DE2012667B2

DE2012667B2 - carbonylmethyl-2-benzothiazolinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharamazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2012667B2
Application number: DE19702012667
Authority: DE
Inventors: Ikuo Yao Ueda; Suminori Kawanishi Umio
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1969-03-20
Filing date: 1970-03-17
Publication date: 1981-02-26
Also published as: FI52088B; CH554364A; BE747274R; CH565174A5; SU400104A3; ES406296A1; SE360869B; NO128822B; DE2012667C3; ES406297A1; CH554363A; SU420180A3; NL7004067A; SU416947A3; DE2012667A1; AT301539B; DK134023C; DK134023B; ES406298A1; FI52088C

Description

CH₂-CO-N N—A—OR ^^ (D

CH₂-CO—N N—A—OH

oder deren Salz mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel DC

in der der Rest A eine Äthylen- oder Isopropylengruppe bedeutet und R einen aliphatischen Acylrest mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil darstellt, und ihre Säureadditionssalze. 2. Verfahren zur Herstellung von 3-{4-substituierten-1 -PiperazinylJ-carbonyhnethyl^-benzothiazo- linonen und deren Säureadditionssalzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel H

A/^s·

(ίο

R-OH

oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt und gegebenenfalls die jeweils nach a), b), c) oder d) erhaltene freie Base der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt

3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1.

oder deren Metallsalz mit einer Carbamoylveibindung der allgemeinen Formel VI

X-CH₂-CO-1/

in der X einen Säurerest bedeutet, kondensiert oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

CH₂-COOH

oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Amin der allgemeinen Formel VII

Aus der GB-PS 8 62 226 sind in 4-Stellung chlorierte

30 oder bromierte Benzothiazolincne, deren Stickstoffatom durch den Rest der Essigsäure, deren Ester, Salz, Amid oder Nitril substituiert ist, beschrieben, die eine herbizide Wirkung zeigen. In 4-Stellung unsubstituierte N — A — OR Benzothiazolinon-3-yl-essigsäuren und deren Derivate

sind aus J. Prakt Chem. 27 (3-4), 220-224 (1965) bekanntgeworden, von denen die Dialkylamid-, Diallylamid-, Piperidid- und Pyrrolidid-Derivate nach Angaben der JA-PS 1 669/1967 anaigetische und antispasmodische Eigenschaften besitzen.

Aufgabe der Erfindung war es, neue Derivate von Denzothiazolinonen, die in 2-Stellung eine substituierte (HD Piperazinyl-carbonylmethylgruppe tragen, zur Verfugung zu stellen, die ein breites pharmakologisches Wirkungsspektrum besitzen.

Die Erfindung betrifft neue 3-(4-substituierte-1 -Piperazinyl)-carbonylmethyl-2-benzothiazolinone der allgemeinen Formel I

HN

N —A —OR

(VII)

oder dessen Salz kondensiert, oder (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

50

55

CH₂-CO-N

N—A—OR (D

CH₂-CO-N

NH

60

mit einer Acyloxyalkylverbindung der allgemeinen Formel VIII

X —A —OR

(VIII)

65

in der X einen Säurerest bedeutet, kondensiert, oder

in der der Rest A eine Äthylen- oder Isopropylengruppe bedeutet und R einen aliphatischen Acylrest mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil darstellt, und ihre Säureadditionssalze.

Beispiele für den aliphatischen Acylrest sind die Octanoyl-, Isooctanoyl-, Caproyl-, Undecanoyl-, Lauroyl-, Tridecanoyl-, Myristolyl-, Pentadscanoyl-, PaI-mitoyl-, Heptadecanoy!-, Stearoyl-, Oleoyl-, Linoloyl-, Linolenoyl-, Nonadecanoyl- oder Ararhidoylgruppe. Beispiele für den Phenyl-alkanoylrest sind die Phenylacetyl- oder Phenylpropionylgruppe.

Die Säureadditionssalze leiten sich von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure, oder organischen Säuren ab, wie Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure und Milchsäure.

Die Verbindungen der Erfindung und ihre Säureadditionssalze sind wertvolle Arzneimittel wegen ihrer antiphlogistischen, antipyretischen und analgetischen Eigenschaften.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II .S.

oder deren Metallsalz mit einer Carbamoylverbindung der allgemeinen Formel VI

X-CH₂-CO-N N —A —OR

(HD

CH₂-COOH

HN

N —A —OR

(VID

(V⁰

(IV)

CH₂-CO-N

NH

mit einer Acyloxyalkylverbindung der allgemeinen Formel VIII

X —A —OR

(VIID

in der X einen Säurerest bedeutet, kondensiert, oder (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

= 0

CH₂-CO-N N—A—OH

(V) oder deren Salz mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IX R-OH

(ix)

oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt and gegebenenfalls die jeweils nach a), b), c) oder d) erhaltene freie Base der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz fiberführt

Wenn man von der Verbindung der allgemeinen Formel II ausgeht, so wird diese am Stickstoffatom substituiert Zu diesem Zweck wird die Verbindung nach dem in J. Pharm. Soc. Japan, Band 77, Seite 349

(1957) beschriebenen Verfahren oder ihr Metallsalz, z. B. das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz, mit einer Carbamoylverbindung dar allgemeinen Formel VI kondensiert, wobei in dieser Formel X einen Säurerest z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methylsulfat-,

Äthylsulfat-, Benzolsulfonat-, Toluolsulfonat-, Methylcarbamat- oder Äthylcarbamatgruppe, bedeutet

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther, Methanol, Äthanol oder Dimethylformamid, durchgeführt Bei Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel II als solche wird das Verfahren in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt Beispiele hierfür sind Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat oder Natrium- oder Kaliumäthylat Alkalimetallhydride, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumamid. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art der eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und VI, dem basischen Kondensationsmittel und dem Lösungsmittel ab.

Bei Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel III wird diese oder dessen reaktionsfähiges Derivat nach dem in der britischen Patentschrift 8 62 226 beschriebenen Verfahren mit einem Amin der allgemeinen Formel VII oder dessen Salz, z.B. dem Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Picrat oder Tartrat, kondensiert

Beispiele für reaktionsfähige Derivate der Verbindung der allgemeinen Formel III sind die Säurehalogenide, wie das Säurechlorid oder Säurebromid, Säureanhydride, wie ein Alkylphosphorsäureanhydrid oder ein Anhydrid einer aromatischen Carbonsäure, akti vierte Säureamide, z.B. das Säureamid mit Imidazol oder mit einem 4-substituierten Imidazol, Carbonsäureester, wie der Methylester, Äthylester, Cyanmethylester oder p-Nitrophenylester, oder Säureazide. Bei Verwendung der freien Carbonsäure der allge meinen Formel IH wird gewöhnlich ein Kondensations mittel verwendet. Beispiele für geeignete Kondensationsmittel sind N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, PoIyphosphorsäure, Polyphosphorsäureäthylester und PoIyphosphorsäureisopropylester. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Äthylendichlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat oder Pyridin. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegen wart einer Base, z.B. einem Alkalimetallcarbonat, einem Alkalicarbonat, ein Trialkylamin oder Pyridin, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen

und gewöhnlich wird die Umsetzung unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt

Bei Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel FV als Ausgangsverbindung wird diese mit einer Acyloxyalkylverbindung der allgemeinen Formel VIII

X —A —OR

(VIII)

in der X einen Säurerest bedeutet, kondensiert

Die Verbindung der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung der entsprechenden Carboxyalkylverbindung der allgemeinen Formel III mit Piperazin in Gegenwart eines der vorgenannten basischen Kondensationsmittel hergestellt werden.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit der Verbindung der allgemeinen Formel VIII kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Äther, Benzol, Action, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines der vorgenannten basischen Kondensationsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur hängt von den eingesetzten Verbindungen IV und VIII, dem basischen Kondensationsmittel und dem verwendeten Lösungsmittel ab. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen.

Bei Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel V als Ausgangsverbindung wird diese oder ihr Salz, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Acetat, Picrat Citrat oder Tartrat, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IX

gesetzten Verbindungen, dem Kondensationsmittel und dem Lösungsmittel ab.

Zur Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können die freien Basen mit einer anorganisches oder organischen Säure nach an sich bekannten .Methoden zur Umsetzung gebracht werden.

Die antiphlogistische Wirkung u*er Verbindungen der Erfindung wurde anhand der Hemmung eines durch

Ovalbumin oder Carrageenin erzeugten Odems bestimmt Es wurde nach folgender Methode gearbeitet: Männliche Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Körpergewicht von 150 bis 200 g wurden in zwei Gruppen unterteilt Eine Gruppe (10 Ratten) erhielt oral 1 ml einer Suspension der Testverbindung in l%iger Carboxymethylcelluloselösung oder in O^prozentiger Methylcelluloselösung je 100 g Körpergewicht Die andere Gruppe (10 Ratten) erhielt 1 ml einer reinen l%igen Carboxymethylcelluloselösung oder 0,5prozentigen Methylcelluloselösung je 100 g Körpergewicht 1 Stunde nach der Verabfolgung wurden 0,1 ml 10%iges Ovalbumin oder 0,1 ml l%iges Carrageenin in die Hinterpfote subplantar injiziert und ein lokales ödem erzeugt Das Pfotenvolumen wurde volumetrisch vor und nach Ausbildung der entzündlichen Schwellung gemessen. Die prozentuale Schwellung sowie die prozentuale öderiihemmung wurde nach folgenden Gleichungen berechnet:

R-OH

(ix)

30

35

Schwellung (%) =

t-T

100 (%)

T: Volumen der Rattenpfote vor der Injektion, i: Volumen der Rattenpfote zu verschiedenen Zeiten nach der Injektion.

oder dessen reaktionsfähigem Derivat, acyliert

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind neu. Sie lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer 4-Hydroxyalkyl-1-piperazinyl-carbonylalkylverbindung der allgemeinen Formel X

Ödemhemmung (%) =

C-D

100 (%)

45

X —CH₂-CO-N

-A-OH

(X)

in der X und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels herstellen. Beispiele für die reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind die Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureamide, Ester und Säureazide, wie sie vorstehend bereits erwähnt wurden. Bei Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX als solche muß man gewöhnlich ein Kondensationsmittel der Art verwenden, wie es zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erwähnt wurde. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Athylendichlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat oder Pyridin. Die Reaktionstemperatur kann über einen verhältnismäßig breiten Bereich variiert werden. Sie hängt von der Art der ein- C: Schwellung der Kontrollgruppe. D: Schwellung der mit der Testverbindung behandelten Gruppe.

Mehrere Stunden nach Injektion des Wirkstoffs (2 Std. bei Histamin; 3 Std. bei Ovalbumin; 4 Stunden bei Carrageenin) wurden die Tiere getötet Die Hinterpfoten wurden amputiert und gewogen. Die prozentuale Schwellung und öderr.hemmung wurde nach folgenden Gleichungen berechnet:

Schwellung (%) = ■ 100 (%)

55

60

65

W: Gewicht der nicht injizierten Rattenpfote. w: Gewicht der injizierten Rattenpfote.

Ödemhemmung (%) = ——- ■ 100 (%)

£': Schwellung der Kontrollgruppe. F: Schwellung der mit der Testverbindung behandelten Gruppe.

Die Ergebnisse sind in den Tabellen I bis III wiedergegeben.

Tabelle I Ovalbumin-Ödem

Testverbindungen Dosis (mg/kg)

Odemhemmung

CH₂CON N — CH₂CH₂OCO(CH₂),<CH₃ Oxyphenbutazon (Vergleichssubstanz) 125

125

26

Tabelle Il Carrageenin-Ödem

Testverbindungen Dosi? (mg/kg)

Ödemhemmung

CH₂CON N-CH₂CH₂OCO(CH₂)I₄CH₃

(HCl)

N-CH₂CH₂OCOCH₂-

CH₂CON

O iHCl)

CH₃

CH₂CON N-CH₂CHOCOCH₂-

(HCl) CH₂CON "n —

CH₂CON Ν — 125 125 125 125 125

14

20

33

39

31

Phenylbutazon (Vergleichssubstanz) 125

-2

Tabelle III Histamin-Ödem

ίο

Testverbindungen

Dosis
(mg/kg)

Ödemhemmung

(HCl)

-CH₂CH₂OCOCH₂-^f

500
250

49 22

500	9
250	-25
500	17
250	3

Oxyphenbutazon (Vergleichssubstanz)

Phenylbutazon (Vergleichssubstanz)

Zur Bestimmung der akuten Toxizität erfindungs- bindungen oral verabreicht und werden 7 Tage lang gemäßer Verbindungen wird die nachstehende Me- 25 beobachtet,

thode angewendet Ergebnisse

Für jede Dosis werden jeweils 10 männliche Mäuse Die Anzah; der toten Tiere von jeweils 5 Tieren sind

vom I.C.R.-J.C.L.-Stamm mit einem Körpergewicht von in der nachstehenden Tabelle IV für die jeweilige Dosis

25 bis 30 g eingesetzt. Die Tiere erhalten die Testver- angegeben.

Tabelle IV

Testverbir-lung

Dosis
0,5 g/kg

lg/kg

2 g/kg

CH₂CON

Phenylbutazon Oxyphenbutazon

N — CH₂CH₂OCO(CH₂)₁₄CH₃

N-CH₂CH₂OCOCH₂-

N-CH₂CH₂OCO(CH₂)I₆CH₃

0/5

0/5
2/5

0/5

5/5

0/5

0/5 5/5

Die Verbindungen der Erfindung haben nicht nur antiphlogistische, sondern auch amtipyretische und analgetische Wirkungen. Auch die Verbindungen der allgemeinen Formel V und ihre Säureadditionssalze zeigen die gleiche pharmakologische Aktivität. Da jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel V einen bitteren Geschmack besitzen, sind sie zur Herstellung von oral verabreichbaren Arzneipräparaten nicht besonders geeignet. Der den Verbindungen der allgemeinen Formel V eigentümliche bittere Geschmack läßt sich erfindungsgemäß dadurch beseitigen, daß man die Hydroxylgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel V durch eine Acylgruppe blockiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Human- und Veterinärmedizin in üblichen Darreichungsformen angewandt werden. Es können Präparate zur enteraien, parenteralen oder iokaien Anwendung hergestellt werden. Der Arzneistoff kann im Gemisch mit einem pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Trägerstoff vermischt sein. Zur oralen Verabreichung werden Pulver, Tabletten, Kapseln oder flüssige Präparate, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, verwendet. Bei der Herstellung von Tabletten werden die üblichen Bindemittel und Sprengmittel verwendet. Beispiele für Bindemittel sind Glucose, Lactose, Gummiarabicum, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat und Talcum. Typische Sprengmittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidale Kieselsäure und Kartoffelstärke. Zur Herstellung von flüssigen Präparaten können die üblichen flüssigen Trägerstoffe verwendet werden.

In der Humanmedizin kann der Arzneistoff in Tagesdosen von etwa 5 mg bis etwa 2,5 g verabfolgt werden. Die obere Grenze hängt u. a. von der Schwere der Erkrankung ab. Zur oralen Verabreichung werden vorzugsweise etwa 50 bis etwa 500 mg Arzneistoff je Dosierungseinheit verwendet. Aus Tierversuchen hat sich ergeben, daß Dosen von etwa 50 bis etwa 500 mg viermal täglich oral verabreicht eine bevorzugte Tagesdosis darstellen. Selbstverständlich kann die Dosis des jeweils angewendeten Arzneistoffes beträchtlich schwanken. Sie hängt u. a. vom Alter des Patienten und vom Ausmaß des erwünschten therapeutischen Effektes ab. Jede Dosierungseinheit kann etwa 5 bis etwa 95 Gew.-% des Arzneistoffes enthalten. Der Rest besteht aus üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen, wie Füllstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln, Sprengmitteln und Lösungsmitteln. Man kann die Verbindungen der Erfindung auch als solche» verabreichen, ohne irgendwelche pharmazeutischen Trägerstoffe.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

(1) Eine Lösung von 15,0 g 3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazmylj-carbonylmethyl-S-chlor-a-benzothiazolinon und 16,6 g Triethylamin in 350 ml wasserfreiem Chloroform wird bei 20⁰C und unter Rühren innerhalb 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 34,7 g Palmitoylchlorid in 60 ml wasserfreiem Chloroform versetzt Das Gemisch wird weitere 3 Stunden gerührt und nach beendeter Umsetzung mit 100 ml 10%iger Natronlauge und 100 ml Wasser versetzt Die Chloroformlösung wird abgetrennt dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert Ausbeute 14,5 g farblose Platten von 3-[4-{2-Palniitoyloxyäthyl)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzothiazolinon vom F. 84 bis 86⁰C.

(2) Eine Lösung von 2,0 g 3-[4-(2-Hydroxypropyl)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzothia7.oli- non ui.'d 1,1g Triäthylamin in 20 ml wasserfreiem Chloroform wird bei 15 bis 2O⁰C unter Rühren innerhalb 40 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 5,9 g Palmitoylchlorid in 10 ml wasserfreiem Chloroform versetzt. Danach wird das Gemisch weitere 4·/2

ίο Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, die Chloroformlösung abgetrennt, diese dreimal mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an Aluminiumoxid chroma tographiert. Als Laufmittel wird Äthylacetat verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 0,9 g 3-[4-(2-PalmitoyloxypropyO-l-piperazinyij-carbonylmethyl-S-chlor- 2-benzothiazolinon. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Petroläther und Benzol werden farblose Kristalle vom F. 94 bis 95⁰C erhalten.

(3) Eine Lösung von 5,0 g 3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzothiazoli- non und 3,89 g wasserfreies Kaliumcarbonat in 100 ml Chloroform wird bei 20 bis 23⁰C innerhalb 55 Minuten tropfenweise und· unter Rühren mit einer Lösung von 17,1g Stearoylchlorid in 20 ml wasserfreiem Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden gerührt Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, die Chloroformlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert Es hinterbleiben 8,3 g eines UIs. Das Ul wird in Benzol aufgenommen und an Aluminiumoxid chromatographiert Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 5,9 g eines Öls, das viermal aus Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält 3-[4-(2-Stearoyloxyäthyl)-l-piperazinyl]-carbonyl-

methyI-5-chlor-2-bsnzothiazolinon in Form farbloser, wachsartiger Kristalle vom F. 74 bis 76° C.

(4) Eine Lösung von 20,0 g 3-[4-(2-HydroxyäthyI)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzothiazoli- non und 8,85 g Pyridin in 250 ml wasserfreiem Chloroform wird bei 15 bis 2O⁰C innerhalb 60 Minuten und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 34,7 g Phenylacetylchlorid in 30 ml wasserfreiem Chloroform versetzt. Danach wird das Gemisch noch etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt anschließend mit wäßriger Natriumcarbonatlösung versetzt, die Chloroformlösung abgetrennt mit wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird 15 Stunden stehengelassen, danach werden die ausgeschiedenen Kri-

stalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert Man erhält das 3-[4-(2-Phenylacetoxyäthyl)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-S-chlor^-benzothiazolinonhydrochlo- rid in Form farbloser Schuppen vom F. 206 bis 207⁰C.

(5) Ein Gemisch aus 2,0 g 3-[4-(2-Hydroxypropyl)-1 -piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzothiazolinon und 0,55 g Triäthylamin in 20 ml wasserfreiem Chloroform wird bei 20 bis 25° C tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 1,01 g Phenylacetylchlorid in 10 ml wasserfreiem Chloroform versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt die Chloroformlösung abgetrennt mit verdünnter Natronlauge, Wasser, verdünnter Salzsäure

und t.ochmals Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Öl an Aluminiumoxid mit Benzol als Laufmittel Chromatographien. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 0,4 g eines Öls, das mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das S-^^-PhenylacetoxypropylJ-l-piperazinylJ-carbonylmethyl-S-chlor^-benzothiazolinon-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom F. 250° C (Zersetzung).

(6) Durch Umsetzung von 0,72 g 3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzo- thiazolinon mit 0,44 g Lauroylchlorid erhält man als Produkt 0,5 g 3-[4-(2-Lauroyloxyäthyl)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-S-chlor^-benzothiazolinon als öl. Die freie Base wird in üblicher Weise in das Maleat verwandelt. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 168 bis 171⁰C.

(7) Durch Umsetzung von 0,74 g 3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1 -piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzothiazolinon mit 0,8 g Linoloylchlorid erhält man als Produkt 0,5 g 3-t4-(2-Linoloyloxyäthyl)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-S-chlor^-benzothiazolinon als Öl. Die farblosen Kristalle des Maleats schmelzen bei 150 bis 152⁰C unter Zersetzung.

(8) Durch Umsetzung von 0,9 g 3-[4-(2-Hydroxypropyl)-1 -piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzo-

thiazolinon mit 0,64 g Lauroylchlorid erhält man als Produkt 0,8 g 3-[4-(2-Lauroyloxypropyl)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzothtazolinon als öl. Das Maleat schmilzt bei 162 bis 165° C.

(9) Durch Umsetzung von 03 g 3-[4-(2-Hydroxypropyl)-1 -piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzo-

thiazolinon mit 0,8 g Linoloylchlorid erhält man als Produkt 0,8 g 3-[4-(2-Linoloyloxypropyl)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzothiazolinon als Öl. Die farblosen Kristalle des Maleats schmelzen bei 147 bis 149° C unter Zersetzung.

Beispiel 2

(1) Eine Lösung von 1,5 g 3-{l-Piperazinylcarbonylmethyl)-5-chlor-2-benzothiazolinon in 15 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 1,8 g 2-Palmitoyloxyäthylbromid und 1,5 g Kaliumcarbonat in 5 ml Dimethylformamid versetzt Das Gemisch wird 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in Eiswasser eingegossen und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen untf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und an Aluminiumoxid mit Äthylacetat als Laufmittel Chromatographien. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Petroläther und Benzol umkristallisiert Die farblosen Schuppen von 3-[4-{2-Palmil:oyl-

oxyäthylJ-l-piperazmyn-carbonylmethyl-S-chlor-2-benzothiazolinon schmelzen bei 84 bis 86° C

Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

3-[i-{2-Lauroyloxyäthyl)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzothiazolinon. Die farblosen Kristalle des Maleats schmelzen bei 168 bis 171⁰C 3-[4-(2-Linoloyloxyathy!)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzothiazolinon; OL Die farblosen Kristalle des Maleats schmelzen bei 150 bis 152°C unter Zersetzung.

3-[4-(2-Stearoyloxyäthyl)-1 -piperazinylj-caibonylmethyl-5-chlor-2-benzothiazolinon. Die wachsartigen Kristalle schmelzen bei 74 bis 76° C. 3-[4-(2-Lauroyloxypropyl)-1 -piperazinyl]-carbonyl-

■j methyl-S-chlor^-benzothiazolinon. Das Maleat

schmilzt bei 162 b^:s 165° C
3-[4-(2-Palmitoyloxypropyl)-1 -piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzothiazolinon. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 94 bis 95° C.

κι 3-[4-(2-Linoloyloxypropyl)-l -piperazinyl]-carbo-

nylmethyl-S-chlor^-benzothiazolinori; Öl. Die farblosen Kristalle des Maleats schmelzen bei 147 bis 149° C unter Zersetzung. *

3-[4-(2-Phenylacetoxyäthyl)-1 -piperazinyl]-carbonylmethyl-S-chlor^-benzothiazolinon. Die farblosen Schuppen des Hydrochloride schmelzen bei 206 bis 207° C.

3-[4-(2-Phenylacetoxypropyl)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-S-chlor^-benzothiazolinon. Die farblosen Kristalle des Hydrochloride schmelzen bei 250° C unter Zersetzung.

Beispiel 3

(1) Eine Lösung von 1,3 g 5-Chlor-2-oxo-3-benzothiazolinylacetylchlorid und 1,3 g Kaliumcarbonat in 26 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 2,0 g Palmitoyloxyäthylpiperazin in 5 ml Dimethylformamid versetzt Nach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und J₀ mehrmals mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand von Äthyiacetat aufgenommen und an Aluminiumoxid mit Äthylacetat als Laufmittel Chromatographien. Ausbeute 0,7 g 3-[4-(2-Palmitoyloxyäthyl)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-S-chlor^-benzothiazolinon. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 84 bis 86⁰C In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

3-[4-(2- Lauroyloxyäthyl)-1 -piperazinylj-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzothiazolinon. Die farblosen Kristalle des Maleats schmelzen bei 168 bis 171⁰C 3-[4-(2-Linoloyloxyäthyl)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-S-chlor^-benzothiazoiinon; ÖL Die farblosen Kristalle des Maleats schmelzen bei 150 bis 152° C unter Zersetzung.

3-[4-(2-Stearoyloxyäthyl)-1 -piperazinyl]-ca^rbonylmethyl-5-chlor-2-benzothiazolinon. Die wachsartigen Kristalle schmelzen bei 74 bis 76° C 3-[4-(2-Lauroyloxypropyl)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzothiazolinon. Das Maleat schmilzt bei 162 bis 165°C
3-[4-(2- Palmitoyloxypropyl)-1 -piperazinyl]-carbonylmethyl-S-chlor^-benzothiazolinon. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 94 bis 55° C 3-[4-(2-Linoloyloxypropyl)-l-piperazinyrj-carbonylmethyl-S-chlor^-benzothiazolinon; ÖL Die farblosen Kristalle des Maleats schmelzen bei 147 bis 149°C unter Zersetzung.

3-[4-{2-Phenylacetoxväthyl)-1 -piperaziny!]-carbonylmethyl-S-chlor^-benzothiazolinon. Die farblosen Schuppen des Hydrochlorids schmelzen bei 206 bis 207⁰C
3-[4-(2-Phenylacetoxypropyl)-1 -piperazinyl]-carbonylmethyl-S-chlor^-benzothiazolinon. Die farblosen Kristalle des Hydrochlorids schmelzen bei 250° C unter Zersetzung.

Beispiel 4

(1) Eine Lösung von 033 g 5-ChIorbenzothiazolinon in 20 ml wasserfreie>'.i Aceton wird mit 0,5 g Kaliumcarbonat sowie 2,1 g l-CliIoracetyI-4-(2-palmitoyloxyäthyl)-piperazin versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat destilliert Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird eingedampft und der Rückstand an Aluminiumoxid mit Äthylacetat als Laufmittel Chromatographien. Ausbeute 0,1 g 3-[4-(2-Palmitoyloxyäthyl)-l-piperazinyl]-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzothiazoIinon in Form farbloser Kristalle vom F. 84 bis 86° C.

Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

3-[4-(2-Lauroyloxyäthyl)-1 -piperazinylj-carbonylmethyl-5-chlor-2-benzothiazolinon. Maleat F. 168 bis 171⁰C

3-[4-{2-LinotoykHtyäth.y I)- 1-piperaziny l]-carbony 1-methyf-5-chkM--2-bcnzothiazolinon': öl. Maleat F 150 bis 152° C (Zersetzung)!. 3-[4-{2-StearoylQxyätb.yiJ-t-piperazniyl],-carbonylmethyl-5-chtor-2-benzothiazoliHOB; F. 74 bis 76° C 3-[4-(2-LauroykJxypropyI^l -piperazmylj-carbonyl methyl-5-ehk)r-2-benzothiazoltaoiL Maleat 162 bi 165°C

3-[4-(2-Pahnitovfcpt lj-1 -ptpera2Hiyl]-carbonytaethyl-5-chk>r-2-benzothiazolinon, F. 94 bi: 95°C

3-[4-(2-linoIoyIoxypnjpyf)-l -pfperazjnyll-carbonyImethyl-5~chk>r-2-benzothiazofinon; Öl. Malea F. 147 bis 149°C (Zersetzimg^ 3-[4-{2-PhenyIscetoxyäthyl)-l-piperazinylJcarbonyImethyl-5-chlor-2-benzothiazolinon. Hydrochlo rid F. 206 bis 2O7°C

3-[4-(2-Phenylacetoxypropyl)-1 -piperazinyl]-carbonylmethyl-S-chlor-2-benzothiazoIinon. Hydro Chlorid F. 250⁰C (Zersetzung),

130 109/1

Claims

Patentansprüche:

1. 3-{4-substituierte-1 -PfperazinylJ-carbonylmethyl-2-benzothiazolinone der allgemeinen Formel I

S.

10

fd) eine Verbindung der allgemeinen Formel V