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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungsklasse können genannt werden.
N, N-Dläthyl-N'- (. dibenzo [b, e] thiepin-ll (6H)-yliden)-l, 3-propandiamln,
N, N-Diäthyl-N'- (2-methyl-dibenzo [b, elthiepin-ll (6H)-yliden)-1, 3-propandiamln und
N, N-Diäthyl-N'- (4-methyl-dibenzo [b, e]thiepin-ll (6H)-yliden) 1, 3-propandiamin sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wobei die erstgenannte Verbindung und deren Säureadditionssalze bevorzugt sind.
Die Verbindungen der Formel (I) werdenerfindungsgemässdadurchhergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R die obige Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt, mit Diäthylamin umsetzt, und dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) erwtinschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Die in den Ausgangsverbindungen der Formel (III) vorhandene austretende Gruppe Y stellt vorzugsweise ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, eine niedere Alkansulfonyloxygruppe, z. B. Methansulfonyloxy (Me-
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dar.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) gehören einer bekannten Verbindungsklasse an
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stoff, wie Toluol oder Xylol, verknüpfen. Als säurebindendes Mittel bzw. Lösungsmittel kann ebenfalls ein Überschuss an Diäthylamin verwendet werden, wobei die Umsetzung mit Vorteil unter Druck durchgeführt wird.
Die Temperatur der Umsetzung der Ausgangsverbindung der Formel (III) mitDiäthylamin liegt vorzugsweise zwischen der Raum- und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die erhaltenen Imine der Formel (1) bilden Mono- oder Di-Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Oxalsäure, Trifluoressigsäure oder Äthansulfonsäure.
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nol, relativ gut löslich und in Wasser relativ unlöslich.
Die Säureadditionssalze der Basen der Formel (I) sind zum Teil kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid und in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, und z. T. auch in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Äther und Petroläther relativ unlöslich.
Die neuen Imine der Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze sind diuretisch wirksam und können in der Humanmedizin als Diuretica verwendet werden. Die diuretische Wirkung kann anHand des folgenden Tests ermittelt werden.
Der Versuch erfolgt an wachen, episiotomierten Hunden (8,6 bis 10,6 kg). Den Versuchstieren wird das Futter am Vorabend des Versuches entzogen, jedoch Leitungswasser bis Versuchsbeginn ad libitum gegeben.
Am Versuchstag wird die Harnblase katheterisiert.
Zunächst werden den Tieren 5 ml/kg Wasser mit einem Gehalt an Natriumchlorid von 0, 9% p. o. verabreicht. 2 h danach wird einer Versuchsgruppe die Test-Substanz in Gelatinekapseln verabreicht, während einer Kontrollgruppe Leerkapseln verabreicht werden. Gleichzeitig wird den beiden Gruppen Wasser mit einem Gehalt an Natriumchlorid von 0, 9% in einer Menge, welche dem vor Verabreichung der Gelatinekapseln aus- geschiedenen Urinvolumen entspricht, verabreicht. Der Urin wird während einer Zeitspanne von 6 h in stündlichen Abständen entnommen, gemessen und auf Natrium- und Kaliumionen analysiert.
Die stündlichen Einzelwerte (ml/kg/6 h bzw. Milliäquivalent/kg/6 h) werden zusammengezählt und den entsprechenden sechs-
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oxalat, eine Harnausscheidung von 408%, eine Natriumausscheidung von 481% und eine Kaliumausscheidung von 125% gegenüber den Kontrollen (100%) ; bei Verabreichung von 2 mg/kg N, N-Dläthyl-N'- (4-methyldlbenzo [b, ejthiepin-ll (6H)-yliden)-l, 3-pro- pandlamlnoxalat
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122% gegenüber den Kontrollen.
Die mengenmässige Anwendung der Imine der Formel (I) in der Humanmedizin schwankt je nach der eingesetzten Substanz in weiten Bereichen. Im allgemeinen beträgt die Tagesmenge bei oraler Verabreichung eine Wirkstoffmenge von etwa 50 bis etwa 150 mg.
Die Imine der Formel (I) können in Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit für die enterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägern, wie z. B. Gelatine, Gummi-arabicum, Milchzucker, Stärke, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaselin usw. enthalten, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées oder Kapseln vorliegen. Die Präparate enthalten gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgier-Mittel, oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes. Sie können auch noch zusätzlich andere therapeutisch aktive Stoffe enthalten.
Beispiel : 8, 6g rohes, 3- (Dibenzo [b, elthiepin-ll (6H)-yliden)-aminol-propyl-tosylatwerdenineinem Autoklaven mit 40 mIDiäthylamin 16 h auf 700C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die Äther lösung wird mit 3-n wässeriger Salzsäure extrahiert. Der wässerige Extrakt wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge-
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trifluoracetat schmilzt bei 118 bis 119 C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 3- { (Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-amino}-propyl-tosylat kann wie folgt hergestellt werden :
30,0 g dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-on werden mit 300 ml 3-Amino-l-propanol auf 1800C erhitzt. Nach 2stündigem Abdestillieren des gebildeten Wassers sowie des überschüssigen Amins wird der Rückstand abgekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und mehrmals mit destilliertem Wasser gewaschen. Die organische
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10,0 g3-{(Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)amino}-1-propanol in 30 ml absulutem Pyridin werden bei 00C innerhalb 1 h mit 9,0 g p-Toluolsulfonylehlorid versetzt. Die Lösung wird 1 h bei 00C gerührt und anschliessend 16 h bei dieser Temperatur stehen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid ver- dünnt und mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes 3- { (Di- benzo[b, e]thiepin-ll (6H) -yliden) -amino} -propyl-tosylat, das ohne weitere Reinigung in die obige Reaktion eingesetzt werden kann.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R die obige Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt, z. B. Halogen, niederes Alkansulfonyloxy oder gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder durch Halogen substituiertes Benzolsulfonyloxy, mit Diäthylamin umsetzt, und dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.