AT230366B - Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1',2')-anthrazene und deren Salze bzw. quaternären Ammoniumverbindungen - Google Patents

Description

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Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von   9-Aminoalkyl-9, lO-dihydro-9, 1O-äthano- (1', 2') -   anthrazenen der allgemeinen Formel 
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 worin A eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und "Alk" einen Alkylenrest bedeutet, und die gegebenenfalls in einer oder mehreren der Stellungen 1-8 und 10 substituiert sein können, ihren quaternären Ammoniumderivaten und Salzen. 



   In den neuen Verbindungen kann die Aminogruppe des Amino-alkylrestes unsubstituiert sein. Vorzugsweise ist sie jedoch mono- oder disubstituiert. Dabei kommen als Substituenten vor allem niedere Kohlenwasserstoffreste in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/oder durch freie Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, substituiert sein können.

   Als niedere Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen : niedere Alkyl- oder Alkenylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl- oder Methallylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl-oder-alkenyl-alkylreste, wie   Cyclopentyl-oder Cyclohexenylmethyl-,-äthyl-oder-propylreste,   Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie Phenylmethyl-, äthyl-,-vinyl-oder-propylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenylreste, oder Alkylen- oder Alkenylenreste, wie z.

   B.   Butylen- (1, 4), Pentylen- (1, 5), 1, 5-Dimethyl-     pentylen- (1, 5), Hexylen- (1, 6), Hexylen- (1, 5).   Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B. Alkoxyalkyl- oder Oxa-cycloalkyl-alkylreste, wie Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Propoxyäthyl, Butoxy- äthyl, Methoxypropyl, Methoxyäthoxyäthyl, Tetrahydrofurylmethyl, Methylmercaptoäthyl, Oxa-, Azaoder Thiaalkylen-oder-alkenylenreste, wie 3-Aza-,   Oxa- oder Thiapentylen- (1, 5), 3-Aza-hexylen- (1, 6),   1,5-Dimethyl-3-azapentylen-(1,5), 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5) oder 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen- (1, 5).

   Die Aminogruppe ist vor allem eine   Mono- oder Di-niederalkyl-aminogruppe,   wie die Methylamin-, Äthylamino-, n-Butylamino-, Dimethylamino-,   Diäthylamino-,   Dipropylamino-, N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine   N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe,   wie die   N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclo   hexylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thia-morpholinogruppe, wie die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methyl-,   N-Athyl-oder N- (ss-Hydroxyäthyl)-   piperazinogruppe. 



   Als vierter Substituent an einer quaternären Ammoniumgruppe sind vor allem niedere Alkyl- oder Alkenylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Allyl- oder Propylreste, Benzylreste oder   Phenoxy-niederalkylreste,   wie der Phenoxyäthylrest, zu erwähnen. 



   Der die genannte Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende Alkylenrest ist vor allem ein niederer, gerader oder verzweigter Alkylenrest, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie der Methylen-,   Äthylen- (l, 2)-, Propylen- (l, 2)-, Propylen- (l, 3)-, Butylen- (l, 2)-, Butylen- (l, 3)-, Butylen- (2, 3)-   oder   Butylen- (1, 4) -rest.    



   Die neuen Verbindungen können noch weiter substituiert sein. So können sie z. B. in den Stellungen 1-8 des Anthrazenringes oder an sonstigen aromatischen Ringen niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyoder Alkylmercaptogruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder das Pseudohalogen 

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   gruppe, und als Acylreste vor allem der Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylrest zu nennen sind. In 10-Stellung können die neuen Verbindungen vor allem einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen der oben   genannten, niederen Alkyl-oder Alkenylreste, oder auch ein Halogenatom aufweisen. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentralhemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mezcalin, sowie durch eine Hemmung der spinalen   Renexübertragung gekennzeichnet   ist, und können daher als beruhigende und tranquillisierende Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin Ver- 
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 darstellt. 



   Eigens zu erwähnen sind die Verbindungen der Formel 
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 und ihre Salze, worin A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, besonders eine der zuletzt erwähnten 
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   Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen, indem man an 9-Aminoalkyl-anthrazene, deren Salze oder quaternäre Ammoniumverbindungen. Äthylen, zweckmässig nach der Methode von Diels-Alder, anlagert, wobei je nach der Reaktionsfähigkeit der Anthrazenverbindungen höhere Temperaturen und/oder Drucke und/oder die Verwendung von Katalysatoren erforderlich sein können. 



   In erhaltene primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen lassen sich in üblicher Weise noch weitere Stickstoffsubstituenten einführen, z. B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern, z. B. den oben genannten, der entsprechenden Alkohole oder nach der Methode der reduktiven Alkylierung unter Verwendung der entsprechenden Carbonylverbindungen oder durch Acylierung mit Carbonsäuren und Reduktion der erhaltenen N-Acylverbindungen. 



   Ebenso lassen sich andere Substituenten im Molekül in üblicher Weise abwandeln, z. B. Nitrogruppen an den aromatischen Resten zu Aminogruppen reduzieren. 



   Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-,   Kondensations-und/oder   katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in geschlossenem Gefäss durchgeführt. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. 



   Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren eingesetzt, z. B.

   Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,   p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure   oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

   Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen. 



    Quaternäre Ammoniumsalze können auch z. B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxyd auf die Ammoniumhalogenide, oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate, oder unter   

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 Verwendung von basischen Ionenaustauschern in die Ammoniumhydroxyde übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können. Dieser Austausch kann auch direkt, unter Verwendung geeigneter Ionenaustauscher stattfinden. 



   Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte   Arzneimittelträger.   



  Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. 



  Futtermittel angewendet. 



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel :
In eine in einem Autoklaven befindliche Lösung von 10 g   9-Dimethylaminomethyl-anthrazen   in 300 cm3 Benzol leitet man bis zu einem Druck von 45 at Äthylen ein und erhitzt hierauf das Gemisch 12 h auf 170  . 



  Die Benzollösung wird nach beendeter Reaktion mit 2 n-Salzsäure ausgeschüttelt, der saure Extrakt durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit Methylenchlorid extrahiert. 



  Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt das gebildete 9-Dimethylaminomethyl-   9, 10-dihydro-9, 10-äthano- (r, 2')-anthrazen   der Formel 
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 das durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure und Diäthyläther in das Hydrochlorid vom F. 234   C übergeführt wird. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   9-Dimethylamino-methyl-anthrazen   wird wie folgt hergestellt :
20 g 9-Chlormethyl-anthrazen werden mit 10 g Dimethylamin in 100 cm3 Äthanol während 5 h im Autoklaven auf   1000 erwärmt.   Das Reaktionsgemisch dampft man anschliessend im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Äther und schüttelt die Lösung mit 2 n-Natronlauge aus. Nach dem Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung verbleibt das 9-Dimethylaminomethyl-anthrazen, das nach Kristallisation aus Äthanol bei   65-66 0 schmilzt.   



   In ähnlicher Weise, ausgehend von den in 9-Stellung entsprechend substituierten Verbindungen erhält man   9-Diäthylaminomethyl-9, 10-dihydro-9, 10-äthano- (1', 2')-anthrazen   vom F.   112-115    (aus Äthanol), Hydrochlorid F. 243-245 ; 
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 F.   223-2260 aus Wasser ;  
1,5-Dichlor-9-dimethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1',2')-anthrazen-hydrochlorid, F. 158 bis   163 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkyl-9, 10-dihydro-9, 10-äthano- (1', 2')-anthrazene der allgemeinen Formel EMI4.1 worin A eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und "Alk"einen Alkylenrest bedeutet, und die gegebenenfalls in einer oder mehreren der Stellungen 1-8 und 10 substituiert sein können, und deren Salze bzw. quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man an 9-Aminoalkyl-anthrazene bzw. deren Salze oder quaternäre Ammoniumverbindungen Äthylen, zweckmässig nach Diels-Alder, anlagert und, wenn erwünscht, in erhaltenen primären, sekundären oder tertiären Aminen in die Aminogruppen noch weitere Substituenten einführt und/oder Substituenten abwandelt und/oder erhaltene Basen oder Salze ineinander überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssubstanzen 9-Amino- methyl-9, 10-dihydroanthrazene, worin die Aminogruppe mono- oder disubstituiert ist, verwendet.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssubstanz eine Verbindung der Formel EMI4.2 worin A eine tertiäre Aminogruppe, besonders eine Di-niederalkyl-amino-, vor allem eine Dimethyloder Diäthylamino-, ferner eine N-Niederalkyl-N-cycloalkyl-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazin-, N-Methylpiperazino-, N-Äthylpiperazino-oder N- (ss-Hydroxy-äthyl)-piperazinogruppe bedeutet, verwendet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssubstanz eine Verbindung der Formel EMI4.3 EMI4.4