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Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
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worin R ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder eine Niederalkylsulfonsäuregruppe mit gerader
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4 Kohlenstoffatomen, der ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder eine Niederalkylsulfonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Niederalkylkette tragen kann, wobei die Niederalkylsulfonsäuregruppe mindestens einmal im Molekül der Formel (I) vorhanden ist, und alk eine geradoder verzweigtkettige Alkylengruppe mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen in der Kette und bei Verzweigung mit insgesamt 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, X Sauerstoff oder Schwefel, Z Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m 2 oder 3 bedeuten.
Wegen ihrer guten Verträglichkeit sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt, in denen X Sauerstoff bedeutet. Besonders bevorzugt infolge einer hohen immunsuppressiven Wirkung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, R, R und alk die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzen.
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die bisher bei Alkylsulfonsäureestern nicht bekanntgeworden ist. Insbesondere die Verbindungen, die gemäss den nachfolgenden Beispielen 1. 3, 11, 12 und 13 erhalten werden, bewirken eine weitgehende bis vollständige Unterdrückung der Antikörperbildung bis zum 7. Tag nach der Antigengabe. Als Modell wurde die Immunwirkung bei der Brucella-Immunisierung der Ratte benutzt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen der Formel (I) lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mel (I) haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H# R3# (V) worin Ra die gleiche Bedeutung wie R in Formel (I) hat oder eine Hydroxygruppe ist, umsetzt, in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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in denen einer oder beide der Substituenten R ;
und li eine Hydroxygruppe sind bzw. eine solche tragen, in an sich bekannterweise die Hydroxygruppen in ein Halogenatom oder in die Guppe-OSO2R5, worin R6 eine gerade oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, umwandelt und in Verbindungen der Formel (VI), in denen einer oder beide der Substituenten Rj und R ein Halogenatom sind bzw. ein solches tragen, gegebenenfalls eines oder beide dieser Halogenatome durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel MeOSORg, (VII) worin R6 die vorstehende Bedeutung hat und Me ein Metall der ersten oder zweiten Haupt- oder Nebengruppe des Periodensystems, vorzugsweise Silber ist, gegen die Gruppe -OSO2R6 austauscht.
Zur Herstellung der bevorzugten Verbindungen der vorstehenden Formel (III) geht man dabei von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) aus, in denen X Sauerstoff, Z Wasserstoff, m 3 und alk der Rest
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Bei Herstellung der besonders bevorzugten Verbindungen wird von den entsprechenden Ausgangsprodukten ausgegangen bzw. werden die entsprechenden nachträglichen Austauschreaktionen durchgeführt.
Die Umwandlung von gegebenenfalls vorhandenen Hydroxygruppen in Verbindungen der Formel (VI) in Halogenatome bzw. Alkylsulfonsäuregruppen geschieht durch Umsetzung dieser Hydroxyverbindungen mit Halogenierungsmitteln bzw. Alkylsulfonsäurehalogeniden R ; SO Hal, worin R ; die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist.
Vorzugsweise werden die Umsetzungen in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder einem niedermolekularen Halogenkohlenwasserstoff. wie Chloroform oder Methylenchlorid ; oder in einem Äther, wie Di-
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Dabei wird bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches erhöhter Temperatur gearbeitet.
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Das säurebindende Mittel wird zweckmässig in einer Menge von 1 oder 2 Moläquivalenten eingesetzt. Als säurebindende Mittel sind zahlreiche, dem Fachmann bekannte basische Verbindungen einsetzbar, wie Alkalioder Erdalkalicarbonate und-bicarbonate und insbesondere tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin.
Halogenierungsmittel zum Austausch aliphatisch gebundener Hydroxylgruppen gegen Halogenatome sind dem Fachmann ebenfalls bekannt. Verwendbar sind z. B. die Phosphorhalogenide, wie Phosphoitiichlorid oder Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid, die Schweflig- und Schwefelsäurehalogenide, wie Sulfurylchlorid und Thionylchlorid, oder Phosgen. Wegen seiner leichten Handhabung wird für den Austausch von Hydroxygruppen gegen Chloratome bevorzugt das Thionylchlorid verwendet.
Als übliche Trägerstoffe für pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte der Formel (I) als Wirkstoff enthalten, sind dem Fachmann bekannte, pharmakologisch inerte Produkte, wie sie für die Herstellung von Tabletten, Dragées, Suppositorien und Injektionslösungen bekannt sind, verwendbar.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind durch IR-Spektren in ihrer Struktur belegt und zeigen u. a. charakteristische
P = 0-Banden bei 1188 bis 1275 cm-l, -c-sOi-C- Banden bei 1330 bis 1376 cm-l, 1165 bis 1175, 905 bis 975 und 787 bis 805 cm-l, - Banden bei zirka 1050 und 975 cm-l und NH-Banden bei 3200 bis 3300 cm-'.
Beispiel 1: 2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-1,3 2- - oxazaphosphorin-2-oxyd
Zu einer Lösung von 22, 4g (1/10 Mol) 2-(Äthylenimino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-1,3,2-oxa- zaphosphorln-2-oxyd in 95 ml absolutem Äther lässt man innerhalb von 20 min bei 250C eine Lösung von 9,6 g (1/10 Mol) Methansulfonsäure in 45 ml absolutem Äther zutropfen, wobei sich zwei Phasen bilden. Die ätherische Phase wird abdekantiert und die ölige Phase in 50 ml Isopropanol gelöst. Man verdünnt mit 50 ml Äther. Beim Stehen im Kühlschrank und Animpfen kristallisiert die Substanz aus.
Ausbeute : 14, 7 g = 461o der Theorie.
Fp. 80 bis 82 C.
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2 : 2- < (2-Mesyloxyäthyl)-amino-3- (2-cnloräthyl)-2H-tetrahydro-l,- oxazaphosphorin-2 -thion
12, 0 g (1/20 Mol) 2-Thio-2-äthylenimino-3-(2-chloräthyl)-2H-tetrahydro-1,3, 2-oxazaphosphorin werden in 450 ml absolutem Äther gelöst und vorgelegt. Unter Rühren und Luftfeuchtigkeitsausschluss lässt man 4, 8 g Methansulfonsäure in 30 ml absolutem Äther in einer solchen Geschwindigkeit zutropfen, dass sich die Lösung eben trübt. Das Eintropfen ist nach etwa l, 5 h beendet. Die sich in dicker Schicht an der Gefässwand abgelagerte Thioverbindung wird abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen und über E ; Og im Hochvakuum getrocknet. Auch während des Absaugens und Waschens ist unter Luftfeuchtigkeitsausschluss zu arbeiten.
Die Substanz ist sehr hygroskopisch.
Ausbeute : 8, 5g = 50. 4"/0
Fp. 42 bis 450C (Unter Zersetzung).
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3 : 2- (2-Chloräthylamino)-3- (2-mesyloxyäthyl)-tetrahydro-2H-l, 3,- oxazaphosphorin-2-oxyd
Zu einer Lösung von 32, 9 g 2-Äthylenimino-3-(2-mesyloxyäthyl)-tetrahydro-2H-1, 3,2-oxazaphosphorin- - 2-oxyd in 175 ml absolutem Methylenchlorid tropft man innerhalb von 20 min bei 300C eine Lösung von 26,5 ml Ha in Äther (159,7 mg/ml) unter starkem Rühren. Nach dem Eintropfen wird die Methylenchloridphase von der zähflüssigen Ausfällung abdekantiert, über Kohle filtriert und im Vakuum eingeengt. Man nimmt das Öl mit Methylenchlorid auf und versetzt mit so viel Äther, dass ein Lösungsmittel Verhältnis von 1 : 1 entsteht.
Das ausgefallene Öl wird wieder in Methylenchlorid aufgenommen und mit Äther versetzt und diese Operation so lange wiederholt, bis das gefällte Öl sich nicht mehr in Methylenchlorid löst. Die vereinigten Methylenchlorid/Äther-Auszüge werden über Kohle filtriert und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Methylenchlorid gelöst, dreimal mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels resultiert ein gelbes, viskoses Öl.
Ausbeute : 20,8 g.
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1,4967.Beispiel 4: 2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-2H-1. 3,2- - oxazaphospholidin-2-oxyd
Zu einer Lösung von 16, 3g 2-Äthylenimino-3-(2-chloräthyl)-2H-1,3,2-oxazaphospholidin-2-oxyd in 80 ml absolutem Dioxan wird innerhalb von 25 min bei 25 bis 280C eine Lösung von 7, 45 g Methansulfonsäure in 40 ml absolutem Dioxan getropft und anschliessend 1/2 h auf 35 bis 400C erwärmt. Man zieht das Lösungs-
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mittel im Vakuum ab und extrahiert den öligen Rückstand zunächst 1 h lang mit Äther im Perforator und dann mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Äther (1:1). Der Extraktrückstand wird säulenchromatographisch mittels Kieselgel gereinigt. Man eluiert mit einer Mischung von 2 Teilen Benzol, 1 Teil Chloroform und 1 Teil Methanol.
Es resultiert ein farbloses Öl.
Ausbeute : 7,5 g.
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1,496Beispiel5 :2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-äthyltetrahydro-2H-1,3,2- - oxazaphosphorin-2-oxyd
Zu einer Lösung von 19 g 2-Äthylenimino-3-äthyltetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxyd in 200 ml absolutem Äther lässt man unter Rühren bei 5 bis 10 C eine Lösung von 9, 6 g Methansulfonsäure zutropfen bis ein pH-Wert von 3 bis 4 erreicht ist. Nach 15 min Rühren wird die überstehende Ätherlösung von ausgeschiede- nem Öl abdekantiert und das Öl in absolutem Methylenchlorid gelöst. Man filtriert über Aktivkohle und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird im Perforator mit einer Mischung von 250 ml Äther-Methylen-
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: 1) extrahiert.Äther-Methylenchlorid umkristallisiert werden.
Ausbeute : 9 g
Fp. 104 C
Weitere erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind zusammengefasst in der folgenden Tabelle aufgeführt :
Tabelle
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> m <SEP> Physikalische
<tb> Nr. <SEP> Kenndaten
<tb> 6 <SEP> Cl- <SEP> CH3SO3(CH2)5- <SEP> H- <SEP> 3 <SEP> Fp. <SEP> 72 C
<tb> 7 <SEP> CH3SO3- <SEP> Cl(CH2)3- <SEP> H- <SEP> 3 <SEP> Fp. <SEP> 92 <SEP> - <SEP> 930C <SEP>
<tb> 8 <SEP> CH3SO3- <SEP> Cl <SEP> (CH2)2- <SEP> 5-CH3- <SEP> 3 <SEP> nD22: <SEP> 1,4912
<tb> 9 <SEP> C2H5SO3- <SEP> Cl <SEP> (CH2)2- <SEP> H- <SEP> 3 <SEP> Fp. <SEP> 62- <SEP> 64 C
<tb> 10 <SEP> CH3SO3- <SEP> Cl(CH2)2- <SEP> 6-CH3- <SEP> 3 <SEP> Fp. <SEP> 104 C
<tb> 11 <SEP> n-C3H7SO3- <SEP> Cl <SEP> (CH2)2- <SEP> H- <SEP> 3 <SEP> Fp. <SEP> 78 C
<tb> 12 <SEP> iso-C3H7SO3- <SEP> Cl <SEP> (CH2)2- <SEP> H- <SEP> 3 <SEP> nD20:
<SEP> 1,4927
<tb> 13 <SEP> n-CSOg-C1 <SEP> (CH <SEP> - <SEP> H-3 <SEP> Fp. <SEP> 59-60 C
<tb>