NO128822B

NO128822B -

Info

Publication number: NO128822B
Application number: NO100670A
Authority: NO
Inventors: S Umio; I Ueda
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1969-03-20
Filing date: 1970-03-19
Publication date: 1974-01-14
Also published as: ES377689A1; ES406296A1; CH554364A; FI52088C; FI52088B; DE2012667C3; DK134023B; SU400104A3; AT301539B; ES406298A1; SE360869B; NL7004067A; CH565174A5; DE2012667A1; SU416947A3; BE747274R; DK134023C; SU420180A3; ES406297A1; CH554363A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av

nye, terapeutisk aktive acyloksyalkyl-heterocykliske forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogi-fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive acyloksyalkyl-heterocykliske forbindelser med den generelle formel (i) hvori Z er svovel, oksygen eller lavere alkylimino, A er lavere alkylen, R^ er hydrogen, halogen eller trifluormetyl, R2 er acyl valgt fra gruppen bestående av hoyere alifatisk acyl, fenyl(lavere)alkanoyl og benzoyl, hvori fenyldelen kan være substituert med opp til 3 halogenatomer, lavere alkylgrupper og/eller lavere alkoksygrupper, eller syreaddisjonssalter derav, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at

a) en forbindelse med den generelle formel

hvori Z og har den ovennevnte betydning, eller dens metallsalt, omsettes med en karbamoylforbindelse med den generelle formel

hvori X er en syrerest og A og R^ har den ovennevnte betydning, eller

b) en forbindelse med den generelle formel

hvori Z og har den ovennevnte betydning, eller dens reaktive

derivat omsettes med et amin med den generelle formel

hvori A og R2 har den ovennevnte betydning, eller et salt derav, eller

c) en forbindelse med den generelle formel

hvori Z og har den ovennevnte betydning, omsettes med en

acyloksyalkyl-forbindelse med den generelle formel

X-A-OR2

hvori X, A og R2 har den ovennevnte betydning, eller

d) en forbindelse med den generelle formel

hvori Z, A og R.^ har den ovennevnte betydning, eller et salt derav, omsettes med et acylerende middel med den generelle formel

hvori har den ovennevnte betydning, eller dets reaktive derivat, hvoretter den resulterende forbindelse med formel I

om onskes omdannes til sitt syreaddisjonssalt.

De i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har

i og for seg anti-inflammatoriske, antipyretiske og analgetiske virkninger, men har i tillegg dertil, <q>g i motsetning til nær beslektede forbindelser ikke noen bitter smak slik at de egner seg for oral tilfbrsel.

Oppfinnelsen vil lettere kunne forstås ut fra den folgende detaljerte fremstilling av foretrukne utforelsesformer.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles fra tilsvarende kondenserte heterocykliske utgangsforbindelser med den generelle formel (II)

hvori Z og har den ovenfor angitte betydning,

henholdsvis fra den tilsvarende karboksylalkylforbindelse med den generelle formel (III)

hvori Z og har den tidligere angitte betydning. henholdsvis fra den tilsvarende heterocykliske forbindelse med den generelle formel (IV) hvori Z og har den tidligere angitte betydning, henholdsvis fra den tilsvarende hydroksyalkylheterocykliske forbindelse med den generelle formel (V)

hvori Z, A og R^ har den ovenfor angitte betydning.

Når utgangsforbindelsen er forbindelsen med (II) underkastes denne en N-substitusjon. N-substitusjonen kan gjennomfores ved å omsette forbindelsen rred formel (II) (J. Pharm. Soc. Japan, 77, 349 (1957) ) eller dens metallsalter (f.eks. natriumsaltene, kallimsaltene, kalsiumsaltene, etc.) med en karbamoylforbindelse med den generelle formel (VI) hvori X er en syrerest (f.eks. klor, brom, jod, metylsulfat, etylsulfat, benzensulfonat, toluensulfonat, metylkarbamat, etylkarbamat, etc. ) og A og har den ovenfor angitte betydning.

Omsetningen gjennomfores vanlig i et inert losningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, eter, metanol, etanol, dimetylformamid, etc. Hvor forbindelsen med formel II anvendes som sådan er det onskelig å anvende et basisk kondenseringsmiddel, f.eks. alkali-hydroksyd som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc, alkalikarbonat som f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc, alkali-alkoksyd som f.eks. natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-etoksyd, etc, alkalihydrid som f.eks. natriumhydrid, kalium-hydrid, etc, alkaliamid som f.eks. natriumamid, kaliumamid, litiumamid, etc, og lignende. Reaksjons tempera turen avhenger av utgangsforbindelsen med formel (II), reaksjonskomponenten med formel (VI), det basiske kondenseringsmiddel og det losningsmiddel som anvendes i praksis.

Når utgangsforbindelsen er forbindelsen med formel (III) underkastes denne en amidering. Amideringen kan gjennomfores ved å omsette forbindelsen med formel (III) (se britisk patentskrift nr. 862.226) eller dens reaktive derivat med et amin med den generelle formel (VII)

hvori A og R2 har den ovenfor angitte betydning, eller et salt av denne som f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, picratet, tartratet, etc.

Eksempler på reaktive derivater av forbindelsen med formel (III) er syrehalogenider som f.eks. syrekloridet, syrebromidet, etc., syreanhydrider som f.eks. alkylfosforsyreanhydrid, aromatiske karboksyl syr eanhydr ider, etc, videre syreamider som f. eks. syreamidet med imidazol, syreamidet med 4-substituert imidazol, etc, videre syreestere som f.eks. metylester, etylester, cyanometylester, p-nitrofenylester, etc, samt syreazidet.

Når forbindelsen med formel (III) anvendes som sådan er det vanlig nodvendig å anvende et kondenseringsmiddel. Eksempler på kondenseringsmidler er NjN^-dicykloheksylkarbodiimid, poly-fosforsyre, etylpolyfosfat, isopropylpolyfosfat, etc.

Omsetningen gjennomfores vanlig i et inert løsningsmiddel som f.eks. aceton, dioksan, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, kloroform, etylendiklorid, tetrahydro-furan, etylacetat, pyridin, etc. Om nodvendig kan en basisk substans som f.eks. alkalikarbonat, alkalihydrogenkarbonat, trialkylamin, pyridin, etc. være tilstede under omsetningen. Reaksjonstemperaturen varieres over et vidt område, men reaksjonen utfores vanlig under avkjoling eller ved romtemperatur.

Når utgangsforbindelsen er forbindelsen med formel (IV) underkastes denne en N-acyloksyalkylering. N-acyloksyalkyleringen kan gjennomfores ved å omsette forbindelsen med formel (IV)

med acyloksyalkylforbindelsen med den generelle formd. (VIII)

hvori X, A og R2 har den ovenfor angitte betydning.

Forbindelsen med (IV) kan fremstilles ved å omsette den tilsvarende karboksylalkylforbindelse med formel (III) med piperazin (eller diazepin) i nærvær av det kondenseringsmiddel som er nevnt for den tidligere omtalte amidering. Omsetningen kan gjennomfores i et inert løsningsmiddel som f.eks. metanol, etanol, eter, benzen, aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, etc. og om nodvendig i nærvær av det basiske kondenseringsmiddel som er nevnt for den tidligere omtalte N-substituering. Reaksjonstemperaturen avhenger av utgangsforbindelsen med formel (IV), reaksjonskomponenten med formel (VIII), det basiske kondenseringsmiddel og det løsningsmiddel som anvendes i praksis, idet reaksjonstemperaturen varieres fra romtemperatur til rundt koke-punktet for losningsmidlet.

Når utgangsforbindelsen er forbindelsen med formel (V) underkastes denne en acylering. Acyleringen kan gjennomfores ved å omsette forbindelsen med formel (V) eller et salt derav som f .eks. hydrokloridet,' hydrobromidet, sulfatet, acetatet, picratet, citratet, tartratet, etc. med et acyleringsmiddel med den generelle formel (IX)

hvori R2 har den ovenfor angitte betydning, eller dens reaktive derivater. Forbindelsen med formel (V) er ny og kan fremstilles ved å omsette den tilsvarende kondenserte heterocykliske forbindelse med formel (II) med en 4-hydroksyalkyl-l-piperazinyl(eller diazepinyl)karbonylalkylforbindelse med den generelle formel

hvori X og A har den tidligere angitte betydning, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel.

Eksempler på reaktive derivater av forbindelsen med formel (IX) er syrehalogenider, syreanhydrider, syreamider, syreestere og syreazider som nærmere angitt under avsnittet om amideringen. Når forbindelsen med formel (IX) anvendes som sådan er det vanlig nodvendig å anvende et kondenseringsmiddel som også er omhandlet under avsnittet om amidering. Omsetningen gjennomfores vanlig i et inert løsningsmiddel som f.eks. aceton, dioksan, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, kloroform, etylendiklorid, tetra-hydrofuran, etylacetat, pyridin, etc. Reaksjonstemperaturen kan varieres over et vidt område og avhenger av utgangsforbindelsen med formel (V) reaksjonskomponenten med formel (IX), kondenseringsmidlet og det løsningsmiddel som anvendes i praksis.

Som tidligere angitt er forbindelsene med formel (I) i og for

seg nyttige som anti-inflammatoriske midler. Noen av de prøveresultater som viser deres brukbarhet er vist i det folgende, men som nevnt er en særegen og spesiell fordel ved forbindelsene med formel I at de ikke har bitter smak slik at de er egnet for oral tilforsel.

Den inhiberende effekt på svelling indusert ved hjelp av albumin eller carragenin er sammenlignet ut fra sammenligningsforbindelsen 3-/4-(2-palmitoyloksyetyl)-l-piperazinyl/karbonyl-metyl-5-klor-2-benzo-tiazolinon.

Metodikk:

Hanrotter av Wistar-stammen som hver veide 150 til 200 g ble oppdelt i to grupper. En gruppe (10 rotter) mottok oralt 1 cc av en suspensjon av proveforbindelsen i 1% karboksymetyl-celluloseopplosning pr. 100 g kroppsvekt (provegruppen), og den annen gruppe (10 rotter) mottok 1 cc av 1% karboksymetyl-ceulluloseopplosning alene pr. 100 g kroppsvekt på lignende måte (kontrollgruppen). 1 time etter tilforsel ble eggehvitealbumin (1094, 0,1 ml) eller corragenin (1%, 0,1 ml) gitt til dyrene i deres bakpoter for å indusere svelling. Potetykkelsen ble målt ved hjelp av skyvelær ved forskjellige tidspunkt etter injeksjon av den svelling-induserende substans. Svellingsprosent og inhiberende prosent av svellingen ble beregnet fra folgende ligninger:

T: Potetykkelse for tilforsel av den svelle-induserende

substans.

t: Potetykkelse ved forskjellige tidspunkt etter at den

svelle-induserende substans var tilfort.

C: Svelle-^ i kontrollgruppen.

D: Svelle-/? i provegruppen.

Flere timer etter injeksjon av den svelle-induserende substans (3 timer for albumin-injeksjonen og h timer for carrageenin-injeksjonen) ble dyrene drept. Begge baklabber ble kuttet av og veiet. Svellings-$ og inhiberende % for svellingen ble beregnet fra folgende ligninger:

W: Vekt av den pote som ikke var injisert med svelle-induserende substans.

w: Vekt av den pote som var injisert med svelle-induserende

substans.

E: Svelle-^ for kontrollgruppe.

F: Svellefor behandlet gruppe.

Resultater;

Resultatene er vist i de folgende tabeller 1 og 2.

Forbindelsen med formel (I) fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan omdannes til et syreaddisjonssalt som f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, hydrojodidet, nitratet, fosfatet, sulfatet, acetatet, citratet, tartratet, laktatet, etc.

Forbindelsen med formel (I) har antipyretiske og analgetiske egenskaper ved siden av anti-inflammatorisk aktivitet. Blant utgangsforbindelsene for fremstilling av forbindelsen med formel (I) fremviser forbindelsen- med formel (V) samme kraftige farmasøytiske aktivitet. Forbindelsen med formel (V) har imidlertid en bitter smak hvilket ikke passer for farmasøytiske preparater for oral tilforsel som f.eks. pulver, granuler, piller,

eliksir, sirup, emulsjoner, etc. Den bitre smak for forbindelsen med formel (V) kunne fjernes uten nedsettelse av den farmasøytiske effekt ved hjelp av omdannelsen til forbindelse med formel (I), hvori hydroksygruppen i forbindelsen med formel (V) er dekket av acylgruppen.

Forbindelsene med formel (I) er brukbare for behandling av feber, smerter og inflammatoriske tilstander forbundet med smerter, feber, skjelving og/eller svelling.

Forbindelsen med formel (I) kan tilfores ved vanlige metoder,

med vanlige typer av énhetsdose eller med vanlige farmasoytiske bærere for å frembringe anti-inflammatoriske, inpyretiske og analgetiske virkninger i dyr og mennesker. Forbindelsene kan således anvendes i form av farmasoytiske preparater, som er tilblandet en farmasøytisk tålbar organisk eller uorganisk bærer passende for enteral, parenteral eller lokal tilforsel. Oral tilforsel ved bruk av pulveret, tabletter, kapsler eller i flytende former som f.eks. suspensjoner, opplbsninger eller emulsjoner er særlig fordelaktig . Når forbindelsene tildannes til tabletter kan de vanlige bindemidler og opplosningsfremmende midler anvendes i de terapeutiske enhetsdoser.

Som eksempler på bindemidler kan nevnes glukose, laktose, gummi-arabikum, gelatin, mannitol, stivelsespasta, magnesiumtrisilikat og talkum. Som eksempler på lbsningsfremmende midler kan nevnes kornstivelse, keratin, kolloidal silisiumoksyd og potetstivelse. Når de tilfores som væsker kan vanlige flytende bærere anvendes.

Enhetsdoseringen for terapeutisk virksomme mengder av forbindelsen med formel (I) for terapeutisk bruk for mennesker varierer innen vide grenser slik at den ovre grense bare bestemmes av den onskede virkning og økonomiske betraktninger. Videre kan selvfolgelig doseringen for det anvendte terapeutiske middel variere betraktelig etter alder for pasienten og graden av onsket terapeutisk virkning. Hver énhetsdose kan gjerne inneholde fra 5 til 95 % av de nye terapeutisk aktive forbindelser idet resten da utgjor vanlige farmasøytiske bærere. Med farmasoytiske bærere menes ikke terapeutisk virksomme materialer som vanlig anvendes med enhetsdoser og disse omfatter da fyllstoffer, fortynnings-midler, bindemidler, smoremidler, opplosningsfremmende midler og løsningsmidler. Det er også selvfolgelig mulig å tilfore forbindelsene, dvs. de rene sådanne, uten bruk av noen farmasøytisk bærer.

Praktiske og foretrukne utforelsesformer for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er detaljert i de folgende utforelseseksempler.

Eksempel 1

(1) En lbsning av 3-/ti-(2-hydroksyetyl)-1 -piperazinyl7karbonyl-metyl-5-klor-2-benzotiazolinon (15,0 g) og trietylamin (16,6 g)

i torr kloroform (330 cc) ble holdt ved 20°C og en losning av palmitoylklorid (3<*>+,7 g) i torr kloroform (60 cc) ble tilsatt dråpevis dertil under omroring i lopet av 2 timer. Blandingen ble videre omrort i 3 timer og etter fullendt omsetning ble det tilsatt 10$ vandig natriumhydroksylosning • (100 cc) og vann (100 cc). Kloroformskiktet ble fraskilt, vasket tre ganger med vann og så torret over vannfritt magnesiumsulfat. Losningsmidlet ble avdestillert og den derved oppnådde rest ble krystallisert fra en blanding av benzen og petroleter og ga 3-/t|~(2-palmitoyloksyetyl)-1-piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon (1<l>+j5 g) som farvelose flak med smeltepunkt 8k til 86°C.

(2) En opplbsning av 3-^+-( 2-hydroksypropyl)-1 -piperazinyU-karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon (2,0 g) og trietylamin (1,1 g) i torr kloroform (20 cc) ble holdt ved 15 til 20°C under omroring. En opplosning av palmitoylklorid (5»9 g) i torr kloroform (10 cc) ble tilsatt dråpevis i lopet av <*>+0 min. og blandingen ble omrort videre i Hr time. Etter avsluttet omsetning ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Kloroformskiktet ble fraskilt, vasket med en vandig natriumkarbonatlosning tre ganger og deretter med vann og torret over vannfritt magnesiumsulfat. Losningsmidlet ble avdestillert og resten ble kromatografert på aluminiumoksyd under anvendelse av etylacetat som fremkaller. Den oppnådde utstromning ble inndampet og ga 3-/<*>*--(2-palmitoyloksy-propyl)-1-piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon

(0)9 g). Denne substans ble omkrystallisert fra blandingen av petroleter og benzen og ga et farvelost pulver med smeltepunkt 9h til 95°C.

(3) En opplosning av 3-/^-( 2-hydroksyetyl)-1-pit>erazinyl7-karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon (5,0 g) og vannfritt kaliumkarbonat (3*89 g) i torr kloroform (100 cc) ble holdt ved

o

20 til 23 C under roring og en opplosning av stearoylklorid (17,1 g) i torr kloroform (20 cc) ble tilsatt dråpevis dertil i lopet av 55 min. Blandingen ble omrort i 7 timer under omroring og etter avsluttet omsetning ble kloroformskiktet fraseparert, vasket med vann og så torret over vannfritt magnesiumsulfat. Losningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og ga en olje (8,3 g). Benzenlbsningen av oljen ble underkastet en kromatografering på en aluminiumoksydklonne og ga en olje (5,9 g). Den således oppnådde olje ble krystallisert og krystallene omkrystallisert fra petroleter f ire ganger og ga (2-stearoyloksyetyl) - 1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon som farvelose voksaktige krystaller med smp. 7^ til 76°C.

(<*>f) En opplosning av 3-ZIi—(2-hydroksyetyl)-1 -piperazinyl7-karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon (20,0 g) og pyridin (8,85 g) i torr kloroform (250 cc) ble holdt ved 15 til 2Q°C under omroring. En opplosning av fenylacetyl-klorid Q+,7 g) i torr kloroform

(30 cc) ble tilsatt dråpevis i lopet av 1 time og blandingen ble omrort i 3,1 time ved romtemperatur. Etter avsluttet omsetning ble en vandig natriumkarbonatopplosning tilsatt til reaksjonsblandingen. Kloroformskiktet ble fraskilt, vasket med natriumkarbonat og ekstrahert med 10$ saltsyre. Saltsyreskiktet ble satt bort over natten og utskilte krystaller ble samlet ved filtrering og så omkrystallisert fra etanol og ga 3-/<1>+-(2-fenyl-acetoksyetyl)-1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinonr-hydroklorid som farvelose; flak med smp. 206 til 207°C.

(5) En blanding av 3-/ J+-(2-hydroksypropyl)-1 -piperazinyl7-karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon (2,0 g) og trietylamin (0,55 g) i torr kloroform (20 cc) ble holdt ved 20 til 25°C under omroring. En opplosning av fenylacetylklorid (1,01 g) i torr kloroform (10 cc) ble tilsatt dråpevis dertil og blandingen ble omrort i h timer ved romtemperatur. Etter avsluttet omsetning ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Kloroformskiktet ble fraskilt, vasket med fortynnet natriumhydroksyd, vann, fortynnet saltsyre og vann i den angitte rekkefolge og torret over vannfritt

l

magnesiumsulfat. Losningsmidlet ble avdestillert og den resterende olje ble underkastet kromatografering med benzen på

en aluminiumoksydkolonne. Utstrømningen ble inndampet til en olje ( 0, h g) og etanolisk saltsyre ble tilsatt. Utskilte krystaller ble isolert ved filtrering og omkrystallisert fra vandig etanol-opplbsning og ga 2-f enylacetoksypropyl) -1 -piperazinyl7-karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon-hydroklorid som et farvelost pulver med smp. 250°C (spalting). (6) En blanding av 3-/*i—(2-hydroksyetyl)-1 -piperazinyl7-karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon (1,0 g), 3^,5-trimetoksy-benzoylklorid (0,7 g) og vannfritt kaliumkarbonat (2,0 g) i dimetylformamid (20 cc) ble omrort ved romtemperatur i 17 timer. Etter avslutet omsetning ble reaksjonsblandingen helt ut i vann og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble torret og losningsmidlet avdestillert og resten kromatografert på aluminiumoksyd under anvendelse av etylacetat som fremkaller. Den oppnådde utstromning ble inndampet og resten ble opplost i en liten mengde torr etanol og ble omsatt til et fast stoff ved tilsetning av en eteropplosning av maleinsyre. Utskilte krystaller ble omkrystallisert fra torr etanol og ga 3-Z<1>+-(2-(3,<l>f,5-trimetoksybenzoyloksy)-etyl)-1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzo-tiazolinon-maleat (0,3 g) med smp. 123 "til 130°C (spalting). (7) En blanding av 3-/If-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinyXfearbonyl-metyl-5-klor-2-benzokazolinon (1,0 g) palmitoyl-klorid (0,89 g), kaliumkarbonat (0,^-1 g) og tort dimetylformamid (0,5 cc) ble omrort i 3 timer. Etter avsluttet omsetning ble etylacetat og vann tilsatt reaksjonsblandingen. Etylacetatdelen ble vasket med vann og torret over vannfritt magnesiumsulfat. Losningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og ga 3-/*(--(2-palmitoyloksye tyl )-1 - piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzoksazolinon (1,2 g).

Denne substans ble omkrystallisert fra pertroleter og ga et farvelost pulver med smp. 72 til 7<l>f°C.

(8) Til en opplosning av 3-metyl-6-klor-1 -/*+-(2-hydroksyetyl)-1 - piperazinyl7karbonylmetyl-2-benzimidazolinon (0,35 g) i dimetylacetamid (7 cc) ble tilsatt kaliumkarbonat (0,3 g). Til blandingen ble ytterligere tilsatt en lbsning av palmitoylklorid

(0,3 g) i dimetylformamid (3 cc). Den således oppnådde blanding ble omrort i 2 timer ved romtemperatur. Etter avsluttet omsetning ble reaksjonsblandingen helt ut på isblandet vann og ekstrahert med etylacetat flere ganger. Ekstraktan ble grundig vasket med vann og torret. Losningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og resten ble omkrystallisert fra en blanding av benzen og en heksan og ga 3-metyl-6-klor-1 -Ztt—(2-palmitoyloksyetyl) -1 -piperazinyl7-karbonylmetyl-2-benzimidazolinon (0,25 g) med smp. 97 til 98°C. (9) 3-Zt(—(2-lauroyloksyabyl)-1 -piperazinyl7-karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon (0,5 g) ble fremstilt som en olje på omtrent samme måte som ovenfor ved å omsette -3/**~(2-hydroksyetyl) -1 - piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotia.zolinon (0,72 g) med lauroyl-klorid (0,^ g). Denne substans ble på konvensjonell måte omdannet til maleatet i form av farvelose krystaller med smp. 168 til 171°C. (10) 3-/tt—( 2-linoloyloksyetyl) -1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon (0,5 g) ble fremstilt i form av en olje på omtrent samme måte som ovenfor ved å omsette 3-/If-(2-hydroksy-etyl)-1--piperazinyl7karbpnylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon (0,7^ g) med linoloyl-klorid (0,8 g). Maleatet besto av farvelose krystaller med smp. 150 til 152°C (spalting). (11) 3-/5+-(2-lauroyloksypropyl)-1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon (0,8 g) ble fremstilt i form av en olje på omtrent samme'måte som ovenfor med å omsette 2-hydroksy-propyl)-1-piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon (0,9 g) med lauroyl-klorid (0<J>,6V g). Maleatet hadde smp. 162 til 165°C (12) 3-/th-(2-linoloyloksypropyl)-1 -piperazinyi/karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon ble fremstilt i form av en olje på omtrent samme måte som ovenfor ved å omsette 3-/^^2-hydroksyprppyl) - 1^piperazinyi7-karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon (0,9 g)

med linoloylklorid (0,8 g),. Maleatet besto av farvelose krystaller med smp. 1^-7 til lk9°C (spalting).

(13) 3-A-(2-palmitoyloksyetyl)-1 -<p>i<p>erazin<y>l7karbonylmetyl-5-trifluormetyl-2-benzotiazolinon (1,3 g) i form av farvelose krystaller med smp. 98 til 99 C etter omkrystallisering 'fra petroleter ble fremstilt ved å omsette 3-/'+-(2-hydroksyetyl)-1 - piperazinyl7karbonylmetyl-5-trifluormetyl-2-benzotiazolinon

(1,5 g) med palmitoylklorid (0,71 g).

(1^) 3-/5+-(2-stearoyloksyetyl)-1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-trifluormetyl-2-benzotiazolinon (1,5 g) i form av farvelose krystaller med smp. 95 til 96°C omkrystallisert fra etylacetat ble fremstilt ved å omsette 3-/I<—( 2-hydroksyetyl)-1 -piperazinyl7-karbonylmetyl-5-trifluormetyl-2-benzotiazolinon (1,0 g) med stearoyl-klorid (0,78 g).

Eksempel 2

(1) Til en losning av 3-0-piperazinyl-karbonylmetyl)-5-klor-2-benzotiazolinon (1,5 g) i dimetylformamid (15 cc) tilsettes en losning av 2-palmitoyloksyetyl-bromid (1,8 g) og kaliumkarbonat (1,5 g) i dimetylformamid (5 cc) og blandingen omrbres i ho timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles ut på isblandet vann og ekstraheres gjentatte ganger med etylacetat. Etylacetat-skiktet vaskes med vann og tbrres over vannfritt magnesiumsulfat. Losningsmidlet" avdestilleres og resten opplbses i etylacetat og kromatograferes på aluminiumoksyd under anvendelse av etylacetat som fremkaller. Således oppnådd utstrbmning ble inndampet og ga 3-/Tf—(2-palmitoyloksyetyl)-1 -piperazinyl/karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Substansen ble omkrystallisert fra en blanding av petroleter og benzen og gir farvelose flak med smp. Bh til 86°C.

På tilsvarende måte som ovenfor kan folgende forbindelser fremstilles: 3-A-(2-lauroyloksyetyl)1-piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Maleatet utgjor farvelose krystaller med smp. 168 - 171°C. 3-/Tt—(2-linoloybksyetyl) -1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon som en olje. Maleatet utgjor farvelose krystaller med smp. 150 til 152°C (spalting). 3-A—(2-stearoyloksyetyl)-1-piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon i form av voksaktige krystaller med smp. 7<*>+ til 76°C. 3-/<t>t—(2-lauroyloksypropyl)-1-piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Maleatet har smp. 162 til 165 C. 3-/5—'(2-palmitoyloksypropyl)-1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor~2-benzotiazolinon i form av farvelost pulver med smp. 9*+ til 95°C. 3-ZI+-(2-linoloyloksypropyl) -1 -piperazinyl7iarbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon i form av en olje. Maleatet utgjor farvelose krystaller med smp. 1^7'til 1^9 C (spalting). 3-^+-(2-palmitoyloksyetyl)-1-piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzoksazolinon. Maleatet er et farvelost pulver med smp. 72 til 7<l>f°C. 3-metyl-6-klor-1 -Z1+-( 2-palmitoyloksyetyl)-1 -piperazinyUkarbonyl--metyl-2-benzimidazolinon med smp. 97 til 98°C. 3- £+~( 2.- f enylacetoksyetyl) -1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Hydrokloridet utgjor farvelose flak med smp. 206 til 207°C. 3-A-(2-f enylacetoksypropyl)-1 -piperaziny3_7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Hydrokloridet utgjor et farvelost pulver med smp. 250°C (spalting). 3-Z^- (2-0, k, 5, -trimetoksybenzoyloksy)etyl) -1 -piper azinyl7-karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Maleatet har smp. 123 til 130°C (spalting). 3-/<*>+-(2-palmitoyloksyetyl)r1-piperazinyl7karbonylmetyl-5-trifluorometyl-2-benzotiazolinon. Farvelose krystaller med smp. 98 til 99°C.

3-/I(—(2-steaiEyloksyetyl) -1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-trifluorometyl-2-benzotiazolinon. Farvelose krystaller av forbindelsen har smp. 95 til 96°C.

Eksempel

(1) Til en opplosning av 5-klor-2-okso-3-benzotiazolinylacetyl-klorid (1,3 g) °g kaliumkarbonat (1,3 g) i dimetylformamid (26 cc) tilsettes en opplosning av palmitoyloksyetylpiperazin (2,0 g) i dimetylformamid (5 cc). Blandingen omrores i 5 timer ved romtemperatur og etter avsluttet omsetning helles reaksjonsblandingen ut på isblandet vann og ekstraheres flere ganger med etylacetat. Etylacetatlaget vaskes med vann og torres så over vannfritt magnesiumsulfat. Losningsmidlet avdestilleres og således oppnådd rest oppleses i etylacetat og kromatograferes på aluminiumoksyd -under anvendelse av etylacetat og gir 3-^—(2-palmitoyloksyetyl)-1-piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzo-tiazolinon (0,7 g) som farvelose krystaller med smp. 8<*>+ til 86°C.

På tilsvarende måte kan folgende forbindelser fremstilles: 3-Æ-(2-lauroyloksyetyl) 1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Maleatet utgjor farvelose krystaller med smp. 168 til 171°C 3-Z?+-( 2-linoloyloksyetyl)-1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon i form av en olje. Maleatet utgjore farvelose krystaller med smp. 150 til 152°C (spalting). 3-/1*-- (2-stearoyloksyetyl) -T-piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Voksaktige krystaller smelter ved 7k til 76°C. 3-Æ-(2-lauroyloksypropyl)-1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Maleatet har smp. 162 til 165°C. 3-/'+-(2-palmitoyloksypropyl)-1-piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Farvelost pulver med smp. 9<*>+ til 95°C. 2-linoloyloksypropyl)-1-piperazinyl.7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon i form; av en olje. Maleatet utgjore farvelose krystaller med smp. 15-7 til 15-9°C (spalting). 3-A— (2-palmitoyloksyetyl) -1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzoksazolinon. Maleatet utgjore et farvelost pulver med smp. 72 til 7<l>+°C.

3-metyl-6-klor-1 - £+-{2-palmitoyloksyetyl) -1 -piperazinyl7karbonyl-metyl-2-benzimidazolinon med smp. 97 til 98 C.

3-/5--(2-fenylacetoksye tyl) -1 -piper azinyl7karbonylme tyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Hydrokloridet utgjor farvelose flak med smp.

206 til 207°C

3-/5—(2-f enylacetoksypropyl) -1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2- benzotiazolinon. Hydrokloridet er et farvelost pulver med smp. 250°C (spalting).

3- /5—( 2- Q ,5-, 5-trimetoksybenzoyloksy) etyl) -1 -piper aziny l/karbonyl - metyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Maleatet har smp. 123 til 130°C (spalting).

3-/5—( 2-palmitoyloksyetyl) -1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-trifluormetyl-2-benzotiazolinon. Farvelose krystaller herav har smp.

98 til 99°C

3-/5— (2-stearoyloksyetyl)-1-piperazinyl7karbonylmetyl-5-trifluormetyl-2-benzotiazolinon utgjores av farvelose krystaller med smp.

95 til 96°C

Eksempel h

(1) Til en opplosning av 5-klorbenzotiazolinon (0,93 g) i torr aceton (20 cc) tilsettes kaliumkarbonat (0,5 g) og 1-kloracetyl-5~(2-palmitoyloksyetyl)piperazin (2,1 g). Blandingen kokes under tilbakelop i 5■timer under omroring og reaksjons-

t

blandingen filtreres og filtratet konsentreres. Til resten tilsettes vann og den vandige blanding ekstraheres med etylacetat.

Losningsmidlet avdestilleres og den derved oppnådde rest kromatograferes på aluminiumoksyd under anvendelse av etylacetat og gir 3-^-(2-palmitoyloksyetyl)-1-piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon (0,1 g) som farvelose krystaller med smp. 85- til 86°C.

På tilsvarende måte kan folgende forbindelser fremstilles: 3-Z5--(2-lauroyloksyetyl)-1-piperazinyL7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Maleatet utgjor farvelose krystaller med smp. 168 til 171°C. 3-A-(2-linoloyloksyetyl) -1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon i form av en olje. Maleatet utgjor farvelose krystaller med smp. 150 til 152°C (spalting). 3_/<5>~(2-stearo<y>loks<y>et<y>l)-1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon i form av voksaktige krystaller med smp. 7h til 76°C. 3-Z5~(2-lauroyloksypropyl) -1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Maleatet har smp. 162 til 165°C. 3-Z5— (2-palmitoyloksypropyl)-1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2- benzotiazolinon i form av farvelost pulver med smp. 95- til 95°C. 3- /5—(2-linoloyloksypropyl)-1 -piperazinyl/karbonylmetyl-5-klor-2- benzotiazolinon i form av en olje. Maleatet utgjor farvelose krystaller med smp. 1^-7 til 1 5-9 C (spalting). 3- /5—(2-palmitoyloksyetyl)-1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzoksazolinon. Maleatet utgjor et farvelost pulver med smp. 72 til 7*f°C.

3-metyl-6-klor-1-/5—( 2-palmitoyloksyetyl )-1 -piperazinyl7karto nyl-metyl-2-benzimidazolinon med smp. 97 til 98°C.

3-/5-(2-fenylacetoksyetyl)-1 -piperazinyl7karbonylmetyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Hydrokloridet utgjor farvelose flak med smp. 206 til 207°C.

i

3-/4-(2-fenylacetoksypropyl)-l-piperazinyl/karbonylmetyl-5-klor-2- benzotiazolinon. Hydrokloridet utgjor et farvelost pulver med smp. 250°C (spalting).

3- /4-(2-(3,4,5-trimetoks<y>benzo<y>loksy)et<y>l-l-<p>i<p>erazin<y>l/karbonyl-metyl-5-klor-2-benzotiazolinon. Maleatet har smp. 123 til 130°C (spalting).

3-/4- (2-palmitoyloksyetyl )-l-piperaziny],7karbonyImetyl-5-trifluormetyl-2-benzotiazolinon i form av farvelose krystaller med smp. 98 til 99°C.

3-/4-(2-stearoyloksyetyl)-l-piperaziny l/karbonylmetyl-5-trifluor-metyl-2-benzbtiazolinon i form av farvelose krystaller med smp. 95 til 96°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive acyloksyalkyl-heterocykliske forbindelser med den generelle formel (I)

hvori Z er svovel, oksygen eller lavere alkylimino, A er lavere alkylen, er hydrogen, halogen eller trifluormetyl, R2 er acyl valgt fra gruppen bestående av hoyere alifatisk acyl, fenyl(lavere)alkanoyl og benzoyl, hvori fenyldelen kan være substituert med opp til 3 halogenatomer, lavere alkylgrupper og/eller lavere alkoksygrupper, eller syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel hvori Z og har den ovennevnte betydning, eller dens metallsalt, omsettes med en karbamoylforbindelse med den generelle formel hvori X er en syrerest og A og R2 har den ovennevnte betydning, eller b) en forbindelse med den generelle formel hvori Z og R^ har den ovennevnte betydning, eller dens reaktive derivat omsettes med et amin med den generelle formel hvori A og R2 har den ovennevnte betydning, eller et salt derav, eller c) en forbindelse med den generelle formel hvori Z og har den ovennevnte betydning, omsettes med en acyloksyalkylforbindelse med den generelle formel hvori X, A og R2 har den ovennevnte betydning, eller d) en forbindelse med den generelle formel hvori Z, A og R^ har den ovennevnte betydning, eller et salt derav, omsettes med et acylerende middel med den generelle formel hvori R2 har den ovennevnte betydning, eller dets reaktive derivat, hvoretter den resulterende forbindelse med formel I om onskes omdannes til sitt syreaddisjonssalt.