルエン、キシレンなど
の炭化水素が挙げられる。
温度で約3時間以内で完了する。使用される溶媒は、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピル
エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム
などのエーテル類やベンゼン、トルエン、キシレンなど
の炭化水素が挙げられる。
反応終了後1反応液から常法例えば減圧蒸留などにより
、目的とする式(1)の化合物を得ることが出来る。
、目的とする式(1)の化合物を得ることが出来る。
この式(1)の化合物から6目的の塩酸チクロピジンへ
の合成は既に8. Gronawitz 、 B、 S
andberg、 Arkiv、 F8rKemi、
32.217.(1970)に報告されている方法に従
い4.5.6.7−チトラヒドロテエノ(3,2−C〕
ピリジンへ導き1次いでJ、 P、 Maffrand
、 F、 Er07+Eur、 JMed、 Chew
−Chimica Therapeutica+ 48
3−1486+(1974)に記載されている方法を改
良したN−ベンジル化を行うことKより容易に目的の塩
酸チクロピジンへ導くことができる。すなわち2−(2
−?エニル)−エチルアミンをホルムアルデヒドと反応
させてイミ/とした後Pictet −8pengle
r反応を応用して、 HCtで環化することによ#)4
,5.6.7−チトラヒドロチエノ[: 3.2−C〕
ピリジンへ導くことができる。ベンジル化は文献記載の
方法では収率が低かったが、相間移動触媒を用いた改良
法により高収率でインジル化が進行する。これを塩酸塩
とすることKより目的の塩酸チクロピジンを得ることが
できる。
の合成は既に8. Gronawitz 、 B、 S
andberg、 Arkiv、 F8rKemi、
32.217.(1970)に報告されている方法に従
い4.5.6.7−チトラヒドロテエノ(3,2−C〕
ピリジンへ導き1次いでJ、 P、 Maffrand
、 F、 Er07+Eur、 JMed、 Chew
−Chimica Therapeutica+ 48
3−1486+(1974)に記載されている方法を改
良したN−ベンジル化を行うことKより容易に目的の塩
酸チクロピジンへ導くことができる。すなわち2−(2
−?エニル)−エチルアミンをホルムアルデヒドと反応
させてイミ/とした後Pictet −8pengle
r反応を応用して、 HCtで環化することによ#)4
,5.6.7−チトラヒドロチエノ[: 3.2−C〕
ピリジンへ導くことができる。ベンジル化は文献記載の
方法では収率が低かったが、相間移動触媒を用いた改良
法により高収率でインジル化が進行する。これを塩酸塩
とすることKより目的の塩酸チクロピジンを得ることが
できる。
本発明の利点は、既存の合成法に比べて工程が簡単でし
かも収率が高い(例えば下記の実施例においては約70
チ以上)ことである。その上1本発明に用いられる原料
は比較的安価に入手することが可能であって、その面か
らも本発明は従来法に比べて極めて有利である。
かも収率が高い(例えば下記の実施例においては約70
チ以上)ことである。その上1本発明に用いられる原料
は比較的安価に入手することが可能であって、その面か
らも本発明は従来法に比べて極めて有利である。
次に参考例及び実施例を示す。参考例1には。
本発明の原料である式+It)の化合物の製造の1例を
示し、参考例2には本発明の目的化合物である式(1)
の化合物を用いる塩酸チクロピジンの製造の1例を示す
。
示し、参考例2には本発明の目的化合物である式(1)
の化合物を用いる塩酸チクロピジンの製造の1例を示す
。
参考例 1
チオフェン−2−酢酸(20,Ogr、、 0.141
%/l/)を、塩化チオニル(1oomz)に溶かし
1.0時間、60℃〜70℃で攪拌した。次いで過剰の
塩化チオニルを留去し、残渣を蒸留した。収率20.4
gr。
%/l/)を、塩化チオニル(1oomz)に溶かし
1.0時間、60℃〜70℃で攪拌した。次いで過剰の
塩化チオニルを留去し、残渣を蒸留した。収率20.4
gr。
(90,2%)。bp 60−65” C3yHj/)
。
。
この酸クロリドをクロロホルム(100m)に溶かした
後、28チアンモニア水(200d)中へ攪拌しながら
30分間室温で滴下した。析出した結晶を濾過後、P液
をクロロホルム(10〇−×2回)抽出した。クロロホ
ルム膚を約50−にまで濃縮後、冷却すると結晶が析出
した。
後、28チアンモニア水(200d)中へ攪拌しながら
30分間室温で滴下した。析出した結晶を濾過後、P液
をクロロホルム(10〇−×2回)抽出した。クロロホ
ルム膚を約50−にまで濃縮後、冷却すると結晶が析出
した。
濾過後、乾燥し最初の結晶と合わせ15.Ogr、 (
85,8%)のチオフェン−2−アセタミドを得た。
85,8%)のチオフェン−2−アセタミドを得た。
実施例 1
t、1AtH4(11,4gr、、 0.3モル)をジ
エチルエーテル(30011Lt)中に懸濁させた。こ
の中に固体のチオ7エンー2−7セタミド(14,1g
r、、 a1モル)を少量づつ加えた。全量を加えた後
、宸温下。
エチルエーテル(30011Lt)中に懸濁させた。こ
の中に固体のチオ7エンー2−7セタミド(14,1g
r、、 a1モル)を少量づつ加えた。全量を加えた後
、宸温下。
2時間攪拌した。次いで過剰のLiAlH4を水(11
,4m()、15%NaOH水溶液(1t4−)、水(
34,2−)を順次注意深く加えてこわした後、析出す
るアルミニウム化合物を濾過した。F液をNa2804
で乾燥後、濃縮し、残渣を減圧蒸留すると、無色透明な
油状物質が得られた。
,4m()、15%NaOH水溶液(1t4−)、水(
34,2−)を順次注意深く加えてこわした後、析出す
るアルミニウム化合物を濾過した。F液をNa2804
で乾燥後、濃縮し、残渣を減圧蒸留すると、無色透明な
油状物質が得られた。
収t 9.2grC72,496)。
bp、 87−89°(20BH,!?)。 nD
1・5500゜IR(am )、 3370(ml、
3280(w)、 3100(vw)。
1・5500゜IR(am )、 3370(ml、
3280(w)、 3100(vw)。
3070(wl、 2930(s)、 2850(m)
、 1590(m、br)。
、 1590(m、br)。
1538(w)、 1460(m)、 1382(匍、
1360(W3゜1255(w)、 1238(w)
、 101080(、101040(。
1360(W3゜1255(w)、 1238(w)
、 101080(、101040(。
850(s)、 820(va) 、 695 (vs
)。なお0内の記号は下記の意味を表わす。
)。なお0内の記号は下記の意味を表わす。
(@−弱い、(vw)−大変弱い、(m)−中位の強度
、(S)−強い、(v、s)−極めて強い。
、(S)−強い、(v、s)−極めて強い。
NMR(200MHz、 cDcz、、 ppm)、
1.13(2H,8,−NH2)。
1.13(2H,8,−NH2)。
2.95(4H,m、 −CH2CH2−) 、 6.
80〜7.13(3H,m。
80〜7.13(3H,m。
aroma)、 MS(70eV、 M/z) 12
7(M”)。
7(M”)。
TLC: Kieselgel 60 、溶媒系(Me
OH: CHCt、 : gt20: 28%アンソニ
ア水−6:10:10:1)Rfα56゜実施例 2 水素化リチウムアルミニウム(11,4gr、 0.3
モル)をジエチルエーテル(100mg)中tlc@濁
させておいた。この中に水冷下ジエチルエーテル(1o
ok)に溶かした無水塩化アルミニウム(1五35gr
、0.1モル)を滴下した。全部加えて後、水冷下60
分間攪拌し次いでチオフェン−2−アセタミド(14,
1gr、01モル)を少しづつ加えた。全量加えた後室
温下で2時間攪拌した。
OH: CHCt、 : gt20: 28%アンソニ
ア水−6:10:10:1)Rfα56゜実施例 2 水素化リチウムアルミニウム(11,4gr、 0.3
モル)をジエチルエーテル(100mg)中tlc@濁
させておいた。この中に水冷下ジエチルエーテル(1o
ok)に溶かした無水塩化アルミニウム(1五35gr
、0.1モル)を滴下した。全部加えて後、水冷下60
分間攪拌し次いでチオフェン−2−アセタミド(14,
1gr、01モル)を少しづつ加えた。全量加えた後室
温下で2時間攪拌した。
次いで15%NaOH水溶液(50a/)を水冷上注意
深く加え、さらに10分間攪拌後沖過した。結晶部はエ
タノール(100d)で洗浄し、洗液は濃縮後残渣をジ
エチルエーテル(5(Itt)を加えて溶かし、この溶
液を最初のF液と合わせ。
深く加え、さらに10分間攪拌後沖過した。結晶部はエ
タノール(100d)で洗浄し、洗液は濃縮後残渣をジ
エチルエーテル(5(Itt)を加えて溶かし、この溶
液を最初のF液と合わせ。
乾燥(Na25O4)後濃縮した。得られた粗アミン(
11,7gr、)を減圧蒸留して10.52!1(82
,8チ)の目的物を得た。J)BB−89°(21,O
uH,?)、物性は実施例1に一致した。
11,7gr、)を減圧蒸留して10.52!1(82
,8チ)の目的物を得た。J)BB−89°(21,O
uH,?)、物性は実施例1に一致した。
実施例 3
NaBH3(ococH,) (2a 8 gr、03
モル)をジオキサン(300a/)に懸濁させこの中に
チオフ、エンー2−アセタミド(14,1gr、 0.
1モル)を加え。
モル)をジオキサン(300a/)に懸濁させこの中に
チオフ、エンー2−アセタミド(14,1gr、 0.
1モル)を加え。
2時間加熱還流させた。次いで反応混合物を濃縮し、残
渣に水(200m()を加えて溶かした後エーテル抽出
(100−で3回)した。エーテル層を水洗、飽和食塩
水洗後乾燥(K2CO5) L濃縮した。残渣を減圧蒸
留することによ!79.4g(74,0チ)の2−(2
−チェニル)−エチルアミンヲ得た。bp84−86°
(178H,9)。物性は実施例1に一致した。
渣に水(200m()を加えて溶かした後エーテル抽出
(100−で3回)した。エーテル層を水洗、飽和食塩
水洗後乾燥(K2CO5) L濃縮した。残渣を減圧蒸
留することによ!79.4g(74,0チ)の2−(2
−チェニル)−エチルアミンヲ得た。bp84−86°
(178H,9)。物性は実施例1に一致した。
参考例 2
2−(2−チェニル)−エチルアミン(4aOgr。
139モル)を、フラスコ中に入れこの中へ水(4&8
wLt)を加えた。次いで、室温下37%ホルムアルデ
ヒド溶液(56,17gr、0693モル)を加えた。
wLt)を加えた。次いで、室温下37%ホルムアルデ
ヒド溶液(56,17gr、0693モル)を加えた。
全部加えた後、70〜80℃で3時間攪拌した。冷却後
分液ロートへ移し、イソプロピルエーテルで抽出(10
0−x3回)シた。イソプロピルエーテル場を水洗、飽
和食塩水洗、乾燥(Mg5O4) *濃縮し粗ゴミ75
2.5 gr、を得た。
分液ロートへ移し、イソプロピルエーテルで抽出(10
0−x3回)シた。イソプロピルエーテル場を水洗、飽
和食塩水洗、乾燥(Mg5O4) *濃縮し粗ゴミ75
2.5 gr、を得た。
この粗イミン(52,5gr、 )中に、攪拌しながら
水(26,5az)に溶かした濃塩酸(33,4m、
0.40モル)を滴下した。全部加えて後室温で2時間
攪拌後そのまま濃縮し粗4,5.6.7−チトラヒドロ
チエノ(3,2−C)ピリジン塩酸塩を得た。粗収量5
5gr0 次いで粗4,5,6.7−チトラヒドロチエノ〔3,2
−c)ピリジン塩酸塩(52,5gr、0.378モル
)と。
水(26,5az)に溶かした濃塩酸(33,4m、
0.40モル)を滴下した。全部加えて後室温で2時間
攪拌後そのまま濃縮し粗4,5.6.7−チトラヒドロ
チエノ(3,2−C)ピリジン塩酸塩を得た。粗収量5
5gr0 次いで粗4,5,6.7−チトラヒドロチエノ〔3,2
−c)ピリジン塩酸塩(52,5gr、0.378モル
)と。
O−り0/L/ベンジルクロライド(91,3gr、
1567モル)とをベンゼン(400m/)K:溶かし
、この中に水(400m/)K溶かしたNaOH(64
gr、 1.60モル〕を加えた後、相関移動触媒とし
てテトラ−n−ブチルアンモニウム硫酸水素塩(5,O
gr)を加えた後室温下20時間攪拌し丸。反応混合物
を静置して、有機層と水層とを分離後有機層を水洗、飽
和食塩水洗後、乾燥(Mg804) +濃縮し残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して50.3
#の6−(0−クロルベンジル)−4,5,6,7−テ
トラヒドロチエノ(3,2−C)ピリジンを得た。これ
を、イソプロピルエーテル(300m)Ic溶解し、こ
の中へ塩化水素ガスを吹き込み析出する白色結晶を濾過
乾燥し、55.Ogr、 (アミンから3工程で4a5
%)の塩酸チクロピジンを得た。mp、19Q、0℃。
1567モル)とをベンゼン(400m/)K:溶かし
、この中に水(400m/)K溶かしたNaOH(64
gr、 1.60モル〕を加えた後、相関移動触媒とし
てテトラ−n−ブチルアンモニウム硫酸水素塩(5,O
gr)を加えた後室温下20時間攪拌し丸。反応混合物
を静置して、有機層と水層とを分離後有機層を水洗、飽
和食塩水洗後、乾燥(Mg804) +濃縮し残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して50.3
#の6−(0−クロルベンジル)−4,5,6,7−テ
トラヒドロチエノ(3,2−C)ピリジンを得た。これ
を、イソプロピルエーテル(300m)Ic溶解し、こ
の中へ塩化水素ガスを吹き込み析出する白色結晶を濾過
乾燥し、55.Ogr、 (アミンから3工程で4a5
%)の塩酸チクロピジンを得た。mp、19Q、0℃。
再結晶するとmp。
205.3℃となった。
質量分析(70eV、 M/Z ) 265,263(
M )、 125゜110゜ 同 日清化学株式会社
M )、 125゜110゜ 同 日清化学株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) で表わされる化合物をハイドライド試薬を用いて還元し
て式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) で表わされる化合物を製造する2−(2−チエニル)−
エチルアミンの製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6135985A JPS61221184A (ja) | 1985-03-26 | 1985-03-26 | 2−(2−チエニル)−エチルアミンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6135985A JPS61221184A (ja) | 1985-03-26 | 1985-03-26 | 2−(2−チエニル)−エチルアミンの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61221184A true JPS61221184A (ja) | 1986-10-01 |
JPH0460471B2 JPH0460471B2 (ja) | 1992-09-28 |
Family
ID=13168883
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6135985A Granted JPS61221184A (ja) | 1985-03-26 | 1985-03-26 | 2−(2−チエニル)−エチルアミンの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61221184A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5191090A (en) * | 1990-01-25 | 1993-03-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of 2-(2'-thienyl)ethylamine derivatives and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives therefrom |
-
1985
- 1985-03-26 JP JP6135985A patent/JPS61221184A/ja active Granted
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5191090A (en) * | 1990-01-25 | 1993-03-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of 2-(2'-thienyl)ethylamine derivatives and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives therefrom |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0460471B2 (ja) | 1992-09-28 |
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