DE3700408A1 - Indolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Indolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3700408A1
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David Edmund Bays
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Description

Die Erfindung betrifft Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre medizinische Verwendung, insbesondere Verbindungen und Zusammensetzungen für die Behandlung von Migräne.
Der Migräneschmerz ist mit einer übermäßigen Dilatation der kranialen Gefäße verbunden, und die bekannten Behandlungen für Migräne umfassen die Verabreichung von Verbindungen mit vasokonstriktorischen Eigenschaften, wie Ergotamin. Jedoch ist Ergotamin ein nichtselektiver Gefäßverenger, der die Blutgefäße im ganzen Körper verengt und unerwünschte und gefährliche Nebenwirkungen besitzt. Migräne kann ebenfalls durch Verabreichung eines Analgetikums, normalerweise zusammen mit einem Antimimetikum, behandelt werden. Derartige Behandlungen besitzen jedoch nur einen beschränkten Wert.
Es besteht ein Bedarf für ein sicheres und wirksames Arzneimittel für die Behandlung von Migräne, welches entweder prophylaktisch oder zur Beseitigung eines vorhandenen Kopfschmerzes verwendet werden kann. Eine Verbindung mit selektiver vasokonstriktorischer Aktivität würde eine solche Rolle erfüllen.
Es wurde jetzt eine Gruppe von Indolderivaten gefunden, welche eine potente und selektive vasokonstriktorische Aktivität aufweist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Indol der allgemeinen Formel (I): worin
R1 ein Halogen, eine C1-3-Alkoxygruppe, eine Gruppe R6R7NCO(CH2) p -, eine Gruppe R6CONH(CH2) p -, eine Gruppe R6R7NSO2(CH2) p - oder eine Gruppe R8SO2NH(CH2) p - bedeutet (worin R6 und R7, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten, R8 eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet und p Null oder 1 bedeutet);
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet;
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet;
R4 und R5, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder 2-Propenylgruppe bedeuten;
A -CO- oder -SO2- bedeutet;
n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet und m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet;
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (beispielsweise die Hydrate).
Die Erfindung betrifft ebenfalls alle optischen Isomeren der Verbindung der Formel (I) und ihre Gemische, einschließlich ihrer racemischen Gemische.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann der Substituent R1 in ortho-, meta- oder para-Stellung vorhanden sein.
Unter Bezugnahme auf die allgemeine Formel (I) kann die Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe sein, wie eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe. Eine C1-3-Alkoxygruppe kann beispielsweise Methoxy sein, und ein Halogensubstituent kann beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom sein.
Der Substituent R1 in den Verbindungen der Formel (I) kann beispielsweise ein Chloratom oder eine Gruppe, wie Methoxy, H2NCO-, H2NCOCH2-, CH3NHCO-, CH3NHCOCH2-, (CH3)2NCO-, (CH3)2NCOCH2-, CH3CONH-, CH3CONHCH2-, H2NSO2-, H2NSO2CH2-, CH3NHSO2-, CH3NHSO2CH2-, (CH3)2NSO2CH2-, CH3SO2NH- oder CH3SO2NHCH2-, sein.
In einer bevorzugten Form ist R1 ein Chloratom oder eine Methoxygruppe.
Bei einer anderen bevorzugten Form ist R1 eine H2NCOCH2-, CH3NHCOCH2-, (CH3)2NCOCH2-, CH3CONH-, CH3CONHCH2-, H2NSO2-, CH3SO2NH- oder CH3SO2NHCH2-Gruppe.
m kann Null oder die ganze Zahl 2, 3 oder 4 sein, im allgemeinen ist es bevorzugt die ganze Zahl 1.
n kann die ganze Zahl 3, 4 oder 5 sein, im allgemeinen ist es bevorzugt die ganze Zahl 2.
Die Gruppe A kann -SO2- bedeuten, sie ist jedoch bevorzugt -CO-.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, ist die, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet. Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen ist die, worin R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen ist die, worin R4 und R5, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten. Es ist bevorzugt, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R4 und R5 Zwei nicht übersteigt.
Eine besonders nützliche Gruppe von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzt die Formel (Ia): worin
R1 ein Chloratom oder eine Methoxygruppe oder eine H2NCOCH2-, CH3NHCOCH2-, (CH3)2NCOCH2-, CH3CONH-, CH3CONHCH2-, H2NSO2-, CH3SO2NH- oder CH3SO2NHCH2-Gruppe bedeutet,
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (beispielsweise die Hydrate).
Besonders wichtige Verbindungen dieser Art sind solche, worin R1 eine H2NCOCH2-, CH3NHCOCH2-, CH3SO2NHCH2- oder H2NSO2-Gruppe, oder bevorzugt eine CH3CONH- oder CH3SO2NH- Gruppe bedeutet.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 4-(Acetylamino)- N-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]- ethyl]benzolacetamid und seine physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (beispielsweise die Hydrate).
Geeignete physiologisch annehmbare Salze von Indolen der allgemeinen Formel (I) umfassen die Säureadditionssalze, die mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Citrate, Fumarate, Maleate, Succinate, und die Sulfonate, wie die Mesylate. Andere Salze können bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nützlich sein, beispielsweise Creatininsulfataddukte.
Die Erfindung umfaßt selbstverständlich die anderen physiologisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, d. h. physiologisch annehmbare Verbindungen, welche in vivo in die Stammverbindung überführt werden können. Beispiele solcher Äquivalente sind die physiologisch annehmbaren metabolisch labilen N-Acylderivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen ziehen die Halsschlagaderarterienschicht des anästetisierten Hundes potent und selektiv zusammen, während sie auf den Blutdruck einen vernachlässigbaren Einfluß ausüben. Diese potente und selektive vasokonstriktorische Wirkung wurde in vitro demonstriert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Behandlung von Schmerz nützlich, der durch die Dilatation der vaskularen Halsschlagaderschicht hervorgerufen wird, insbesondere von Migräne und Cluster-Kopfschmerzen (Kopfschmerzanfälle).
Die Erfindung betrifft somit ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung, die für die Verwendung in der Humanmedizin geeignet ist und welche mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate (beispielsweise Hydrate) enthält, und so formuliert ist, daß sie in an sich bekannter Weise verabreicht werden kann. Solche Zubereitungen können in an sich bekannter Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Arzneimittelverdünnungsstoffen formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung oder in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form formuliert werden.
Für die orale Verabreichung könne die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln vorliegen, welche nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgerstoffen, wie Bindemitteln (beispielsweise pregelatinisierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Schmiermitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid), Disintegrationsmitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat) oder Benetzungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren überzogen werden. Flüssige Präparationen für die orale Verabreichung können beispielsweise in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen oder sie können als Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparationen können nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, wie Suspensionsmitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten genießbaren Fetten), Emulgiermitteln (beispielsweise Lecithin oder Acacia), nichtwäßrigen Trägern (beispielsweise Mandelöl, öligen Estern oder Ethylalkohol) und Konservierungsstoffen (beispielsweise Methyl oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
Für die bukkale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Zubereitungen in Form von Tabletten oder Lutschbonbons, die in an sich bekannter Weise formuliert werden, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion zubereitet werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform, beispielsweise in Form von Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, unter Verwendung zugefügter Konservierungsmittel hergestellt werden.
Die Zubereitungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen, und sie können Zubereitungshilfsmittel, wie Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Konstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in rektalen Zubereitungen, wie in Form von Suppositorien oder Retentionsenemas, vorliegen, die beispielsweise an sich bekannte Suppositoriengrundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
für die Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich in Form einer Aerosolspraypräsentation aus unter Druck stehenden Packungen unter Verwendung geeigneter Treibmittel, beispielsweise Dichlorfluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, oder aus einer Nebelerzeugungsvorichtung abgegeben werden. Im Falle der unter Druck stehenden Aerosole kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem man ein Ventil vorsieht, welches eine abgemessene Menge abgibt. Kapseln und Patronen aus beispielsweise Gelatine für die Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder in einem Insufflator können so formuliert werden, daß sie ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und einen geeigneten Pulvergrundstoff, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Eine vorgeschlagene Dosis für die erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, parenterale, bukkale oder rektale Verabreichung für Menschen (mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von etwa 70 kg) für die Behandlung von Migräne beträgt 0,03 bis 100 mg, bevorzugt 0,03 bis 30 mg, an aktivem Bestandteil pro Dosiseinheit, welche beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden kann. Es ist offensichtlich, daß es erforderlich sein kann, hinsichtlich der Dosis Routinevariationen, abhängig vom Alter und Gewicht des Patienten, wie auch von der Stärke des zu behandelnden Zustands, durchzuführen.
Für die orale Verabreichung wird eine Dosiseinheit bevorzugt von 0,3 bis 30 mg an aktivem Bestandteil enthalten. Eine Dosiseinheit für die parenterale Verabreichung wird bevorzugt 0,1 bis 5 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
Aerosolzubereitungen werden bevorzugt so vorgesehen, daß jede abgemesssene Dosis und jeder "Stoß", der von einem unter Druck stehenden Aerosol abgegeben wird, 0,1 bis 2 mg erfindungsgemäße Verbindung enthält, und daß jede Dosis, welche über Kapseln oder Patronen in einer Inhalationsvorrichtung oder in einem Insufflator abgegeben wird, 0,2 bis 10 mg enthält. Die Gesamttagesdosis die durch Inhalation verabreicht wird, wird im Bereich von 0,3 bis 30 mg liegen. Die Verabreichung kann mehrere Male täglich, beispielsweise zwei- bis achtmal, erfolgen, wobei man beispielsweise 1, 2 oder 3 Dosen jedesmal abgibt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln, wie Analgetika, antiinflammatorischen Mitteln und Antibrechmitteln, verabreicht werden.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate (beispielsweise die Hydrate) nach den im folgenden beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. In den folgenden Verfahren besitzen R1, R2, R3, R4, R5, A, m und n die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung, sofern nicht anders angegeben.
Gemäß einem allgemeinen Verfahren (A) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II): oder eines ihrer Salze (beispielsweise einem organischen oder anorganischen Säureadditionssalz, wie dem Hydrochlorid, Hydrobromid, Maleat, Sulfat oder Creatininsulfataddukt) oder eines ihrer N-Silylderivate oder eines geschützten Derivats davon mit einem Reagens, das zur Einführung der Gruppe dient, umgesetzt.
Geeignete Reagenzien, welche zur Einführung der Gruppe dienen, sind Säuren der allgemeinen Formel oder diesen entsprechende Acylierungsmittel.
Acylierungsmittel, welche zweckdienlich in dem obigen Verfahren verwendet werden können, umfassen die Säurehalogenide (beispielsweise Carbonsäurechloride und Sulfonylchloride), Alkylester (beispielsweise die Methyl- oder Ethylester), aktivierte Ester (beispielsweise die 2-(1-Methylpyridinyl)- ester), symmetrische Anhydride, gemischte Anhydride oder andere aktivierte Carbonsäurederivate, wie solche, die zweckdienlich bei der Peptidsynthese verwendet werden.
Das Verfahren kann in einem geeigneten wäßrigen oder nichtwäßrigen Reaktionsmedium zweckdienlich bei einer Temperatur von -70 bis +150°C durchgeführt werden. Das Verfahren, bei dem ein Säurehalogenid, ein aktivierter Ester oder ein Anhydrid verwendet wird, kann in einem geeigneten Reaktionsmedium, wie einem Amid (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) oder Hexamethylphosphoramid, einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), einem Nitril (beispielsweise Acetonitril), einem Haloalkan (beispielsweise Dichlormethan) oder ihren Gemischen, gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Base, beispielsweise eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Pyridin, oder einer organischen Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, durchgeführt werden. Die organische Base kann ebenfalls als Reaktionslösungsmittel dienen. Die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur von -15 bis +25°C, beispielsweise von -5 bis +25°C, durchgeführt.
Die Reaktion, bei der ein Alkylester verwendet wird, kann in einem geeigneten Reaktionsmedium, wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) oder Gemischen davon, und zweckdienlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C durchgeführt werden.
Wenn A -CO- bedeutet, können Carbonsäuren der Formel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, beispielsweise N,N′-Carbonyldiimidazol, oder einem Carbodiimid, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Die Reaktion kann in einem geeigneten Reaktionsmedium, wie einem Haloalkan (beispielsweise Dichlormethan), einem Nitril (beispielsweise Acetonitril), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid) oder einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) oder Gemischen davon, zweckdienlich bei einer Temperatur von -50 bis +50°C, bevorzugt von -5 bis +30°C, durchgeführt werden. Die Reaktion kann ebenfalls in Abwesenheit eines Kupplungsmittels in einem geeigneten Reaktionsmedium, wie einem Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol oder Xylol), zweckdienlich bei einer Temperatur von 50 bis 120°C durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung mit einer geeigneten reduzierbaren Gruppe in der 5-Stellung als Substituent, wie -(CH2) n-1CN, hergestellt werden. Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung oder unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden.
Solche Nitrilverbindungen sind neu und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können beispielsweise durch Cyclisierung des geeigneten Hydrazons in analoger Weise entsprechend dem allgemeinen Verfahren (B), welches im folgenden beschrieben wird, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R2 eine Alkylgruppe bedeutet, können beispielsweise durch Reduktion eines entsprechenden Nitrils in Anwesenheit eines Amins R1NH2 oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel hergestellt werden.
Entsprechend einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden: worin Q die Gruppe NR4R5 (oder eines ihrer geschützten Derivate) oder ein abspaltbares Atom oder Gruppe, wie ein Halogenatom (beispielsweise Chlor oder Brom) oder eine Acyloxygruppe (beispielsweise eine Carbonsäure- oder Sulfonsäureacyloxygruppe, wie eine Acetoxy-, Chloracetoxy-, Dichloracetoxy-, Trifluoracetoxy-, p-Nitrobenzoyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe), bedeutet.
Die Reaktion wird zweckdienlich in wäßrigen oder nichtwäßrigen Reaktionsmedien bei Temperaturen von 20 bis 200°C, bevorzugt von 50 bis 125°C, durchgeführt.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen werden im folgenden beschrieben.
Wenn Q die Gruppe NR4R5 (oder ein geschütztes Derivat davon) bedeutet, wird das Verfahren bevorzugt in Anwesenheit eines Polyphosphatesters in einem Reaktionsmedium durchgeführt, welches ein oder mehrere organische Lösungsmittel, bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlordifluormethan oder ihre Gemische, enthält. Ein Polyphosphatester ist ein Gemisch aus Estern, welches aus Phosphorpentoxid, Diethylether und Chloroform entsprechend dem Verfahren hergestellt werden kann, welches in "Reagents for Organic Synthesis" (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967) beschrieben wird.
Alternativ kann die Cyclisierung in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Reaktionsmedium in Anwesenheit eines Säurekatalysators durchgeführt werden. Wenn ein wäßriges Medium verwendet wird, kann dies ein wäßriges organisches Lösungsmittel, wie ein wäßriger Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder ein wäßriger Ether (beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran), sein. Man kann auch Gemische dieser Lösungsmittel verwenden. Der Säurekatalysator kann beispielsweise eine anorganische Säure, wie konzentrierte Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, sein (in einigen Fällen kann der Säurekatalysator ebenfalls als Reaktionslösungsmittel wirken). In einem wasserfreien Reaktionsmedium, welches beispielsweise einen oder mehrere Ether (beispielsweise wie sie zuvor beschrieben wurden) oder Ester (beispielsweise Ethylacetat) enthalten kann, wird der saure Katalysator im allgemeinen eine Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, Zinkchlorid oder Magnesiumchlorid, sein.
Wenn Q ein austretendes Atom oder Gruppe (bzw. abspaltbares Atom oder Gruppe) bedeutet, wie ein Chlor- oder Bromatom, kann die Reaktion in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem wäßrigen Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol), in Abwesenheit eines sauren Katalysators zweckdienlich bei einer Temperatur von 20 bis 200°C, bevorzugt von 50 bis 125°C, durchgeführt werden. Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (I) gebildet, worin R4 und R5 beide Wasserstoffatome bedeuten.
Entsprechend einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens können Verbindungen der Formel (I) direkt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV): (worin T die Gruppe NR3NH2 bedeutet)
oder eines ihrer Salze
mit einer Verbindung der Formel (V):
OHC(CH2)3Q (V)
hergestellt werden (worin Q die oben gegebene Definition besitzt) oder eines ihrer Salze oder geschützten Derivate davon (wie ein Acetal oder Ketal, beispielsweise gebildet mit einem geeigneten Alkylorthoformiat oder Diol, oder geschützt als Bisulfitadditionskomplex) unter Verwendung der geeigneten Bedingungen, wie sie oben für die Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) beschrieben wurden. Bei dieser Ausführungsform des Cyclisierungsverfahrens (B) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) als Zwischenprodukt gebildet, und diese kann in situ unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können gegebenenfalls als Zwischenprodukte während des Verfahrens für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) isoliert werden, wobei eine Verbindung der Formel (IV) oder eines ihrer Salze oder geschützten Derivate mit einer Verbindung der Formel (V) oder eines ihrer Salze oder geschützten Derivate in Wasser oder in einem geeigneten wäßrigen Alkohol (beispielsweise Methanol) bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 30°C umgesetzt wird. Wird ein Acetal oder Ketal einer Verbindung der Formel (V) verwendet, kann es erforderlich sein, die Reaktion in Anwesenheit einer Säure (beispielsweise Essig- oder Chlorwasserstoffsäure) durchzuführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können beispielsweise aus den entsprechenden Nitroverbindungen (d. h., worin T NO2 bedeutet) unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
Ein weiteres allgemeines Verfahren (C) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI): (worin Y ein leicht abspaltbares Atom oder Gruppe bedeutet) oder eines ihrer geschützten Derivate mit einem Amin der Formel R4R5NH.
Die Substitutionsreaktion wird zweckdienlich mit jenen Verbindungen der Formel (VI) durchgeführt, worin Y ein Halogenatom bedeutet (beispielsweise Chlor, Brom oder Jod) oder einer Gruppe OR9, worin OR9 beispielsweise eine Acyloxygruppe bedeutet, die sich von einer Carbonsäure oder Sulfonsäure ableiten kann, wie eine Acetoxy-, Chloracetoxy-, Dichloracetoxy-, Trifluoracetoxy-, p-Nitrobenzoyloxy-, p- Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe.
Die Substitutionsreaktion wird zweckdienlich in einem inerten organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser) durchgeführt. Beispiele hierfür sind Alkohole, beispielsweise Ethanol, cyclische Ether, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, acyclische Ether, beispielsweise Diethylether, Ester, beispielsweise Ethylacetat, Amide, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, und Ketone, beispielsweise Aceton oder Methylethylketon, bei einer Temperatur von -10 bis +150°C, bevorzugt von 20 bis 50°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), worin Y ein Halogenatom bedeutet, können durch Umsetzung eines Hydrazins der allgemeinen Formel (IV) mit einem Aldehyd oder Keton (oder einem geschützten Derivat davon) der Formel (V), worin Q ein Halogenatom bedeutet, in einem wäßrigen Alkohol (beispielsweise Methanol), welches eine Säure (beispielsweise Essig- oder Chlorwasserstoffsäure) enthält, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (VI), worin Y die Gruppe OR9 bedeutet, können aus der entsprechenden Verbindung, worin Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, durch Acylierung mit den geeigneten aktivierten Spezies (beispielsweise dem Anhydrid oder Sulfonylchlorid) unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden. Der Zwischenalkohol kann durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (III), worin Q eine Hydroxylgruppe bedeutet, oder eines ihrer geschützten Derivate bei Standardbedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls nach einem anderen allgemeinen Verfahren (D) hergestellt werden, welches eine Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII): umfaßt (worin W eine Gruppe ist, welche reduziert werden kann, wobei man die gewünschte -(CH2)2NR4R5-Gruppe erhält oder wobei man ein geschütztes Derivat von -(CH2)2NR4R5 erhält, und B die Gruppe -(CH2) n -, wie sie bereits definiert wurde, bedeutet oder eine Gruppe bedeutet, welche zu -(CH2) n - reduziert werden kann), oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon.
Die erforderlichen -(CH2)2- und -NR4R5-Gruppen in der 3-Stellung können durch Reduktionsstufen gebildet werden, welche getrennt oder zusammen in an sich bekannter Weise durchgeführt werden können.
Die Gruppe B kann unter Bildung der gewünschten Gruppe -(CH2) n - einschließlich entsprechender ungesättigter Gruppen, wie C2-5-Alkenyl- oder Alkinylgruppen, reduziert werden.
Beispiele von Gruppen, die durch den Substituenten W dargestellt werden, umfassen -(CH2)2NO2, -CH=CHNO2, -(CH2)2N3, -CH2CN, -CH2CHO, -COCH2Z, -CH2CH=NOH, -CH(OH)CH2NR4R5, -(CH2)2NR4COR′5, -COCONR4R5 und -CH2COZ (worin Z eine Azidogruppe bedeutet oder die Gruppe -NR4R5 oder ein geschütztes Derivat davon und R′5 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder worin R′5 die Gruppe OR10 bedeutet, worin R10 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet).
Gruppen, welche zu dem -(CH2)2-Molekülteil in der 3-Stellung reduziert werden können, umfassen die entsprechenden ungesättigten Gruppen und entsprechende Gruppen, die eine oder mehrer Hydroxylgruppen oder Carbonylfunktionen enthalten.
Gruppen, welche zu der Gruppe -NR4R5 reduziert werden können, worin R4 und R5 beide Wasserstoff bedeuten, umfassen Nitro-, Azido-, Hydroxyimino- und Nitrilgruppen. In letzterem Fall ergibt die Reduktion die Gruppe -CH2NH2, und diese ergibt eine Methylengruppe oder den -(CH2)2- Molekülteil.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann ebenfalls durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung, worin R5 eine Benzylgruppe bedeutet, beispielsweise mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise 10%igem Palladium auf Aktivkohle, hergestellt werden.
Die erforderliche -NR4R5-Gruppe, worin R4 und/oder R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, kann durch Reduktion eines Nitrils -CH2CN oder eines Aldehyds -CH2CHO in Anwesenheit eines Amins R4R5NH hergestellt werden.
Ein besonders geeignetes Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R4 und/oder R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, ist die reduktive Alkylierung einer entsprechenden Verbindung, worin R4 und/oder R5 Wasserstoff bedeuten, mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton (beispielsweise Acetaldehyd oder Aceton) in Anwesenheit eines geeigneten Reduktionsmittels. Geeignete Reduktionsmittel für die Verwendung bei diesem Verfahren umfassen Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators oder ein Alkalimetallborhydrid oder Cyanoborhydrid (beispielsweise Natriumborhydrid oder Cyanoborhydrid) unter Verwendung der Bedingungen, wie sie im folgenden für die Reduktion von Verbindungen der Formel (VII) beschrieben werden. In einigen Fällen (beispielsweise bei der Einführung der Gruppe R5, worin R5 Ethyl bedeutet) kann der Aldehyd (beispielsweise Acetaldehyd) mit dem Amin kondensiert werden, und das so gebildete Zwischenprodukt kann anschließend unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert werden.
Die gewünschte -NR4R5-Gruppe, worin R4 und/oder R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, kann ebenfalls durch Reduktion einer entsprechenden Acylaminogruppe, beispielsweise der Formel -(CH2)2NR4COR′5, worin R′5 die zuvor gegebene Definition besitzt, hergestellt werden.
Es ist offensichtlich, daß die Wahl des Reduktionsmittels und die der Reaktionsbedingungen von der Natur der Gruppen W, B und anderer Gruppen, die bereits im Molekül vorhanden sind, abhängt. Es ist ebenfalls offensichtlich, daß, wenn A -CO- bedeutet, die Gruppe W keine Amidfunktion enthält.
Geeignete Reduktionsmittel, welche bei dem obigen Verfahren für die Reduktion von Verbindungen der Formel (VII) verwendet werden können, worin W beispielsweise die Gruppen -(CH2)2NO2, -CH=CHNO2, -(CH2)2N3, -CH2CH , -CH2CH=NOH und -CH(OH)CH2NR4R5 bedeutet, umfassen Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, beispielsweise Raney-Nickel, oder eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid oder Rhodium, welche beispielsweise trägerhaltig sein können und beispielsweise Aktivkohle, Kieselgur oder Aluminiumoxid enthalten können. Im Falle von Raney-Nickel kann man ebenfalls Hydrazin als Wasserstoffquelle verwenden. Dieses Verfahren wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Ethanol, einem Ether, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Amid, beispielsweise Dimethylformamid, oder einem Ester, beispielsweise Ethylacetat, und bei einer Temperatur von -10 bis +50°C, bevorzugt von -5 bis +30°C, durchgeführt.
Das Reduktionsverfahren kann ebenfalls mit Verbindungen der Formel (VII) durchgeführt werden, worin W beispielsweise die Gruppen -(CH2)2NO2, -CH=CHNO2, -(CH2)2N3, -CH(OH)CH2 NR4R5 oder -COCH2Z bedeutet (worin Z die zuvor gegebene Bedeutung besitzt), wobei man ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydrid oder Cyanoborhydrid, beispielsweise Natrium- oder Calciumborhydrid oder Cyanoborhydrid, verwendet, wobei dieses Verfahren zweckdienlich in einem Alkohol, wie Propanol oder Ethanol, oder einem Nitril, wie Acetonitril, und bei einer Temperatur von 10 bis 100°C, bevorzugt von 50 bis 100°C, durchgeführt wird. In einigen Fällen kann die Reduktion, bei der Borhydrid verwendet wird, in Anwesenheit von Kobalt(II)chlorid durchgeführt werden.
Wenn A eine Gruppe -SO2- bedeutet, kann die Reduktion von Verbindungen der Formel (VII), worin W beispielsweise -(CH2)2NO2, -CH=CHNO2, (CH2)2N3, (CH2)2NR4COR′5, CH2CH=NOH, CH(OH)CH2NR4R5, -COCONR4R5, -CH2COZ und COCH2Z bedeutet (worin R′5 und Z die zuvor gegebenen Definitionen besitzen), ebenfalls unter Verwendung eines Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Dieses Verfahren kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, und zweckdienlich bei einer Temperatur von -10 bis +100°C, bevorzugt von 50 bis 100°C, durchgeführt werden.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des allgemeinen Verfahrens (D) umfaßt die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), worin W die Gruppe -CH2CN bedeutet, beispielsweise durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium auf Aktivkohle oder Rhodium auf Aluminiumoxid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Amins HNR4R5.
Geeignete Reduktionsmittel, welche bei der Reduktion der Gruppe B verwendet werden können, umfassen Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators. Geeignete Metallkatalysatoren und Bedingungen für das Reduktionsverfahren sind die, wie sie bei der Reduktion der Gruppe W beschrieben wurden.
Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen der Formel (VII) können nach Verfahren hergestellt werden, die analog sind zu denen, wie sie in der britischen Patentanmeldung 20 35 310 und der Literaturstelle "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", Auszug VI, herausgegeben von W. J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York, beschrieben werden.
Verbindungen der Formel (VII), worin W die Gruppe -CH2CHO bedeutet, können durch Oxidation (beispielsweise mit Jones Reagens) einer Verbindung der Formel (VI), worin Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (VII), worin W die Gruppe -CH2CH=NOH bedeutet, kann durch Behandlung des entsprechenden Aldehyds mit Hydroxylaminhydrochlorid unter Verwendung von Standardbedingungen hergestellt werden.
Die Zwischenverbindung der Formel (VII), worin W die Gruppe -(CH2)2N3 bedeutet, kann aus einer Verbindung der Formel (VI) hergestellt werden, worin Y ein Halogenatom bedeutet, wobei man Standardverfahren verwendet.
Standardreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, können zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII) verwendet werden, worin W die Gruppe -CH(OH)CH2NR4R5 bedeutet, aus der entsprechenden Verbindung der Formel (VII), worin W die Gruppe -COCH2NR4R5 bedeutet.
Eine Verbindung der Formel (VII), worin W die Gruppe -(CH2)2NR4COR′5 bedeutet, kann durch Acylierung des entsprechenden unsubstituierten Amins unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
Die Zwischenverbindungen der Formel (VII), worin B eine C2-5-Alkenylgruppe bedeutet, können durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) (worin W die bei der allgemeinen Formel (VII) gegebene Bedeutung besitzt, und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet) mit beispielsweise einem geeigneten Phosphiniumsalz unter Verwendung von Standardbedingungen hergestellt werden.
Entsprechend einem weiteren allgemeinen Verfahren (E) kann eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze oder geschützten Derivate davon in eine andere Verbindung der Formel (I) unter Verwendung an sich bekannter Verfahren umgewandelt werden.
Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin einer oder mehrere der Substituenten R3, R4 und/ oder R5 Alkylgruppen bedeuten, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin einer oder mehrere der Substituenten R3, R4 und R5 Wasserstoffatome bedeuten, indem man mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, beispielsweise einer Verbindung der Formel R x L (worin R x die gewünschte R3-, R4- oder R5Gruppe bedeutet und L ein abspaltbares Atom oder Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Tosylatgruppe, bedeutet) oder einem Sulfat (R x )2SO4 hergestellt werden. Das Alkylierungsmittel kann beispielsweise ein Alkylhalogenid (beispielsweise Methyl- oder Ethyljodid), Alkyltosylat (beispielsweise Methyltosylat) oder Dialkylsulfat (beispielsweise Dimethylsulfat) sein.
Die Alkylierungsreaktion kann zweckdienlich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol), bevorzugt in Anwesenheit einer Base, durchgeführt werden. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, oder Alkalimetallalkoxide, wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder t-butoxid, oder Tetrabutylammoniumfluorid. Wird ein Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel verwendet, kann die Reaktion in Anwesenheit eines Säureabfangmittels, wie Propylen- oder Ethylenoxid, durchgeführt werden. Die Reaktion kann zweckdienlich bei einer Temperatur von -20 bis 100°C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin einer oder beide Substituenten R3 und R4 Propenyl bedeuten, können auf ähnliche Weise unter Verwendung einer geeigneten Verbindung der Formel R x L oder (R x )2SO4 hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (F) kann eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze hergestellt werden, indem man das geschützte Derivat der allgemeinen Formel (I) oder ihr Salz einer Reaktion unterwirft, wobei die Schutzgruppe oder -gruppen entfernt wird bzw. werden.
Somit kann es bei einer frühen Stufe bei der Reaktionssequenz für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze erforderlich oder bevorzugt sein, eine oder mehrere empfindliche Gruppen im Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es erforderlich sein, die Gruppe NR4R5 zu schützen, worin R4 und/oder R5 Wasserstoff bedeuten, indem man protoniert oder mit einer Gruppe schützt, welche am Ende der Reaktionssequenz leicht entfernt werden kann. Solche Gruppen können beispielsweise Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, sein oder Acylgruppen, wie N-Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl oder Phthaloyl.
In einigen Fällen kann es bevorzugt sein, das Indolstickstoffatom mit beispielsweise einer Aralkylgruppe, wie Benzyl, zu schützen.
Die darauffolgende Abspaltung der Schutzgruppe oder -gruppen kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. Somit kann eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators (beispielsweise Palladium auf Aktivkohle) oder Natrium und flüssigem Ammoniak abgespalten werden. Eine Acylgruppe, wie eine N-Benzyloxycarbonylgruppe, kann durch Hydrolyse mit beipsielsweise Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Reduktion, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, abgespalten werden. Die Phthaloylgruppe kann durch Hydrazinolyse (beispielsweise durch Behandlung mit Hydrazinhydrat) oder durch Behandlung mit einem primären Amin (beispielsweise Methylamin) entfernt werden.
Es ist offensichtlich, daß es bei einigen der zuvor beschriebenen allgemeinen Verfahren (A) bis (E) erforderlich oder bevorzugt sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen in dem Molekül, wie gerade beschrieben, zu schützen. Daher kann eine Reaktionsstufe, bei der eine Schutzgruppenabspaltung eines geschützten Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze nach irgendeiner der zuvor beschriebenen Verfahrensstufen (A) bis (E) durchgeführt werden.
Erfindungsgemäß können daher die folgenden Reaktionen erforderlich und/oder bevorzugt sein, und diese können in irgendeiner geeigneten Sequenz auf irgendeines der Verfahren (A) bis (E) folgend durchgeführt werden:
  • (i) Entfernung von irgendwelchen Schutzgruppen; und
  • (ii) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze in eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate (beispielsweise der Hydrate).
Soll eine erfindungsgemäße Verbindung als Salz, beispielsweise als Säureadditionssalz, isoliert werden, kann dies erfolgen, indem man die freie Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure, bevorzugt mit der äquivalenten Menge, oder mit Creatininsulfat in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise wäßrigem Ethanol) behandelt.
Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach analogen Verfahren erhalten werden, wie sie in der britischen Patentanmeldung 20 35 310 beschrieben werden.
Die oben angegebenen allgemeinen Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können als letzte Hauptstufe in der Präparationssequenz verwendet werden. Sie können jedoch ebenfalls für die Einführung der gewünschten Gruppen zu irgendeiner Zwischenstufe bei der Herstellung der gewünschten Verbindung verwendet werden. Beispielsweise kann die gewünschte Gruppe in der 5-Stellung vor oder nach der Cyclisierung für die Bildung des Indolkerns eingefügt werden. Selbstverständlich sollen bei solchen mehrstufigen Verfahren die Reaktionssequenzen so gewählt werden, daß die Reaktionsbedingungen nicht irgendwelche Gruppen, die in dem Molekül vorhanden sind und die in dem Endprodukt vorliegen sollen, beeinflussen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
Die Chromatographie wurde entweder in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Silicagel (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) oder durch Flash-Chromatographie (M. C. Still, M. Kahn und A. Mitra, J. Org. Chem. 2933, 43 (1978) an Silica (Merck 9385) durchgeführt. Die Dünnschichtchromatographie (t. l. c.) wurde an Silica (Macherly-Nagel, Polygram), sofern nicht anders angegeben, durchgeführt. Die folgenden Abkürzungen definiert die Emulgiermittel, die für die Chromatographie und t. l. c. verwendet wurden: (A) → (H) = CH2Cl2-Ethanol-0,88-Ammoniak in den folgenden Verhältnissen (A) - 89 : 10 : 1, (B) - 78 : 20 : 2, (C) - 50 : 8 : 1, (D) - 83,5 : 15 : 1,5, (E) - 75 : 8 : 1, (F) - 25 : 8 : 1, (G) - 50 : 10 : 1, (H) - 100 : 8 : 1, (I) Ethylacetat-Methanol-Triethylamin - 80 : 20 : 1.
Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: THF - Tetrahydrofuran; ER - Ether; EA - Ethylacetat.
Die Zwischenprodukte wurden routinemäßig auf ihre Reinheit durch t. l. c. unter Verwendung von UV-Licht für den Nachweis und von Sprühreagenzien, wie Kaliumpermanganat (KMnO4), geprüft. Zusätzlich wurden Indol-Zwischenprodukte durch Besprühen mit wäßrigem Cer(IV)sulfat (CeIV) und Tryptaminen durch Besprühen mit einer Lösung aus Jodplatin(IV)säure (IPA) oder Cer(IV)sulfat nachgewiesen.
Die Protonen-(1H)-kernmagnetische Resonanz-(n. m. r.)-Spektra werden entweder bei 90 MHz unter Verwendung eines Varian EM 390 Instruments oder bei 250 MHz unter Verwendung eines Bruker AM oder WM 250 Instruments gemessen. s = Singlett, d = Doublett, t = Triplett, m = Multiplett und q = Quartett.
Zwischenprodukt 1 4-Hydrazinobenzolacetonitrilhydrochlorid
Eine Lösung von Natriumnitrit (4,0 g) in Wasser (34 ml) wird tropfenweise bei -5 bis -2° zu einer Suspension von 4-Aminobenzolacetonitril (7,6 g) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (80 ml) gegeben. Man rührt bei -2° während 20 min. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird tropfenweise bei 0 bis 5° zu einer Lösung von Zinn(II)- chloriddihydrat (65 g) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (130 ml) gegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur über Nacht (17 h) erwärmen, und der Niederschlag wird abfiltriert, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, kaltem absolutem Ethanol und trockenem ER Gewaschen und getrocknet, wobei man das Titelsalz als Pulver (6,05 g), Fp. 207 bis 210° (Schäume), erhält.
Zwischenprodukt 2 4-[2-[4-(Dimethylamino)butyldien]hydrazino]benzolacetonitril
4,4-Diethoxy-N,N-dimethylbutanamin (9,45 g) wird zu einer gerührten Suspension des Zwischenprodukts 1 (9,2 g) in entionisiertem H2O (200 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. 2N Chlorwasserstoffsäure (22 ml) (pH 2) wird zugegeben, und dann rührt man bei Raumtemperatur während 5 h. Die klare Lösung wird mit 8%igem wäßrigen NaHCO3 (200 ml) bis zur basischen Reaktion versetzt und mit CHCl3 (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei man die Titelverbindung als Öl (15,6 g) erhält. T. l. c. (Silica, A) Rf 0,35, Nachweise UV/IPA.
Zwischenprodukt 3 5-(Cyanomethyl)-N,N-dimethyl-1H-indol-3-ethanaminoxalat
Das Zwischenprodikt 2 (15,4 g) wird unter Erhitzen am Rückfluß mit Polyphosphatester (108 g) in CHCl3 (200 ml) unter Rühren unter Stickstoff während 8 min erhitzt. Das Gemisch wird auf Eis gegossen. 8%iges wäßriges NaHCO3 (500 ml) wird zugegeben, und nach 20 min Rühren werden die Schichten getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit CHCl3 (3 × 400 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wird weiter mit 2N Na2CO3 (200 ml) bis pH 9 basisch gemacht, festes NaCl wird zugegeben, und das Gemisch wird mit CHCl3 (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei man ein Öl (40,2 g) erhält. Das Öl wird zwischen EA (200 ml) und 2N Chlorwasserstoffsäure (4 × 40 ml) verteilt. Die wäßrigen Schichten werden basisch gemacht (200 ml 2N und 20 ml 5N NaOH) und mit EA (4 × 100 ml) extrahiert. Die letzteren organischen Schichten werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei man ein Öl (9,3 g) erhält. Reinigung durch Flash-Chromatographie (A und D) ergibt eine erste Charge (1,91 g) als Öl und eine zweite Charge (4,0 g) ebenfalls als Öl. Die zweite Charge wird in heißem Methanol (10 ml) gelöst und Oxalsäure (1,59 g) in heißem Methanol wird zugegeben. Beim Kühlen scheiden sich Kristalle ab. Nach der Eiskühlung werden die Kristalle abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung (4,0 g), Fp 183,5 bis 187°, erhält. Die reine erste Charge wird auf ähnliche Weise in das Oxalatsalz (2,15 g) überführt.
Zwischenprodukt 4 N3,N3-Dimethyl-1H-indol-3,5-diethanamindioxalat
Das Zwischenprodukt 3 (3,17 g) wird zwischen 8%igem wäßrigem NaHCO3 (100 ml) und CH2Cl2 (3 × 80 ml) verteilt, und die organischen Schichten werden getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei man die freie Base als Öl (2,41 g) erhält. Das Öl wird bei 45° und 4,8 bar (70 psi) über 5%igem Rhodium auf Aluminiumoxid (1,0 g) in einer 7 gew.-%igem ethanolischen Ammoniaklösung (200 ml) während 15,5 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird verdampft, wobei man die Titelverbindung als freie Base als Öl (2,58 g) erhält. Ein Teil (1,37 g) des Öls wird in Methanol (6 ml) gelöst und Oxalsäure (1,12 g) wird in Methanol (2 ml) zugegeben. Die Zugabe von trockenem ER (80 ml) ergibt einen Gummi, welcher mit trockenem ER vertrieben wird, wobei man die Titelverbindung als Feststoff (1,79 g) erhält, Fp. 160 bis 170° (Schäume).
Zwischenprodukt 5 4-(Aminocarbonyl)benzolessigsäure
Ein Gemisch aus Ethyl-4-cyanobenzolacetat (1,9 g) und frisch gemahlenem KOH (2,8 g) in 2-Methylpropan-2-ol (20 ml) wird unter mildem Rückfluß während 20 min erhitzt. Das entstehende Gemisch wird abgekühlt, mit 50%iger gesättigter NaCl- Lösung (50 ml) verdünnt, mit CHCl3 (4 × 50 ml) gewaschen und mit 2M Chlorwasserstoffsäure (25 ml) angesäuert, wobei die Titelverbindung (1,65 g) als feiner weißer Feststoff, Fp. 226 bis 227°, ausfällt.
Zwischenprodukt 6 Phenyl-4-[(methylsulfonyl)amino]benzolmethansulfonat
Methansulfonylchlorid (1,12 ml) wird zu einer gekühlten gerührten Lösung von Phenyl-4-aminobenzolmethansulfonathydrochlorid (3,0 g) in Pyridin (9 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch kann sich auf 20° erwärmen, und dann wird während 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EA (150 ml) verdünnt und mit 8%igem NaHCO3 (400 ml), H2O (250 ml) und Salzlösung (250 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wird getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei ein brauner Gummi verbleibt, welcher aus Toluol (100 ml) kristallisiert wird, wobei man die rohe Titelverbindung als fast farblosen Feststoff erhält, welcher aus Toluol (100 ml) kristallisiert wird, wobei man die Titelverbindung (1,25 g) als farblosen Feststoff, Fp. 128 bis 129°, erhält.
Zwischenprodukt 7 4-[2-(Methylamino)-2-oxoethyl]benzolessigsäure
Ein Gemisch aus N,N′-Carbonyldiimidazol (4,86 g) und 1,4- Phenylendiessigsäure (5,8 g) in trockenem destilliertem THF (250 ml) wird unter Stickstoff am Rückfluß während 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20° gekühlt, und Methylamingas (etwa 6 g) wird durchgeleitet. Das Gemisch wird während 3 h am Rückfluß erhitzt, über Nacht gekühlt, filtriert und das Filtrat wird eingedampft, wobei ein heller gelber Feststoff verbleibt. Der Feststoff wird zwischen 2M Na2CO3 (150 ml) und EA (3 × 150 ml) verteilt, und die alkalische wäßrige Schicht wird dann bis zu pH 1 mit 2M Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit EA (3 × 300 ml) extrahiert. Die letzteren Extrakte werden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei ein fast farbloser Feststoff verbleibt, welcher mit ER verrieben wird, wobei man die Titelverbindung (0,3 g) als weißen Feststoff, Fp. 102 bis 104°, erhält.
Zwischenprodukt 8 4-[2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl]benzolessigsäure
N,N′-Carbonyldiimidazol (11,4 g) wird zu einer gerührten Lösung von 1,4-Phenylendiessigsäure (11,4 g) in trockenem Dimethylformamid (300 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wird bei 20° während 2 h unter Einleiten von Dimethylamingas (etwa 10 g) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 20° während 3 h gerührt und im Vakuum eingedampft, wobei ein braunes Öl zurückbleibt, welches mit gesättigter K2CO3-Lösung (50 ml) verdünnt wird. Das entstehende Gemisch wird im Vakuum eingedampft, wobei ein fast farbloser Feststoff zurückbleibt, welcher mit EA (2 × 200 ml) verrieben wird. Die organische Schicht wird verworfen, die wäßrige Phase wird mit 5M Chlorwasserstoffsäure (pH 1) angesäuert, wobei ein fast farbloser Feststoff ausfällt, welcher mit absolutem Ethanol (25 ml) verrieben und abfiltriert wird, wobei man die Titelverbindung (1,1 g) als feinen weißen Feststoff, Fp. 163 bis 165°, erhält (Erweichen bei 160°).
Zwischenprodukt 9 4-[[(Methylsulfonyl)amino]methyl]benzolessigsäure
Eine Lösung von Ethyl-4-[[(methylsulfonyl)amino]amino]methyl]benzolacetat (3,1 g) und 1M KOH (22 ml) in Ethanol (50 ml) wird bei Raumtemperatur während 3 h gerührt und im Vakuum eingedampft, wobei ein fast farbloser Feststoff zurückbleibt. Dieser Feststoff wird in Wasser (50 ml) gelöst und mit EA (2 × 50 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wird verworfen, und die wäßrige Schicht wird mit 5M Chlorwasserstoffsäure (etwa 10 ml) auf pH 1 angesäuert, wobei die Titelverbindung (2,54 g) als farbloser Feststoff, Fp. 167 bis 169°, ausfällt.
Zwischenprodukt 10 Methyl-4-[N-(2-propinyl)aminocarbonyl]benzoat
Terephthalsäuremonoethylester (0,775 g) wird in trockenem Pyridin (10 ml) in einer N2-Atmosphäre gelöst. Die Lösung wird in einem Eiswasserbad gekühlt, und Thionylchlorid (0,44 ml) wird tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann 1 h gerührt, wobei man eine schwachbraune Suspension erhält. Das Gemisch wird in einem Eiswasserbad wieder abgekühlt, und eine Suspension von Propargylaminhydrochlorid (413 mg) in Pyridin wird schnell zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt von 18 h gerührt, wobei man eine dunkle Lösung erhält. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei man einen dunkelbraunen Gummi erhält, welcher in EA-Hexan-Essigsäure (1 : 1 : 1 Vol.-%) gelöst und flash-chromatographiert wird, wobei man das gleiche Lösungsmittelsystem verwendet und wobei man einen gelben Schlamm erhält, welcher mit ER verrieben wird. Man erhält die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,544 g), Fp. 151,5 bis 153°.
Zwischenprodukt 11 Methyl-4-[N-[3-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]- 2-propinyl]aminocarbonyl]benzoat
Das Zwischenprodukt 10 (1,0 g), 3-[2-(N,N-Dimethylamino)- ethyl]-5-jod-1H-indol (0,35 g) und Bis(triphenylphospin)palladiumdichlorid (125 mg) werden in Diethylamin (110 ml) suspendiert. Kupfer(I)jodid (67 mg) wird zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, wobei man ein braunes Öl erhält, welches in CH2Cl2-Ethanol-wäßrigem NH3 (120 : 8 : 1) aufgeschlämmt und unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems flash-chromatographiert wird, wobei man ein braunes Öl erhält, welches mit ER unter Bildung eines schwachbraunen Feststoffs verrieben wird. Der Überstand wird mit überschüssigem ER behandelt, wobei man einen schwachbraunen Feststoff erhält. Beim Kühlen ergibt der Überstand von der zweiten Charge einen cremefarbenen Feststoff, welcher im Vakuum bei 60° während 18 h getrocknet wird, wobei man die Titelverbindung (67 mg), Fp. 154,5 bis 156°, erhält.
Zwischenprodukt 12 Methyl-4-[N-[3-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl] propyl]aminocarbonyl]benzoatoxalat
Das Zwischenprodukt 11 (1,25 g) wird in Methanol (100 ml) gelöst, und Aktivkohle (1 g) wird zugegeben. Das Gemisch wird am Rückfluß während 2 h erhitzt, filtriert und das Filtrat wird zu einer vorreduzierten Suspension aus 10%igem Palladiumoxid auf Aktivkohle (50%ige Paste, 500 mg) in Ethanol (20 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 0,98 bar (1 Atmosphäre) Wasserstoff während 4 h hydriert, dann filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei man ein schwachgrünes Öl erhält. Dieses Öl wird in (H) gelöst und unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems flash-chromatographiert, wobei man die freie Base der Titelverbindung als weißen Schaum (590 mg) erhält. Der weiße Schaum (99 mg) wird in Methanol (1 ml) gelöst, und eine Lösung von Oxalsäure (21,5 mg) in Methanol (0,5 ml) wird zugegeben. Die entstehende Lösung wird mit ER (25 ml) behandelt, wobei man einen gummiartigen Niederschlag erhält. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 4 h gerührt, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (75 mg), Fp. 98 bis 102° (wird gummiartig), erhält, 138 bis 142° (klares Öl).
Zwischenprodukt 13 4-[(Methylsulfonyl)amino]benzolbutancarbonsäure
Methansulfonylchlorid (2,26 ml) in CHCl3 (30 ml) wird zu einer gekühlten (5°) Lösung von 4-Aminobenzolbutancarbonsäure (3,5 g) in Pyridin (35 ml) im Verlauf von 30 min zugegeben. Nach 1 h kann sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wird weiter über Nacht gerührt. Die entstehende Lösung wird zu einem roten Öl eingedampft. 2N Chlorwasserstoffsäure (100 ml) wird zugegeben, und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit EA (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte und Feststoffe von der Filtration werden zur Trockene im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Eluierungsmittel ER) ergibt die Titelverbindung als farblosen Feststoff (3 g), Fp. 108 bis 109°.
Zwischenprodukt 14 2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]1H-indol-5-yl]-N-methylethanamin- di-p-toluoyl-L-tartrat
Das Zwischenprodukt 3 (3,0 g) wird in EA (150 ml) suspendiert und gesättigte K2CO3-Lösung (100 ml) wird zugegeben. Ethanol (50 ml) wird zugegeben und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Ethanol (100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden im Vakuum verdampft, wobei man einen Schlamm erhält, welcher mit Toluol zusammen verdampft wird, wobei man ein dunkelbraunes Öl erhält. Dieses Öl wird in einer Lösung von Methylamin in Ethanol (33 Gew.-%, 200 ml) gelöst, und die Lösung wird zu einer vorreduzierten Suspension von 10%igem Palladiumoxid auf Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste, 3,0 g) in Ethanol (75 mg) gegeben. Das Gemisch wird bei 0,98 bar (1 Atmosphäre) Wasserstoff während 72 h hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch "Hyflo" entfernt, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei man einen Gummi erhält. Dieser Gummi wird in (C) gelöst und unter Verwendung eines Gradienten bis zu (25 : 8 : 1) flash- chromatographiert (C), wobei man die freie Base der Titelverbindung (1,43 g) als klaren Gummi erhält. Eine Probe (90 mg) wird in Methanol (3 ml) gelöst, und eine Lösung von Di-p-toluol-L-weinsäuremonohydrat (148 mg) in Methanol (1 ml) wird zugegeben. ER (45 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 6 h gerührt, wobei man die Titelverbindung (20 mg) als farblosen Feststoff, Fp. 157 bis 160°, erhält.
Zwischenprodukt 15 4-Methoxy-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]benzolacetamid
Eine Lösung von 4-Methoxybenzolessigsäure (8,3 g) in trockenem THF (250 ml) wird mit Triethylamin (6,9 ml) behandelt und in einem Salz-Eisbad unter Rühren und Stickstoffatmosphäre gekühlt. Pivaloylchlorid (6,1 ml) wird zugegeben, und man rührt eine weitere Stunde. Ein weiteres Aliquot von Triethylamin (6,9 ml) wird zugegeben, gefolgt von p- Nitrophenethylaminhydrochlorid (10 g). Die entstehende Suspension wird auf Raumtemperatur erwärmt und während 19,5 h (über Nacht) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf pH 1 unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäurelösung (2N; 30 ml) angesäuert, und die entstehende Lösung wird mit EA (1 × 250 ml; 1 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 8%iger NaHCO3-Lösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bei verringertem Druck eingedampft, wobei man ein braunes Öl erhält. Reinigung durch Flash-Chromatographie, ER-CH2Cl2 (4 : 1), ergibt die Titelverbindung als schwachgelben Feststoff (7,4 g), Fp. 109 bis 110°.
Zwischenprodukt 16 N-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]4-methoxybenzolacetamid
Eine Suspension von 10% PdO/C (500 mg einer 50%igen Paste mit H2O) in absolutem Ethanol (50 ml) wird unter einer Atmosphäre von Wasserstoff bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Eine Lösung des Zwischenprodukts 15 (1,5 g) in absolutem Ethanol (50 ml) wird zugegeben, und Das Gemisch wird während 2,5 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird bei verringertem Druck eingedampft, wobei man die Titelverbindung (1,3 g) als farblosen kristallinen Feststoff erhält. Ein Teil der Titelverbindung wird im Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet, wobei man eine Probe, Fp. 112 bis 113,5°, erhält.
Zwischenprodukt 17 N-[2-(4-Hydrazinophenyl)ethyl]-4-methoxybenzolacetamidhydrochlorid
Natriumnitrit (0,122 g) in Wasser (0,5 ml) wird zu einer gerührten kalten (5°) Suspension des Zwischenprodukts 16 (0,5 g) in einem Gemisch aus Wasser (2 ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (6,5 ml) gegeben. Ein weiterer Teil Wasser (4 ml) wird zugegeben, die Lösung wird filtriert und das Filtrat wird in eine gerührte kalte (Salz/Eisbad)- Lösung von Zinn(II)chloriddihydrat (1,99 g) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (5 ml) gegeben. Die entstehende gelbe Suspension wird filtriert, der Feststoff wird gesammelt und mit ER bedeckt und Methanol (20 ml) wird zugegeben. Die entstehende homogene Lösung wird bei verringertem Druck eingedampft, wobei man die Titelverbindung als schwachgelben Schaum (422 mg) erhält. T. l. c. (EA), RF 0,14.
Zwischenprodukt 18 N-[2-[4-[2-(3-Cyanopropyliden)hydrazino)phenyl]ethyl]-4- methoxybenzolacetamid
Eine Suspension des Zwischenprodukts 17 (5,93 g) und 3- Cyanopropionaldehyddiethylacetal (3,23 ml) in Wasser (100 ml) wird mit Chlorwasserstoffsäurelösung (2N; 2 ml) behandelt und während 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstehende, farblose Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (50 ml) und anschließend mit ER (20 ml) gewaschen und dann im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wobei man die Titelverbindung als weißes Pulver erhält. T. l. c. (EA) Rf 0,34.
Zwischenprodukt 19 N-[2-[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]ethyl]-4-methoxybenzolacetamid
Eine Lösung des Zwischenprodukts 18 (5,93 g) in Phosphorsäureethylester (57 g) und CHCl3 (100 ml) wird am Rückfluß während 15 min erhitzt und dann auf Eis (100 g) gegossen. Die entstehende Suspension wird während 20 min gerührt, dann wird die organische Schicht abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit CHCl3 (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit NaHCO3-Lösung (8%; 80 ml) und Wasser (80 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und im Vakuum in Anwesenheit von Silicagel eingedampft. Das imprägnierte Silicat wird als "Stopfen" bzw. Füllung auf eine Silicagelsäule (Merck Art. 9385; 5 cm Durchmesser) gegeben. Die Eluierung mit EA-ER (1 : 1), gefolgt von EA-ER- Ethanol (9 : 9 : 2) ergibt die Titelverbindung als schwachgelben Feststoff (60 mg), Fp. 155 bis 156°.
Zwischenprodukt 20 4-(Acetylamino)-N-[2-[3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl]benzolacetamid
Triethylamin (222 mg) wird zu einer Lösung von 4-(Acetylamino) benzolessigsäure (386 mg) in trockenem THF (12 ml) bei 5° (Eisbad) unter Stickstoff gegeben. Pivaloylchlorid (265 mg) wird dann zugegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad während 1 h gerührt. Festes 2-[2-[5-(2-Aminoethyl)- 1H-indol-3-yl]ethyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dionhydrochlorid (615 mg) wird zu der entstehenden weißen Suspension zugegeben. Unmittelbar danach wird Triethylamin (222 mg) zugegeben. Das Gemisch wird bei 21° während 4 h gerührt, dann zwischen 2N Chlorwasserstoffsäure (20 ml) und EA (30 ml) geteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 2N Chlorwasserstoffsäure (20 ml), Wasser (20 ml), 8%iger NaHCO3- Lösung (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird unter Verwendung von EA zu Beginn und dann einem Gemisch von EA und Methanol (100 : 1) chromatographiert, wobei man die Titelverbindung (275 mg) als gelben Schaum erhält. Die Verfestigung ergibt ein gelbes Pulver (Fp. 191 bis 195°).
In den folgenden Beispielen wird das Zwischenprodukt 4 als freie Base verwendet.
Beispiel 1 N[2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl]4- methoxybenzolacetamidoxalat
N,N′-Carbonyldiimidazol (195 mg) wird zu einer gerührten Lösung von 4-Methoxyphenylessigsäure (166 mg) in trockenem CH2Cl2 (10 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Man rührt während 1 h. Das Zwischenprodukt 4 (231 mg) wird zu CH2Cl2 (10 ml) zugegeben, und dann wird eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem ähnlich hergestellten Gemisch vereinigt, mit 8%igem wäßrigen NaHCO3 (20 ml) und Wasser (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei man ein Öl (0,723 g) erhält. Reinigung durch Flash-Chromatographie (B) ergibt ein Öl (214 mg; erste Charge) und etwas unreines Material (119 mg; zweite Charge). Die erste Charge wird in Methanol (2 ml) gelöst, und Oxalsäure (56 mg) in Methanol (1 ml) wird zugegeben. Die Zugabe von trockenem ER ergibt ein Präzipitat, welches abfiltriert, mit trockenem ER gewaschen und getrocknet wird, wobei man das Titelsalz als Feststoff (0,274 g), Fp. ca. 96 bis 103° (Schäume), erhält.
N. m. r.: δ (DMSO): 2,68 (6H, s, NMe2); 3,25-3,36 (4H, m, CONHCH2CH2 und COCH2Ar); 3,73 (3H, s, OCH3); 8,10 (1H, t, CONH); und 10,9 (1H, brs, Indol, NH).
Beispiel 2 4-(Acetylamino)-N-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol- 5-yl]ethyl]benzolacetamidoxalat
Ein Gemisch aus N,N′-Carbonyldiimidazol (0,81 g) und 4-(Acetylamino)benzolessigsäure (0,97 g) in trockenem THF (75 ml) wird unter Stickstoff am Rückfluß während 1,5 h gerührt, und das Zwischenprodukt 4 wird als freie Base (1,2 g) zugegeben. Man erhitzt weitere 5 h am Rückfluß, und das Gemisch kann auf Raumtemperatur abkühlen. Es wird im Vakuum konzentriert, wobei ein Gummi (ca. 3 g) zurückbleibt, welcher durch Flash-Chromatographie (C) gereinigt wird. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der entstehende Gummi (0,7 g) wird in absolutem Ethanol (70 ml) glöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, bis die Lösung sauer reagiert. Die entstehende Lösung wird mit trockenem ER (120 ml) verdünnt, wobei ein Feststoff ausfällt, welcher mit frischem trockenem ER (2 × 120 ml) verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als Hydrochloridsalz (0,4 g) als farblosen Feststoff erhält. Das Salz wird in die Titelverbindung, die freie Base an einer Säule aus Silica (C) umgewandelt. Die erhaltene freie Base (0,33 g) wird in absolutem Ethanol (35 ml) gelöst und mit einer Lösung von Oxalsäure (0,07 g) in Ethanol (15 ml) behandelt. Die entstehende Lösung wird mit trockenem ER (120 ml) zum Ausfällen der Titelverbindung (0,33 g) als Feststoff verdünnt. Fp. (Erweichen) 75 bis 80°, (Schäume) 115 bis 120°.
N. m. r.: δ (DMSO): 2,05 (3H, s, COCH3); 2,7-2,85 (8H, m, NMe2 und ArCH2CH2NHCO); 8,13 (1H, t, CONHCH2); 10,0 (1H, s, NHCOCH3); und 10,95 (1H,brs, Indol NH).
Beispiel 3 N-[2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl]-1,4- benzoldiacetamid d,l-tartrat
Ein Gemisch aus N,N′-Carbonyldiimidazol (0,37 g) und 4- (Aminocarbonylmethyl)benzolessigsäure (0,45 g) in trockenem destilliertem THF (150 ml) wird unter Stickstoff bei Rückfluß während 1,5 h gerührt, und dann wird das Zwischenprodukt 4 (0,54 g) zugegeben. Es wird weitere 3 h am Rückfluß erhitzt, und das Gemisch kann auf Raumtemperatur abkühlen. Das gekühlte Gemisch wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Gummi (ca. 2 g) zurückbleibt, welcher auf Silica absorbiert und durch Flash-Chromatographie (C) gereinigt wird. Geeignete Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, wobei ein Feststoff (0,43 g) zurückbleibt, welcher an Aluminiumoxid (Merck 1077) absorbiert und an Aluminiumoxid (E) chromatographiert wird, wodurch eine weitere Reinigung erfolgt. Geeignete Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, wobei ein Feststoff (0,28 g) zurückbleibt, welcher in heißem absolutem Ethanol (3 ml) gelöst und mit einer heißen Lösung von Weinsäure (0,1 g) behandelt wird. Die entstehende Lösung wird mit trockenem ER (50 ml) zur Ausfällung eines Feststoffs verdünnt, welcher unter ER bei 20° während 24 h gerührt und filtriert wird, wobei man die Titelverbindung als Feststoff (0,38 g), Fp. (Schrumpfen) 68 bis 72°, (Schäume) 80 bis 82°, erhält.
N. m. r.: δ (DMSO): 2,65-2,75 (8H, m, NMe2 und ArCH2CH2NHCO); 3,28-3,40 (6H, m, ArCH2CONH2 und ArCH2CONHCH2); 8,15 (1H, t, CONHCH2); und 10,88 (1H, d, Indol NH).
Beispiel 4 4-Chlor-N-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]- ethyl]benzolacetamidhydrochlorid
Ein Gemisch aus N,N′-Carbonyldiimidazol (0,58 g) und 4- Chlorbenzolessigsäure (0,61 g) in trockenem THF (75 ml) wird unter Stickstoff am Rückfluß während 2 h gerührt, und das Zwischenprodukt 4 (0,7 g) wird dann zugegeben. Man erhitzt weitere 3 h am Rückfluß, und das Gemisch kann auf Raumtemperatur abkühlen. Das gekühlte Gemisch wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Semifeststoff (20 g) zurückbleibt, welcher durch Flash-Chromatographie (C) gereinigt wird. Geeignete Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, wobei ein Feststoff (0,9 g) zurückbleibt, welcher zwischen CH2Cl2 (3 × 100 ml) und H2O (100 ml) verteilt wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit H2O (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der entstehende Gummi (0,7 g) wird in absolutem Ethanol (15 ml) gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff (2 ml) behandelt, wobei man eine trübe Lösung erhält, welche mit trockenem ER (50 ml) zur Ausfällung des Feststoffs verdünnt wird. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und der Feststoff mit frischem ER (100 ml) verrieben, wobei man die Titelverbindung (0,63 g) als Feststoff, Fp. (Erweichen) 65 bis 70°, (Schmelzen) 95 bis 100°, erhält.
N. m. r. w (DMSO): 2,7-2,85 (8H, m, NMe2 und ArCH2CH2NHCO); 3,3-3,5 (4H, m, ArCH2CONHCH2); 8,27 (1H, t, CONHCH2); und 10,95 (1H, brd, Indol NH).
Beispiel 5 4-(Aminocarbonyl)-N-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol- 5-yl]ethyl]benzolacetamidhydrochlorid
Eine Suspension von N,N′-Carbonyldiimidazol (0,58 g) und dem Zwischenprodukt 5 (0,59 g) in trockenem THF (20 ml) unter Stickstoff wird 2 h am Rückfluß erhitzt, und dann wird das Zwischenprodukt 4 (0,7 g) zugegeben. Man erhitzt weitere 17 h am Rückfluß, und das gekühlte Gemisch wird im Vakuum eingedampft, wobei man einen braunen Gummi erhält, welcher durch Flash-Chromatographie (F) gereinigt wird. Die zweite Fraktion (100 ml) (erste = 300 ml) wird gesammelt und eingedampft, wobei ein hellbrauner Gummi zurückbleibt, welcher aus einem Gemisch aus Ethanol (20 ml) und ER (20 ml) kristallisiert wird, wobei man einen farblosen Feststoff erhält, welcher in warmem Ethanol (30 ml) gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff (2 ml) behandelt wird. Die entstehende Lösung wird unter Stickstoff während 0,5 h gerührt und dann mit ER (100 ml) zur Ausfällung eines farblosen Feststoffs verdünnt. Der Überstand wird abdekantiert, und der Feststoff wird mit ER (100 ml) verrieben, wobei man die Titelverbindung (0,26 g) als weißen Feststoff, Fp. (Erweichen) 65 bis 70°, (Schmelzen) 120 bis 124°, erhält.
Beispiel 6 N-[2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl]-4 [(methylsulfonyl)amino]benzolmethansulfonamidhydrochlorid
Eine Lösung des Zwischenprodukts 6 (0,68 g) und Zwischenprodukt 4 (1,4 g) in Pyridin (6 ml) wird auf 100° während 2 h erhitzt. Das entstehende Gemisch wird eingedampft, wobei ein brauner Gummi zurückbleibt, welcher an Silica absorbiert und durch Flash-Chromatographie (C) gereinigt wird, wobei 50-ml-Fraktionen gesammelt werden. Die Fraktionen 28 bis 32 werden vereinigt und eingedampft, wobei ein schwachbrauner Schaum zurückbleibt, welcher in absolutem Ethanol (26 ml) gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff und ER (30 ml) zur Ausfällung der Titelverbindung (0,24 g) als fast farbloser Feststoff, Fp. (Schrumpfen) 120 bis 125°, (Schäume) 135 bis 140°, behandelt wird.
Beispiel 7 N-[2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl]- 4-[(methylsulfonyl)amino]benzolacetamidoaxalat
Ein Gemisch aus N,N′-Carbonyldiimidazol (1,62 g) und 4-[(Methylsulfonyl)amino]benzolessigsäure (2,3 g) in trockenem THF (100 ml) wird unter Stickstoff am Rückfluß während 2,5 h gerührt, und dann wird das Zwischenprodukt 4 (1,2 g) zugegeben. Es wird am Rückfluß während 4 h erhitzt, und das Gemisch kann über Nacht auf 20° abkühlen. Das gekühlte Gemisch wird im Vakuum eingedampft, wobei ein brauner Gummi zurückbleibt, welcher zwischen EA (3 × 100 ml) und 2M Chlorwasserstoffsäure (100 ml) verteilt wird. Die saure wäßrige Schicht wird mit K2CO3 bis pH 8 basisch gemacht und mit EA (3 × 150 ml) extrahiert. Die EA-Extrakte werden vereinigt und mit Salzlösung (3 × 150 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wobei ein brauner Gummi zurückbleibt, welcher durch Flash-Chromatographie (C) gereinigt wird, wobei 25-ml-Fraktionen gesammelt werden. Die Fraktionen 26 bis 32 werden vereinigt und eingedampft, wobei ein weißer Schaum zurückbleibt, welcher in heißem Ethanol (150 ml) gelöst und mit einer heißen Lösung von Oxalsäure (0,25 g) in Ethanol (65 ml) zur Ausfällung beim Kühlen (0°) der Titelverbindung (1,17 g) behandelt wird. Die Titelverbindung wird als weißer Feststoff, Fp. 165 bis 166°, erhalten.
Beispiel 8 4-(Acetylamino)-N-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol- 5-yl]ethyl]benzolacetamidoxalat
Oxalylchlorid (1,1 ml) wird tropfenweise zu einer kalten (0°) gerührten Suspension von 4-(Acetylamino)benzolessigsäure (1,6 g) in trockenem CH2Cl2 (80 ml) unter Stickstoff gegeben. Das entstehende Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird 3 h gerührt. Eine weitere Menge von Oxalylchlorid (1,1 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird bei 20° während weiterer 3 h gerührt. Das Gemisch wird dann im Vakuum auf unter 30° abgekühlt, wobei ein gelber Feststoff zurückbleibt, welcher in trockenem THF (80 ml) gelöst wird und zu einer gerührten Lösung von Triethylamin (2,5 ml) und dem Zwischenprodukt 4 (1,27 g) in trockenem THF (80 ml) gegeben wird. Das entstehende gelbe Gemisch wird dann bei 20°C während 19 h gerührt, mit Methanol (20 ml) verdünnt und im Vakuum eingedampft, wobei ein brauner Feststoff (etwa 3,0 g) zurückbleibt. Dieser wird durch Flash-Chromatographie (G) gereinigt, wobei ein brauner Gummi erhalten wird, der weiter durch Säulenchromatographie gereinigt wird und wobei mit Methanol-Ammoniak (100 : 1) eluiert wird, wobei ein farbloser Gummi erhalten wird, welcher in einem Gemisch aus CHCl3 und Ethanol (20 : 1, 100 ml) gelöst wird. Dann wird filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wobei ein farbloser Gummi zurückbleibt, welcher in absolutem Ethanol (50 ml) glöst wird. Die Lösung wird mit Oxalsäure (0,27 g) zur Ausfällung eines Feststoffs (etwa 0,02 g) behandelt. Der Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat auf 5° gekühlt, um das unreine Titelsalz (0,6 g) als farblosen Feststoff (Fp. 110 bis 120°) auszufällen. Das unreine Salz und die Mutterlauge werden vereinigt, es wird eingedampft und man erhält einen fast farblosen Schaum, der in einem Gemisch aus H2O (50 ml) und verdünnter Chlorwasserstoffsäure (2M, 5 ml) gelöst und mit EA (2 × 20 ml) gewaschen wird. Die organische Phase wird verworfen, und die wäßrige Schicht wird mit K2CO3 bis zur basischen Reaktion (pH 8) versetzt und mit EA (3 × 75 ml) extrahiert. Diese Extrakte werden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wobei ein fast farbloser Schaum zurückbleibt, zu dem man CHCl3 (15 ml) zugibt. Das entstehende Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Schaum zurückbleibt, welcher durch Säulenchromatographie unter Eluierung mit EA-Methanol- Ammoniak - 80 : 20 : 1 gereinigt wird, wobei man einen weißen Schaum erhält, welcher in warmem Ethanol (5 ml) gelöst und mit Oxalsäure (47 mg) in Ethanol (2 ml) zur Ausfällung der Titelverbindung (0,18 g) als farbloser Feststoff behandelt wird. Fp. 201 bis 202° (Schäume).
Beispiel 9 N-[2-[3-[2-(dimethylamino(ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl] benzolacetamidoxalat
Eine Suspension von 4-(Acetylamino)benzolessigsäure (0,083 g) in trockenem CH2Cl2 (20 ml) wird mit Trimethylacetylchlorid (0,06 ml) und anschließend mit Triethylamin (0,12 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei 20° während 2 h gerührt, wobei man eine klare Lösung erhält. Zu der Lösung gibt man eine Lösung des Zwischenprodukts 4 (0,1 g) in trockenem CH2Cl2 (20 ml) hinzu. Das entstehende Gemisch wird bei 20° während 20 h gerührt und im Vakuum eingedampft, wobei ein brauner Gummi zurückbleibt, welcher durch Säulenchromatographie (I) gereinigt wird, wobei man einen fast farblosen Schaum erhält, welcher in absolutem Ethanol (5 ml) gelöst wird, wobei die Titelverbindung (80 mg) als weißer Feststoff, Fp. 201 bis 202° (Schäume), erhalten wird.
Beispiel 10 4-(Acetylamino)-N-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol- 5-yl]ethyl]benzoacetamidoxalat
Eine Suspension von 4-(Acetylamino)benzoessigsäure (0,083 g) und dem Zwischenprodukt 4 (0,1 g) in trockenem CH2Cl2 (40 ml) wird bei 5° mit Triethylamin (0,12 ml) und anschließend mit Diphenylphosphorylazid (0,185 ml) behandelt. Die entstehende Suspension wird bei Raumtemperatur während 21 h gerührt und im Vakuum eingedampft, wobei ein gelber Gummi zurückbleibt, welcher zwischen EA (3 × 35 ml) und 0,2M Chlorwasserstoffsäure (35 ml) verteilt wird. Die organische Phase wird verworfen, und die saure wäßrige Phase wird mit K2CO3 bis zur basischen Reaktion (pH 8) versetzt und mit EA (3 × 35 ml) extrahiert. Dieser organische Extrakt wird getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wobei ein fast farbloser Schaum zurückbleibt, welcher durch Säulenchromatographie (I) gereinigt wird, wobei man einen weißen Schaum erhält, welcher in absolutem Ethanol (5 ml) gelöst und mit Oxalsäure (27 mg) in Ethanol (5 ml) zur Ausfällung der Titelverbindung (80 mg) als farbloser Feststoff, Fp. 200,5 bis 202° (Schäume), behandelt wird.
Beispiel 11 N-[2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl]-4- [[(methylsulfonyl)amino]methyl]benzolacetamidoxalat
Eine Suspension des Zwischenprodukts 9 (0,73 g) und des Zwischenprodukts 4 (0,7 g) in trockenem CH2Cl2 (240 ml) unter Stickstoff bei 5° wird mit Triethylamin (0,9 ml) und anschließend mit Diphenylphosphorylazid (1,29 ml) behandelt. Die entstehende Suspension wird bei Raumtemperatur während 21 h gerührt und mit 1M Chlorwasserstoffsäure (2 × 75 ml) abgeschreckt. Die zwei Phasen werden getrennt, die organische Phase wird verworfen und die saure wäßrige Schicht wird weiter mit EA (75 ml) gewaschen. Die saure wäßrige Schicht wird mit K2CO3 bis zur basischen Reaktion versetzt (pH 8) und mit einem Gemisch aus EA-Isopropanol (20 : 1, 3 × 100 ml) extrahiert. Diese organischen Extrakte werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen (100 ml), getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wobei ein weißer Schaum zurückbleibt, welcher durch Flash-Chromatographie (I) gereinigt wird, wobei man einen weißen Schaum erhält, der in absolutem Ethanol (70 ml) gelöst und mit Oxalsäure (0,138 g) in Ethanol (5 ml) zur Ausfällung der Titelverbindung als weißer Feststoff, Fp. 168 bis 169°, behandelt wird.
Beispiel 12 4-[N-[3-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]propyl] aminocarbonyl]benzamidoxalat
Das Zwischenprodukt 12 (476 mg) wird in methanolischem Ammoniak (3,1 M, 30 ml) gelöst, und weiteres Ammoniak wird durch die Lösung während etwa 5 min geleitet. Das Gemisch wird auf 110° während 72 h erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, wobei man einen schwachbraunen Schaum erhält, welcher in CH2Cl2-Ethanol-NH3 (wäßrig) gelöst und flash-chromatographiert wird, wobei das gleiche Lösungsmittelsystem verwendet wird, wobei man die freie Base der Titelverbindung als weißen Feststoff (381 mg) erhält. Die freie Base (369 mg) wird in Methanol (3 ml) gelöst, und eine Lösung von Oxalsäure (84 mg) in Methanol (1 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 6 h gerührt. Es bildet sich ein weißer Niederschlag. Die Titelverbindung wird abfiltriert (535 mg), Fp. 150 bis 155°.
Beispiel 13 4-(Aminosulfonyl)-N-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol- 5-yl]ethyl]benzolacetamidoxalat
Ein Gemisch aus 4-(Aminosulfonyl)benzolessigsäure (0,58 g) und dem Zwischenprodukt 4 (0,56 g) in trockenem CH2Cl2 (150 ml) unter Stickstoff bei 5° wird mit Triethylamin (0,7 ml) und anschließend mit Diphenylphosphorylazid (1 ml) behandelt. Die entstehende Suspension wird bei Raumtemperatur während 24 h gerührt und mit 1M Chlorwasserstoffsäure (2 × 60 ml) abgeschreckt. Die organische Phase wird verworfen, und die wäßrige Schicht wird mit EA (60 ml) gewaschen, dann mit K2CO3 bis zur basischen Reaktion (pH 8) versetzt und mit einem Gemisch aus EA-Isopropanol (20 : 1, 3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wobei ein fast weißer Schaum verbleibt, welcher durch Säulenchromatographie (I) gereinigt wird, wobei man einen weißen Schaum erhält, welcher in weißem Ethanol (25 ml) gelöst und mit Oxalsäure (0,14 g) in Ethanol (10 ml) gelöst wird. Die entstehende Lösung wird auf etwa 20° abgekühlt und mit trockenem EA (etwa 100 ml) zur Ausfällung der Titelverbindung (0,56 g) als fast farbloser Feststoff, Fp. (Schrumpfen) 123 bis 125°, verdünnt.
Beispiel 14 4-[(Acetylamino)methyl]-N-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]- 1H-indol-5-yl]ethyl]benzolacetamid-d,l-tartrat
Eine Suspension von 4-[(Acetylamino)methyl]benzolessigsäure (0,62 g) und dem Zwischenprodukt 4 (0,7 g) in trockenem CH2Cl2 (240 ml) unter Stickstoff bei 5° wird mit Triethylamin (0,9 ml) und anschließend mit Diphenylphosphorylazid (1,29 ml) behandelt. Die entstehende Suspension wird bei Raumtemperatur während 4 h gerührt und mit 1M Chlorwasserstoffsäure (2 × 75 ml) abgeschreckt. Die zwei Phasen werden getrennt, die organische Phase wird verworfen und die wäßrige Schicht wird mit EA (75 ml) gewaschen. Der EA- Extrakt wird verworfen, und die saure wäßrige Schicht wird mit K2CO3 bis zur basischen Reaktion (pH 8) versetzt, und dann wird mit einem Gemisch aus EA-Isopropanol (20 : 1, 3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wobei ein brauner Gummi zurückbleibt, welcher durch Säulenchromatographie (I) gereinigt wird, wobei ein schwachbrauner Schaum zurückbleibt, welcher in absolutem Ethanol (15 ml) gelöst und mit Oxalsäure (90 mg) in Ethanol (10 ml) behandelt wird.
Die entstehende Lösung wird mit trockenem ER (etwa 100 ml) zur Ausfällung eines fast weißen Feststoffs verdünnt, welcher bei der Filtration einen Gummi ergibt. Dieser Gummi wird in Wasser (20 ml) und verdünnter Chlorwasserstoffsäure (2M, 2 ml) gelöst, und die wäßrige Lösung wird mit EA (2 × 20 ml) gewaschen. Die organischen Waschlösungen werden verworfen, und die wäßrige Schicht wird mit K2CO3 basisch gemacht und mit einem Gemisch aus EA und Isopropanol (20 : 1, 3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, wobei ein schwachbrauner Gummi (0,35 g) zurückbleibt, welcher in absolutem Ethanol (20 ml) gelöst und mit einer heißen Lösung von d,l-Weinsäure (125 mg) in Ethanol (10 ml) behandelt wird. Die entstehende Lösung wird mit trockenem ER verdünnt, wobei ein fast farbloser Feststoff ausfällt. Dieser Feststoff wird filtriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung (0,29 g) als schwachbraunen Feststoff, Fp. (Schrumpfen) 90 bis 93°, (Schäume) 95 bis 100°, erhält.
Beispiel 15 N-[2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl]-4- [2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]benzolacetamid-d,l-tartrat
Eine Suspension von 4-[2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl]benzolessigsäure (0,74 g) und dem Zwischenprodukt 4 (0,7 g) in trockenem CH2Cl2 (300 ml) unter Stickstoff bei 5° wird mit Triethylamin (1 ml) und anschließend mit Diphenylphosphorylazid (1,29 ml) behandelt. Die entstehende Suspension wird bei Raumtemperatur während 60 h gerührt und mit 1M Chlorwasserstoffsäure (2 × 75 ml) abgeschreckt. Die beiden Phasen werden getrennt, die organische Phase wird verworfen und die saure wäßrige Schicht wird weiter mit EA (75 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wird verworfen, und die wäßrige Fraktion wird mit K2CO3 basisch gemacht (pH 8) und mit einem Gemisch von EA-Isopropanol (20 : 1, 3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Salzlössng (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wobei ein weißer Schaum verbleibt, welcher durch Säulenchromatographie (I) gereinigt wird, wobei man einen weißen Schaum erhält, welcher in heißem absolutem Ethanol (65 ml) gelöst und mit Weinsäure (215 mg) in Ethanol (15 ml) behandelt wird.
Die entstehende Lösung wird auf 20° abgekühlt und mit trockenem EA (etwa 200 ml) behandelt, wobei die Titelverbindung (0,65 g) als weißer Feststoff, Fp. (Schrumpfen) 85 bis 90°, (Schäume) 100 bis 119°, ausfällt.
Beispiel 16 (a) N-[2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl]- 3-(4-methoxyphenyl)propanamidoxalat
Diphenylphosphorylazid (1,5 ml) wird zu einer Lösung des Zwischenprodukts 4 (0,8 g) und 3-(4-Methoxyphenyl)propansäure (0,62 g) in THF (100 ml) und Triethylamin (0,96 ml) gegeben, und dann wird bei 5° während 1,5 h gerührt. Die Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wird während zusätzlicher 16 h gerührt. Die entstehende Lösung wird zu gesättigter NH4Cl (100 ml) gegeben und mit EA (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, wobei man das Rohprodukt als klares Öl erhält. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (H) ergibt die reine Titelverbindung, nämlich die freie Base als klares Öl (1,0 g). Die freie Base wird in heißem Ethanol (10 ml) gelöst, und Oxalsäure (0,25 g) in Ethanol (2 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, und der entstehende Feststoff aus CHCl3 (20 ml) und Ethanol (3 ml) kristallisiert, wobei man die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,6 g), Fp. 112 bis 114°, erhält.
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt:
(b) N-[2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl]- 3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]propanamidoxalat
(0,36 g), Fp. 83 bis 85°, aus dem Zwischenprodukt 4 (0,8 g) und 4-[(Methylsulfonyl)amino]benzolpropansäure (0,72 g).
(c) 4-(Acetylamino)-N-[2-[3-[3-(dimethylamino)ethyl]-1H- indol-5-yl]ethyl]benzolpropanamidoxalat
(0,35 g), Fp.161 bis 162°, aus dem Zwischenprodukt 4 (0,8 g) und 4-(Acetylamino) benzolpropansäure (0,72 g).
(d) N-[2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl] 4-[(methylsulfonyl)amino]benzolbutanamidoxalat
(1 g), Fp. 70 bis 75°, aus dem Zwischenprodukt 4 (0,8 g) und dem Zwischenprodukt 13 (0,8 g).
Beispiel 17 N-[2-[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl] 11058 00070 552 001000280000000200012000285911094700040 0002003700408 00004 10939ethyl]-4- [2-(methylamino)-2-oxo-ethyl]benzolacetamid-d,l-tartrat
Eine Suspension des Zwischenprodukts 7 (0,21 g) und des Zwischenprodukts 4 (0,23 g) in trockenem CH2Cl2 (80 ml) unter Stickstoff bei 5° wird mit Triethylamin (0,3 ml) und anschließend mit Diphenylphosphorylazid (0,43 ml) behandelt. Die entstehende Suspension wird bei Raumtemperatur während 23 h gerührt und in 1M Chlorwasserstoffsäure (2 × 320 ml) extrahiert. Die erhaltenen sauren wäßrigen Schichten werden vereinigt und mit EA (40 ml) gewaschen, mit K2CO3 bis zur basischen Reaktion (pH 8) versetzt und mit EA-Isopropanol (20 : 1, 3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wobei ein brauner Gummi zurückbleibt, welcher durch Flash-Chromatographie (I) gereinigt wird, wobei man einen weißen Schaum erhält, welcher in heißem absolutem Ethanol (20 ml) gelöst und mit d,l-Weinsäure (0,068 g) in heißem Ethanol (5 ml) behandelt wird. Die entstehende Lösung wird abgekühlt (20°) und mit trockenem EA (etwa 150 ml) zur Ausfällung der Titelverbindung (0,2 g) als fast farbloser Feststoff, Fp. 85 bis 90° (Schäume) verdünnt.
Beispiel 18 4-(Acetylamino)-N-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol- 5-yl]ethyl]benzolbutanamidsuccinat
Diphenylphosphorylazid (1,5 ml) wird zu einer gekühlten (Eisbad) Lösung des Zwischenprodukts 4 (0,8 g) und 4-(Acetylamino) benzolbutancarbonsäure (0,76 g) in THF (100 ml) und Triethylamin (1 ml) gegeben. Nach 1 h kann sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wird über Nacht gerührt. Gesättigte K2CO3 (100 ml) wird zugegeben, und die Lösung wird mit Ethanol (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zur Trockene im Vakuum eingedampft, wobei man ein braunes Öl erhält, welches durch Chromatographie (C) gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung, nämlich die freie Base, als braunes Öl (0,6 g) erhält. Die freie Base wird in heißem CHCl3-Ethanol (10 : 1, 20 ml) gelöst, Bernsteinsäure (0,17 g) in Ethanol (2 ml) wird zugegeben, und beim Kühlen kristallisiert die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff (0,3 g),Fp. 68 bis 70°, aus.
Beispiel 19 N-(Acetylamino)-N-[[2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol- 5-yl]ethyl]methylamino]benzolacetamidoxalat
4-(Acetylamino)benzolessigsäure (696 mg) wird in trockenem Dimethylformamid (30 ml), welches Triethylamin (0,56 ml) enthält, in Stickstoffatmosphäre gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, und Pivaloylchlorid (0,50 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad während 1 h gerührt, wobei man einen weißen Niederschlag erhält. Eine Lösung des Zwischenprodukts 14, freie Base (868 mg) in Dimethylformamid (20 ml) wird tropfenweise zugegeben. Die entstehende Suspension wird bei Raumtemperatur während 72 h gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, wobei man ein Öl erhält, welches in (C) suspendiert und flash-chromatographiert (C) wird, wobei man die freie Base der Titelverbindung (1,11 g) als klaren Gummi erhält. Eine Probe (892 mg) wird in Methanol (3 ml) gelöst, und Oxalsäure (182 mg) wird zugegeben. Die entstehende Lösung wird mit ER (80 ml) behandelt, und das Gemisch wird während 6 h gerührt, wobei man die Titelverbindung (1,01 g) als weißen Feststoff, Fp. (Schäume) 100 bis 110°, erhält.
Beispiel 20 N-[2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]ethyl]-4-methoxybenzol acetamidoxalat
Ein Gemisch des Zwischenprodukts 17 (500 mg), Na2HPO4 (21 mg) und 4-Chlorbutanalnatriumbisulfit-Additionskomplex (89 Gew.-%, 156 mg) in Wasser (25 ml) und Ethanol (50 ml) wird am Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre während 26  erhitzt. Festes K2CO3 wird zu der Lösung zugegeben, bis zwei Schichten festgestellt werden. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Ethanol (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden im Vakuum eingedampft, wobei man einen Feststoff erhält, welcher durch Flash-Chromatographie (C) gereinigt wird, wobei man die freie Base der Titelverbindung (175 g) erhält. Eine Lösung aus Oxalsäure (42,9 mg) in Ethanol (0,5 ml) wird zu der Lösung der freien Base (172 mg) in Ethanol (2 ml) gegeben. Der entstehende Gummi wird mit ER gerührt, bis sich ein feiner Feststoff bildet, welcher abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur während 2 h getrocknet wird, wobei man die Titelverbindung als lachsfarbenen rosa Feststoff (190 mg), Fp. 43 bis 45° (Schäume), erhält.
Beispiel 21 (a) N-[2-[3-[2-(Methylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl]- 4-methoxybenzolacetamidoxalat
Das Zwischenprodukt 19 (800 mg) in ethanolischem Methylamin (33 Gew.-%; 50 ml) wird über vorreduziertem 10%igem PdO/C (1 g einer 50%igen Paste mit Wasser) in absolutem Ethanol (20 ml) bei einer Atmosphäre Wasserstoff bei Raumtemperatur während 68 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei man einen schwachgelben Schaum erhält. Reinigung durh "Flash"- Chromatographie (C) ergibt die freie Base der Titelverbindung (672 mg). Eine Lösung von Oxalsäure (157 mg) in Ethanol (1 ml) wird zu einer Lösung der freien Base (637 mg) in Ethanol (3 ml) gegeben. Die überstehende Flüssigkeit wird von dem entstehenden Gummi abdekantiert und mit ER (50 ml) ersetzt. Nach dem Rühren mit ER während 2 h verfestigt sich der Gummi. Der Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur während 26 h getrocknet, wobei man die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff (676 mg), Fp. 157 bis 159°, erhält.
(b) N-[2-[3-[2-(Ethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl]- 4-methoxybenzolacetamidoxalat
(753 g), Fp. 88 bis 90° (Glas), wird auf ähnliche Weise aus dem Zwischenprodukt 19 (800 mg) in ethanolischem Ethylamin (33 Gew.-%; 50 ml) hergestellt.
Beispiel 22 4-(Acetylamino)-N-[2-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]ethyl] benzolacetamidhemisuccinat
Eine Lösung des Zwischenprodukts 20 (787 mg) und Hydrazinhydrat (1,01 ml) in absolutem Ethanol (60 ml) wird gerührt und am Rückfluß während 4 h erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen EA (60 ml) und 2N Na2CO3 (40 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit EA (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wobei man einen Gummi erhält, welcher unter Verwendung von CH2Cl2, Ethanol und Ammoniak (20 : 8 : 1) als Eluierungsmittel chromatographiert wird, wobei man die Titelverbindung, nämlich die freie Base, als farblosen Gummi erhält. Der Gummi wird in einem heißen Gemisch aus EA (10 ml) und Ethanol (20 ml) gelöst. Eine Lösung von Bernsteinsäure (150 mg) in heißem Ethanol (1 ml) wird zugegeben. Es setzt sich unmittelbar ein farbloses Pulver ab. Das Gemisch wird bei 0° über Nacht stehengelassen und dann filtriert. Der feste Rückstand wird im Vakuum getrocknet, wobei man die Titelverbindung (307 mg) als farbloses Pulver, Fp. 212 bis 214°, erhält.
Die folgenden N. m. r.-Werte werden aus den angegebenen Verbindungen erhalten. Die Spektren wurden in deuteriertem Dimethylsulfoxid durchgeführt.
δ (ppm)
Die folgenden analytischen Werte wurden für die Verbindungen entsprechend den angegebenen Beispielen erhalten:
Die folgenden Beispielen erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen, welche N-[2-[3-[2-Methylamino)- ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl]methansulfonamid als aktiven Bestandteil enthalten. Andere erfindungsgemäße Verbindungen können auf ähnliche Weise formuliert werden.
Tabletten für die orale Verabreichung Direkte Verpressung
mg/Tablette Aktiver Bestandteil  2,4 Calciumhydrogenphosphat 95,10 B.P. (mit einer für die direkte Verpressung geeigneten Qualität.)
Croscarmellose-Natrium USP  2,00 Magnesiumstearat, B.P.  0,50 Kompressionsgewicht100 mg
Der aktive Bestandteil wird vor der Verwendung gesiebt. Das Calciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-Natrium und der aktive Bestandteil werden in einem sauberen Polyethylenbeutel abgewogen. Die Pulver werden heftig durch Schütteln gemischt, dann wird das Magnesiumstearat abgewogen und zu dem Gemisch zugegeben, welches weiter vermischt wird. Das Gemisch wird dann unter Verwendung von einer Manesty-F3- Tablettierungsmaschine, die mit 5,5 mm flachen abgeschrägten Stanzformen ausgerüstet ist, zu Tabletten mit einem Zielkompressionsgewicht von 100 mg verpreßt.
Die Tabletten können ebenfals nach anderen geeigneten Verfahren, wie durch Naßgranulation, hergestellt werden.
Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem man das Verhältnis an aktivem Bestandteil zu Lactose oder das Kompressionsgewicht variiert und passende Stanzformen auswählt.
Die Tabletten können mit geeigneten Filmbildungsmaterialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardverfahren beschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.
Injektion für die intravenöse Verabreichung
mg/ml
Aktiver Bestandteil0,6 mg
Natriumchlorid BPnach Bedarf
Wasser für die Injektion BPbis zu 1,0 ml
Natriumchlorid kann zur Einstellung der Tonizität der Lösung zugegeben werden, und der pH-Wert kann unter Verwendung von Säure oder Alkali eingestellt werden, so daß eine optimale Stabilität erhalten wird und/oder daß die Auflösung des aktiven Bestandteils erleichtert wird. Alternativ kann man geeignete Puffersalze verwenden.
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe abgefüllt, die durch Schmelzen des Glases abgedichtet werden. Die Proben für die Injektion werden durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung eines annehmbaren Zyklus sterilisiert. Alternativ kann eine Lösung durch Filtration sterilisiert und bei aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen abgefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Stickstoffatmosphäre oder einem anderen geeigneten Gas abgepackt werden.

Claims (12)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I): worin
R1 ein Halogenatom, eine C1-3-Alkoxygruppe, eine Gruppe R6R7NCO(CH2) p -, eine Gruppe R6CONH(CH2) p -, eine Gruppe R6R7NSO2(CH2) p - oder eine Gruppe R8SO2NH(CH2) p - (worin R6 und R7, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten, R8 eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet und p Null oder 1 bedeutet), bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe oder eine 2- Propenylgruppe bedeuten,
A -CO- oder -SO2- bedeutet,
n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet und m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R1 ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R1 eine H2NCOCH2-, CH3NHCOCH2-, (CH3)2NCOCH2-, CH3CONH-, CH3CONHCH2-, H2NSO2-, CH3SO2NH- oder CH3SO2NHCH2-Gruppe bedeutet.
4. Verbinungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) m die ganze Zahl 1 und n die ganze Zahl 2 bedeuten.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R2 und R3 je ein Wasserstoffatom bedeuten.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R4 und R5, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia): worin
R1 eine Chloratom oder eine Methoxy-, H2NCOCH2-, CH3NHCOCH2, (CH3)2NCOCH2-, CH3CONH-, CH3CONHCH2-, H2NSO2-, CH3SO2NH- oder CH3SO2NHCH2-Gruppe bedeutet,
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (Ia) R1 eine H2NCOCH2-, CH3NHCOCH2-, CH3SO2NHCH2- oder H2NSO2- Gruppe bedeutet.
9. 4-(Acetylamino)-N-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H- indol-5-yl]-ethyl]benzolacetamid und seine physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
10. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Arzneimittelverdünnungsstoffen enthält.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II): (worin R2, R3, R4, R5 und n die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen) oder eines ihrer Salze oder ein N-Silylderivat davon oder ein geschütztes Derivat davon
    mit einem Reagenz, welches die Gruppe (worin R1 und A die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen)
    einführen kann, umsetzt; oder
  • (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III): (worin R1, R2, R3, A, m und n die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen und Q die Gruppe NR4R5 bedeutet, worin R4 und R5 die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzen, oder ein geschütztes Derivat davon oder ein abspaltbares Atom oder eine Gruppe bedeuten), cyclisiert; oder
  • (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI): (worin R1, R2, R3, m, n und A die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, und Y ein leicht substituierbares Atom oder eine Gruppe bedeutet) oder eines ihrer geschützten Derivate mit einem Amin der Formel R4R5NH (worin R4 und R5 die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen), umsetzt; oder
  • (D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII): (worin R1, R2, R3, m und A die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, und W eine Gruppe bedeutet, welche zu der gewünschten -(CH2)2NR4R5-Gruppe oder zu einem geschützten Derivat der -(CH2)2NR4R5-Gruppe reduziert werden kann, worin R4 und R5 die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, und B die Gruppe -(CH2) n - bedeutet oder eine Gruppe bedeutet, die zu der Gruppe -(CH2) n - reduziert werden kann, worin n die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzt)
    oder eines ihrer Salze oder geschützten Derivate davon reduziert; oder
  • (E) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) einer Umwandlungsreaktion unterwirft; oder
  • (F) ein geschütztes Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze einer Reaktion unterwirft, wobei eine oder mehrere Schutzgruppen entfernt werden;
    und gegebenenfalls oder gewünschtenfalls die Verbindung, die bei irgendeiner der Stufen (A) bis (E) erhalten wird, einer oder zwei weiteren Reaktionen unterwirft:
  • (G) (i) Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen; und (ii) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihres Salzes in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (II): worin R2, R3, R4, R5 und n die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen.
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ZA (1) ZA87105B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0365183A1 (de) * 1988-10-10 1990-04-25 Smith Kline & French Laboratories Limited Verbindungen mit biologischer Aktivität

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8530507D0 (en) * 1985-12-11 1986-01-22 Glaxo Group Plc Chemical compounds
GB8600398D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5225431A (en) * 1987-10-23 1993-07-06 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof
GB8724912D0 (en) 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2064815C (en) * 1990-06-07 1999-11-16 Alan Duncan Robertson Therapeutic heterocyclic compounds
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
AU651637B2 (en) * 1990-10-15 1994-07-28 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
CA2061520C (en) * 1991-03-27 2003-04-22 Lawrence J. Daher Delivery system for enhanced onset and increased potency
HUT69705A (en) * 1991-11-25 1995-09-28 Pfizer Indole derivatives
TW288010B (de) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
CZ281763B6 (cs) 1992-04-07 1997-01-15 Pfizer Inc. Indolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy
GB9207930D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
SK278182B6 (en) * 1992-04-10 1996-03-06 Pfizer Acylaminoindole derivatives as 5-ht1 agonists, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these matters their use and semifinished products of preparation proces
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
TW251284B (de) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
FR2707639B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-13 Pf Medicament Nouveaux composés indoliques dérivés d'arylamines comme ligands sélectifs des récepteurs 5HT1D et 5HT1B.
ES2070772B1 (es) * 1993-08-09 1996-02-16 Pfizer Derivados de acilaminoindol
HUT75646A (en) * 1993-08-31 1997-05-28 Pfizer 5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
FR2749846B1 (fr) * 1996-06-17 1998-09-11 Pf Medicament Sel de methanesulfonate d'une arylpiperazine derivee de tryptamine et ses solvates pour usage pharmaceutique
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
WO2002016319A1 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pacific Corporation Novel thiourea compounds and the pharmaceutical compositions containing the same
BRPI0312174B1 (pt) 2002-06-21 2018-10-09 Suven Life Sciences Ltd composto, composição farmacêutica, uso de um composto, processo para a preparação de um composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediário
RU2320663C2 (ru) * 2002-06-21 2008-03-27 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Новые арилалкилиндолы с аффинностью к серотониновым рецепторам, пригодные в качестве лекарственных средств, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
DE60317333T2 (de) * 2002-06-21 2008-08-28 Suven Life Sciences Ltd. Tetracyklische arylsulfonylindole mit affinität zum serotonin rezeptor
PT1581492E (pt) * 2002-11-28 2008-09-19 Suven Life Sciences Ltd Indoles n-arilsulfonil-3-substituídos possuindo afinidade de receptor de serotonina, processo para a sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos
CN1720227A (zh) 2002-11-28 2006-01-11 苏文生命科学有限公司 N－芳基磺酰基－3－氨基烷氧基吲哚
CN100378109C (zh) * 2002-12-18 2008-04-02 苏文生命科学有限公司 具有5-羟色胺受体亲和性的四环3-取代的吲哚类化合物
WO2004056769A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
BRPI0713653A2 (pt) * 2006-06-12 2012-10-23 Novartis Ag processo para a preparação de sais de n-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)etil]amino]metil ]fenil]-2e-2propenamida

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472870A (en) * 1966-08-29 1969-10-14 Mead Johnson & Co Sulfonamidotryptamines
FR2334358A1 (fr) * 1975-12-12 1977-07-08 Sogeras Nouveaux medicaments derives de l'indole
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
AU550010B2 (en) * 1980-08-12 1986-02-27 Glaxo Group Limited 5-tryptaminoacetamides, carbamates and ureas
HU196752B (en) * 1983-12-06 1989-01-30 Glaxo Group Ltd Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds
GB8332437D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8332434D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Production of chemical compounds
GB8600398D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0365183A1 (de) * 1988-10-10 1990-04-25 Smith Kline & French Laboratories Limited Verbindungen mit biologischer Aktivität

Also Published As

Publication number Publication date
BE1000071A4 (fr) 1988-02-02
PT84075B (pt) 1989-07-31
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FR2595351B1 (fr) 1990-07-13
GB2185020A (en) 1987-07-08
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GB2185020B (en) 1990-05-16
NZ218868A (en) 1990-04-26
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GB8700382D0 (en) 1987-02-11
AU597325B2 (en) 1990-05-31
AU6742087A (en) 1987-07-09
IT8747507A0 (it) 1987-01-08
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DK8787A (da) 1987-07-09
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FI870062A (fi) 1987-07-09
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HU198685B (en) 1989-11-28
US4855314A (en) 1989-08-08
NO870075L (no) 1987-07-09
PT84075A (en) 1987-02-01
IT1205849B (it) 1989-03-31
IL81201A (en) 1991-06-10

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