CH455758A - Verfahren zur Herstellung neuer Amine - Google Patents

Description

      Zusatzpatent        zum    Hauptpatent Nr. 395 972    Verfahren zur Herstellung neuer Amine    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von Verbindungen der Formel  
EMI0001.0003     
    worin A eine sekundäre oder     tertiäre        Aminogruppe    be  deutet, und die in mindestens einer der Stellungen 1-8  und 10 ein Halogenatom tragen, oder ihren     Salzen.     



  Als     Substituenten    der sekundären oder     tertiären          Aminogruppe    kommen vor allem niedere Kohlenwasser  stoffreste in Frage, die auch durch     Heteroatome,    wie  Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/  oder durch freie     Hydroxy-,        Amino-    oder     Mercapto-          gruppen    oder Halogenatome, wie     Fluor,    Chlor, Brom  oder Jod, substituiert sein können.

   Als niedere Kohlen  wasserstoffreste sind vor allem zu nennen:  niedere     Alkyl-    oder     Alkenylreste,    wie       Methyl-,    Äthyl-,     Propyl-,        Isopropylreste,     gerade oder verzweigte,  in beliebiger Stelle verbundene       Butyl-,        Pentyl-,        Hexyl-    oder     Heptylreste,          Allyl-    oder     Methallylreste,

            unsubstituierte    oder     alkyl-substituierte        Cycloalkyl-          oder        Cycloalkenylreste,     wie     Cyclopentyl-,        Cyclohexyl-,        Cycloheptyl-,          Cyclopentenyl-,        Cyclohexenylreste,          unsubstituierte    oder     alkyl-substituierte          Cycloalkyl-    oder     -alkenyl-alkylreste,     wie     Cyclopentyl-    oder     Cyclohexenylmethyl-,

            -äthyl-    oder     -propylreste,          Aralkyl-    oder     Aralkenyl-,    wie     Phenylmethyl-,          äthyl-,        -vinyl-    oder     propylreste,    oder     Aryl-,       insbesondere     Phenylreste,    oder     Alkylen-    oder       Alkenylenreste,    wie z. B.  



       B,utylen-(1,4),        Pentylen-(1,5),     1,     5-Dimethylenpentylen-(1,    5),       Hexylen-(1,6),        Hexylen-(1,5).     



  Durch     Heteroatome    unterbrochene Reste dieser Art  sind z. B.  



       Alkoxyalkyl-    oder     Oxa-cycloalkylalkylreste,     wie     Methoxyäthyl,        Äthoxyäthyl,        Propoxyäthyl,          Butoxyäthyl,        Methoxypropyl,        Methoxyäthoxyäthyl,          Tetrahydrofurylmethyl,        Methylmercaptoäthyl,          Oxa-,        Aza-    oder     Thiaalkylen-    oder     -alkenylenreste,     wie     3-Aza-,        Oxa-    oder     Thiapentylen-(1,5),

            3-Aza-hexylen-(1,6),          1,5-Dimethyl-3-aza-pentylen-(1,5),          3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)    oder       3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5).     



  Die     Aminogruppe    ist vor allem eine  Mono- oder     Di-niederalkylaminogruppe,     wie die     Methylamino-,        Äthylamino-,        n-Butylamino-,          Dimethylamino-,        Diäthylamino-,        Dipropylamino-,          N-Methyl-N-äthylaminogruppe,     eine     N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogr-uppe,     wie die     N-Methyl-N-cyclopentyl-    oder       -cyclohexylgruppe,    eine     Pyrrolidino-,        Piperidino-,

            Morpholino-    oder     Thio-morpholinogruppe,     wie die     Pyrrolidino-,        Piperidino-,        Morpholino-,          Piperazino-,        N-Methyl-,        N-Athyl-    oder       N-f-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe.     Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma  kologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentralhem  mende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegen  über psychomotorischen Stoffen, wie z.

   B.     Mescalin,     sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflexüber  tragung gekennzeichnet ist, sowie eine     histaminolytische     Wirkung und können daher als     psychotrope,    beruhigende      Medikamente in der Human-     und        Veterinärmedizin    Ver  wendung finden. Sie eignen sich aber auch als Zusätze  zu Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungsverwertung  bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als  Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung  anderer wertvoller Verbindungen dienen.  



  Besonders wertvoll sind die     Verbindungen    der For  mel I, worin die     Aminogruppe    eine  Mono- oder     Di-niederalkyl-    oder       -cycloalkyl-amino-,        Pyrrolidino-,        Piperidino-,          Morpholino-,        Piperazino-,        N-Methylpiperazino-,          N-Äthylpiperazino-    oder       N-f-Hydroxyäthyl-piperazinognuppe     darstellt, und vor allem die     Methylamino-,          Äthylamino-,        n-Butylamino-,

          Dimethylamino-    oder       Diäthylaminognuppe     bedeutet.  Ganz besonders wertvoll sind die folgenden Ver  bindungen:       9-y-Dimethylamino-propyl-10-chlor-9,10-dihydro-          9,10-äthano-(1,2)-anthracen,          2-Chlor-9-y-dimethylaminopropyl-9,10-dihydro-          9,10-äthano-(1,2)-anthracen,          3-Chlor-9-y-dimethylamino-propyl-9,10-dihydro-          9,10-äthano-(1,2)-anthracen        rund          3-Chlor-9-(y-monomethyl-aminopropyl)-9,10-          dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthracen,     und ihre Salze.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung der  neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass  man Verbindungen der Formel  
EMI0002.0029     
    die in mindestens einer der Stellungen 1-8 und 10 ein  Halogenatom tragen, und worin X eine     reaktionsfähig     veresterte     Hydroxylgruppe    bedeutet, mit einem     primären     oder sekundären Amin umsetzt.

       Eine    reaktionsfähig     ver-          esterte        Hydroxylgruppe    ist vor allem eine mit einer       Halogenwasserstoffsäure,    wie Chlor-, Brom- oder     Jod-          wasserstoffsäure,    oder einer     Arylsulfonsäure,    z. B. der       p-Toluolsulfonsäure,        veresterte        Hydroxylgruppe.     



  In erhaltene     sekundäre        Aminogruppen    können in  üblicher Weise noch weitere     Stickstoffsubstibuenten        ein-          geführt    werden, z. B. durch Behandlung mit reaktions  fähigen Estern, z.

   B. den oben genannten, der entspre  chenden Alkohole oder nach der Methode der     reduk-          tiven        Alkylierung    unter Verwendung der entsprechen  den     Carbonylverbindungen    oder durch     Acylierung    mit       Carbonsäuren    und Reduktion der erhaltenen     N-Acyl-          verbindungen.     



  Ein Ausgangsstoff kann auch in Form eines     Salzes     verwendet werden.  



  Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise  in An- oder Abwesenheit von     Verdünnungs-,    Konden-         sations-    und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter,  gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur,     gegebenenfalls     im geschlossenen     Gefäss    durchgeführt werden.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach  an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.  



  Die neuen Verbindungen können je nach den Reak  tionsbedingungen :und -Ausgangsstoffen in freier Form  oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Die Salze der  neuen     Verbindungen        können    in an sich bekannter Weise  in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B.       Säureadditionssalze    durch Reaktion mit einem basischen  Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie  Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze  bilden. Zur Herstellung von     Säureadditionssalzen    wer  den insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren ver  wendet, z.

   B.     Halogenwasserstoffsäuren,    beispielsweise       Salzsäure    oder     Bromwasserstoffsäure,          Perchlorsäure,        Salpetersäure    oder     Thiocyansäure,     Schwefel- oder Phosphorsäuren,  oder organische Säuren,  wie Ameisensäure, Essigsäure,     Propionsäure,          Glykolsäure,    Milchsäure,     Brenztraubensäure,          Oxalsäure,-        Malonsäure,        Bernsteinsäure,        Maleinsäure,          Fumarsäure,

          Äpfelsäure,    Weinsäure, Zitronensäure,  Ascorbinsäure,     Hydroxymaleinsäure,          Dihydroxymaleinsäure,        Benzoesäure,          Phenylessigsäure,        4-Amino        benzoesäure,          4-Hydroxy-benzoesäure,        Anthranilsäure,     Zimtsäure, Mandelsäure,     Salicylsäure,          4-Amino-salicylsäure,        2-Phenoxybenzoesäure,          2-Acetoxy-benzoesäure,        Methansulfonsäure,          Äthansulfonsäure,

          Hydroxyäthansulfonsäure,          Benzolsulfonsäure,        p-Toluol-sulfonsäure,          Naphthalinsulfonsäure    oder     Sulfanilsäure,     oder     Methionin,        Tryptophan,        Lysin    oder     Arginin.     Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.  



  Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in  Form von     pharmazeutischen    Präparaten verwendet wer  den, welche diese Verbindungen zusammen mit pharma  zeutischen,     organischen    oder anorganischen, festen oder  flüssigen Trägerstoffen, die für     enterale,    z. B. orale, oder       parenterale    Gabe geeignet sind,     enthalten.     



  Die neuen Verbindungen können auch in der Tier  medizin, z. B. in einer der oben genannten Formen,  oder bei der Aufzucht und     Ernährung    von Tieren in  Form von Futtermitteln oder von     Zusatzmitteln    für       Tierfutter    verwendet werden. Dabei werden z. B. die  üblichen Streck- und     Verdünnungsmittel    bzw. Futtermit  tel angewendet.  



  Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in  Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  10,0 g     9-y-Chlorpropyl-10-chlor-9,10-dihydro-9,10-          äthano-(1,2)-anthracen    werden mit 5 g     Dimethylamin     in 50 ml Alkohol in     Autoklaven    während 10     Stunden     auf 100  erhitzt. Hierauf dampft man in Vakuum ein,  löst den Rückstand in Äther und extrahiert mit 2n Salz  säure. Die saure Lösung wird durch Zugabe von     lOn     Natronlauge alkalisch gestellt, wonach die ausgeschie  dene Base mit Äther     extrahiert    wird.

   Nach dem Trock  nen und Eindampfen des Äthers verbleibt das 9-y     Di-          methylaminopropyl-10-chlor-9,10-dihydro        -9,10-äthano-          (1,2)-anthracen    der Formel    
EMI0003.0001     
    das als Hydrochlorid bei 225-226  schmilzt.  



  Das als     Ausgangsmaterial    verwendete     9-y-Chlorpro-          pyl-        10-chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthracen     wird wie folgt erhalten:  Zu einer Suspension von 5 g     Lithiuma1uminrumhy-          drid    in 200 ml absolutem     Tetrahydrofuran    tropft man  eine Lösung von     ss-[10-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-          (1,2)    - 9 -     anthryl]    -     propionsäure    in 150 ml     absolutem          Tetrahydrofuran    und     rührt    4 Stunden bei 60 .

   Dann  wird auf     Zimmertemperatur        abgekühlt    und man gibt  vorsichtig 20 ml Wasser zu. Der ausgeschiedene Nieder  schlag wird     filtriert.    Nach dem Eindampfen des Filtrates  verbleibt das rohe     9-y-Hydroxypropyl    - 9,10 -     dihydro-          9,10-äthano-(1,2)-anthracen,    das mit 100 ml     Thionyl-          chlorid        während    2 Stunden unter     Rückfluss    gekocht  wird.

   Hierauf dampft man im Vakuum zur Trockne  ein.     Es    verbleibt das     9-y-Chlorpropyl    -10 -     chlor-9,10-          dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthracen,    das nach Sublima  tion bei 105-110      schmilzt.     



  Auf analoge Weise kann man die folgenden Ver  bindungen herstellen:  a)     2-Chlor-9-y-dimethylaminopropyl-9,10-dihydra-9,10-          äthano-(1,2)-anthracen-hydrochlorid,        Smp.    171 bis  173  (nach Umkristallisation aus     Isopropanol),     b)     3-Chlor    - 9 - y -     dimethylaminopropyl-9,10-dihydro-          9,10=äthano,(1,2)-anthracen        maleat,        Smp.        154-156      (nach Umkristallisation aus     Äthanol-Äther),     c) 3 - Chlor - 9 -     (y-monomethyl-aminopropyl)-9,10-di-          hydro-9,

  10-äthano-(1,2)-anthracen,     d)     2-Chlor-9-y-methylaminopropyl        -'9,10-dihydro-9,10-          äthano-(1,2)-anthracenhydrochlorid,        Smp.    223-225   (nach Umkristallisation aus     Äthanol-Ather).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel EMI0003.0049 worin A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe be deutet, und die in mindestens einer der Stellungen 1-8 und 10 ein Halogenatom tragen, oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0052 die in findestens einer der Stellungen 1-8 und 10 ein Halogenatom trägt, und worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem primären oder sekundären Amin umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin X ein Halogenatom oder eine Aryl- sulfonyloxygruppe darstellt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von Verbindungen der Formel 1I ausgeht, worin X ein Chlor- oder Bromatom darstellt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene sekundäre Aminoverbin- dungen in tertiäre Aminoverbindungen umwandelt. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man; erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt. 5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.