DE1420085A1 - Verfahren zur Herstellung von 10-(Aminoalkyl)-trifluor-methylphenothiazinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 10-(Aminoalkyl)-trifluor-methylphenothiazinderivaten

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DE1420085A1
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xylene
chloro
acid
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Ullyot Glenn Edgar
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Description

in U S A
Die Erfindung betrifft die Herstellung von IG-(Aminoalkyl)-trifluor-methylphenothiazinderivaten, die als therapeutische Mittel wertvoll sind. Insbesondere eignen sich die Verbindungen nach der Erfindung als Antihreohmittel, Beruhigungsmittel, Anithistamine, Spasmolytica, Antischockmittel und Steigerungsmittel für verschiedene Drogen, wie Analgetica und Anasthetica. Wenn man sie als Beruhigungsmittel benutzt, haben diese Verbindungen die Fähigkeit, mentale Störungen oder Verwirrungen, wie Ängstlichkeit, Konfusion oder Erregung ohne physische Unfähigmaohung zu lindern. Zusätzlich haben diese Verbindungen chemotherapeutische und antimikrobiell Aktivität, z.B. antibakterielle und fungicide Aktivität. Ferner haben die neuen
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Verbindungen nach der Erfindung einen überraschend niedrigen Toxiditätsgrad.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind substituierte Trifluormethylphenothiazinderivate, die duroh folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden :
Hierin bedeuten
Z -S- oder -SO-,
Y Trifluormethyl,
R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, . niederes Alkyl oder niederes Alkoxyl,
A - eine zweiwertige gerade oder verzweigte aliphatisch^ Kette mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen und
R. und
R2 entweder niedere Alkyl- oder zweiwertige Gruppen, die zusammen mit dem Stickstoff, an we lohen sie angelagert sind, einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bilden, wie Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, niedrigeres Alkylpiperazinyl, Thiomorpho-
linyl, Morpholinyl oder Hexahydroazepinyl.
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Vorteilhafte Verbindungen, die gemäß der Erfindung herzustellen sind, werden durch die obige Formel wiedergegeben, wenn : ,
Z-S-,
Y ein Trifluormethyl in 2- oder %-Stellung,
R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxyl in der 6- oder 8-Stellung,
A eine zweiwertige gerade oder verzweigte-aliphatisch© Kette mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen und
R1 und
R„ entweder niederes Alkyl oder zweiwertige Gruppen bedeuten, die zusammen mit dem Stickstoff, an welchem sie angelagert sind, einen fünf- bis sechsgliedrigen heterozyklischen Ring, wie Pyrrolidinyl, Piperazinyl, niederes Alkylpiperazinyl, Piperidyl, Thiomorpholinyl oder Morpholyinyl bilden.
Noch vorteilhaftere gemäß der Erfindung hergestellte Verbindungen werden durch die obige Strukturformel wiedergegeben, wenn ι
Z -S-,
Y Trifluormethyl in 2- oder 4-Stellung, R Wasserstoff,
A entweder eine zweiwertige gerade aliphatische Kette nit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, oder eine zwei- , ' wertige verzweigte aliphatische Kette mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen und
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R1 und
R2 entweder Alkyl oder zweiwertige Gruppen bedeuten, die zusammen mit dem Stickstoff, an den sie angelagert sind, einen fünf- bis sechsgliedrigen heterozyklischen Ring, wie Pyrrolidinyl, Piperazinyl, nieds^eres Alkylpiperazinyl, Piperidyl, Thiomorpholinyl oder Morpholinyl bilden.
Die bevorzugten gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen werden durch die Strukturformel wiedergegeben, wenn :
Y Trifluormethyl in der 2-Stellung, R Wasserstoff bedeuten,
A eine Kette ist, die durch die Struktur
-CH2-CH-CH2 dargestellt wird, worin R- Wasserstoff,
Methyl oder Äthyl ist und
R. und
Rg zusammen niedere Mono- oder Dialkyl- oder zweiwerte Gruppen bedeuten, die mit dem Stickstoff, an den sie angelagert sind, zusammengenommen einen fünf- bis sechsgliedrigen heterozyklischen Ring, wie Pyrrolidinyl, Piperazinyl, niederes Alkylpiperazinyl, Piperidyl, Thiomorpholinyl oder Morpholinyl bilden.
Mit den Ausdrücken niederes Alkyl oder niederes Alkoayl sind
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hier allphatisehe Gruppen mit nicht mehr als vier Kohlenstoffatomen, vorzugsweise nicht mehr als zwei Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf Salze der" oben definierten Basen, die mit nicht giftigen organischen oder anorganischen Säuren gebildet sind. Me Base wird entweder mit der berechneten Menge organischer oder anorgan-ieher Säure in mit Wasser mischbarem Lösungsmittel wie Aceton oder Äthanol unter Isolierung des Salzes durch Konzentration und Kühlung oder mit einem Säureüberschuß in mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel wie Äthyläther oder Chloroform unter unmittelbarer Abtrennung des gewünschten Salzes umgesetzt. Beispiele solcher organischen Salze sind diejenigen mit Malein-, Fumar-, Benzoe-t Asoorbin-, Pamoin-, Bernstein-, Bismethylensalizyl-, Methylsulfon-, Äthansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salizyl-, Zitronen-, Glucon-, Miloh-, Malin-, Mandel-, Cinnamyl-, Citracon-, Aspargin-, Stearin-, Palmitin-, Itaeon-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon- und Theophyllinessigsäuren sowie mit den 8-Halogentheophyllinen, z.B. 8-Chlortheophyllin und 8-Bromtheophyllin. Beispiele solcher anorganischen Salze sind solche mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIfamin-, Phosphor- und Salpetersäuren. Natürlich können diese Salze auoh durch die Methode der doppelten Umsetzung geeigneter Salze dargestellt werden*
In der folgenden Beschreibung sind die Symbole so verwendet, wi· oben- für jeden dieser Fälle angegeben wurde.
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Gemäß der Erfindung werden die oben definierten Verbindungen dadurch hergestellt, daß ein Trifluormethylphenothiazin der folgenden Strukturformel :
mit einem reaktionsfähigen tertiären AminOalkylester oder einem Salz hiervon umgesetzt wird, daß die Aminogruppe A-NdH enthält, und z.B. ein Halogenester wie ein Chlorid, Bromid oder Jodid, ein Arylsulfönester, z.B. Benzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat oder ein Alkylsulfonester, z.B. Methylsulfonat oder Äthylsulfonat mit der erwähnten Aminogruppe sein kann.
Vorzugsweise behandelt man die Reaktionsbestandteile in einem inerten Lösungsmittel, zweckmäßig einem aromatischen Lösungsmittel unter Rückfluß, in welchem mindestens einer der Reaktionsbestandteile löslich ist. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Xylol, Toluol, Dibutyläther, Dioxan oder Isoootan.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines/sauren Bindemittels, vorteilhaft «hes Alkaliderivates, z.B. eines Alkalihydroxydes, vorzugsweise Kaliumhydroxyd; «ines Alkaliamids, vorzugsweise Natriumamid, Lithiamamid oder Kaliuaamid; eines Alkalihydrids, vorzugsweise Natriumhydrid; einer Alkaliarylv«r-
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bindung, z.B. Phenylnatrium; oder einer Alkalialkylverbindung, z.B. Amylnatrium durchgeführt.
Das Endprodukt wird leicht durch bekannte Methoden, z.B. durch Waschen der Reaktionsmischung mit Wasser und Abtrennung der organischen Schicht erhalten, die dann mit einer verdünnten Mineralsäure extrahiert wird, worauf man den Extrakt neutralisiert und die freie Base durch Lösungsmittel-extraktion mit anschließender Destillation gewinnt.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Trifluormethylphenothiazine werden durch in der Technik bekannte Methoden dargestellt, am leichtesten durch klassische Methoden der Phenothlazinbildung, wie Thidnation von geeignet substituierten Trifluormethyldiphenylaminen, nämlich die Bernthsen-Reaktion oder durch die Smiles-Umlagerung von substituierten 2-Amino-2'-nitrodiphenyl~ sulfiden. Verwiesen sei auf S.P. Massie, Chemical Reviews, 54; 797 (1954).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung :
Beispiel 1 ;
Ungefähr 3,3 g Sodamid wird frisoh zubereitet aus 2,25 g Natrium, 90 g flüssigem Ammoniak und einer katalytischen Spur von Ferrinitrat. Das Ammoniak läßt man verdampfen. Eine Lösung von 19,1 g 2-Trifluormethylphenothiazin (dargestellt durch die Bernthsen-Thionation von 3-Triiluormethyldiphenylamin) in
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l6O cnr trocknem Benzol wird dem Reaktionskolben zugefügt, worauf man 18 g 3-Chlor-l-dimethylaminopropan folgen läßt. Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluß 24 Stunden erhitzt. Nach dem Auswaschen der gekühlten Mischung mit 130 on Wasser wird die organische Schicht mit mehreren Anteilen verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt und mit Ammoniumhydroxydlösung neutralisiert. Die ölfreie Base wird in Benzol extrahiert und durch Destillation gereinigt, um 19,6 g 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-trifluormethylphenothiazin vom KP 177 bis 181° bei 1 mm-zu liefern.
Die freie Base (7g) wird in das Chlorwasserstoffsalz umgewandelt, ihdem man eine alkoholische Lösung der Base mit Chlorwasserstoff gas reagieren läßt. Bei Verdampfung des Flüchtigen im Vakuum verbleibt ein amorpher fester Stoff, der aus Äthanol-Äther zu Kristallen vom SP 173 bis 174°, dem Chlorwasserstoffsalz der oben dargestellten freie Basen umkristallisiert wird.
Das Citratderivat wird in gleicher Weise gebildet, indem man 3,5 g der freien Base mit 2,1 g Zitronensäure U.S.P. in 100 cir Aceton umsetzt. Die Konzentrierung der Reaktionssisohung auf dem Dampfbad und Abkühlung liefert eine Masse von 10-(31^Dimethylaminopropyl)-2--trifluormethylphenothiazinzitrat,
Eine Lösung von 3*5 g der öligen freien Base wurde- in 50 cm Äthylacetat zusammen mit 0,95 g Oxalsäure aufgelöst. Nach innigem Durchschütteln wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde dann aus Äthanol-Äther umkristallieiert,
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um weiße Kristalle aus iO-(3t-Dimethylaminopropyl)-2-trifluormethylphenothiazinoxalat zu liefern.
Beispiel 2 :
Eine Suspension von 15 g 8-Chlor-2-trifluormethylphenothiazih (dargestd.lt durch die Smiles-Umlagerung von 4-Chlor-2-formamido-2l-nitro-5t-trifluormethyltriphenylsulfid), 3 g Sodamid und 6,9 g 3-Chlor-l-Dimethylaminopropan in %5O cm Xylol wird unter Rückfluß vier Stunden erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird dann mit 600 cm Wasser verdünnt und mit Chlor-Wasserstoffsäure unter Benutzung von Methyl&range-Indikator angesäuert. Die saure Lösung wird mit mehreren Anteilen Benzol extrahiert. Die ölige Base, die sich nach der Neutralisierung der sauren Extrakte mit Ammoniumhydroxydlösung abscheidet, wird teilweise durch Abkühlung und Zerreibung mit Waschwasser kristallisiert. 8-Chlor-iO-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-trifluormethylphenothiazin wird durch Vakuumdestillation zu einem viskosen öl gereinigt. KP 195 his 200° bei 1 mm,
Beispiel 3 :
Eine Suspension von 2,5 g 8-Chlor-2-trifluormethylphenothiazin (dargestellt durch die Smiles-lfmlagerung von 4-Chlor-2-formaaiido^'-nitro-S'-trifluormethyldiphenylsulfid), 0,5 g Sodamid und i,3 g 2-Chlor-l-pyrrolidinylbutan in i00 enr5 Xylol wird sechs Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Aufarbeiten des Reaktionsgemische wie im Beispiel 2 wird die ölige Base, die ein Geeisch von 8-Chlor-10-(2'-N-pyrrolidinyl-l'+2'-äthyläthyl)-
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2-trifluormethylphenothiazinen ist als ein halbfester Stoff nach dreitägiger Abkühlung erhalten.
Beispiel k :
3 g e-Metnoxy-S-trifluormethylphenothiazin (dargestellt durch Bernthsen-Thionation von 3'-Methoxy-3-trifluorinethyldiphenylamin), 1,8 g l-(3'-Chlorpropyl)-4-methylpiperazin und 0,5 g Sodamid in 150 cnr Xylol werden h Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Xylol-Lösung wird mit Fasser gewaschen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden neutralisiert, während man sie mit Natriumhydroxydtabletten durchquirlt. Die halbfeste Base, die sich abtrennt, wird, dann gut mit Wasser gewaschen, über Schwefelsäure getrocknet, in Isopropanol aufgenommen und mit einer stöchiometrischen Menge (bezogen auf das Rohgewicht von 3,8 g basischem Rückstand) von Paraoinsäure (Bismethylenhydroxynaphthoesäure) behandelt. Beim Abkühlen sch-eidet sich das rohe Pamoatsalz vom 8-Methoxy-10-3'-(4n-methyl-l"-piperazinyl)-propyl-2-trifluormethylphenothiazin ab.
Beispiel 5 :
Wenn man wie im Beispiel k mit 8-Äthoxy-2-trifluoraethylphenothiazin (dargestellt durch Bernthsen-Thionation von 3'-Äthoxy-3-trifluormethyldiphenylamin) und 3-Ghlor-i-Dimethylaminopropan arbeitet, wird das rob,e Pamoatsalz von 10-(3'-dimethyla»inopropyl)-8-äthoxy-2-trifluormethylphenothiazin erhalten.
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Beispiel 6 :
Ein Gemisch von 17»2 g 2-Trifluormethylphenothiazin, 3|i Sodamid und 14 g !-(^'-ChlorpropylH-methylpiperazin in 200 cnr Xylol wird zwei Stunden unter Eüc-kfluß erhitzt.
3
Die Salze werden in 150 cm Wasser extrahiert. Die Xylolschich^wird dann mit verschiedenen Anteilen verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt und mit Ammoniumhydroxydlösung neutralisiert. Das Produkt, iO-3l-(4"-Methyl-lw-piperazinyl)-propyl-2-trifluormethylphenothiazin wird in Benzol aufgenommen und durch Vakuumdestillation gereinigt. KP 202 his 210° bei 0,6 mm.
4 g des basischen dies werden mit 2,2 g Maleinsäure in Äthylacetat behandelt. Abkühlung der konzentrierten Lösung verursacht die Abscheidung von Kristallen von lo~31-(4M-Methyl-1"-piperazinyl)-propyl-2-trifluormethylphenothiazindimaleat. SP 185° (dec.)
Beispiel 7 ;
Eine Suspension von 19,1 g 2-Trifluormethylphenothiazin, 3,8 g Sodamid und 12 g 6-Brom-l-dimethylaminohexan in l6o cm trocknem Xylol wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 wird durch Vakuumdestillation ein viskoses Öl von i0-(6'-Dimethylaminohexyl)-2-trifluormethylphenothiazin erhalten.
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Beispiel 8 :
Eine Suspension von 19|1 g 2-Fluormethylphenothiazin, 1,6 g Lithiumhydrid und 19 g 2-Chlor-l-morpholinäthan in
3
200 cm trooknem Benzol wird unter Rückfluß drei Stunden erhitzt, nachdem sie über Nacht in einer inerten Atmosphäre bei Zimmertemperatur gestanden hat. Das Raktionsgemisch wird vorsichtig mit 100 cm Wasser verdünnt. Nach dem Extrahieren in saurer Lösung, Neutralisieren mit Natriumhydroxydlösung und Extrahieren in Benzol wird die ölige Base, 10-(2'-N-Morpholinyläthyl)-2-trifluormethylphenothiazin, durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhalten.
5 g der Base werden mit 1,5 g Maleinsäure in Äthylacetat unter Lieferung von iO-(2'-N-Morpholinyläthyl)-2-trifluormethylphenothiazin als saures Maleatsalz umgesetzt.
Beispiel 9 :
Eine Suspension von 5,3 g 8-Brom-2-trifluoraethylphenothiazin (dargestellt durch Thionation von 3-Brom-3'i-trifluormethyldiphenylamin), 0,6 g Kaliumamid und 2-Chlor-l-dimethylaminopropan in 50 om^ Xylol wird unter Rückfluß acht Stunden erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser ausgewaschen und mit zwei Anteilen von 50 cm verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert« Nach der Benzol extraktion wird der rohe basische Rückstand gewogen. Eine Lösung von 2,1 g der rohen Rückstandsbase in 10 ear Äthylacetat wird mit Otkk g Bismethylensalicylsäure
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umgesetzt. Beim Konzentrieren und Abkühlen scheidet sich das rohe 8-Brom-10-(dimethylaminoisopropyl)-2-trifluormethylphenothiazinbismethylensalicylat ab, das durch Auflösung in Dimethylacetamid und Fällung mit Wasser gereinigt wird.
Beispiel 10 :
20 g 2,,8-Bistrifluormethylphenothiazin (dargestellt durch Smiles-tTmlagerung von 2-Formamido-4-trifluormethyl-2fnitro-5!-trifluormethyldiphenylsulfid) werden unter Befolgung des Verfahrens des Beispiels 1 alkyliert, wobei man Sodamid als Säurebindungsmittel verwendet. Vakuumdestillation liefert 2,8-Bistrifluormethyl-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenothiazinf Kp 190 bis 195° bei 1 mm.
Beispiel 11 ;
Eine Suspension von 27 g 2-Trifluormethylphenothiazin und 4,3 g Sodamid in 100 cnr Xylol wird 30 Minuten unter wirksamem Rühren am Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 17 g 1-Dimethylamino-2,2-dimethyl-3-brompropan in 100 cm Xylol wird langsam zu der durchgerührten Reaktionsmischung während einer Stunde zugefügt« Das Gemisch wird dann 10 Stunden dem Rückfluß unter Rühren überlassen. Das gewünschte iO-(2',2'-Dimethyl-^'-dimethylaminopropyl)-2-trifluormethylphenothiazin, Kp l6o bis 165° bei 1,5. mm, wird unter Befolgung des Verfahrens des Beispiels 1 isoliert,
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Beispiel 12 ;
Eine Suspension von 13,4 g 2-Tritluormethylphenothiazin und 2,7 g Sodamid in 150 cm Xylol wird unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt. Eine Lösung von 7 g l-Chlor-3-dimethylamin-2-methylpropan (dargestellt durch umgekehrten Zusatz von Bromwasserstoff/zu Methallylchlorid und selektive Reaktion des anfallenden l-Brom-3-Chlor-2-methylpropan mit Dimethylamin) in 50 cm5 Xylol wird langsam dem Reaktionsgemisch unter Rühren und Erhitzen zugesetzt. Nach einer Reaktionsdauer von 10 Stunden wird die gewünschte Base, 10-(3l-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-2-trifluormethylphenothiazin in roher Form wie im. Beispiel i isoliert. Die rohe Base (l6 g) wird in Äthylacetat aufgenommen und mit gasförmigem Chlorwasserstoff unter Lieferung des chlorwasserstoffsauren Salzes umgesetzt.
Beispiel 13 :
Eine Suspension von 28,1 g 7-Methyl-2-trifluormethylphenothiazin (dargestellt durch Bernthsen-Thionation von
4!-Methyl-3-trifluormethyldiphenylamin) und 0,85 g Lithium's;
hydrid in 100 cnr Xylol wird unter Rückfluß eine Stunde erhitzt, worauf eine Lösung von 12,5 g 3-Chlor-l-dlmethylaminopropan in 50 cm Xylol tropfenweise im Verlauf einer Stunde unter Rühren und Erhitzen zugefügt wird. Nach einer Rtickflußerhitzung von 10 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 100 cm Wasser sorgfältig ausgewaschen. Die organische Schicht wird mit mehreren Anteilen verdünnter
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Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Nach Neutralisierung der sauren Extrakte mit verdünntem Natriumhydroxyd wird die Base in Benzol extrahiert und durch molekulare Destillation unter Lieferung eines viskosen Öles, 10(3'-Dimethylaminepropyl)-7-methyl-2-trifluormethylphenothiazin gereiiigt.
Beispiel 14 :
2-Trifluormethylphenothiazin (l5,4 g) wird mit 8,5 g 3-Chlori-morpholinylpropan unter Verwendung von 2 g Sodamid als säurebindendes Reagenz in Xylol unter Befolgung des Verfahrens des Beispiels 1 alkyliert. Man erhält ein viskoses Öl, 10-(3'-N-Morpholinylpropyl)-2-trifluormethylphenothiazin, Kp 210 b-is 215° unter 1,5 mnw
Beispiel 15 :
Eine Suspension von 26,7 g 2-Trifluormethylphenothiazin und 4 g Sodamid in 150 onr Xylol wird unter Rückfluß und Durchrühren 30 Stunden in Xylol mit 13,7 g 4-Brom-l-dimethylamino-Dutan erhitzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches entsprechend dem Verfahren des Beispiels 13 erhält man 10-(4f-Dimethylaminobutyl)~2-trifluormethylphenothiazin, Kp 183 bis 187° unter 0,5 mm.
Beispiel 16 %
Eine Suspension von 14,3 g 8-Pluor-2-trifluor-methylpheno-
,thiazin (dargestellt durch Thlonation von 3-Fluor-3l-trifluormethyldiphenylamin) und 2 g Sodamid in 100 cm"' Xylol wird
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~ 16 -
unter Rückfluß und Durchrühren eine Stunde lang erhitzt, worauf eine Lösung von 6,5 g 3-Chlor-l-dimethylaHiinopropan in 50 cm Xylol tropfenweise zugesetzt wird. Die Eiiokflußerhitzung wird auf 10 Stunden ausgedehnt. Bei« Aufarbeiten des Reaktionsgemisches nach Beispiel k erhält man 10,5 g einer rohen Base. Diese Base wird in 250 cm Äthylacetat aufgenommen und mit 6,7 g Paoininsäure unter Lieferung des roh-en 8-Fluor-iO-(3'-dimethylaminopropyl)-2-trifluormethylphenothiazinpamoats umgesetzt. Dieses unlösliche Salz wird mit einem Gemisch von Xylol und gesättigter Natriumkarbonatlösung geschüttelt, um das gereinigte e-Fluor-lO^'-dimethylaiainopropyl)-2-trifluormethylphenothiazin (8,7 g) nach Trocknung der Xylolechienten und Destillation der flüchtigen organischen Bestandteile im Vakuum zu gewinnen. Das kristalline Zitrat wird dann duroh Umsetzung von 5 g der Base mit 2,5 g Zitronensäure in Äthylaoetat hergestellt.
Beispiel 17 ι
3 g •7-Chlor-2-trifluormethylphenothiazin (dargestellt duroh Thionation von V-Chlor-3-trifluormethyldiphenylamin) wird mit 3-Chlor-l-dimethylaminopropan unter Befolgung des Verfahrens des Beispiels 16 alkyliert. Aus dem Reaktionsgeaiaoh wird das rohe unlösliche 7-Chlor-10-(3-diisethylaain©propyl)-2-irifluomethylphenothiazinpaaoat erhalten.
Beispiel 18 ι
Eine Suspension von 26,7 g 2-Trifluornethylphenothiazln und
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3 8,0 g frisch dargestelltem Sodamid in 200 cm Xylol wird unter Rückfluß und Durohrühren erhitzt, während man 27»5 g 3-Broe-l-pyrrolidinpropanhydrobromid in kleinen Anteilen zusetzt. Bas Gemisch wird dann 15 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Geraisch wird gekühlt und wie im Beispiel i aufgearbeitet. Vakuumdestillation liefert ein ,viskoses Öl, 10-(3l~N-Pyrrolidinylpropyl)-2-trifluormethylphenothiazin, Kp 175 bis 180° unter 0,7 mm.
Eine Lösung von 3,8 g der öligen Base in 100 cm Äthyläther wird mit 1 cm Eisessig umgesetzt. Ein flaumiges weisses festes Acetatsalz scheidet sich nach Reduzierung des Volumens und Abkühlen ab.
Eine Lösung von 3,8 g der Base in Äther wird mit Bromwasserstoffgas unter Lieferung des Bromwasserstoffsalzes von 10-(3'-N-Pyrrolidinylpropyl)-2-trifluormethylphenothiazin umgesetzt. Dieses Salz wird dann aus Äthanol/Äther umkristallisiert,
Beispiel 19 ι
Eine Suspension von 19,1 g 4-Trifluormethyl-phenothiazin (dargestellt durch Bernthsen-Thionation von 3-Trifluormethyldiphenylamin) und 3,8 g Sodamid in 150 cm Benzol wird unter Rückfluß und Durchrühren erhitzt. Eine Lösung von 18 g 3-Chlor-1-dimethylaminopropan in 150 cm Benzol wird hinzugefügt. Die Rückflußerhitzung wird ±6 Stunden fortgesetzt. Die abgekühlte Mischung wird gut mit Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wird dann alt 10 ?t-iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Neutrali-
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sation der sauren Extrakte mit Natriumhydroxydlösung liefert eine ölige Base, die durch Benzolextraktion und Vakuumdestillation gereinigt wird. Ein klares Öl, 10-(3'-Diinethylaminopropyl)-4-trifluormethylphenothiazin wird bei 205 bis 212° unter 1,4 mm fraktioniert.
Beispiel 20 ;
15 g 6-Chlor-2-trifluormethylphenothiazln (dargestellt durch Smiles-Umlagerung von 2-Chlor-6-formantid-2'-nitro-5'-trifluormethyldiphenylsulfid) wird mit 6,9 g 3-Chlor-l-dimethylaminopropan in Gegenwart von 3 g Sodamid in Xylol umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 1 erhält man ein viskoses Öl, 6~Chlor-iO-(3'-dimethylaminopropyl)-2-trifluormethylphenothiazin durch Vakuumdestillation, Kp 209 bis 216° unter 0,3 mm.
Biese ölige Base (3,9 g) wird mit 1,2 g Maleinsäure in 40 em Äthylacetat umgesetzt. Konzentrier-en und Abkühlen liefert eine gute Ausbeute an kristallinem Maleatsalz.
Beispiel 21 :
Eine Suspension von 26,8 g 2-Trifluormethylphenothiazin, 4,0 g Sodamid und 18 g 3-Chlor-l-(N-thiomorpholinyl)-propan in 150 cm' Xylol wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die ölige Base, 10-3'~(N-Thiomorpholinyi)-propyl-2-trifluormethylphenothiazin wird unter Befolgung des Verfahrens dee Beispiels 1 isoliert. Kp 225 bis 236° unter 1,0 bis 1,5 hub.
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-.19 -
Beispiel 22 ;
Eine Suspension von 10 g S-Butyl^-trifluormethylphenothiazin-5-oxyd (dargestellt durch Thionation von 3l-Butyl-3-trifluormethyldiphenylamin und anschließender Oxydation des anfallenden 8-Butyl-2-trifluormethylphenothiazine), 1,6 g Sodamid und 7 g l-(3'-Chlorpropyl)-4-methylpiperazin in 75 cm Xylol wird 30 Stunden erhitzt. Das abgekühlte Eeaktionsgemisch wird mit 200 cm-' Wasser verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert. Nach dem Auswaschen mit mehreren Anteilen Chloroform wird das Produkt durch Neutralisierung der wässrigen Schichten mit Natriumkarbonatlb'sung abgetrennt. Die Base wird in Äthylacetat extrahiert. Konzentrieren und Zusatz von Isooktan zur getrockneten Äthylaoetatlösung trennt die rohe feste Base, 6-Butyl-10-3'-(4M-iaethyl-l"-piperazinyl)-propyl 2-trifluormethylphenothiazin-5-oxyd ab.
Beispiel 23 ι
4-Trifluorraethylphenothlazin (9,6 g) wird mit 10 g 3-Chlori-diäthylaminopropan und 1,9 g Sodamid in 100 cnr Xylol unter Befolgung des Verfahrens des Beispiels i alkyliert. Ein klares, öliges, flüssiges lO-iS'-DiäthylaminopropylJ-ii-trifluorffiethylphenothiazin wird durch Vakuumdestillation isoliert, Kp 215 bis 222° unter 1,5 oua-
Beispiel 2h :
Eine Suspension von 5»6 g 6-Methyl-2-trlfluormethylphenothiazin (dargestellt durch Smiles-Uffilagerung von 2~Methyl-6-formamido-
8 0 9 8 0 9/1094
2'-nitro-51-trifluormethyldiphenylsulfid), 5 g 3-Chlor-ldiäthylaminopropan und 0,8 g Sodamld in 25 onr Xylol wird unter Rückfluß und Durchrühren 15 Stunden lang erhitzt. Das rohe Pamoatsalz von iO-(3'-Diäthylaminopropyl)-6-iaethyl-2-trifluormethylphenothiazin, gekennzeichnet durch Infrarotspektrum wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 4 isoliert.
Beispiel 25 :
Ein Gemisch von 26, 8 g 2-Trifluormethylphenothiazin und 4,0 g Sodamid in 200 cm' Xylol wird unter Rückfluß und Rühren erhitzt, während eine Lösung von 17,6 g i-Ghlor-2-(pyrrol!dinylroethyl)-butan (dargestellt durch eine Mannlch-Reaktion von Butyraldehyd, Reduktion der anfallenden Mannich'sehen Base und schließliohe Halogenierung des Aminoalkohole) in 100 cot Xylol während eines Zeitraumes von 10 Stunden tropfenweise zugefügt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rückfluß weitere zwei Stunden erhitzt und wie im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet, um ein sehr viskoses $1 zu liefern, das sich beim ausgedehnten Stehen zu einer halbfesten Masse verfestigt; 10-(2'-Pyrrolidinylmethylbutyl)-2-trifluormethylphenothiazin.
Beispiel 26 ι
27 g 2-Trifluoraethylphenothiazin wird mit 17»8 g 3-Chior-ihexahydroazepinylpropan (dargestellt durch Kondensation von 3-Brom-l-ehlorpropan und Hexahydroazepin(Hexamethylenimin) und 4,3 g Sodamid in 200 enr Xylol entsprechend dem Verfahren
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des Beispiels 1 alkyliert. Destillation der aus dem Reaktionsgemisch isolierten rohen Base liefert ein sehr viskoses Öl, 10-(3'-Hexahydroazepinylpropyl)-2-tri fluormethylphenothi azin, als Fraktion mit einem Siedepunkt von 198 bis 200 unter 0,5 mm.
Beispiel 27 ι
Das p-toluolsulfonsäure Salz/^on 3-Dimethylaminopropyl-l-ptoluolsulfonat (21,5 g, dargestellt durch die Umsetzung von p-Toluolsulfonylchlorid mit l-DimethylaminO-3-hydroxypropan in Pyridin, Isolierung der freien Base und Bildung des p-toluolsulfonsauren Salzes daraus) wird in geringen.Mengen zu einer am Rückfluß siedenden Suspension von 13,4 g 2-Tri fluorine thy 1-phenothiazin und 4,0 g Sodamid in 200 cm Toluol zugesetzt. Die gesamte Reaktionsdauer beträgt etwa zwei Stunden, Das Reaktionsgemiseh wird dann abgekühlt, gut mit Wasser gewaschen und mit mehreren Anteilen verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung neutralisiert, mit Benzol extrahiert, und man isoliert die gewünschte 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-trifluormethylphenothiazinbase durch Destillation, Kp 175 unter 1 mm.
8 0980 9 / 1 0 9k

Claims (8)

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Trifluormethylphenothiazinderivaten nach der allgemeinen Formel:
6 Z
in der
Z Y R
R.
-S- oder -SO-, Trifluormethyl,
Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxyl,
eine zweiwertige gerade oder verzweigte aliphatisohe Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und und
niedere Alkyl-oder zweiwertige Gruppen bedeuten; die zusammen mit dem Stickstoff, an den sie angelagert sind, 5- bis 7-gliedrige heterozyklische Ringe bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man. ein Trifluormethylphenothiazin von der Struktur:
Z
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in welcher R1 Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen tertiären Aminoalkylester oder einem Salz hiervon mit der Gruppe -A-Nv, kondensiert, worin A, R.
und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
2, Verfahren zur Herstellung von Trifluormethylphenothiazinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Trifluormethylphenothiazin von der Struktur;
mit einem reaktionsfähigen tertiären Aminoalkylester oder
R1 dessen Salz mit der Gruppe GH0-CH-GH0-NsT » worin R. und
Λ » R · 1 R3 tt2
R2 niederes Alkyl darstellen und zusammengenommen mi^Oera Stickstoff, an den sie angelagert sind, einen 5- bis 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, und R- Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet unter Bildung einer durch die allgemeine Formel:
8 0 9 8 0 9/1094
U20085
- 2h -
wiedergegebene Verbindung, worin R., R2 und R_ wie oben angegeben zu verstehen sind, kondensiert.
3. Verfahren nach Anspruch i oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der reaktionsfähige Ester ein Halogenid ist. .
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktionsfähige Ester ein Alkylsulfonsäureester ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der reaktionsfähige Ester ein Arylsulfonsäureester ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das säurebindende Mittel ein Alkalimetallderirat ist.
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