Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkoxy-9 ,l0-dihydro-9, iO-äthano-anthrazene
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls weiter substituierten 9-Aminoalkoxy 9,1 0-dihydro-9,10-äthano-anthrazenen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
wobei das Stickstoffatom mit dem Alkylenrest zu einem Ring verbunden sein kann und in der Aminoalkoxygruppe das Sauerstoffatom vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und ihren Salzen.
In den neuen Verbindungen kann die Aminogruppe des Aminoalkylrestes unsubstituiert sein. Vorzugsweise ist sie jedoch mono- oder disubstituiert. Dabei kommen als Substituenten vor allem niedere aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste in Frage, wobei die aliphatischen bzw.
cycloaliphatischen Reste auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/ oder mit dem Alkylenrest verbunden sein können und wobei aliphatische Reste durch freie Hydroxy-, Aminooder Mercaptogruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und aromatische Gruppen durch niedere Allkyl-, AJlikoxy- oder Alkenyloxygrappen, Halow genatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, wie z. B. die weiter unten genannten, substituiert sein können.
Als niedere Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen: niedere Alkyl- oder Alkenylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl oder Methislylreste, unsubstituierte oder alkylsubstituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie Cy- clopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl- oder -alkenylalkylreste, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexenylmethyl-, -äthyl- oder -propylreste, Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie Phenylmethyl-, -äthyl-, -vinyl- oder -propylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenylreste, oder Alkylen- oder Alkenylenreste, wie z.
B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), 1,5-Dimethyl-pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6), Hexylen-(1,5). Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B.
Alkoxyalkyl- oder Oxa-cycloalkylalkylreste, wie
Methoxyäthyl, Athoxyäthyl, Propoxyäthyl,
Butoxyäthyl, Methoxypropyl, Methoxyäthoxyäthyl,
Tetrahydrofurylmethyl, Methylmercaptoäthyl,
Oxa-, Aza- oder Thiaalkylen- oder -alkenylenreste, wie 3-Aza-, Oxa- oder Thiapentylen-(1,5), 3-Azahexylen-(1 ,6),
1 ,5-Dimethyl-3-aza-pentylen-( 1,5),
3-Methyl-3-aza-pentylen-(l ,5) oder
3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5).
Die Aminogruppe ist vor allem eine Diniederalkylaminogruppe, wie die Dimethyliamino-, Diäthylamino-, Dipropyiamino-,
N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niedelralllkyl-N-cycloal!kylaminogruppe, wie die N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclo hexylgruppe, eine N-Di-cycloalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls C-niederalkylierte
Pyrrolidino-, Piperidino-,
Morpholino-, Thio-morpholino-, Piperazino- oder
N-Niederalkyl oder Hydroxy-niederalkyl piperazinogruppe, wie die Pyrrolidino-,
Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-,
N-Methyl-N-äthyl- oder N-ss-Hydroxyäthyl piperazinogruppe.
Die Aminogruppe kann aber auch eine Mono-niederalkylaminogruppe, wie die Methylamino-, Äthylamino-, Ptropyllamino- oder N-Cyoloalkyl-aminogruppe, sein.
Aminoalkoxyreste, bei denen ein Substituent der Aminogruppe mit dem Alkylenrest verbunden ist, sind beispielsweise N-Alkyl-pyrrolidinyl-3-alkoxyreste oder N-Alkyl-piperidyl-3- oder -4-alkoxyreste.
Der die endständige Aminogruppe mit dem am Kern sitzenden Sauerstoffatom verbindende Alkylenrest ist vor allem ein niederer, gerader oder verzweigter Alkylenrest, vorzugsweise mit 2-4 Kohlenstoffatomen, wobei die endständige Aminogruppe vom am Kern sitzenden Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie z. B. der Propylen (1,2)-, Propylen-(1,3)-, Butylen-(1,2)-, Butylen-(i,3)-, Butylen-(2,3)- oder Butylen-(1,4)-rest, oder ganz besonders ein solcher mit zwei Kohlenstoffatomen, wie ein Athylen-(i,2)-rest. Die Alkylengruppe kann auch mit einem Substituenten der Aminogruppe verbunden sein.
Die neuen Verbindungen können noch weiter substituiert sein. So können sie z. B. in den Stellungen 11 und 12 durch niedere Alkylreste, wie z. B. die genannten, substituiert sein.
Ferner können sie z. B. in den Stellungen 1-s des Anthrazenringes niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxy- oder Alkylmercaptogruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, Alkylsulfonyl-, Alkanoyl-, Nitro- oder Aminogruppen tragen, wobei z. B. als Alkylreste der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Rutyl-, i-Butyloder tert.Butylrest, als Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen die Methoxy-, Äthoxy-, Allyloxy- oder Methylendioxygruppe, als Alkylmercaptogruppen die Methyloder Athylmercaptogruppe und als Aikanoyireste vor allem der Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylrest zu nennen sind.
In 10-Stellung können die neuen Verbindungen vor allem einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen der obengenannten niederen Alkyl- oder Alkenylreste, oder auch ein Halogenatom aufweisen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer antiallergischen Wirkung insbesondere eine Antihistamin-Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. am Meerschweinchendarm und beim Histaminschock, zeigt. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie z. B. an Mäusen, eine Anti-Mescalin-Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Antihistaminika und Antiallergica und psychotrope Pharmaka Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders wertvoll sind 9-Aminoalkoxy-9, 1 0-dihy- dro-9,10-äthano-anthrazene der Formel
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worin A eine Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die das Sauerstoffatom vom Rest R durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, vor allem den Athylen-(1,2)- oder den Propylen-(l ,3)-rest, R ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest, z.
B. ein N-Niederalkylpiperazinorest oder ein N-(2 Hydroxyäthyl)-piperazinorest, vor allem aber eine Diniederalkylamino- oder Mono-niederalkylaminogruppe, R1 ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppe oder besonders ein Wasserstoffatom ist und die Buschtaben n und m für die Zahlen 1 oder 2 stehen, wobei die Reste R1 gleichartig oder verschieden sein können.
Speziell zu erwähnen sind folgende Verbindungen:
Das 9-(2-Methylamino-äthoxy)-9, 1 0-dihydro 9,1 0-äthano-anthrazen, das 9-(2-Methylamino-propoxy)-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das 9-(2-Dimethylamino-1-methyl-äthoxy)-9,10 dihydro-9, 1 0-äthano-anthrazen, das 9-(2-Diäthylamino-äthoxy)-9, 1 0-dihydro-9, 10- äthano-anthrazen und insbesondere das 9-(2-Dimethylamino-äthoxy)-9, 1 0-dihydro
9,1 0-äthano-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids an Meerschweinchen bei peroraler Gabe in Dosen von 0,1 bis 1,0 mg/kg eine ausgesprochene Schutzwirkung gegenüber Tod durch i. v. Injektion von Histamin aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden 9-Z-9,10-dihydro 9,1 0-äthano-anthrazen, worin Z einen entsprechenden Iminoalkoxyrest, Immoniumalkoxyrest, einen entsprechenden am Stickstoffatom ein doppelt gebundenes Kohlenstoffatom tragenden Aminoalkoxyrest oder einen Cyanalkoxyrest bedeutet, den Rest Z zu einer entsprechenden Aminonlkoxygruppe reduziert.
Die Reduktion der genannten Gruppen kann in üblicher Weise, z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, erfolgen. Die Schiffschen Basen und ihre Salze können aber auch mittels eines Hydridionen abgebenden Mittels, beispielsweise eines Dileichtmetallhydrides, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Alkaliborhydride, reduziert werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten.
So kann man in erhaltene primäre oder sekundäre Aminogruppen in üblicher Weise noch weitere Substituenten einführen.
Beispielsweise kann man die Aminogruppe alkylieren, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen. Als reaktionsfähige Ester kommen dabei insbesondere die oben genannten in Betracht. Die Alkylierung kann auch reduktiv erfolgen, d. h. durch Umsetzung mit einer entsprechenden Carbonylverbindung und anschliessende oder gleichzeitige Reduktion.
Ebenso lassen sich andere Substituenten im Molekül in üblicher Weise abwandeln, z. B. Nitrogruppen an den aromatischen Resten zu Aminogruppen reduzieren.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht. oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Salzes verwendet wird. So kann man z.B. von 9-Oxoalkoxy-9,10-dihy- dro-9,10-äthano-anthrazenen, z. B. den Formylalkoxy- verbindungen, ausgehen und sie unter geeigneten, z. B.
den oben für die Reduktion von Iminoalkylresten erwähnten reduzierenden Bedingungen, mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen behandeln, wobei als Zwischenprodukte Immonium- bzw. Iminoverbindungen entstehen.
Ferner kann man ein
9-(prim.-Aminoalkoxy)- oder 9-(sek.-Amino alkoxy)-9, 1 0-dihydro-9,10-äthano-anthrazen mit einer Oxoverbindung unter reduzierenden Bedingungen umsetzen, wobei man als Zwischenprodukte die obenerwähnten Verbindungen erhält, die in 9-Stellung einen am Stickstoffatom ein doppelt gebundenes Kohlenstoffatom tragenden Amino alkoxyrest besitzen.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigtier, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenfalls auch Hemi-, Mono, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyloder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, 22ithansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss gegebenenfulis auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B.
orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der obengenannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
In einer Lösung von 15 g 2-Chlor-9-(2-Methylamino-äthoxy)-9, 1 0-dihydro-9, 1 0-äthano-anthrazen in 100 ml wasserfreier Ameisensäure gibt man 8 ml einer 30prozentigen Lösung von Formaldehyd in Wasser.
Nachdem die Lösung 2 Stunden auf 900 erwärmt worden ist, gibt man 2n Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion zu. Die ausgeschiedene Base wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt 2-Chlor-9-(2-dime thylamino-äthoxy)-9,10-dihydro-9,10-äthano -anthrazen der Formel
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dessen Hydrochlorid bei 177-1800 schmilzt, zurück.
Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben oder durch Reduktion der entsprechenden Imino- bzw.
Immoniumalkoxyverbindungen, kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9-(2-Diäthylamino-äthoxy)-9, 10-dihydro9,10- äthano-anthrazen-hydrochlorid, F. nach Umkri stallisation aus Äthanol-Äther 152-1530; b) 9-(2-Dimethylamino-1-methyl-äthoxy)-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid,
F. 1791800; c) 9-(2-Dimethylamino-äthoxy)-9, 1 0-dihydro-9, 10- äthano-anthrazen-hydrochlorid, F. 228-2300; d) N-Methyl-2-[9,10-dihydro-9,10-äthano- anthryl-(9)-oxymethyl] -piperidin, F. des Hydro chlorids 243-2440;
; e) 2-Chlor-9-[2-(N-benzyl-N-methyl-amino) äthoxy]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen- hydrochlorid, F. 125-1280; f) 9-[2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-äthoxy] -9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 112-1150; g) 2- Chlor-9-(2-methylamino-äthoxy)-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid, F. 235-2370; h) 9-(2-Methy1aminoäthoxy)-9, 1 0dihydro9 ,10- äthano-anthrazen-hydrochlorid, F. 255-2570.