HU198685B - Process for production of new derivatives of indoline - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás indolszármazékok előállítására amelyek főleg migrén kezelésére alkalmazhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaként.

A migrénes fájdalom a koponyái érrendszer túlzott tágulásával kapcsolatos, és a migrén kezelésére ismert módon érszűkítő hatással rendelkező vegyületeket - például ergotamint - alkalmaznak. Azonban az ergotamin érszűkítő hatása nem szelektív, az egész testben szűkíti a véredényeket, és memkívánatos, veszélyes mellékhatásai is vannak. A migrén kezelésére analgetikumokat is alkalmaznak, rendszerint antiemetikumokkal kombinálva, azonban az ilyen kezelések értéke csekély.

Így szükség van olyan biztonságosan alkalmazható és hatásos vegyületekre migrén kezelésére, amelyeket megelőzésképpen, vagy a már meglévő fájdalom megszüntetésére egyaránt alkalmazhatunk, és amely vegyületek szelektív érszűkítő hatással rendelkeznek.

Az indolszármazékok néhány csoportja ismert, mint migrén kezelésére alkalmas vegyület, például a 2081717. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett indolszármazékok, amelyekben az indol 5-ös helyzetben szulfonamido-metil-csoport szubsztituenst tartalmaz, amelynek kénatomja alkil-, cikloalkil-, aril- vagy aralkilcsoporttal van szubsztituálva.

A migrén kezelésére alkalmas indol-származékok egy másik csoportját a 2083463. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti, ezek a származékok 5-ös helyzetben amino- vagy amino-metil-szubsztituenst tartalmaznak, amelyben a nitrogénatom többek között karboxamido-, tiokarboxarnido- vagy szulfonamidocsoporttal van szubsztituálva.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle tek a fenti ismert vegyületektől annyiban térnek el hogy az indolgyűrű 5-ös helyzetét helyettesítő -CON- vagy -SO₂N- molekularészt a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben minden esetben egy 2- 5 szénatomos alkilénlánc választja el az indolgyűrűtől, ami az ismert vegyületekből hiányzik.

A találmány szerinti eljárás közelebbről az (1) általános képletü indolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik — például hidrátjaik előállítására vonatkozik.

Az (1) általános képletben

R₁ jelentése halogénatom, 1—3 szénatomos alkoxicsoport vagy RíR₇NCO(CH₂)n-, R₆CONH(CH₂)p· H₂NSO₂(CH₂)p- vagy R„ SO₂ NH(CH₂ )_p- általános képletü csoport, az utóbbi képletekben Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R_e jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és p értéke 0 vagy 1,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1 - 3 szénatomos alkilcsoport,

Ra és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

A jelentése -CO- vagy -S0₂-, n értéke 2 és 5 közötti egész szám, és m értéke 0 vagy 1 és 4 közötti egész szám.

A találmány szerinti-eljárással előállíthatók az (1) általános képletü vegyületek optikai izomerjei és az izomerek elegyei is,a racém elegyeket is beleértve.

Az (i) általános képletü vegyületekben az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcso10 portok - például metil-, etil- vagy izopropilcsoport — lehetnek. Az 1-3 szénatomos alkoxicsoport például metoxicsoport, és a halogénatom szubsztituens például fluor-, klór- vagy brómatom lehet.

Az (1) általános képletü vegyület Rj szubsztituense például klóratom, vagy metoxi-, H₂NCO-, H₂NCOOCHj-, CH₃NHCO-, CH₃NHCOCH₂-, (CH₃)₂NCO-, (CH₃)₂NCOOCH₂, CH3COONH-, ch₃COONHCHí-, H₂NSO₂-, H₂NSO₂CH₂-, CH₃SO₂NHvagy CH₃SO₂ NHCH₂ · csoport lehet. .

Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R[ jelentése klóratom vagy metoxicsoport.

Az előnyös vegyületek másik csoportját azok az (1) általános képletü vegyületek képezik, amelyek képletében R, jelentése H₂NCOCH₂-, CH₃NHCOCHj-, (C'H₃ h NCOCH₂-, CH₃CONH-, CH₃CONHCH₂-, H₂NSO₂-, CH₃SO₂NH- vagy CH₃SO₂NHCH₂- csoport.

m értéke 0 vagy 2, 3. vagy 4 lehet, általában előnyösen 1.

n értéke 3. 4 vagy 5 lehet, általában előnyösen n értéke 2.

Az A csoport -SO₂- is lehet, de előnyösen -COcsoportot jelent.

Az (1) általános képletü vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében R₂ jelentése hidrogénatom. Másik előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, amelyek (1) általános képletében R₃ jelentése hidrogénatom.

Újabb előnyös csoportot képeznek azok az (1) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R₄ és R₅ - amelyek jelentése azonos vagy eltérő lehet — mindegyike hidrogénatomot vagy metilcsoportot, vagy etilcsoportot jelent. Előnyös, ha az R₄ és R_s csoportokban lévő szénatomok száma nem több 2-néI

Az (I) általános képletü vegyületek különösen előnyös csoportját az (la) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik, például hidrátjaik - a képletben R_t jelentése klóratom, metoxicsoport vagy H₂NCOCH₂-, CH₃NHCOCH₂-, (CH₃LNCOCH₂-. CH,CONH-, CH₃CONHCHj-, H₂NSÖ₂-, CH₃SO₂NH- vagy CH₃SO₂NHCH₂ - csoport alkotják.

A fenti csoportba tartozó vegyületek közül különösen jelentősek azok a vegyületek, amelyek képletében R( jelentése H₂NCOCH₂-, CH₃ NHCO-CH₂ -, CH₃SO₂NHCH₂- vagy H₂NSO₂- csoport, vagy különösen CH₃CONH- vagy CH₃SO₂NH- csoport.

A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyület a 4-(acetil-amino)-N-[2-y-[2-(dimetil-aniino)-etil]-l H—indol-5-iíj -etilj-fenil-acetamid, és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai (például hidr áljai).

Az (1) általános képletü indolszármazékok gyógyászatilag megfelelő sói például szervetlen vagy szerves savakkal — például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsawal, salétromsavval, foszforsavval, oxálsawal, borkősavval, dtromsawai, fumársavval, maleinsavval, borostyánkősawal vagy szulfonsavakkal, például metánszulfonsawal - képzett sók lehetnek. Az (1) általános képletü vegyületek előállítására egyéb sók - például kreatinin-szulfát-adduktumok is használhatók.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erőteljesen és szelektíven összehúzzák altatott kutyák nyaki verőerét, ugyanakkor a vérnyomásra gyakorolt hatásuk elhanyagolható. Ezt az erőteljes és szelektív érösszehúzó hatást in vitro bizonyítottuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként a nyaki érrendszer tágulásából eredő fájdalmak, különösen migrén és görcsös fejfájás kezelésére használhatók.

A fenti készítmények legalább egy (1) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját (például hidrátját) tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve és gyógyászati készítménnyé alakítva. A fenti gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő, és szokásos módon adagoljuk azokat.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orális, bukkális, parenterális vagy rektális adagolásra alkalmas készítményekké, vagy belélegeztetésre vagy befúvatásra alkalmas készítményekké alakítjhatjuk.

Az orális alkalmazásra szánt dózisforma például tabletta vagy kapszula lehet, amelyeket szokásos módon gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal — például kötőanyagokkal, így előzselatinált kukoricakeményítővel, poli(vinil-pirrolidon)-nal vagy hidroxi-propil-metil-cellulózzal, töltőanyagokkal, így laktózzal, mikrokristályos cellulózzal vagy kalcium-foszfáttal, csúsztatóanyagokkal, így magnézium-sztearáttal, talkummal vagy szilícium-dioxíddal. dezintegrálószerekkel, így burgonyakeményítővel vagy keményítő-glikollát-nátriumsóval, vagy nedvesítőszerekkel, így nátrium-lauril-szulfáttal - állítunk elő. A tablettákat ismert módon bevonattal is elláthatjuk. Az orális alkalmazásra szánt cseppfolyós készítmény például oldat, szirup vagy szuszpenzió lehet, vagy olyan szilárd forma, amelyet alkalmazás előtt kell vízzel vagy más arra alkalmas vivőanyaggal hígítani. A fenti cseppfolyós készítményeket szokásos módon gyógyászatilag elfogadható adalékanyagok - például szuszpendálószerek, így szorbit-szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett emészthető zsír, emulgeálószerek, így lecitin vagy akácmézga, nemvizes vivőanyagok, így mandulaolaj, olaj-észterek vagy etil-alkohol, és konzerválószerek, így metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav - segítségével állítjuk elő.

Bukkális alkalmazásra a készítményeket tabletta vagy pasztilla formává alakíthatjuk, szokásos módon.

A talámány szerinti eljárással előállított vegyületeket injektálással történő parenterálisan alkalmazható készítményekké is formálhatjuk. Az injekció-készítményeket egységdózis formájában - pádául ampulla vagy több dózist tartalmazó csomagok - is előállíthatjuk, konzerválószer hozzáadásával.

A fenti készítmények szuszpenziók, oldatok vagy olajok lehetnek, olajban vagy vizes közegben, és a formáláshoz szükséges segédanyagokat — például szuszpendálószereke., stabilizálószereket és/vagy diszpergálószereket is tartalmazhatnak. A hatóanyag por formájában is lehet, amelyet az alkalmazás előtt megfelelő hordozóanyaggal, például steril, pirogén-mentes vízzel hozunk megfelelő formába.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket rektális alkalmazásra szánt készítményekké - például kúppá vagy retenciós beöntéssé - is formálhatjuk, például szokásos kúp-alapanyagokkal, így kakaóvajjal vagy egyéb gliceridekkel.

Az inhalálásra alkalmas készítményeket célszerűen aeroszol-spray formájában állítjuk elő, nyomás alatti csomagolásban, megfelelő hatóanyag, például diklór-difluor-inetán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy egyéb megfelelő gáz — alkalmazásával, vagy aeroszol-készülékből adagoljuk. A nyomás alatti aeroszol-készítmény esetén a dózisegységet úgy határozhatjuk meg, hogy mért mennyiségű anyagot kibocsátó szelepet alkalmazunk. Inhalátorban vagy inszufflátorban alkalmazható kapszulákat, vagy például zselatinból készült patronokat is készíthetünk, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből és megfelelő por-bázisból, például laktózból vagy keményítőből álló porkeveréket tartalmaznak.

Az ajánlott dózis a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből orális, parenterális, bukkális vagy rektális alkalmazásra átlagos testtömegű (pl. 70 kg-os) ember migrén elleni kezelésére 0,03— -100 mg, előnyösen 0.03-30 mg hatóanyag/egységdózis, amelyet naponta például 1-4 alkalommal adagolhatunk a betegnek. A dózist természetesen a beteg állapotától, korától és testtömegétől függően kell meghatározni.

Orális alkalmazás esetén az egységdózis előnyösen 0,03-30 mg hatóanyagot tartalmaz. A parenterális alkalmazásra szánt egységdózis előnyösen 0,1-5 mg hatóanyagot tartalmaz.

Az aeroszol-készítményeket előnyösen úgy szabályozzák. hogy minden egyes mért dózis vagy fúvás 0.1-2 mg hatóanyagot tartalmazzon, és az inhalátorokban vagy inszufflátorokban alkalmazott kapszulák vagy patronok dózisonként 0,2-10 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az inhalálás útján adagolt teljes napi dózis 0,3-30 mg. A gyógyszert naponta több alkalommal, például 2-8 alkalommal adagolhatjuk, minden egyes alkalommal 1, 2 vagy 3 dózist adhatunk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kívánt esetben egy vagy több más gyógyászati hatású hatóanyaggal - például analgetikumokkal, gyulladásgátló szerekkel vagy hányás elleni szerekkel - kombinálva is adagolhatjuk.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat vagy szobaijaikat - például hidrátjaikat - az alábbi általános eljárások segítségével állíthatjuk elő. Az egyes eljárások ismertetésénél említett képletekben Rj, R₂, R₃, R4, Rj, A, m és n jelentése a fent megadott.

a) Az egyik általános eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet vagy annak sóját — például szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíciós sóját, így hidrogén-kloridját. hidrogén-bromidját, maleátját, szulfátját vagy kreatinin-szulfát-adduktumát - egy (a) általános képletű csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk.

Az (a) általános képletű csoport bevitelére alkalmas reagens például egy (IX) általános képletű sav, vagy ennek megfelelő adlezőszer lehet.

Acilezőszerként' a fenti reakcióban célszerűen halogenideket - például karbonsav-kloridokat vagy szulfonil-kloridokat —, alkil-észtereket — például metil- vagy etil-észtert aktivált észtereket - például 2-(l -metil-piridiml)-észtert -, szimmetrikus an-.

198.685 hidrideket. vegyes anhidrideket vagy egyéb aktivált karbonsavszármazékokat - például a peptid-szintéásekben szokásosan használt aktivált származékokat — alkalmazhatunk.

A reakciót megfelelő vizes vagy nemvizes reakcióközegben játszathatjuk le, célszerűen -70 °C és *150 °C közötti hőmérsékleten. Így a savhalogeniddel, aktivált észterrel vagy anhidriddel végzett reakciót megfelelő reakcióközegben - például egy amidban, így N.N-dimetil formamidban, vagy hexametil-foszfor-amidban, éterben, így tetrahidrofuránban, nitrilben, így acetonitrilben. halogénezett alkánban, így diklór-metánban, vagy ezek elegyeiben játszathatjuk le, adott esetben bázis, például egy szerves bázis, így tercier amin (például trietil-amin) vagy piridin, vagy szervetlen bázis, így kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. A szerves bázis oldószerként is szolgálhat a reakcióban. A reakciót előnyösen -15 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, például -5 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.

Ha a reakcióban alkil-észtert alkalmazunk, reakcióközegként például egy alkoholt, így metanolt, amidot, így dimetil-formamidot, étert, igy tetrahidrofuránt, vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk, a reakd óhőmérséklet célszerűen 0 °C és 100 °C között lehet.

Abban az esetben, ha A jelentése -CO- csoport, a (lXa) általános kcpletű karbonsavakat is alkalmazhatjuk az (1) általános képletű vegyületek előállítására. A reakciót előnyösen egy kapcsolószer, például N,N’•karbonil-diimidazol vagy egy karbodiimid. például N.N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében játszatjuk le. A reakciót megfelelő közegben, például halogénezett alkánban, vagy diklór-metában, nihilben, így acetonitrilben, amidban, így dimetil-formamidban, vagy éterben, így tetrahidrofuránban, vagy ezek elegyeiben végezhetjük, célszerűen -50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen - 5 — +30 °C-on. A reakciót kapcsolószer nélkül is lejátszathatjuk megfelelő reakcióközegben, például egy.szénhidrogénben, így toluolban vagy xilolban, 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületek is újak, és ezek előállítása is a találmány jellemzői közé tartozik.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₂ jelentése hidrogénatom, például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, 5-ös helyzetben redukálható csoportot — például -(CH₂)_n.iCN csoportot — tartalmazó vegyületeket' redukáljuk. A redukálást például katalitikus hidrogénezéssel vagy redukálószer, így lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával hajthatjuk végre.

A fenti nitrilszármazékok is új vegyületek, és azok előállítása is a találmány jellemzői közé tartozik. A fenti vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő hidrazont az alábbiakban b) eljárásként ismertetett általános eljárással analóg módon dldizáljuk.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₂ jelentése alkilcsoport, a megfelelő nitrilszármazék R₂NH₂ általános képletű amin jelenlétében végzett redukálásával állíthatjuk elő, vagy úgy, hogy az R₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet megfelelő alkilező, szenei reagáltatjuk.

b) Az (I) általános képletű vegyületeket a talál* mány szerinti másik általános eljárás értelmében'úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben Q jelentése -NR4R5 általános képletű csoport, vagy távozó atom vagy távozó csoport, például halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy acil-oxi10 -csoport, így egy karbonsavas vagy szulfonsavas acil-oxi-csoport, például acetoxi-, klór-acetoxi-, diklór-acetoxi-, trifluor-acetoxi-, p-nitro-benzoil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport — ciklizálunk.

A fenti reakciót célszerűen vizes vagy nemvizes reakcióközegben, 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-125 °C-on játszathatjuk le.

A fenti reakciót különösen előnyösen az alábbiak szerint végezhetjük.

Abban az esetben, ha Q jelentése .-NH4 H_s általános képletű csoport, a reakciót előnyösen polifoszfát20 -észter jelenlétében játszatjuk le, egy vagy több szerves oldószert — például halogénezett szénhidrogént, így kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, diklór-difluor-metánt vagy ezek elegyeit - tartalmazó reakcióközegben. A polifoszfor-észter egy észterbe elegy, amelyet foszfor-pentoxidból, dietil-éterből és kloroformból állíthatunk elő, a ,,Reagents fór Organic Synthesis (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons

1967) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint.

A dklizálást vizes vagy nemvizes reakdóközegben, savkatalizátor jelenlétében is lejátszathatjuk. Vizes közegként például vizes szerves oldószert, így vizes alkoholt, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt, vagy vizes étert, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt, valamint ezek elegyeit használhatjuk. A savas katalizátor például szervetlen sav, igy tömény sósav vagy kénsav, vagy szerves sav, például ecetsav lehet. Bizonyos esetekben a savas katalizátor oldószerként is szerepelhet a reakdóban. Vízmentes reakaóközegekben - amelyek például egy vagy több éterből, így egy fent említett éterből, vagy észterből, például etil-acetátból állhatnak — a savas katalizátor általában Lewis-sav, például bór-trifluorid, dnk-klorid vagy magnézium-klorid lehet.

Abban az esetben, ha Q jelentése távozó atom vagy csoport, például klór- vagy brómatom, a reakdót vizes szerves oldószerben, például vizes alkoholban, így metanolban, etanolban vagy izopropanolban játjc sza thatjuk le, savas katalizátor alkalmazása nélkül, célszerűen 20 °C éS_Q200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-125 °C-on. A reakdó termékeként olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R, és R₃ jelentése azonosan hidrogénatom.

A fenti eljárás egyik közelebbi megvalósítási módja szerint az (1) általános képletű vegyületeket közvetlenül állítjuk elő oly módon, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben T jelentése -NR₃ NH₂ csoport - vagy annak sóját egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Q jelentése a fenti - vagy annak sójával reagáltatjuk, a (IH) általános képletű vegyületek dklizálásával kapcsolatban ismertetett körülmények között. Megjegyezzük, hogy a b) ciklizálási eljárás e megvalósításakor köztitermékként egy (1U) általános képletű vegyület keletkezik, amelyet in situ reagáltatva a kívánt (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

A (111) általános képletű vegyületeket kívánt esetben közti termékként izolálhatjuk abban az eljárásban, mikor az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet vagy annak sóját vagy védett származékát egy (V) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával vagy védett származékával reagáltatjuk, vízben, vagy megfelelő vizes alkoholban, például metanolban, például 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Ha kiindulási vegyületként egy (IV) általános képletű vegyület acetálját vagy ketálját alkalmazzuk, a reakdót sav például ecetsav vagy hidrogén-klorid — jelenlétében kell lejátszatni.

A (IV) általános képletű vegyületeket például a megfelelő nitrovegyüietekből - amelyekben T jelentése nitrocsoport - állíthatjuk elő, szokásos módon.

c) Az (1) általános képletű vegyületek harmadik általános előállítási eljárása szerint egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése könnyen helyettesíthető atom vagy csoport — egy R4R5NH általános képletű aminnal reagáltatjuk.

A helyettesítési reakciót célszerűen olyan (VI) általános képletű vegyületekkel játszatjuk le, amelyek képietében Y jelentése halogénatom - például klór-, bróm- vagy jódatom vagy -OR₉ általános képletű csoport, ahol -OR9 jelentése például karbonsavból vagy szulfonsavból származó acil-oxi-csoport, így acetoxi-, klór-acetoxi-, diklór-acetoxi-, trifluor-acetoxi-, ρ-nitro-benzoil-oxi-, p-tuluolszulfonil-oxi-, vagy metánszulfonil-oxi-csoport.

A helyettesítési reakciót célszerűen inért szerves oldószerben - például alkoholokban, így etanolban, ciklusos éterekben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban, adklusos éterekben, így dietil-éterben, észterekben, így etil-acetátban, amidokban, így N,N-dimetil-formamidban, vagy ketonokban, így acetonban vagy metil-etil-ketonban játszathatjuk le, adott esetben víz jelenlétében, —10 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-50 °C-on.

Azokat a (VI) általános képietű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése halogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű hidrazint egy olyan (V) általános képletű aldehiddel vagy ketonnal reagáltatunk. amelynek képletében Q jelentése halogénatom, vizes alkoholban, például metanolban, amely savat — például ecetsavat vagy hidrogén-kloridot - tartalmaz. Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése -OR₉ általános képletű csoport a megfelelő, Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekből állíthatjuk elő, a megfelelő aktivált származékokkal - például anhidriddel vagy szulfonil-kloriddal - végzett adlezéssel, ismert módszereket alkalmazva. Az alkohol-köztiterméket a Q helyén hidrozil cső portot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek vagy védett származékaik szokásos körülmények között végrehajtott r' Íizálásával állíthatjuk elő.

d) az (1) általános képletű vegyületek előállításának negyedik általános eljárása szerint egy (Vll) általános képletű vegyületet - a képletben W jelentése redukálással -(CHj^NR^j átalános képletű csoporttá alakítható csoport, és B jelentése egy fent definiált <CH₂)n- csoport - redukáljuk. .

A W jelentésére megadott csoport <CH₂)₂NO₂, vagy -CH₂CN csoport lehet.

Ha az -NR4R5 általános képletű csoporttá redukálható csoport - ahol R4 és R₅ jelentése hidrogénatom - nitril cső port, a redukció eredményeként -CH₂NH₂ csoportot kapunk, amely a -(CH^csoportnak egy metÜéncsoportját szolgáltatja.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R$ és/vagy R₅ jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy -CH₂CN képletű nitrilcsoport R4R₅NH általános képletű amin jelenlétében végrehajtott redukálásával állíthatjuk elő.

Azokat a (Vll) általános képletű vegyületeknek redukálására, amelyek képletében W jelentése -(CH₂)jNO₂, vagy -CH₂NC csoport, például hidrogént használhatunk, fémkatalizátor, például Raneynikkel vagy nemesfém-katalizátor - például platina, platina-oxid, palládium, palládium-oxid vagy rádium - jelenlétében, amelyeket adott esetben hordozóra - például aktívszénre, szilikagélre vagy alumínium-oxidra — felvive használhatunk. A Raney-nikkel katalizátor esetén hidrogénforrásként hidrazint is használhatunk. A fenti reakciót előnyösen oldószerben - például alkoholban, így etanolban, éterben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban, amidban, igy dimetil-formamidban. vagy egy észterben, így etil-acctátban játszathatjuk le, —10 °C és +50 _qC közötti hőmérsékleten, előnyösen - 5 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten.

Azoknak a (Vll) általános képletű vegyületeknek redukálására, amelyek képletében W jelentése (CH₂)₂NO₂ csoport, alkálifém- vagy alkáliföldfém-bór-hidridet vagy dano-bór-hidridet — például nátrium- vagy kaldum-bór-hidridet vagy dano-bór-hidridet - is használhatunk, és a reakciót célszerűen alkoholban, például propanolban vagy etanolban, vagy nitrilben, például acetonitrilben játszatjuk le. 10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-100 °C-on. Bizonyos esetekben a bór-hidrides redukdót kobalt-klorid jelenlétében is lejátszathatjuk.

Abban az esetben, ha A jelentése -SO₂- csoport, a (Vll) általános képletű vegyületek amelyek képletében W jelentése <CH₂)₂NO₂ csoport - redukálását fém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel - is elvégezhetjük. A reakdót oldószerben — például egy éterben, így tetrahidrofuránban - játszatjuk le, célszerűen —10 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-100 °C-on.

A találmány szerinti d) eljárás egyik spedális megvalósítási módja szerint olyan (VII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében W jelentése -CH₂CN csoport, redukálunk, például katalitikus redukdóval, hidrogénnel, katalizátor — például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy aluminium-oxid-hordozós ródiumkatalizátor — jelenlétében, kívánt esetben egy HNR4R5 általános képletű amin jelenlétében.

A (VII) általános képletű kiindulási vegyületeket példáid a 2.035.310. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban vagy a Chemistry of Heterocyclic Compounds -lndoles [Π. rész. VI, kötet, szerkesztő: W. J. Houlihan (1972), Wiley lntersdence, New York] irodalmi helyen ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.

e) a találmány értelmében azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj jelentése H₂NCO-(CH₂)_p- általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képletű ve-51

198.685 gyületet a képletben R₂, R₃, R₄. R₃, A, m, n és p jelentése a tárgyi körben megadott és R₉ jelentése

1—3 szénatomos alkilcsoport - szokásos módon amnionolízisnek vetünk alá.

A találmány szerinti eljárást egy (1) általános képletű vegyületet, vagy annak sóját kívánt esetben szokásos eljárásokkal más (I) általános képletű vegyietekké alakíthatjuk. 10

Például azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R₃, R₄ és/vagy R₅ csoportok közül egy vagy több alkilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (1) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R₃, R₄ és/vagy R_s közül egy vagy több csoport ^5 hidrogénatomot jelent - megfelelő alkilezőszerrel - például egy R_XL általános képletű vegyülettel — a képletben R_x jelentése a kívánt R₃. R₄ vagy R_s csoport, és L jelentése távozó atom vagy csoport, például halogénatom vagy tozilátcsoport - vagy egy 20 (R_x)₂SO₄ általános képletű szulfáttal reagáltatunk.

Az alkilezőszer például egy alkil-halogenid (így metil-jodid vagy etil-jodid), alkil-tozilát (igy metil-tozilát) vagy dialkil-szulfát (így diinetil-szulfát) lehet.

Az alkilezés! reakciót célszerűen inért szerves ol- 25 dószerben, így egy anridban, például dimetil-formamidban. éterben, például tetrahidrofuiánban, vagy aromás szénhidrogénben, például toluolban játszatjuk le, bázis jelenlétében. Bázisként például aikálifém-hidrideket, így nátrium- vagy kálium-hidridet, alkálifém-amidokat, így nátrium-aniidot. alkálifém- ”0 -karbonátokat, így nátrium-karbonátot vagy alkálifém-alkoxidokat, így nátrium- vagy kálium-metoxidot, -etoxidot, vagy -terc-butoxidot, vagy tetrabutil-ammónium-fluoridot használhatunk. Abban az esetben, ha alkilezőszerként alkil-halogenidet hasz- gg nálunk, a reakdót savmegkötőszer jelenlétében is lejátszathatjuk, savmegkötőszerként például propilénvágy etilén-oxidot használhatunk. A reakciót célszerűen - 20 °C és 100 °C között játszatjuk le.

f) A találmány szerinti további általános eljárás értelmében az (1) általános képletű vegyületeket vagy 40 sóikat úgy is előállíthatjuk, hogy egy védőcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietnek megfelelő vegyületből vagy annak sójából a védőcsoportot eltávolítjuk.

Így az (1) általános képletű vegyületek előállítása során egy korábbi reakciólépésben szükséges vagy ki- 45 vánatos lehet a molekula egy vagy több érzékeny csoportját védőcsoporttal ellátni, a nemkívánatos mellékreakciók elkerülésére. így például az R₄ és/vagy R_s helyén hidrogénatomot tartalmazó -NR4 R_s csoportot szükséges lehet védeni, például protonálással, vagy -η egy olyan csoporttal, amely a reakciósor végén könynyen eltávolítható. A védőcsoport például aralkilcsoport, így benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil•csoport, vagy acilcsoport, így N-benzil-oxi-karbonilvagy terc-butoxi-karbonil- vagy ftaloilcsoport lehet.

A védőcsoport(ok) eltávolítását szokásos mó- 55 dón végezhetjük. Az aralkilcsoportot - például benzilcsoportot - hidrogénes hasítással távolíthatjuk el, katalizátor — például szénhordozós palládiumkatalizátor - jelenlétében, vagy nátrium és cseppfolyós ammónia alkalmazásával, az acilcsoport - pddául N-benzil-oxi-karbonil-csoport - hidrolízissel, például 60 hidrogén-bromiddal ecetsavban, vagy redukcióval, például katalitikus hidrogénezéssel távolítható el. A iftalollcsoportot hidrazinolízissel - például hidrazin-hidrátos kezeléssel - vagy primer aminos - például metil-aminnal végzett — kezeléssel távolíthatjuk el.

Magától értetődően a fent ismertetett a)—e) eljárások során bizonyos esetekben szükséges vagy kívánatos lehet az esetleg jelenlévő érzékeny csoportokat a fenti módon védeni. Így az (1) általános képletű vegyület vagy sója védőcsoportjának eltávolítását a fenti a)-e) eljárások bármelyike után elvégezhetjük.

A találmány értelmében kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike után elvégezhetjük az (I) általános képletű vegyüietnek vagy sójának gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy szolváttá (például hidráttá) alakítását.

Abban az esetben, ha az (1) általános képletű vegyületet só formájában — például savaddíciós só formájában - kívánjuk izolálni, úgy járhatunk el, hogy a szabad bázis formájában lévő (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval — előnyösen ekvivalens mennyiségű savval - vagy krea tinin-szulfáttal kezeljük, megfelelő oldószerben, például vizes etanolban.

A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási anyagokat és köztitermékeket a 2 035.310. számú nagy britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.

A fenti általános eljárásokban utolsó fő reakciólépésként alkalmazott műveleteket közbenső műveletként is elvégezhetjük, a kívánt csoport bevitelére a kívánt vegyület előállítása során. Így például az 5-ös helyzetű kívánt csoportot az indolgyűrű kialakítására végzett dklizálási reakció előtt vagy után vihetjük be a molekulába.' Ezért magától értetődően az ilyen több lépéses eljárásokban a reakciók sorrendjét úgy választjuk meg, hogy a reakciókörülmények miatt ne változzanak meg azok a csoportok, amelyek jelenléte kívánatos a végtermékben.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk közelebbről ismertetni.

A kromatográfiás eljárásokat vagy szokásos módon, szilikagélen (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734), vagy gyors kromatográfiás eljárással [W.C. Still, M. Kahn és A. Mitra: J. Org. Chem. 43,2933 (1978)] szilikagélen (Merck Kieselgel 60. Art. 9385), vagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Machery-Nagel, Polygram) végezzük, kivéve, ha másként említjük.

A köztitermékek tisztaságát rutinszerűen vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizhetjük,, az előhívást ultraibolya fénnyel vagy reagens-permetezéssel (például kálium-permanganáttal) végezzük. Az indolszármazékokat ezenkívül cérium(IV>szulfát vizes oldatának permetezésével, és a triptaminokat jód-platinasav (IPA) vagy cérium(IV)-szulfát oldat permetezésével mutatjuk ki.

Az *H-proton magmágneses rezonancia spektrumokat (NMR-spektrum) vagy 90 MHz-en mérjük, Varian EM 390 készülékkel, vagy 250 MHz-en Bruker A vagy WM 250 készülékkel. s= szingulett, d= dublett, t= triplett, m= multiplett, q= kvadruplett.

1. köztitermék (4-Hidrazino-fenil)-acetonitril-hi drogén-klorid

4^0 g nátrium-nitrit 34 ml vízzel készült oldatát -5 C és -2 °C közötti hőmérsékleten becsepegtetjük 7,6 g (4-amino-fenil)-acetonitril 80 ml tömény sósavoldattal készült szuszpenziójába, és az elegyet 2 °C-on 20 percen keresztül továbbkeverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet 0-5 °C-on cseppenkén hozzáadjuk 65 g ón(ll)-klorid 130 ml tömény sósavoldattal készült oldatához. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni egy éjszakán keresztül (17 óra), a csapadékot leszűrjük, tömény sósavoldattal, hideg abszolút etanollal és vízmentes dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. 6,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, por formájában, olvadáspontja

207- 210 °C (habzik).

2. köztitermék

4-|2-[4-(Dimetil-amino)-butilidén]-hidrazin<^-fenil-acetonitril

9,45 g 4,4-dietoxi-N.N-dimetil-butánamint adunk

9,2 g 1. köztitermék 200 ml ionmentes vízzel készült, szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában kevert oldatához, 22 ml 2 n sósavoldattal a pH-t 2-re állítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül továbbkeveijük. A tiszta oldatot 200 ml 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és háromszor 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmetes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 15.6 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf: 0,35 (szilikagél, futtatóelegy: diklór-metán, etanol és 0,88 g/cm³ sűrűségű vizes ammóniaoldat 89:10:1 térfogatarányü elegye, előhívás: ultraibolya fény/jód-platinasav).

3. köztitermék

5-(Ciano-metil)-N,N-di metil-1 H-indol -3-etánamin-oxalát

15,4 g 2. köztiterméket 108 g polifoszfát-észterrel

- amelyet a „Reagents fór Organic Synthesis” (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967, 892-894. old.) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő

- 200 ml kloroformban nitrogénatmoszférában, keverés közben 8 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyet jégre öntjük, 500 ml 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és 20 perc keverés után a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist háromszor 400 ml kloroformmal extraháijuk. A vizes fázist 200 ml 2 n nátrium-karbonát-oldattal pH 9-re lúgosítjuk, szilárd nátrium-kloridot adunk hozzá, és az elegyet háromszor 400 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. 40,2 g olajat kapunk.

Az olajat 200 ml etil-acetát és 4 x 40 ml 2 n sósavoldat között megosztjuk, a vizes fázist 200 ml 2 n és 20 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és négyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 9,3 g olajat kapunk. Az olajat gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 89:10:1, illetve 83,5:15:15 térfogatarányú elegyeivel végezve első hozadékként 1,91 g olajat, második hozadékként 4,0 g olajat kapunk.

A második hozadékként kapott olajat 10 ml forró metanolban oldjuk és 1,59 g oxálsavat adunk hozzá forró metanolban. Hülés közben az oldatból kristályok válnak ki, jeges hűtés után a kivált kristályos anyagot szűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 183,5—187 °C. A tiszta első hozadékként kapott olajat szintén oxalátsóvá alakítjuk a fenti eljárással, 2,15 g cím szerinti vegyületet kapunk.

4. köztitermék

N³ .N³-Dimetil-lH-indol-3,5-dietánamin-dioxolát

3,17 g 3. köztiterméket 100 ml 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és háromszor 80 ml kloroform között megosztunk, és a szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,41 g kiindulási vegyületet kapunk szabad bázis formájában, olajként. Az olajat 45 ’C-on 4,82 χ 10⁵ Pa nyomáson 1,0 g 5% fémet tartalmazó aluminium-oxid-hordozós ródiuinkatalizátor felett 7 tömeg%-os etanolos ammóniaoldatban 15,5 óráír keresztül hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 2,58 g cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formájában. olajként.

Az olaj 1,37 g-ját 6 ml metanolban oldjuk és 1,12 g oxálsavat adunk hozzá 2 ml metanolban. Vízmentes dietil-éter hozzáadásával gumiszerű anyagot kapunk, amelyet vízmentes dietil-éterrel eldörzsölünk. 1,79 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 160— -170 °C (habzik).

5. közti termék

4-( Amino-karbonil)-fenil -ecetsav

1,9 g etil-4-dano-fenil-acetát és 2,8 g frissen aprított kálium-hidroxid 20 ml 2-metil-propán-2-óllal készült elegyét 20 percen keresztül vissza folyató hűtő alatt enyhén forraljuk. A kapott elegyet lehűtjük, 50 ml 50'%-os telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, négyszer 50 ml kloroformmal mossuk és 25 ml 2 mól/1 koncentrációjú sósavoldattal savanyítjuk. 1,65 g cím szerinti vegyületet kapunk csapadék formájában, finom, fehér, szilárd anyagként, olvadáspontja 226-227 ’C.

6. köztitermék

Fenil-4-[ (metil -szulfonil )-amino]-fenil-metán-szulfonát

1,12 ml metánszulfonil-kloridot adunk 3,0 g fenil-4-amino-fenil-metánszulfonát-hidrogén-klorid 9 ml piridinnel készült, lehűtött, kevert oldatához. A kapott elegyet 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 150 ml etil-aeeátttal hígítjuk, 400 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 250 ml vízzel, majd 250 ml sóoldattal mossuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott barna gumiszerű anyagot 100 ml toluolbol kristályosítjuk. A piszkosfehér, szilárd anyag formájában kapott cím szerinti nyersterméket 100 ml toluolból átkristályositva 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 128-129 °C

7. közti termék

-j 2 -(Me til -a mino)-2 -oxo-e til ] ·

-fenil-e cetsav

4.86 g N.N -karbonil-diimidazol és 5,8 g 1,4-fenilén-diecetsav 250 ml vízmentes, desztillált tetrahidrofuránnal készült elegyét nitrogén atmoszférában, keverés közben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, és kb. 6 g metil-amin-gázt buborékoltatunk át rajta. Az elegyet ezután 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, egy éjszakán át állni hagyjuk, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékként kapott halványsárga szilárd anyagot 150 ml 2 mól/1 koncentrációjú nátrium-karbonát-oldat és háromszor 150 ml etil-acetát között megosztjuk, cs a lúgos vizes fázist 2 mól/1 koncentrációjú sósavoldattal pH értékre savanyítjuk, majd háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az igy kapott extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott piszkosfehcr színű szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsölve 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér szilárd anyag formájában, olvadáspontja 102—104 °C.

8. köztitermék

4-(2-(Dimetil-a mino)-2-o xo-e tilj-fenil-ecetsav

11,4 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk 11,4 g

1,4-fenilén-diecetsav 300 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült, nitrogénatmoszférában kevert oldatához. Az elegyet 20 °C-on 2 órán át keverjük, miközben kb. 10 g dime til-a min-gázt buborékoltatunk keresztül az elegyen. A reakcióelegyet 20 C-on órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott barna olajat 50 ml telített kálium-karbonát-oldattal hígítjuk. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott piszkosfehér színű szilárd anyagot 2 x 200 ml etil-acetáttal eldörzsöljük. A szerves fázist elöntjük és a vizes fázist 5 mól/1 koncentrációjú hidrogén-kloriddal pH 1 értékre savanyítjuk. A csapadékként kivált piszkosfehér színű szilárd anyagot 25 ml abszolút etanollal eldörzsöljük és szűrjük. 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, finom, fehér szilárd anyag formájában, olvadáspontja 163—165 °C (160 °C-on meglágyul).

9. köztitermék

3,1 g 4-^[(metil-szulfonil)-amino]-metií| -fenil-ecetsav-etilészter és 22 ml 1 mól/1 koncentrációjú kálium-hidroxid-oldat 50 ml etanollal készült oldatát kálium-hidroxid-oldat 50 ml etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott piszkosfehér színű szilárd anyagot 50 ml vízben oldjuk és kétszer 50 ml etil-acetáttal mossuk. A szerves extraktumot elöntjük és a vizes fázist kb. 10 ml 5 mól/1 koncentrációjú hidrogén-kloriddal pH 1 értékre savanyítjuk. 2,54 g cím szerinti vegyületet kapunk csapadék formájában, fehér, szilárd anyagként, olvadáspontja 167-169 °C.

10. köztitermék

Metil-4-[(2-propinil-a minő)-karbonilj-benzoát

0.775 g tereftálsav-monometil-észtert 10 ml vízmentes piridinben oldunk, nitrogénatmoszférában. Az oldatot jeges vizes fürdőn lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 0,44 ml tionil-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 1 órán keresztül keverjük. A kapott halványbama szuszpenziót jeges vizes fürdőn újra lehűtjük és gyorsan hozzáadjuk 413 mg propargil-amino-hidrogén-klorid piridinnel készült szuszpenzióját. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 18 órán keresztül keverjük. A kapott barna oldatot vákuumban bepárolva eltávolítjuk az oldószert. és a maradékként kapott barna gumiszerű anyagot 1 térfogat%, ecetsavat tartalmazó 1:1 térfogatarányú etil-acetát hexán elegyben oldjuk és gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ugyanezen oldószerrendszert használva eluensként. A kapott sárga iszapot dietil-éterrel eldörzsölve 0,544 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér^ szilárd anyag formájában, olvadáspontja 151,5-153 °C.

11. köztitermék

Metil-4-^[3- 3-[2-(dimetil-amino)-etil]-l H-indol-5-il -2-propinil -amino]-karbonig-benzoát

1,0 g 10, köztitermék, 0,35 g 3-[2-(N,N-dimetil-ammojHetilj-S-jód-lH-indol és 125 mg bisz(trifenil•foszfinj-palládium-diklorid 110 ml dietil-aminnal készült szuszpenziójához 67 mg réz(I)-jodidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékként kapott barna olajat diklór-metán, etanol és vizes ammónia 120:8:1 térfogatarányú elegyében szuszpendáljuk, és gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást ugyanezzel az oldószerrendszerrel végezzük. A kapott barna olajat dietil-éterrel eldörzsölve halványbama szilárd anyagot kapunk. A felülúszót dietil-éter feleslegével kezelve halványbama szilárd anyagot kapunk. Lehűtve a második hozadék felülúszójából krémszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet vákuumban 50 °C-on 18 órán keresztül szárítva 67 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 154,5-156 °C.

M.

12. köztitermék

Metil-4|[3- 3-(2-( dimetil-anúno)-etil]-lH-indol-5-il -propil-amino]-karboni^-benzoát-oxalát

1.25 g 11. köztiterméket 100 ml metanolban oldunk és hozzáadunk 1 g aktivált csontszenet. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szűrjük és a szűrletet hozzáadjuk 500 mg 50%-os vizes paszta formájában levő 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládium-oxid-katalizátor 20 ml etanollal készült, előredukált szuszpenzíójához. A kapott elegyet 9,8 χ 10⁴ Pa nyomáson 4 órán keresztül hidrogénezzük. majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott halványzöld olajat diklór-metán, etanol és 0,88-g/ml sűrűségű ammóniaoldat 100:8:1 térfogatarányú elegyében oldjuk és gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást ugyanezen oldószerrendszerrel végezzük. 590 mg cím szerinti, de Szabad bázis formájában lévő vegyületet kapunk, fehér hab formájában. 99 mg fehér habot 1 ml metanolban oldunk és 21,5 mg oxálsav 0,5 ml metanollal készült oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 25 ml dietil-éterrel kezelve gumiszerű csapadékot kapunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverve 75 mg cim szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 98—102 °C (gumiszerű anyaggá válik), 138—142 (tiszta olaj).

13. köztitermék

4-[(Me til-szulfonil )-amino]-fenil-butánsav

2.26 ml metánszulfonil-klorid 30 ml kloroformmal készült oldatát 30 perc alatt hozzáadjuk 3,5 g 4-amino-fenii-butánsav 35 ml piridinnel készült 5 °C-ra hűtött oldatához. Egy óra elteltével az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és egy éjszakán keresztül továbbkeveijük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékként kapott vörös olajhoz 100 ml 2 n sósavoldatot adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük. A szűrletet kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat és a szűréssel kapott szilárd anyagot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. 3 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja: 108-109 °C.

14. közti termék

2-|3-[2-(Dimetil-anúno)-etil]-l H-indol-5-ίβ-Ν-metil -e tánanún-di(p-toluoil >L-tartarát

3,0 g 3. köztiterméket 150 ml etil-acetátban szuszpendálunk és hozzáadunk 100 ml telített, vizes kálium-karbonát-oldatot. Az elegyhez 50 ml etanolt adunk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 100 ml etanollal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk a kapott vizes iszapot toluollal bepároljuk. Barna olajat kapunk, amelyet 200 ml 33 tömeg% metil-amint tartalmazó etanolban oldunk és az -oldatot 3,0 50%os vizes paszta formájában lévő, előredukált, 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládium-oxid-katalizátor 75 nú etanollal készült elegy éhez adjuk. Az elegyet 9,8 x χ 10⁴ Pa nyomáson 72 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort Hyflo-szűrőn átszűrve eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott világos színű gumit diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyében oldjuk és gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást a fenti oldószer-rendszer 50:80:1 ---> 25:8:1 gradiensével végezzük. 1,43 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formában, világos gumiszerű anyagként.

mg fenti anyagot 3 ml metanolban oldunk és hozzáadunk 148 mg di(p-toluoil)-L-borkősavat 1 ml metanolban oldva. 45 ml dietil-éter hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 157—160 °C.

15. közti termék

4-Metoxi-N-(2-(4-nitro-fenil)-etil]-fenil-acetamid

8,3 g 4-metoxi-fenil-ccetsav 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 6,9 ml trietil-aminnal kezeljük, és keverés közben, nitrogénatmoszférában sós jeges fürdőn lehűtjük. Hozzáadunk

6,1 ml pivaloil-kloridot, és a kezerést 1 órán keresztül folytatjuk. Újabb 6,9 ml trietil-amint adunk az elegyhez, majd 10 g p-nitro-fenil-etánamin—hidrogén-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 nú 2 n sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, és a kapott oldatot egyszer 250 ml, majd egyszer 100 nú etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 200 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott barna olajat gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást dietil-éter és diklór-metán 4:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 7,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 109-110 v.

16. közti termék

N-[2-(4-Amino-fenil)-etil]4-metoxi-fenil-ace tanúd

500 mg 50%-os vizes paszta formájában lévő, 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládium-oxid-katalizátor 50 ml abszolút etanollal készült szuszpenzióját 9,8 χ 10⁴ Pa nyomású hidrogéngázban szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keveijük. Hozzáadjuk

1,5 g 15. köztitermék 50 ml abszolút etanollal készült oldatát, és a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül keveijük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 13 8 cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyag formájában. A kapott anyag egy részét szobahőmérsékleten, vákuumban egy éjszakán keresztül szárítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 112-113,5 °C.

198.685

17. köztitermék

N-[2-94-Hidrazino-fenil)-etil]4-metoxi-fenil-acetamid-hi drogén-klorid

0,122 g nátrium-nitrit 0,5 ml vízzel készült oldatát 0,5 g 16. köztitermék 2 ml víz és 6,5 ml tömény sósavoldat elegyével készült, 5 °C-ra hűtött, kevert szuszpenziójához adjuk. Hozzáadunk még 4 ml vizet, az oldatot szüljük, és a szűrletet 1,99 g ón(Il)-klorid-dihidrát 5 ml tömény sósavoldattal készült, kevert, sós jeges fürdőn hűtött oldatához adjuk. A kapott sárga szuszpenziót szűrjük, a szilárd anyagot dietil-éterrel lefedjük, és 20 ml metanolt adunk hozzá. A kapott homogén oldatot csökkentett nyomáson.szárazra pároljuk. 422 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga hab formájában. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,14 (etil-acetáttal).

18. köztitermék

N-[2-j4-[2-(3-Ciano-propilidén)-hidrazinoJ-fenií}-etil]4-metoxi-fenil -ace tamid

5.93 g 17. köztitermék és 3,23 ml 3-dano-propionaldehid-dietil-acetát 100 ml vízzel készült szuszpenzióját 2 ml 2 n sósavoldattal kezeljük, és szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. A kapott fehér szilárd anyagot leszűrjük. 50 ml vízzel, majd 20 ml dietil-éterrel mossuk és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk. fehér por formájában. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0.35 (etil-acetáttal).

19. közti termék

N-[2-[3<Ciano-metil)-lH-indol-5-il]-etil]4-metoxi-fenil-ace tamid

5,73 g 18. köztitermék 57 g polifoszforsav-etil-észterrel és 100 ml kloroformmal készült oldatát 15 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt fonaljuk, majd 100 g jégre öntjük. A kapott szuszpenziót 20 percen keresztül keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 80 ml 8%· os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 80 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szilikagél jelenlétében vákuumban szárítjuk. Az átitatott sziliéium-dioxidot, mint egy dugót szilikagéllel (Merck Art 9385) töltött 5 cm átmérőjű oszlopra visszük. Az eluálást először etil-acetát és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével, majd etil-acetát, dietil-éter és etanol 9:9:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga szilárd anyag formájában, olvadáspontja 155-156 °C.

20. köztitermék

4-(Acetil-amino)-N-[2-^-[2-(l ,3-dihidro-l 3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-etil ]-l H-indol-5-ilj-etil]-fenil-ace tamid

386 mg 4-(acetil-aminoXenil-ecetsav 12 ml víz- 60 mentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 5 °C-on (jeges fürdő), nitrogénatmoszférában 222 mg trietilamint adunk. Az elegyhez ezután 265 mg pivaloil-kloridot adunk és jeges fürdőn 1 órán keresztül keverjük. A kapott fehér szuszpenzióhoz 615 mg szilárd 2- ^2-15-(2-amino-etil)-lH-indol-3-il]-etiIj -1H-izoindol-1,3-(2H)-diont adunk, majd közvetlenül ezután 222 mg trietil-amint. Az elegyet 21 ^eC-on 4 órán keresztül keverjük, majd 20 ml 2 n sósavoldat és 30 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 20 ml 2 n sósavoldattal, 20 ml vízzel, kétszer 10 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 20 ml vízzel telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást először etil-acetáttal. majd etil-acetát és metanol 100:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 275 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárga hab formájában, amely megszilárdul, a kapott sárga por olvadáspontja 191-195 °C.

A következő példákban a 4. köztiterméket szabad bázis formájában használjuk.

1. példa

N-j2-[3- 2-(Diinetil-aminoyetilJ-lH-indol-5-iÍ-etU]-4-metoxi-fenil-acetamid-oxalát előállítása

166 mg 4-metoxi-fenil-ecetsav 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült, kevert oldatához szobahőmérsékleten. nitrogénatmoszférában 195 mg Ν,Ν’-karbonil-diinudazolt adunk, és az elegyet 1 órán keresztül továbbkeverjük. Hozzáadunk 231 mg 4. köztiterméket 10 ml diklór-metánban, és az elegyet 1 órán keresztül továbbkeverjük. A reakcióelegyet egy hasonló módon készített reakdóeleggyel egyesítjük, 20 ml 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer 20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároliuk. A kapott 0,723 g olajat gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 78:20:2 térfogatarányú elegyével végezzük. Első hozadékként 214 mg olajat, második hozadékként 119 mg enyhén szennyezett anyagot kapunk. Az első hozadékként kapott olajat 2 ml metanolban oldjuk, és hozzáadunk 56 mg oxálsavat 1 ml metanolban. Dietil-éter hozzáadásával csapadékot kapunk, amelyet leszűrünk, vízmentes dietiléterrel mosunk és szárítunk. 0,274 g cím szerinti sót kapunk, szilárd anyag formájában, olvadáspontja kb. 96-103 °C (habzik).

NMR-spektrum (DMSO) S (ppm): 2,68 (6H, a, NMe₂), 3,25-3/36 (4H, m, CONHCH₂CH₂, és C0CH₂ Ar), 3,73 (3H, s, 0CH₃), 8,10 (IH, t, CONH), 10,9 (IH, széles s, indol, NH).

2. példa

4-(Acetil-armno)-N-[2-y-[2-(dimetil-amino)-etil]-1 H-indol-5-ilj-etil]-fenil-acetamid-oxalát előállítása

0,81 g N.N’-karbonil-diimidazol és 0,97 g4-(acetil-amino)-fenil-ecetsav 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogénatmoszférában keverés közben 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk 1,2 £ 4.. köztiterméket.,

-101

Az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és vákuumban koncentráljuk. Közelítőleg 3 g gumiszerű maradékot kapunk, amelyet gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével végezzük, A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott 0,7 g gumit 70 ml abszolút etanolban oldjuk és pH-ját dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal savasra állítjuk. A kapott oldatot 120 ml vízmentes dietil-éterrel hígítva csapadékot kapunk, amelyet 120 ml friss, vízmentes dietil-éterrel eldörzsölünk. 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk hidrogén-klorid-só formájában, fehér, szilárd anyagként.

A sót szilikagcllel töltött oszlopon kromatografálva, diklór-metán, etanol és 0,88 g/rnl sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével eluálva cím szerinti szabad bázissá alakítjuk.

A kapott 0,33 g cím szerinti szabad bázist 35 ml abszolút etanolban oldjuk és 0.07 g oxálsav 15 ml etanollal készült oldatával kezeljük. A kapott oldatot 120 n:l vízmentes dietil-éterrel hígítva kicsapjuk a cím sze inti vegyületet. 0,33 g cím szerinti terméket kapunk, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 75-80 ^ÓC (lágyul), 115-120 C (habzik).

NMR-spektrum (DMSO) δ (ppm): 2,05 (3H, s, COCHj), 2,7-2,85 (8H. m, NMe₂ és ArCH₂CH₂NHCO), 8,13 (IH, t, C0NHCH₂), 10,0 (IH. s, NHCOCHj). 10.95 (1H, széles s. indol NH).

3. példa

N-[2-Í3-[2-(Di metil-amino)-etil]-l Hindol-5-i5-e til]-1,4-fenilén-diacetamid-d,l -tartarát előállítása

0,37 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazol és 0,45 g 4-(amino-karbonil-metil)-fenil-ecetsav 150 ml vízmentes, desztillált tetrahidrofuránnal készült elegyét nitrogénatmoszférában keverés köbben 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk 0,54 g 4. köztiterméket. Az elegyet további 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A lehűtött elegyet vákuumban bepároljuk. A kapott kb. 2 g gumiszerű anyagot sziiikagélen adszorbeáljuk és gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást diklór-metán. etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80.1 térfogatarányú elegyével végezzük. A megfelelő frakciókat kombináljuk és bepároljuk. A kapott 0,43 g szilárd anyagot sziiikagélen (Merck 1077) adszorbeáljuk és alumínium-oxidon kromatografáljuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0.88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 75:8:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Az Így tisztított frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott 0,28 g szilárd anyagot 3 ml forró etanolban oldjuk és 0,1 g borkősav fonó oldatával kezeljük. A kapott oldatot 50 ml vízmentes dietil-éterrel hígítjuk, a kapott csapadékot dietil-éter alatt 20 °C-on 24 órán keresztül keveijük és szűrjük. 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 68-72 °C (zsugorodik), 80—82 °C (habzik).

NMR-spektrum (DMSO) δ (ppm): 2,65-2,75 (8H, m, NMe₂, és ArCH₂CH₃NHCO), 3,28-3,40 (6H, m, ArCH₂CONH₂ és ArCH₂CONHCH₂), 8,15 (IH, t, CONHCH₂),10,88 (IH, d, indol NH).

4. példa

4-Klór-N-[2-(3-[2-(dimetil-amino)-etil]-l H-indol-5 -i 1} -e til ]-fe nil -a ce ta mi d-hi d rogén -ki őri d előállítása

0,58 g N.N’-karbonil-diimidazol és 0,61 g 4-klór-fenil-ecetsav 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyét nitrogénatrnoszférában keverés közben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk 0,7 g4. köztiterméket. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A lehfilt elegyet vákuumban bepároljuk. 20 g félszilárd maradékot kapunk, amelyet gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ainmóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott 0,9 g szilárd maradékot háromszor 100 ml diklór-metán és 100 ml víz között megosztjuk. A szerves fáásokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 0,7 g gumiszerű maradékot 15 ml abszolút etanolban oldjuk és 2 ml dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kapott opálos oldatot 50 ml dietil-éterrel hígítjuk. A kicsapódott anyagról a felülúszót dekantáljuk és a szilárd anyagot újabb 100 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. 0,63 g cím szerinti vegyületet kapunk, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 65-70 °C (lágyul), 95-100 °C (olvad).

NMR-spektrum (DMSO) δ (ppm): 2.7-2,85 (8H, m, NMe₂ és ArCH₂ CH₂ NHCO), 3.3-3,5 (4H, m, ArCH₂CONHCH₂), 8,27 (IH, t. CONHCH₂), 10,95 (1H. széles d, indol NH).

5. példa

4-(Amino-karbonil)-N-[2-{3-[2-(dimetil-amino)-etil]-lH-indol-5-iÍJ-etilj-fenil-acetamid-hidrogén-klorid előállítása

0,58 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazol és 0,59 g 5. köztitennék 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk 0,7 g 4. köztiterméket. Az elegyet további 17 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, és a hideg elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott barna, gumiszerű anyagot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór -metán. etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 25:8:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Egy 300 ml-es első frakció után szedett 100 ml második frakciót bepárolva halványbama gumit kapunk, amelyet 20 ml etanol és 20 ml dietil-éter elegyéből kristályosítunk. A kapott fehér, szilárd anyagot 30 ml meleg etanolban oldjuk és 2 ml dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kapott oldatot nitrogénatmoszférában 0,5 órán keresztül keverjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk. A kivált fehér csapadékról a felülúszót dekantáljuk és a szilárd anyagot 100 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. 0,26 g cím szerinti vegyü-.

-111 letet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 65-70 °C (lágyul), 120-124 °C (olvad).

6. példa

N-(2 j3-[2-(Dinietil-amino)-etil]-l H4ndol-54Í}etil]-4-[ (metil -szulfonil )-amino]-fenil-me tán -szulfonamid-hidrogén -klorid előállítása

0,68 g 6. köztiterniék és 1,4 g 4. köztitermék 6 ml piridinnel készült oldatát 100 ’C-on 2 órán keresztül melegítjük. A kapott elegyet bepárolva barna, gumiszerű anyagot kapunk, amelyet szilikagélen adszorbeál link és gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével végezzük, és 50 ml-es frakciókat szedünk. A 28-32. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott halványbama habot 26 ml abszolút etanolban oldjuk és 30 ml dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk, csapadék formájában, piszkosfehér szilárd anyagként, olvadáspontja 120 125 °C (zsugorodik), 135— -140 °C (habzik).

7. példa

N-[2j3-[2-(Di metil-amino)-etil]-l H-indol-5 -ilj-etil]-4-[(me til -szulfonil )-amino]-fenil -ace tamid-oxalát előállítása

1,62 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazol és 2,3 g4-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil-ecctsav 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyét nitrogenatmoszférában, keverés közben 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk 1,2 g4. köztiterméket. Aj. elegyet további 4 órán keresztül visszafolyatójiűtő alatt fonaljuk, majd egy éjszakán keresztül 20 °C-ra hagyjuk hinni. A lehűlt elegyet vákuumban bepároljuk. A kapott barna, gumiszerű anyagot háromszor 100 ml etil-acetát és 100 ml 2 mól/l koncentrációjú hidrogén-klorid-oldat között megosztjuk. A savas vizes fázist kálium-karbonáttal pH 8-ra lúgosítjuk, és háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, háromszor 150 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott barna, gumiszerű maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml •sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével végezzük, és 25 ml-es frakdókat szedünk. A 26-32. frakdókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott fehér habot 150 ml forró etanolban oldjuk és 0,25 g oxálsav 65 ml etanollal készült, forró oldatával kezeljük. Az elegyből 0 °C-ra hűtés közben 1,17 g cím szerinti vegyület válik ki csapadék formájában, fehér, szilárd anyagként, olvadáspontja 165-166 °C.

8. példa

4-(Acetil-amino)-N-[2-j3-[2-(dimetil-amino)-etil]-1 H-indol-5 -ijj-etilj-fenií-acetamid-oxalát előállítása

1,6 g 4-(acetíl-amino)-fenil-ecetsav 80 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 0 °C-os, kevert szuszpenziójához nitrogénatmoszférában cseppenként 1,1 ml oxalil-kloridot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 3 órán keresztül keverjük, majd újabb 1,1 ml oxalil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 20 °C-on 3 órán keresztül tovább keverjük. Az elegyet ezután vákuumban 30 °C alatt bepároljuk, a kapott sárga, sziláid anyagot 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és 2,5 ml trietil -amin és 1,27 g 4. köztitermék 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához adjuk, A kapott sárga elegyet 20 °C-on közel 19 órán keresztül keverjük, 20 ml metanollal hígítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott, közelítőleg 3,0 g barna, szilárd anyagot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű ammóniaoldat 50:10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott barna, gumiszerű anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk tovább, az eluálást metanol és ammónia 100:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A cím szerinti vegyületet szabad bázis formájában, színtelen habként kapjuk.

0,21 g fent kapott habot 5 ml meleg etanolban oldunk és 47 mg oxálsav 2 ml etanollal készült oldatával kezelve kicsapjuk és 0,18 g cím szerinti vegyületet, fehér szilárd anyag formájában, olvadáspontja 201-202 C (habzik).

9. példa

4-( Ace til-a ná no)-N-/2-^3-[ 2-(di metil-a mino)-etil]-1 H-indol-5-ilt-etil]-fenil-acetamid-oxalát előállítása

0,083 g 4-(acetil-amino)-fenil-ecetsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0,06 ml trietil-acetil-kloriddal, majd 0,12 ml trietilaminnal kezeljük. A reakcióelegyet 20 °C-on 2 órán keresztül keverve tiszta oldatot kapunk, amelyhez hozzáadunk 0,1 g 4. köztiterméket 20 ml vízmentes diklór-metánban oldva. A kapott elegyet 20 ^eC-on 20 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott barna gumit oszlopkromatogránásan tisztítjuk, az eluálást etil-acetát, metanol és trietil-amin 80:20:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott piszkosfehér habot 5 ml abszolút etanolban oldva 80 mg cím szerinti vegyületet ‘kapunk csapadék formájában, fehér, szilárd anyagként, olvadáspontja 201-202 °C (habzik).

10. példa

4-(Acetil-amino)-N-[2-|3-[2-(dimetil-amino)-etil]-1 H-indol-5-i^-etilj-fenil-acetamid-oxalát előállítása

0,083 g 4-(acetil-anáno)-fenil-ecetsav és 0,1 g 4. köztitermék 40 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0,12 ml trietil-aminnal, majd 0,185 ml difenil-foszforil-aziddal kezeljük. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 21 órán keresztül keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárga, gumi>zerű anyagot háromszor 35 ml etil-acetát és 35 ml

3,2 mól/l koncentrációjú sósavoldat között megosztjuk. A szerves fázist elöntjük és a savas vizes fázist kálium-karbonáttal pH 8-ra lúgosítjuk, és háromszor 35 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott piszkosfehér habot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etü12

-121

-acetát, metanol és trietil-amin 80:20:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott fehér habot 5 ml vízmentes etanolban oldjuk és 27 mg oxálsav 5 ml etanollal készült oldatával kezeljük. 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk, csapadék formájában, fehér, szilárd anyagként, olvadáspontja 200,5-202 ⁵C (habzik).

11. példa

N-[2-(3-[2-(Dimetil-amino)-etil]-lH-indol-5-ilj-etil]-4- [(metil-szulfonil)-aniino]-metil -fenil-acetamid-oxalát előállítása

0,73 g 9. köztitermék és 0,7 g 4. köztitermék 240 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenzióját 5 °C-on nitrogénatmoszférában 0,9 ml trietil-aminnal, majd 1.29 ml difenil-foszforil-aziddal kezeljük. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 21 órán keresztül keverjük, majd a reakciót 2 x 75 ml 1 mól/l koncentrációjú sósavoldat hozzáadásával leállítjuk. A két fázist szétválasztjuk, a szerves fázist elöntjük és a savas vizes fázist 75 ml etil-acetáttal tovább mossuk. A savas vizes fázist kálium-karbonáttal pH 8-ra Íúgosítjuk és háromszor 100 ml 20:1 térfogatarányú etil-acetát-izopropanol eleggyel extraháljuk. A kapott szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml sóoldatta] mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott fehér habot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát, metanol és trietil-amin 80:20:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott fehér habot 70 ml abszolút etanolban oldjuk és 0,138 g oxálsav 5 ml etanollal készült oldatával kezeljük. 0,58 g cím szerinti vegyületet kapunk csapadék formájában, fehér, szilárd anyagként, olvadáspontja 168-169 °C.

12. példa

N-[3-f3-[2-( Dimetil -a mino)-etil]-lH-indol-5-ilj-propil]-1,4-feiúlén-dikarboxamid-oxalát előállítása

476 mg 12. köztiterméket 30 ml 3,1 mól/l koncentrációjú metanolos ammóniaoldatban oldunk, és közelítőleg 5 percen keresztül további ammóniagázt buborékoltatunk az oldaton keresztül. Az elegyet 72 órán át 110 °C-on melegítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatva halványbama habot kapunk, amelyet diklór-metán, etanol és. vizes ammóniaoldat elegyében oldunk és gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást ugyanezen oldószer-rendszerrel végezzük. 381 mg cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, fehér, szilárd anyagként.

369 mg szabad bázist 3 ml metanolban oldunk és hozzáadjuk 84 mg oxálsav 1 ml metanollal készült oldatát. Az elegyhez 75 ml etil-acetátot adunk és szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. A fehér csapadék formájában kivált cím szerinti vegyületet szűréssel elválasztjuk. 435 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 150—155 °C.

13. -példa

4-(Amino-szulfonil)-N-[2-V-[2-(dimetil-amino)-etil]-lH-indol-5-i§-etíl]-ferűl-acetamid-oxalát előállítása

0,58 g 4-(amino-szulfonil)-fenil-ecetsav és 0,56 g 4. köztitermék 150 ml vízmentes diklór-metánnal készült elegyét nitrogénatmoszférában 5 °C-on 0,7 ml trietil-aminnal, majd 1 ml difenil-foszforil-aziddal kezeljük. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd a reakciót kétszer 60 ml 1 mól/l koncentrációjú sósavoldat hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist elöntjük és a vizes fázist 60 ml etil-acetáttal mossuk, majd kálium-karbonáttal pH 8-ra Íúgosítjuk és háromszor 100 ml 20:1 térfogatarányú etil-acetát-izopropanol eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott piszkosfehér színű habot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát, metanol és trietil-amin 80:20:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott fehér habot 25 ml forró etanolban oldjuk és 0,14 g oxálsav 10 nd etanollal készült oldatával kezeljük. A kapott oldatot közelítőleg 20 °C-ra híítjük és közel 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. 0.56 g cím szerinti vegyületet kapunk csapadék formájában, piszkosfehér színű szilárd anyagként, olvadáspontja 123—125 °C (zsugorodik)

14. példa ,

4-[(Acetil amino)-metil |-N-[2-|3-[2-(dímetil-amino)•e til J-l H-indol -5-Í0ctil]-feiül-aceta mid-d.l-tartarát előállítása

0,62 g 4-[(acetrl-amino)-metil]-fenil-ecetsav és 0,7 g 4. köztitermék 240 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenzióját nítrogénatmoszférában 5 °C-on 0,9 ml trietil-aminnal. majd 1.29 ml difenil-foszforil-aziddal kezeljük. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 64 órán keresztül keverjük, majd kétszer 75 ml 1 mól/l koncentrációjú sósavoldattal a reakciót leállítjuk. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist elöntjük és a vizes fázist 75 ml etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos extraktumot elöntjük és a savas vizes fázist kálium-karbonáttal pH 8 értékre Íúgosítjuk, és háromszor 100 ml 20:1 térfogatarányú etil-acetát-izopropanol eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük. 100 ml sóoldattal mossuk. vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott barna, gumiszerű anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást etil-acetát, metanol és trietil-amin 80:20:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott halványbama habot 15 ml abszolút etanolban oldjuk és 90 mg oxálsav 10 ml etanollal készült oldatával kezeljük. A kapott oldatot 100 ml vízmentes dietil-éterrel hígítjuk. A csapadékként kapott piszkosfehér, szilárd anyag szűrés közben gumiszerű anyaggá alakul. A kapott gumit 20 ml vízben és 2 ml 2 mól/l koncentrádójú sósavoldatban oldjuk és a kapott vizes oldatot kétszer 20 ml etil-acetáttal mossuk. A szerves mosófolyadékokat elöntjük és a vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és háromszor 50 ml 20:1 térfogatarányú etil-acetát-izopropanol eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott 0,35 g halványbama, gumiszerű anyagot 20 ml abszolút etanolban oldjuk és 125 mg d,l-borkősav 10 ml etanollal

-131 készült, forró oldatával kezeljük. A kapott oldatot vízmentes ihetil-éténél hígítva kicsapjuk a cím szerinti terméket, piszkosfehér, szilárd anyag formájában. Az anyagot szűrjük és szárítjuk. 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványbarna, szilárd anyag formájában olvadáspontja 90-93 °C (zsugorodik), 95-100 ⁶C (habzik).

15. példa

N-[2-)3-(2-( Dime td-amino)-etd]-lH-indol-5-U]-etil]· •Ν’ .N¹ -dimetil-1,4-feiúlén-diacetamid-d.l -tartarát előállítása

0.74 g 4-[2-(diinetil-anúno)-2-oxo-etd]-fenil-ecetsav és 0,7 g 4.-köztitermék 300 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában, 5 °C-on 1 ml trietil-aminnal kezeljük, majd 1,29 ml difenii-foszforil-azidot adunk az elegyhez. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 60 órán keresztül keverjük, majd a reakciót kétszer 75 ml 1 mól/I koncentrációjú sósavoldattal leállítjuk. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist elöntjük és a savas vizes fázist 75 ml etil-acetáttal tovább mossuk. A szerves extraktumot elöntjük és a vizes fázist kálium-karbonáttal pH 8-ra lúgosítjuk. és háromszor 100 ml 20:1 térfogatarányú etil-acetát-izopropanol eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 100 nil sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott fehér habot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát, metanol és trietil-amin 80:20:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott fehér habot 65 ml forró abszolút etanolban oldjuk és 215 mg borkősav 15 ml etanollal készült oldatával kezeljük. A kapott oldatot 20 °C-ra hűtjük és 200 ml vízmentes etil-acetáttal hígítva kicsapjuk a cím szerinti vegyületet. 0,65 g anyagot kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 85 90 °C (zsugorodik), 100-110 °C (habzik).

16. példa (a) N-(2-|3-[2-(E)imetil-amino}etil]-l H-indől-5-il]etil]4-metoxi-fenil-propánamid-oxalát előállítása

0,8 g 4. köztitermék és 0,62 g 3-(4-metoxi-fenil)-propánsav 100 ml tetrahidrofuránnal és 0,96 ml trietil-aminnal készült oldatához 1,5 ml difenil-foszforil-aadot adunk, és az elegyet 5 °G-on 1,5 órán keresztül keverjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 16 órán keresztül továbbkeveqük. A kapott oldatot 100 ml telített ammónium-klorid-oldathoz adjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként kapott tiszta olajat gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 100:8:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formájában, tiszta olajként.

A kapott szabad bázist 10 ml fonó etanolban oldjuk és hozzáadunk 0,25 g oxálsavat 2 ml etanolban, majd az oldatot szárazra pároljuk és a kapott szilárd anyagot 20 ml kloroform és 3 ml etanol elegyéből átkristályosítjuk. 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 112— - 114⁶C.

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alább felsorolt vegyületeket is.

(b) N-f2-^3-[2-(Dimetil-amino)-etil]-lH4ndol-5-il)-etiI]-3-j4 -[(metil -szulfonil )-amino]-fenil}-propánamid-oxalát előállítása

0,8 g 4. köztitermékből és 0,72 g 3-[4-](metd-szul fond )-a minő]-fend} -propánsavból kiindulva 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 83-85 °C.

(c) 4-(Acetd-amino)-N-]2-j3-[2-(dimetd-amino)-etdJ-lH-indol-5-dl-etdJ-fend-propánaniid-oxalát ^J előállítása

0.8 g 4. kóztitermékből és 0,72 g4-(acetil-amino)-fenil-propánsavból kiindulva 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 161 -162 °C.

(d) N-[2-)3-(2'-(Diinetilamino)-etd]-lH-indol-5-il]-e td ]-4-[ 9 inetd-szül fond )-a min o]-fend-bu t án amid · -oxalát előádítása

0,8 g 4. köztitermékből és 0,8 g 13. köztitermékből kiindulva 1 g cím szerinti vegyületet ka pun ^olvadáspontja 70-75 °C.

17. példa

N-[2-]3-]2-(Dinietd-arnino)-etU]-l H-indol-5-iÍj-etti]-N³ -metd-1,4-fendén-diacetamid-d.l -tartarát előállítása

0,21 g 7. köztitermék és 0,23 g 4. közti termék 80 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 0,3 ml trietü-aminnal, majd 0,43 ml difend-foszforil-aziddal kezeljük. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 23 órán keresztül keveijük, és kétszer 320 ml 1 mól/l koncentrációjú sósavoldattal extraháljuk. A savas vizes fázisokat egyesítjük és 40 ml etd-acetáttal mossuk, kálium-karbonáttal pH 8-ra lúgosítjuk és háromszor 30 ml 20:1 térfogatarányú etd-acetát-izopropanol eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 30 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott barna gumit gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etd-acetát, metanol és trietd-amin 80:20:1 térfogatarányú elegyével végezzük.. A kapott fehér habot 20 ml forró, abszolút etanolban oldjuk és 0,068 g borkősav 5 ml forró etanollal készült oldatával kezeljük. A kapott oldatot 20 °C-ra hűtjük és 150 ml vízmentes etd-acetáttal hígítva kicsapjuk a cím szerinti vegyületet. 0,2 g cím szerinti terméket kapunk, piszkosfehér szilárd anyag formájában, olvadáspontja 85-90 °C (habzik).

18. példa

4-( Acetil-amino>N-[2^3-[2-(dime tU-amino)-etÜ]-lH-indol-5-ü}-etd]-fend-butánamid-szukcinát

-141 előállítása

0,8 g 4. köztitermék és 0,76 g 4-(acetil-amino)-butánsav 100 ml tetrahidrofuránnal ά 1 nú trietil-aminnal készült, jeges fürdőn hűtött oldatához 1,5 ml difenil-foszforií-azidot adunk. 1 óra múlva az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és az elegyet egy éjszakán át továbbkeverjük. 100 ml telített kálium-kar bon át-oldat hozzáadása után az oldatot kétszer 50 ml etanollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban szárazra pároljuk. A kapott barna olajat kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes anunóniaoldat 50.80:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0.6 g cím szerinti vegyületet kapunk, szabad-bázis formájában.

A kapott 0,6 g szabad bázist 20 ml 10:1 térfogatarányú forró kloroform-etanol elegyben oldjuk és hozzáadunk 0,17 g borostyánkősavat 20 ml etanolban, majd az elegyet hűtéssel kristályosítjuk. 0.3 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványbama,

19. példa

4-( Acetil -a minő )-N{[2-[3-[2-(ditne til-ainino)-e tilj-1 H-indol-5 -ilj-etil j-nietil-aininój-fenil-acetamid-oxalát előáll írása

696 mg 4-(acetil-amino)-fenil-ecetsavat nitrogénatmoszférában 30 ml, 0.56 ml trietil-amint tartalmazó vízmentes dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, és 0.50 ml pivaloil-kloridot adunk hozzá. Az elegy et jeges fürdőn 1 órán keresztül keverjük, fehér csapadékot kapunk. Az elegyhez cseppenként 868 mg szabad bázis formájában lévő 14. köztiterméket adunk 20 ml dimetil-formamidban, és a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 72 órán keresztül' keverjük. Az oldószert vákuumban 'elpárologtatva olajat kapunk, amelyet diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyében szuszpendálunk, és gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást a fenti oldószer-rendszerrel végezzük. 1,11 g cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formájában, világos, gumiszerű anyagként.

A fent kapott anyag 892 mg-ját 3 ml metanolban oldjuk és hozzáadunk 182 mgoxálsavat. A kapott oldatot 80 ml dietil-éterrel kezeljük és az elegyet 6 órán keresztül keverjük. 1,01 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 100-110 °C (habzik).

20. példa

N-(2-[3-(2-Amino-etn)-lH-indol-5-il]-eti5-4-metoxi-fenil-acetamid-oxalát előállítása

500 mg 17. köztitermék, 21 mg dinátrium-hidrogén-foszfát és 156 mg 89 tömeg%-os 4-klór-butanál-nátrium-hidrogén-szulfit addíciós komplex 25 ml vízzel és 50 ml etanollal készült elegyét nitrogénatmoszférában 26 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldathoz szilárd kálium-karbonátot adunk, míg két fázisra válik szét. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 20 nú etanollal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vákuumban- bepároljuk. A kapott szilárd maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80.1 térfogatarányú elegy ével végezzük. 175 mg cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formájában.

172 mg szabad bázis 2 pú etanollal készült oldatához 42,9 mg oxálsav 0,5 ml etanollal készült oldatát adjuk. A kapott gumiszerű anyagot dietil-éterrel keverjük, míg finom, szilárd anyagot kapunk, amelyet szűrünk és vákuumban, szobahőmérsékleten 2 órán keresztül szárítunk. 190 mg cim szerinti vegyületet kapunk, lazacvörös, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 43 45 °C (habzik).

21. példa (a) N-l2-|3-[2-(Metil-amino)-etil]-l H-indol-5-ilj-etil]4-rnetoxi-fenil-acetamid-oxalát előállítása

800 mg 19. kőztiterméket 50 ml 33 tömeg%-os etanolos metil-amin-oldatban 1 g 50%-os vizes paszta formájában lévő. 10% fémet tartalmazó, előredukált szénhordozós palládium-oxid-katalizátor felett, 20 ml abszolút etanolban. 9,8 x 10⁴ Pa hidrogénnyomás mellett szobahőmérsékleten 68 órán keresztül hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. A kapott halványsárga habot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-inetán, etanol és 0.88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 672 mg cim szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formájában.

637 mg fenti szabad bázis 3 \ml etanollal készült oldatához. 157 mg oxálsav 1 ml etanollal készült oldatát adjuk- A felülúszó folyadékot dekantáljuk a kapott gumiszerű anyagról, és 50 ml dietil-étert adunk hozzá helyette. A gumi dietil-éterrel 2 órán keresztül keverve megszilárdul. A szilárd anyagot leszűijük és vákuumban, szobahőmérsékleten 26 órán keresztül szárítjuk. 676 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, kristályos szilárd anyag formájában, olvadáspontja 157-159 °C.

(b) N-[2-j3-[2-(Etil-amino)-etil]-l H-indol-5-il]-etil]4-metoxi-fenil-acetamid-oxalát előállítása

Az (a) lépésben leírtak szerint eljárva 800 mg 19. köztitermékből és 50 ml 33 tömeg%-os etanolos etil-aminból kiindulva 753 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, olvadáspontja 88-90 °C (üveg).

22- példa

4<Acetil-amino)-N-|2-[3-(2-amino-etil)-lH-indol-5-il]-eti^-fenil-acetamid-hemiszukónát előállítása

787 mg 20, köztitermék és 1,01 ml hidrazin-hidrát 60 ml abszolút etanollal készült oldatát keverés közben 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldatot lehűtjük és bepároljuk. A maradékot 60 ml etil-acetát és 40 ml 2 π nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és háromszor 50 ml etil-acetáttal extra-.

198.685 háljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott gumiszerű anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és ammónia 20:80:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A cím szerinti vegyületet szabad bázis formájában kapjuk, színtelen, gumiszerü anyagként.

A kapott gumit 10 ml etil-acetát és 20 mi etanol forró elegyében oldjuk. Hozzáadunk 150 mg borostyánkősavat 1 ntl forró etanolban oldva. Azonnal kiválik a termék, fehér por formájában. Az elegyet 0 °C-on egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd szűrjük. A szilárd maradékot vákuumban szárítjuk. 307 mg cint szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 21 2 - 214 °C.

23—30. példa

4-(Acetil-amino)-N-j2-V-[2-(diinetil-amino)-etil]-1 H-indol-5-i§ -etilj-fenil-ace tarnid előáll itása

Az alábbi 23-30. példákban a fenti cím szerinti vegyületet állítjuk elő. Minden esetben, amikor a termék jelenlétét nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis segítségével állapítjuk meg. a fenti vizsgálatot egy autentikus mintával szemben végezzük, 5 μ-ODS 1 oszlopon, acetonitril, víz és 6%-osacetonsavval pH 5 értékre állított 0,05 ntól/l koncentrációjú nátrium-acetát-oldat 68:20:12 térfogatarányú elegyével eluálunk. az átfolyási sebesség 3 ml/perc. A hozamokat az elméleti érték %-ában adjuk meg.

23. példa

1,6 g trifenil-foszfit és 0,72 ml trimetil-amin 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 20 °Con 5 percen keresztül keverjük. Hozzáadjuk 1 g 4-(acetil-amino)-fenil-ecetsav 10 ntl vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet 15 percen keresztül továbbkeverjük. A kapott eíegyet 1,32 g 4. köztitermék és 1,2 ml trietil-amin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójával kezeljük, és az oldatot 4Q °C-on nitrogénatmoszférában 20 órán keresztül keveijük. Nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározás szerint cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 687«.

24. példa

1,34 g 1,3-diáki ohexil-karbodiimid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát 1,25 g 4-(acetii-amino)-fenil-e cetsav 5 ml dimetil-formamiddal és 5 ml diklór-metánnal készült oldatával kezeljük 0-5 °C-on, 5 percen keresztül. A kapott szuszpenziót 0 °C-on 10 percen keresztül keveijük, és 1,32 g 4. köztitermék és 1,25 ml trietil-amin 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójával kezeljük 0-5 °C-on 5 percen keresztül. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és nitrogénatmoszférában 18 órán keresztül keveijük. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 62%.

, 25. példa

0,471 ml oxalil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát —10 és —15 °C közötti hőmérsékleten 10 ml dimetil-formamid és 10 ml diklór-metán .ele5 gyéhez adjuk. Az elegyet -6 és -10 °C közötti hőmérsékleten 20 percen keresztül továbbkeverjük, majd 958 mg 4-(acetil-amino)-fenii-ecetsav 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá, miközben az elegy hőmérsékletét —2 °C alatt tartjuk. A kapott szuszpenziót 0 °C-on 30 percen keresztül keverjük, 15 v-ra hűtjük, majd 1,2 g 4. köztitermék és 2,23 ml trietil-amin 10 ml vízmentes dimetil-formantiddal készült oldatával 5 percen keresztül kezeljük. Az elegyet ezután lassan 20 °C-ra hagyjuk melegedni, és 1 órán keresztül keveijük. Nagyié nyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint cím ³ szerinti vegyületet kapunk, a hozam 71%.

26. példa

1,00 g 4-(acetil-amino)-feni]-ecetsav, 1,32 g 4. köz20 titermék, 2,02 g tri feni)-foszfin és 3,29 ml trietil-amin 32 ml vízmentes diinetil-formamiddal és 22 ml diklór-metánnal készült oldatát 0-5 °C-on közel 20 percen keresztül cseppenként adagolt 7,26 ml szén-tetraklorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatával kezeljük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 20 órán keresztül keverjük. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint cint szerinti vegyületet kapunk, a hozam 59,6%.

27. példa θθ 175 mg 22. példa szerinti vegyület 2 ml metanollal készült kevert oldatát több részletben, 0.05 ml-es rlikvotokban (a) 0.35 ml 40%-os formaldehid 0,35 ml metanollal készült oldatával, (b) 0,1 g nátriumbór-hidrid 1 ml vízzel készült oldatával kezeljük. A gg beadagolást 5-10 °C-os, jeges fürdőn hűtve végezzük, először az (a), majd a (b) oldatot adagoljuk. A reakdó lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük, az (a) és (b) minden egyes beadagolását követően. Mikor az összes kiindulási anyag elfogyott, a reakdóelegyet 21 °C-ra melegítjük 1 óra alatt, majd bepároljuk. A kapott gumiszerű anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és ammóniaoldat 40:8:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 101 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér hab fonnájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,25 (futtatóelegy: diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegye).

__n 28. példa

Ou

1,00 g 4-(acetil-amino>fenil-ecetsav 50 ml diklór -metánnal készült szuszpenzióját 0,72 nú trimetil-acetil-kloriddal, majd 1.44 ml trietil-aminnal kezeljük és az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszgg férában 2,3 órán át keverjük, a kapott ámbraszfnfí oldathoz 1,32 g 4. köztitermék és 1,20 ml trietil-amin 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 20,7 órán kerestzül keverjük. Cím szerinti vegyületet kapunk, nagynyomású folya60 dékkromatográfiás elemzés szerint, a hozam 43,7%.

-161

198.685

29. példa (a) 4-(AcetiI-amino)-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil}-fenilacetamid

3,42 g 4-(acetil-amino)-fenil-ecetsavat 150 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot jeges fürdőn lehűtjük. Hozzáadunk 2,71 ml trietil-amint, majd 2,4 ml pivaloil-kloridot. Az elegyet jeges fürdőn 1 órán keresztül keverve fehér csapadékot kapunk. Hozzáadunk újabb 2,71 ml trietil-amint, majd 3,57 g szilárd 4-nitro-fenetil-amin-hidrogén-kioridot, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és a vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban be pároljuk. A kapott narancsszínű szilárd anyagot diklór-metán, etanol és vizes ammóniaoldat 200:8:1 térfogatarányú elegyében szuszpendáljuk és gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást a fenti oldószer-rendszerből és diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyéből kialakított gradienssel végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk. 1,06 g cim szerinti terméket kapunk, halvány narancsszínű tűs kristályok formájában, olvadáspontja 197-200 “C.

(b) 4-(Acetil-amino)-N-[2-(4-amino-feni])-etilj-fenil-acetamid-di (hidrogén-klorid)

0,881 g (a) lépés szerint előállított vegyületet 150 ml etanolban és 15 ml telített, etanolos hidrogén-klorid-oldatban oldunk. A kapott oldatot 0,5 g száraz, 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládium-oxid-katalizátor 50 nú etanollal készült, előredukált szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 9,8 x 10⁴ Pa nyomású hidrogéngázzal 2 óráfi keresztül, a hidrogén-felvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A katalizátort Hyflo-szűrőn átszűrve eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott barnás, gumiszerű anyagot kétszer 200 ml dietU-éterrel eldörzsöljük és gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk, halvány, gumiszerű anyagként, szabad bázis formájában.

A kapott gumit telített, etanolos hidirogén-klorid-oldatban oldjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott gumiszerű szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsölve cím szerinti vegyületet kapunk, piszkosfehér szilárd anyag formájában, olvadáspont ja 181-185 °C.

(c) 4-(Acetíl-ándno)-N-[3-(4-hidrazÍno-fenil}etil]-fenil-acetamid-hidrogén-klorid

6,25 g (b) lépés szerint előállított vegyületet 17 ml víz és 8,5 ml tömény sósavoldat elegyében szuszpendálunk. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük és hozzácsepegtetjük 1,39 g nátrium-nitrit 8,5 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet jeges fürdőn 10 percen keresztül keverve finom szuszpenziót tartalmazó sárga oldatot kapunk. A szuszpenziót szűrjük és a szűrletet hűtőtartályban gyűjtjük. A szűrletet 20,6 g ón(ll)-klorid 8,5 ml tömény sósavoldattal készült ol5 datába öntve sárga, gumiszerű anyagot kapunk, amelyet eltávolítunk és 100 ml etanolban oldunk. Az etanolos oldatot vákuumban bepároljuk és toluollal újra bepároljuk. A kapott sárga gumit 250 nú dietil-éterrel eldörzsölve 9,36 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában.

(d) 252 mg (c) lépés szerint előállított vegyületet 4 nú 25%-os vizes ecetsavoldatban oldunk és hozzáadunk 131 mg dimetil-amino-butanál-dietil-acetált, majd az elegyet 80 °C-on 2,5 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 10 nú etil-acetát uj- és 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyébe öntjük. ⁰ A vizes fázist kálium-karbonáttal telítjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist elöntjük és a vizes fázist 15 ml etanollal extraháljnk. Az etanolos extraktumot vákuumban bepárolva narancsszínű gumit kapunk, amelyet diklór-metán. etanol és 0.88 g/nú sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyében szuszpendálunk és gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást is a fenti oldószer-rendszerrel végezzük. 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halvány narancssárga gumi formájában. vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,13 (di25 klór-metán, etanol és 0.88 g/nú sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével futtatva).

30. példa (a) 4-(acetil-amino)-N-)3-[3-(ciano-meül)-lH-indol-5 -il ] -e til}- te nil -ace ta mi d

1,5 g 29. példa (c) lépése szerint előállított vegyületet 10 ml 25%-os vizes ecetsavoldatban szuszpendálunk. és hozzáadunk 0,237 g 3-ciano-propanál-dietiJ-acetált. Az elegyet 80 ’C-on 2,5 órán keresztül melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet 15 nú 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 15 ml etil-acetát jeges fürdőn lehűtött elegyébe öntjük. Részletekben hozzáadunk 2 g kálium-karbonátot és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 25 nú etil-acetáttal mossuk és az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat diklór-metán, etanol és vizes ammóniaoldat 200:8:1 térfogatarányú elegyében oldjuk és gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást ugyanezen oldószer-rendszerrel végezzük. 33 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér szilárd anyag formájában, olvadáspontja 187,5-189 °C.

(b) 23 mg (a) lépés szerint előállított vegyületet 10 ml 33 tömeg%-os etanolos dimetil-amin-oldatban oldunk, és a kapott oldatot 40 mg 50%-os vizes paszta formájában lévő 10% fémet tartalmazó, előredukált szénhordozós palládium-oxid-kataüzátor 10 ml etanollal készült szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 18 órán kerestzül 9,8 x 10⁴ Pa nyomású hidrogéngázzal hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 25 mg cím szerinti vegyületet kapunk, világos gumiszerű anyag formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,15 (diklór-metán, etanol és 0,88 g/mlsűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével futtatva).

-171

198,685

31. példa

N-[2-^3-[2-(Dimetíl-amino)-etil]l H-indoI-5-ií|- 5

-etil ]4-metoxi-fenil-acetamid előállítása (a) N-)2-[3-(2-Hidroxi-etil)-lH-indol-5-il]-etil}4-metoxi-feni]-acetamid

366 mg 17. köztiterméket szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 0,09 ml 2,3-dihidro-furánnal 12 ml 5:1 térfogatarányú etanol-víz elegyben 2 órán keresztül keverünk. Cseppenként hozzáadunk 10 csepp 2 n sósavoldatot, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 22 órán keresztül forraljuk Az oldatot 3 ml 8%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 8-ra lúgosítjuk és az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott vizes szuszpenziót kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A kapott habot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk, hab formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,25 (etil-acetáttal futtatva).

(b) N42-[3-(2-Bróm-etil)-l H-indol-5-ilj-etüJ4-metoxi-fenil-a cetamid

155 mg (a) lépés szerint előállított vegyület és 139 mg szén-tetrabromid 10 ml száraz diklór-metánnal készült, kevert oldatához 10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten, nitrogénatmoszfcrában cseppenként hozzáadunk 149 g trifenil-foszfint 0,5 ml vízmentes diklór-metánban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül (20 óra) leverjük, majd az oldatot szilikagél jelenlétében bepároljuk, és a kapott finom port kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 177 mg cim szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, viszkózus olaj. formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0.51 (etil-acetáttal futtatva, fő komponens).

(c) 117 mg (b) lépés szerint előállított vegyület 10 ml 33%-os etanolos dimetil-amino-oldattal készült oldatát szobahőmérsékleten 19 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 96 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,27 (diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével futtatva).

32. példa

N-[243-[2-(Dimetil-amino)-etil]-lH4ndol-5-i§-e til J-4-metoxi -fenil -acetamid előállitása mg 20. példa szerinti előállított vegyületet 2 ml metanollal készült, kevert oldatához egyidejűleg, a hőmérsékletet 9-10 °C-on tartva cseppenként hozzáadjuk 19 mg nátrium-bór-hidrid 0,5 ml vízzel készült oldatát és 0,07 ml 30-40%-os vizes formaldehidoldat 0,5 ml metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 1.5 órán keresztül keverjük, majd szilárd kálium-karbonátot adunk az elegyhez, mig az két fázisra válik szét. A metanolos fázist elválasztjuk és vákuumban közelítőleg 1 ml-re koncentráljuk, majd kromatografálva tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 100.8.1 térfogatarányú elegyétől 50:80:1 térfogatarányú elegyéig változó gradienssel végezzük. 25 mg cím szerinti vegyüietet kapunk, színtelen olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás R_r értéke 0,27 (diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyé vei futtatva).

33. példa

N-[2-|3-j2-(Dimetil-anúno)-etil]-l H-indol-5-ilJ-etil]-4-metoxi-fenil-acetamid előállítása mg 17. köztitermék 10 ml 33 tömeg%-os etanolos dimetil-amin-oldattal készült oldatát 40 mg 10% fémet tartalmazó, elöredukált szénhordozós palládium-oxid-kataiizátor 7 ml abszolút etanollal készült szuszpenziója jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, 120 órán keresztül redukáljuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklórmetán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegy ével végezzük. 14 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rr értéke 0,29 (diklór-metán, etanol és 0.88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével futtatva).

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek NMR-spektrumát az 1. táblázatban ismertetjük, a spektrumokat deuterált dimetil-szulfoxidban vettük fel.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek analízis eredményeit a 2. táblázatban ismertetjük.

-181

198.685 cn

Oá

CM

CM χ¹ é X

CM θ'CM CM

CM

Cl

X sO

CM

C*

X

MO

S

CM os OS ι *n so

I ca'°V (lb) általános képletű vegyületek NMR-spektruma

CM

X u

oo

CM

Tt cn cn cn I ι n m cn

CM

CM

E E' («

Ο o CM C* oo rn , rn rcmí m O rn cí cn £ cn . m /—S

X

Cl s-í

E

X

CM

E

CL

CM &

3?

o

Í*nX

I 00 —<

I CM

Ό m oo c* i-t cc* r-< m rn oo oo

X

CM

5?

CM z*\ —'oo ^rn rf cn

X

CM cn sO os

OS

rn cn os rci

X n

CM

OS

Γ

OS

Cl »3 »53 *33

OS — Q lengne CM ’iX'Cl 'X'CM 'ÍZ'

OS ι/Ί sO C* oo cn x}·

OS os

CM c

cn x „sr ’O ή cn <* «ο ο X

CM «CM-

Se m

cm^XXSC £ cn cn cn cm o - ' * g

I 5 cn cm cm Ο Ο cí vt>cn cn cn

2,ll(s,3H) 3,4 (s) — 3,46 (t), 2,83 (t)

Ό \0 . . . «-O oo O\ O «-< CM

CM CM CM CM

-191 so o r^ od OS Os Cí

198.685

SR cj

C r-t Tf CO OO C; OO —* C\ O\ ·—< O

C~4 VJ O\ <-O, oo C o rí ő o sO O\ Cl sO d 00. ο Φ o\ oo c os os rí »n 00 o ©

ΚΠ <5 00 \O sO \O Ά

Cí Cí νγ O. 00 Tf Cl 00 r-H 0\ in 'ο Ό Vi Ό v> V»

Tf O) ví \O \£> Ό un sO oo os oo os ci o ιΛ 00 ~ in kC Ό Ό ms sO

O 'O Os Qs <n φ \C cO d so c> c> r· 00 os Tf rí O Tf v-í Os Λ üs >íi vs us

CS °\O c- c\O Os 00 t± o sO sO sO sO o »n Tf m sO so (1) általános képletű vegyületek elemanalízis eredményei oo q oo oo c O Os Os ~ Ó

Tf cy O —Os c- »-* Os 00 Os od O Os —1 oo ο o o Cí O c os Os OS cí in so c oo *n os rí ·“* ‘Λ sO sO sű sO Ό sO sfi> sO sO Ό sO sO ο © os Η *η sO Ό Π \O Ό Ό oo. Q sO C* C*

C>

\Ű sO sO Ό

O\ sO sO <Λ Cí Cy

—. 00 —' OS »Ό in ο 6Ί >n r-_ o\ vi v-i xt t~-_r u-i rs rs cs Ό o

V~1 xo xO S? xn xű oo r~· sO sD ci so

C Ο sO Os in ‘r so m m

Cí Os od X rí ín so Ό ω O >n

Cí so SO

Tf IZS so so

OS o o cí rí

X X rs rs CJ CJ

X o

v-i

X

CS

CJ rs o o cí rí X X o o ö oo X X · £

J*ö2 X ³ X 3 °

VsaT ^r o

rs o

rs

X oo o O

X x o Ο O cs m v-iX

X X 2 o rs rs-l O CJ CJ o r~ rO □?

nX X XÍ v-i

X rs £

O o Sp ^35*5 c <ί n o o

O

O lűX X Ό rsrs. 2° o O O X

Ό rs.rs X X o tí rs—: cj CJ — rs χ

rs O v> rs ο X . ro o v-l

—. ~. xt' - o

Ο ο Ο O .

o ’ J?¹ ’ J?· tíO Ο O ,rsO rs

O rs rs csCJ rsx

CSX X X X__r V*X

X -Cs_rs.rs—, ,esCJ X •

\o · tíO O X Jí> TíO

TtO O rsX X

CJ so rsX min I χ rsÖ CJ % rsCJ Ό.

ro ő* a? x^ CJ^S^Cj'tj CJ . (J . cs_rt cj q cj · (Λ v>x · · n.....

rs rs tí rn cs mié rs rs rs to -Γ'-Γ’-Γ·—

O O O OO OOOOOOOO OOOO

Tt Xt + Tt Xt xt(j Xt Tt M Xt Tt Xt Xtjt ro o _Ι°_Ι°_χί'£ί·ίί JítfifííTS tí xt T 5t m cs~t Ώ 5 T T v· v-ivs xp vi ^υ~~^ rs rs χίΟ Ο Ο O c/i rí m xt xí r-i

Ζ Ζ Ζ O

O s3 00 Ο O m ts rs m m X X X X X xí rs ro rs co o o o m tn tí z z z r- ox xo x’x^aT λι m /sj m ?+ rt Tt ΧΓ Π d~“’ wi Ό rt· *T ό «n^w* «) rí cn rí cH? óWsv JWőW° óVcj rs ts

O O m xt Z Z σι o ο Tf ι n <0 -9 írs 6 t vi ό 6 °° σ' ° Zl SÍ 22 2 !2 )2 2 ~ oo ox o Cí «9 -O M fí

Cl Cl Cí

-201

198.685

A hatóanyagként 4-(acetil-amino)-N-[2-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-l H-indol-5-if} -etilj-fenil-acetamidot tartalmazó, találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények előállítását az alábbi formálási példákkal szemléltetjük. A találmány szerinti eljárással előállított egyéb hatóanyagokból is hasonló eljárással készíthetünk gyógyászati készítményeket.

Tabletta orális alkalmazásra

Közvetlen préselés	mg/tabletta
hatóanyag	2,4
kaldum-hidrogén-foszfáv (BP)	95,10
croscarmellose-nátrium (USP)	2,00
magnézium-sztearát (BP)	0,50
kompressziós tömeg	100

* közvetlen préselésre alkalmas minőségű

A hatóanyagot felhasználás előtt szitáljuk. A kaidum-hidrogén-foszfátot, crosscarmellose-nátriumot és hatóanyagot polietilén tasakba mérjük. A port intenzív rázással elegyítjük, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és az elegyet továbbkeverjük. A keveréket ezután 5,5 mm-es lapos, tompaszögű lyukasztóval ellátott Manesty F3 tablettázógéppel 100 mg-os tablettákká préseljük.

A tablettákat más szokásos módon, például nedves granulálással is előállíthatjuk.

A hatóanyag laktózhoz viszonyított arányát vagy a préselendő tömeget megváltoztatva, és megfelelő tablettázófejet használva más erősségű tablettákat is készíthetünk.

A tablettákat film-bevonattal is elláthatjuk, megfelelő filmképző anyagok — például hidroxi-propíl-metil-cellulóz - segítségével, megfelelő módszereket alkalmazva.

Injekció intravénás alkalmazásra mg/ml hatóanyag 0,6 nátrium-klorid (BP). szükség szerint injekdókészítésre alkalmas víz (BP) 1,0 ml-re

A nátrium-kloriddal beállíthatjuk az oldat tonldtását és a pH-t sav vagy lúg adagolással az optimális stabilitást és/vagy a hatóanyag oldhatóságát biztositó értékre állíthatjuk. A készítményekben pufferhatást biztositó sókat is használhatunk.

Az oldatot elkészítés után szűrjük és megfelelő méretű ampullákba töltjük, amelyeket az üveg leforrasztásával lezárunk. Az injekdós készítményt autoklávban való melegítéssel sterilizáljuk, megfelelő sterilizálási időt és hőmérsékletet alkalmazva.

Az oldatot szűréssel is sterilizálhatjuk, és aszeptikus körülmények között ampullákba tölthetjük. Az oldatot inért gázatmoszférában, például nitrogénatmoszférában, vagy egyéb megfelelő gázatmoszférában tölthetjük a megfelelő tartályokba.

Claims (10)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (1) általános képletű indolszármazékok - a képletben

R, jelentése halogénatom, 1—3 szénatomos alkoxicsoport vagy R₆R₇NCO(CH₂)n-, R« CONH(CHj)_p-,

2 és közötti egész szám, és m értéke 0. vagy 1 és 4 közötti egész szám — és gyógyászatilag elfogadható sóik vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a kép20 leiben R₂. R₃, R«, R_s és n jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak egy sóját egy (IX) általános képletű savval - a képletben R,, m és A jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak reakdóképes származékával reagáltatjuk, vagy (b) egy (111) általános képletű vegyületet - a kép25 letben R|. R₂, R₃, A, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, és Q jelentése -NR4R5 általános képletű csoport, ahol k, és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott, vagy távozó atom vagy csoport — dklizál unk, vagy __ (c) egy (VI) általános képletű vegyületet - a kép™ letben R,, R₂, R₃. m. n és A jelentése a tárgyi körben megadott, és Y jelentése könnyen helyettesíthető atom vagy csoport, előnyösen halogénatom vagy acil-oxi-csoport - egy RjRjNH általános képletű aminnal — a képletben R4 és R₅ jelentése a tár35 gyi körben megadott reagál tatjuk, vagy (d, egy (VII) általános képletű vegyületet · a képletben Rt, R₂, R₃, m és A jelentése a tárgyi körben megadott, és W jelentése -(CH₂)₂NO₂ vagy -Clij -CN csoport, és B jelentése (CH^-csoport — vagy annak sóját redukáljuk, vagy

40 (e) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése H₂NCO-( -(CH₂)n- általános képletű csoport, egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben R₂, R₃, R4. R_s, A, m, n és p jelentése a tárgyi körben megadott, és R₉ jelentése 1 -3 szénatomos alkilcsoport - ammonolizá45 lünk, vagy (f) egy (I) általános képletű vegyületnek megfelelő, amino-védőcsoportot - előnyösen ftálimidocsoportot — tartalmazó vegyületből vagy annak sójából a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben cn *) egy. az R4 és/vagy R₅ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet alkilezünk, és/vagy ii) egy (1) általános képletű vegyületet vagy annak sóját gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk.

55 2. Az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyike olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Rj jelentése klóratom vagy metoxiesoport, vagy H₂NCOCH₂·, CH₃NHCOCH₂-, (CH₃)jNCOCHí-, CHjCONH-, CH₃CONHCH₂-, HjNSOj -, CH₃SOjNH60 vagy CH₃SO₂NHCH₂-csoport, azzal jelle21

-211

198.685 m e z v e, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek képletében Rj jelentése a tárgyi körben megadott. 5

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m érteke 1 és n értéke 2, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek 10 képletében n és m értéke a tárgyi körben megadott.

4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Rj és Rj jelentése hidrogénatom, és * ~

R, és R_s jelentése egymástól függetlenül hidrogén- ¹⁰ atom vagy metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek képletében R₂, R₃, R< és R_s jelentése a tárgyi körben megadott.

5. az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyike 20 az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek - a képletben

R, jelentése klóratom, metoxiesoport, HjNCOCHj-, CHjNHCOCHj-, (CHjjjNCOCHj-,

CHjCONH-, CHjCONHCHj-. HjNSOj-, CHjSOjNH-, vagy CH_a SOj NHCHj -csoport - és gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik (így hidrátjaik) előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

5 H_?NSO₂(CH₂)p- vagy Re SO₂ NH(CH₂ )_p- általános képletű csoport, az utóbbi képletekben Rj és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1- 3 szénatomos alkilcsoport, R_e jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és p értéke 0 vagy 1,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport,

Rj jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

Re és R_s jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - 3 szénatomos alkilcsoport, •j g A jelentése -CO- vagy -SO₂ -, n értéke

6. Az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyike 4-(acetil-amino)-N-[2- 13-[2-(dimetil-amino)-etil-l H-indol-5-ilj -etilj-fenil-acetamid vagy gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

7. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót vizes vagy nemvizes reakcióközegben, - 70 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten, reaktánsként savhalogenidet, aktivált észtert vagy anhidridet használva játszatjuk le.

8. Az 1. igénypont szerinti (b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót vizes vagy nemvizes reakcióközegben, 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.

9. Az 1. igénypont szerinti (c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért, szerves oldószerben,

-10 °C és + 150 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.