DE3131752A1 - Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen und ihre medizinische Verwendung.

Die Erfindung betrifft Indolderivate der allgemeinen Formel (i)

R₁R₂N(CIIR₃J_n · ^v^ ' AIkNR₄R₅

(D

^R7

worin

R₁ eine Gruppe CHO, COR₈, CO₂Rq, ₉ CSNRgR₁₀ oder SO₂NRqR₁₀ bedeutet, worin R_Q für eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe steht; Rq für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht und R₁₀ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe steht;

R₂, R^₅ R., Rg und R-, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine C₁ ,-Alkylgruppe bedeuten;

R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe bedeutet; oder

R^ und Rc zusammen eine Aralkylidengruppe bilden oder R^ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, monocyclischen, 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden;

η für 0 oder 1 steht; und

" - 12 -

Alk eine Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, die unsubstituiert oder mit nicht mehr als zwei CL _,-Alkylgruppen substituiert sein kann;

mit der Maßgabe, daß, wenn η für 0 steht und (1) R₁ und R₁- beide Alkylgruppen sind, R₁ nicht die Gruppe CHO oder COR_Q bedeutet; und (2) R₁ nicht für die Gruppe SOpNHp steht;

und die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z.B. Hydrate) und Biovorlaufer davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle optischen Isomeren und ihre racemischen Gemische.

In der' allgemeinen Formel (I) können die Alkylgruppen geradkettig^ oder verzweigtkettige Alkylgruppen sein, und sie enthalten bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome, sofern nichts anderes angegeben. Die durch R dargestellten Alkylgruppen können unsubstituiert sein oder durch 1 bis 3 Halogenatome, z.B. Fluor, substituiert sein. Die Cycloalkylgruppen enthalten vorzugsweise 5 bis 7.Kohlenstoffatome. Der Ausdruck "Aryl" als solcher oder wie er in der Bezeichnung "Aralkyl" verwendet wird, bedeutet bevorzugt Phenyl, welches unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Alkylgruppen, z.B. Methyl, Halogenatome, z.B. Fluor, oder Hydroxy- oder Alkoxygruppen, z.B. Methoxy, substituiert sein kann. Der Alkylmolekülteil der Aralkylgruppen enthält bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Die Aralkylidengruppe ist bevorzugt eine Arylmethylidengruppe. Die Alkenylgruppen enthalten bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoff atome .

Geeignete, physiologisch annehmbare Salze der Indole der allgemeinen Formel (I) sind beispielsweise Säureadditionssalze, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate und Maleate. Andere Salze können zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) geeignet sein, · z.B. KreatininsuIfat-Addukte.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Biovorläufer¹¹ soll Verbindungen bezeichnen, die eine unterschiedliche Struktur als die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) haben, die jedoch nach der Verabreichung an das Tier oder den Menschen im Körper zu einer Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine methysergidähnliche Funktion zur Kontraktion des isolierten Streifens der Vena saphena des Hundes (E.Apperley et al., Br. J.Pharmacol., 1980, 68, 215-224). Ähnlich dem Methysergid haben sie bei der DOCA-Hochdruckratte wenig Effekt auf den. Blutdruck. Methysergid ist bekanntlich zur Behandlung von Migräne geeignet und erzeugt beim anästhesierten Hund eine selektive Erhöhung des Gefäßwiderstandes der Karotis, was die Grundlage dieser Wirksamkeit sein soll (P.R.Saxena., Eur. J. Pharmacol., 1974, 27, 99-105). Diejenigen Verbindungen, die getestet Wurden, zeigen eine ähnliche Aktivität beim anästhesierten Hund, und die erfindungsgemäßen Verbindungen .sind daher möglicherweise zur Behandlung von Migräne geeignet.

Durch die Erfindung wird daher auch ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt, das für die Humanmedizin geeignet'ist und das mindestens eine Verbindung der Formel (I), ein physiologisch annehmbares Salz, ein Solvat (z.B. Hydrat) oder einen Biovorläufer davon enthält und das auf einem geeigneten Yieg zur Verabreichung formuliert worden ist. Solche Arzneimittel können herkömmlicherweise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien formuliert werden.

Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung oder zu einer für die Inhalierung oder Insufflation geeigneten Form formuliert werden.

Für die orale Verabreichung können die Arzneimittel beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln formuliert werden, die durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, z.B. Bindemitteln (wie vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose); Füllstoffen (wie Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (wie Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Desintegrierungsmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärke-glykollat); oder Befeuchtungsmitteln (z.B.Natriumlaurylsulfat),hergestellt werden. Die Tabletten können nach bekannten Methoden beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch präsentiert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, z.B. Suspendierungsmitteln (wie Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten, eß-

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"baren Fetten); Emulgierungsmitteln (z.B. Lecithin oder Acacia); nichtwäßrigen Trägern (z.B. Mandelöl, ölige Ester oder Äthylalkohol); und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.

Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten oder Briefchen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale'Verabreichung durch Injektion mit Einschluß von herkömmlichen Katheterisierungstechniken öder für die Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, z.B. in Ampullen oder in Viel-Dosen-Behältern, mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können, auch solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen und sie können.Formulierungsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/ oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser,, vor dem Gebrauch vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu. · rektalen Zubereitungen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufen, formuliert werden, die z.B. herkömmliche Suppositorien-Grundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Zur Verabreichung durch Inhalierung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen geeigneterweise in Form eines Aerosolsprays aus unter Druck gesetzten Packungen oder Zer-

stäubern unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluomethan, Dichlortetrafluoräthan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases, abgegeben. Im Falle eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosiseinheit in der Weise bestimmt werden, daß ein Ventil zur Abgabe einer dosierten Menge vorgesehen ist. Kapseln und Patronen von beispielsweise Gelatine zur Verwendung in einer Inhalations- oder Insufflations einrichtung können formuliert werden, die ein pulverförmiges Gemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer, geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.

Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbin- · düngen für die orale, parenterale oder bukkale Verabreichung an den Menschen zur Behandlung von Migräne ist 0,1 bis 100 mg Wirkstoff/Einheitsdosis, die beispielsweise 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden kann.

Aerosolformulierungen werden vorzugsweise so "ausgebildet, daß jede dosierte Dosis oder jeder "Puff" des Aerosols 20 bis 1000/Ug einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die Gesamttagesdosis mit einem Aerosol liegt im Bereich von 100/Ug bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, z.B. 2, 3, 4 oder S Mal, erfolgen, wobei z.B. jedesmal 1, 2 oder 3 Dosen abgegeben werden. Die Gesamttagesdosis und die abgemessene Dosis,die durch Kapseln und Patronen' in einer Inhalations- oder Insufflations einrichtung abgegeben werden, können die doppelten sein wie diejenigen mit Aerosolzubereitungen. .

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist die, worin Alk eine unsubstituierte Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet. Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist die, worin R^ und R_c je ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und Rg und Ry jeweils für ein Wasserstoffatom stehen. Es ist bevorzugt, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R^ und Rc zusammen nicht 2 überschreitet.

Eine weitere,· bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist die, worin R, ein Wasserstoffatom bedeutet. Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, ist die, worin R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.

Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die allgemeine Formel (la) dargestellt

■■^Rla^R2ä^N<^CH2>n

Y .1 ίΓ '■ ^ " "

(Ia)

worin

R₁ eine Gruppe CHO, CONH₂, C0R_8& oder CO₂Rg₈₁ bedeutet, wobei R_Q für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, z.S. eine Methyl-, Äthyl- oder Isobutylgruppe, oder für eine Trifluormethylgruppe steht;

Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; ~"

η für 0 oder 1 steht; und

R. und Re«» die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein~Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe bedeuten (mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R^ und R₅ zusammen nicht 2 überschreitet und daß, wennX. eine Gruppe CHO oder eine Gruppe CORg bedeutet, wenn η für 0 steht, R^ ·dann ein Wasserstoffatom bedeutet); un3 ihre physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z.B. Hydrate) und Biovorläufer. . '

Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen ist die, die durch die allgemeine Formel (Ib) dargestellt wird

R₁₁ILb Ib 2b

(Ib)

worin

R₁, eine Gruppe CHO, CONH₂ oder CO₂RgT₃ bedeutet, wobei Rg-, fur eine Methyl-, Äthyl- oder Isobutylgruppe steht; "~

R₂, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; und

R^k und Rc^» die gleich oder unterschiedlich sein könnenT jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe bedeuten, (mit der Maßgabe, daß die Ge.-. samtzahl der Kohlenstoff atome in R^ und R₅, zusammen nicht 2 übersteigt, und daß, wenn R~_b die Gruppe CHO bedeutet, R^-J₃ ein Wasserstoff atom darstellt); und die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z.B. Hydrate) und Biovorlaufer davon.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die allgemeine Formel (Ic) dargestellt

R, R NCII₀

¹S. ^z£. \2 /\ CH₉CH₀NR. R_n

^Δ £ 4c 5c

(Ic)

worin

R_1c eine Gruppe CHO oder eine Gruppe COR_Qc bedeutet, wobei R_Qc für eine Alkylgruppe mit 1 bis "f Koh lenstoffatomen, ζ.Έ. eine Methylgruppe, steht;

Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; und

^R4c ¹^ ^R5c* ^die S-Lsich oder verschieden, sein können, je "ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome in Ri und R,- zusammen-nicht 2 übersteigt; " ■ ""

und die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z„B. Hydrate) und Biovorlaufer davon.

Erfindungsgemäß können die ' Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z.B. Hydrate) oder Biovorläufer nach den im folgenden aufgeführten, allgemeinen Verfahren hergestellt werden. In den folgenden Verfahren besitzen R^₅ R₂^ R-z, R^, Rc, Rg, Rys η und Alk die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen, sofern nicht anders angegeben.

Entsprechend einem allgemeinen Verfahren (A) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

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AIkNR₄R₅

(H)

^R7

oder ein geschütztes Derivat davon mit einem geeigneten Reagens, das zur Einführung der Gruppe R^ dient, umsetzt.

Geeignete Reagentien, die zur Einführung der Gruppe R^ dienen, sind Säuren der Formel R₁OH oder ihre entsprechenden Acylierungsmittel, anorganische Cyanate, geeignete organische Isocyanate oder organische Isothiocyanate.

Acylierungsmittel, die zweckdienlich hei dem obigen Verfahren verwendet werden können, sind z.B. Säurehalogenide (z.B. Säurechloride und SuIfamoylchloride), Alkylester (z.B. die Methyl- oder Äthylester), aktivierte Ester (z.B. der 2-(1-Methylpyridinyl)-ester), symmetrische Anhydride oder gemischte Anhydride, Halogenformiate (z.B. Äthylchlorformiat) oder andere aktivierte Carbonsäurederivate, wie solche, die üblicherweise bei der Peptidsynthese verwendet werden.

Das Verfahren wird geeigneterweise in einem geeigneten wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium, zweckdienlich bei einer Temperatur von -70 bis +150⁰C, durchgeführt. Das Verfahren, bei dem ein aktivierter Ester oder ein Anhydrid verwendet wird, kann in einem geeigneten Reaktionsmedium, wie einem Amid (z.B. Dimethylformamid), einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran), einem Nitril (z.B. Acetonitril), einem Halogenalkan (z.D. Dichlormethan) oder einem Gemisch davon, gegebenenfalls in Anwesenheit einer

Base, wie Pyridin,oder einem tertiären Amin, z.B. Triäthylamin, durchgeführt werden. Die Reaktion wird bevorzugt "bei einer Temperatur von -5 bis +25°C durchgeführt.

Die Reaktion, bei der ein Alkylester verwendet wird, kann in einem geeigneten Reaktionsmediums, wie einem' Alkohol (z.B. Methanol), einem Amid (z.B. Dimethylformamid), einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran) oder einem Gemisch davon, und zweckdienlich bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C durchgeführt werden. Wenn das Reagens ein anorganisches Cyanat, ein organisches Isocyanat oder ein organisches Isothiocyanat ist, kann die Reaktion in Wasser, einem Alkohol (z.B. Äthanol), einem Amid (z.B* Dimethylformamid), einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran) oder einem Gemisch davon, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, oder einem tertiären Amin, wie Triäthylamin, durchgeführt werden, und bevorzugt wird sie bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C durchgeführt.

Säuren der Formel R₁OH können selbst bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. Die Reaktion mit einer solchen Säure wird bevorzugt in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, z.B., Carbonyldiimidazol oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Die Reaktion kann in einem geeigneten Reaktionsmedium, wie einem Halogenalkan (z.B. Dichlormethan), einem Nitril (wie Acetonitril), einem Amid (wie Dimethylformamid) oder einem Äther (wie Tetrahydrofuran), zweckdienlich bei einer Temperatur von -5 bis +30⁰C, durchgeführt werden. Die Reaktion kann ebenfalls in Abwesenheit eines Kupplungsmittels in einem geeigneten Reaktionsmedium, wie einem Kohlenwasserstoff (z.B. Toluol oder XyIoI)₈ zweckdienlich bei einer Temperatur von 50 bis 120° C,'durchgeführt werden.

Eine Verbindung dor allgemeinen Formel (I) , worin R- -CHO bedeutet, kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Ameisensäure, bevorzugt am Rückfluß,, erhitzt.

Bei einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens kann eine Verbindung der Formel (I), worin FL die Gruppe -CONRqR₁₀ oder -CSNRqR₁₀ bedeutet, ebenfalls durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) oder einem geschützten Derivat davon mit Phosgen oder Thiophosgen und anschließende Umsetzung mit einem geeigneten Amin der Formel RqR₁₀NH hergestellt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Toluol), durchgeführt.

Einige Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II), worin Rp Wasserstoff bedeutet, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindung mit einer geeigneten, reduzierbaren Gruppe als Substituent in der 5-Stellung, wie -CN oder CH^-C- , beispielsweise unter Verwendung von Lithium-

-> Il

NOH
aluminiumhydrid, hergestellt werden.

Gemäß einem anderen allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

(Ill)

NR₇N=CR₆CH₂AIkQ

worin Q die Gruppe NR/it,- (oder ein geschütztes Derivat davon) oder eine verlassende Gruppe, wie Halogen (z.B,Chlor), Acetat, Tosylat oder Mesylat bedeutet, hergestellt werden.

Geeignete CycIisierungsverfahren werden in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part I", Kapitel II,

herausgegeben von W.J.Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York, beschrieben. Besonders bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens werden im folgenden erläutert.

Wenn Q die Gruppe NR^Rh (oder ein geschütztes Derivat davon) bedeutet, wird das Verfahren bevorzugt in einem wäßrigen Reaktionsmedium, wie einem wäßrigen Alkohol (z-.B. Methanol), in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt (In einigen Fällen kann der saure Katalysator ebenfalls als Reaktionslösungsmittel dienen.) Geeignete saure Katalysatoren sind anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder organische Carbonsäuren, wie Essigsäure. Alternativ kann die Cyclisierung in Anwesenheit einer Lewissäure, wie Zinkchlorid in Äthanol oder Bortrifluorid in Essigsäure, durchgeführt werden. Die Reaktion wird zweckdienlich bei Temperaturen von 20 bis 200⁰C, vorzugsweise 50 bis 125⁰C durchgeführt.

Wenn Q eine verlassende Gruppe, wie Chlor, bedeutet, kann die Reaktion in einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol), in Abwesenheit einer Mineralsäure, zweckdienlich bei einer Temperatur von 20 bis 200°C, bevorzugt 50 bis 125°C, durchgeführt werden. Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (I) gebildet, worin R^ und R^ beide Wasserstoffatome bedeuten.

Entsprechend einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens können Verbindungen der allgemeinen Formel (I)-direkt durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen

Formel (IV)

R.R₉N(CHR,)

(IV)

oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (V)

'. R₆COCH₂AIkQ (V)

(worin Q die oben gegebene Bedeutung hat) oder einem Salz oder geschützten Derivat davon (wie Acetal oder Ketal, das beispielsweise mit einem geeigneten Alkyl-oformiat gebildet wird) unter Verwendung der geeigneten, oben beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (III) können als Zwischenprodukte während des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei dem eine Verbindung der Formel (IV) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (V) oder einem Salz oder geschützten Derivat, davon in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z.B. Methanol), bei einer Temperatur von .beispielsweise 20 bis 30⁰C umgesetzt wird, isoliert werden. Wird ein Acetal oder Ketal einer Verbindung der Formel (V) verwendet, kann es erforderlich sein, die Reaktion in Anwesenheit einer Säure (z.B. Essigsäure oder Salzsäure) durchzuführen.

Wie es in den folgenden allgemeinen Verfahren (C) und (D) erläutert wird, kann der Aminoalkyl-Substituent -AIkNR. Rf- in die 3-Stellung gemäß einer Vielzahl an sich bekannter Verfahren eingeführt werden, die z.B. die Modifizierung eines Substituenten in der 3-Stellung oder die direkte Einführung des Aminoalkyl-Substituenten in die 3-Stellung umfassen.

Ein weiteres, allgemeines Verfahren (C) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist die Umsetzung einer Verbindung der Formel (Vl)

R₁R₂N (CIIR₃ )_nv.

(worin Y eine leicht austauschbare Gruppe bedeutet) oder eines geschützten Derivats davon mit einem Amin der Formel R^R

Die Austausch- bzw. Substitutionsreaktion wird zweckdienlich mit jenen Verbindungen der allgemeinen Formel (Vl) durchgeführt, worin der Substituent der Gruppe Y ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod) oder eine Gruppe OR ist, worin OR beispielsweise eine Acyloxygruppe, wie Acetoxy, ChIoracetoxy, Dichloracetoxy, Trifluoracetoxy oder p-Nitrobenzoxy) oder eine Sulfonatgruppe (z.B. p- Toluolsulfonat), bedeutet.

Die obige Reaktion wird zweckdienlich in einem organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser) durchgeführt. Beispiele hierfür sind Alkohole ₉ wie Äthanol; Äther, wie Tetrahydrofuran; Ester, wie Äthylacetat; Amide, wie N,N-Dimethylformamidj und Ketone, wie Aceton. Die Reaktion!
20 bis 50⁰C.

Die Reaktionstenperatur beträgt -10 bis +150⁰C, bevorzugt

Die Verbindungen der Formel (VI), worin Y ein Halogenatom bedeutet, können durch Umsetzung eines Hydrazins der allgemeinen Formel (IV) mit einem Aldehyd oder Keton (oder einem geschützten Derivat davon) der allgemeinen Formel (V), worin Q für ein Halogenatom steht, in einem wäßrigen Alkanol (z.B. Methanol), welches eine Säure enthält ( z.Bc Essigsäure oder Salzsäure) oder durch Behandlung einer

Verbindung der allgemeinen Formel (Vl), worin Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit dem geeigneten Phosphortrihalogenid hergestellt werden. Der Zwischenprodukt-Alkohol, worin Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, kann ebenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) verwendet werden, worin Y die Gruppe OR bedeutet, indem man mit einer geeigneten, aktivierten Species (z.B. einem Anhydrid oder Sulfonylchlorid) unter Verwendung an sich bekannter Verfahren acyliert oder sulfonyliert» Der Zwischenprodukt-Alkohol kann durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (III), worin Q eine Hydroxylgruppe (oder ein geschütztes Derivat davon) bedeutet, unter Verwendung von Standardbedingungen hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ebenfalls gemäß anderen, allgemeinen Verfahren (D) hergestellt werden, die die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

(VII)

(worin W eine Gruppe ist, die zu der gewünschten oder einem geschützten Derivat davon reduziert werden kann) oder einem Salz oder geschützten Derivat davon umfaßt.

Die erforderliche Alk- und NR,R₁--Gruppe, können durch Reduktionsstufen, die auf geeignete Weise getrennt oder zusammen ablaufen können, hergestellt werden.

Gruppen, die zu der Gruppe Alk reduziert werden können, umfassen die entsprechenden ungesättigten Gruppen und die entsprechenden Gruppen, die entweder eine Hydroxylgruppe oder eine Carbonylfunktion enthalten.

Gruppen, die zu der Gruppe NR4R5 reduziert werden können, worin Rr und R₅ beide Wasserstoff bedeuten, umfassen Nitro-, Azido-, Hydroxyimino- und Nitrilgruppen. Die Reduktion einer Nitrilgruppe ergibt die Gruppe CH₂NH₂ und somit wird eine Methylengruppe der Gruppe Alk geschaffen.

Die erforderliche NR.R₅-Gruppe, worin R^ und/oder R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, kann durch Reduktion eines Nitrils (CHR₁₁J_xCHR₁₂CN oder eines Aldehyds (CHR₁₁J_xCHR₁₂CHu (worin R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine C₁ ,-Alkylgruppe bedeuten und χ für 0 oder 1 steht) in Gegenwart eines Amins, R^Rj-NH, hergestellt werden. Alternativ kann die R-RcNH-Gruppe durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung, worin R^ und/oder Rc Wasserstoff bedeuten, mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton in Anwesenheit eines geeigneten Reduktionsmittels hergestellt werden. In einigen Fällen (z.B„ bei der Einführung der Gruppe R₅, wenn R₅ für Benzyl steht) kann der Aldehyd (z.B. Benzaldehyd) mit dem Amin kondensiert werden und das gebildete Zwischenprodukt kann anschließend unter Verwendung eine geeigneten Reduktionsmittels reduziert werden.

Beispiele von Gruppen, die durch die Substituentengruppe W dargestellt werden, sind die folgenden; TNO₂ (worin T' für Alk oder eine der Gruppe Alk entsprechende Alkenylgruppe steht); AIkN₃; (CHR^)_xCHR₁₂CN; COCHR₁₂),-(CHR₁ ^_xCR₁₂=NOH; oder CH(OH)CHR₁₂NR₄R₅ (worin R₁₁, R₁₂ und χ die zuvor gegebenen Bedeutungen haben und Z eine

Azidogruppe N-, oder die Gruppe NR^R₁- oder ein geschütztes Derivat davon bedeutet)

Es ist offensichtlich, daß die Auswahl des Reduktionsmittels und der Reaktionsbedingungen von .der Natur der Gruppe W und anderer Gruppen, die bereits in dem Molekül vorhanden sind, abhängt. Geeignete Reduktionsmittel, die bei · dem obigen Verfahren verwendet werden können, sind Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators (ausgenommen, wenn R₁ die Gruppe CSNRqR₁₀ ist), ein Alkalimetallborhydrid oder Cyanoborhydrid , z.B. Natriumborhydrid oder Cyanoborhydrid, (ausgenommen, wenn W eine Nitril- oder Hydroxy-iminogruppe enthält) oder ein Metallhydrid , z.B. Lithiumaluminiumhydrid, (worin R₁ die Gruppe CSNRgR₁₀ bedeutet und einer der Substituenten R₂, Rg und R₁₀ Wasserstoff bedeutet).

Der Metallkatalysator kann beispielsweise Raneynickel oder ein Edelmetellkatalysator sein, wie Platin, Platinoxid, Palladium cder Rhodium, die einen Träger enthalten können, z.B. Aktivkohle oder Kieselgur. Im Falle von Raneynickel kann man auch Hydrazin als Wasser stoff quelle verwenden.

Die Reduktion in Anwesenheit von Wasserstoff und einem Metallkatalysator kann zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Äthanol, einem Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Ester, z.B. Äthyläcetat, bei einer Temperatur von -10 bis +50⁰C, vorzugsweise -5 bis +30⁰C, durchgeführt werden. Das Alkalimetallborhydrid"oder Cyanoborhydrid-Reduktion wird zweckdienlich in einem Alkohol, wie Propanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C durchgeführt. Ein einigen Fällen kann die Reduktion mit Borhydrid in Anwesenheit von Kobalt(II)-chlorid durchgeführt werden. Die Reduktion

mit Metallhydrid, kann unter Verwendung eines Äthers, z. B. Tetrahydrofuran, als Lösungsmittel durchgeführt werden, zweckdienlich bei einer Temperatur von -10 bis +100⁰C.

Besondere Ausführungsformen dieses Verfahrens umfassen die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), worin W die Gruppe CHR₁₂CN, CHR₁₁CHR₁₂NO₂, CH=CR₁₂NO₂ oder CHR₁₁CR₁₂=NOH bedeutet, beispielsweise durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff _t z.B. Wasserstoff in Gegenwart · eines Katalysators, wie Palladium, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie Salzsäure öder Schwefelsäure.

Eine zweite Ausführungsform des Verfahrens umfaßt beispielsweise die Reduktion einer Verbindung der Formel (VIl) _s worin W die Gruppe CHR₁₂CN bedeutet, in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium, ausgenommen ₃ daß R₁ nicht für -SCNRgR₁₀ stehen kann.

Gemäß einer dritten Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (VII), worin W die Gruppe COCHR₁₂Z bedeutet, vorzugsweise unter Erhitzen und unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid in Propanol reduziert werden. Wenn Z für eine Azidogruppe steht, wird bei dem Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gebildet, worin R^ und R,- beide Wasserstoff atome bedeuten.

Gemäß einer vierten Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel'(VII), worin W die Gruppe AIkN, oder CH(OH)CHR₁₂NRrR₁- bedeutet, unter Verwendung von beispielsweise Wasserstox'f in Gegenwart eines Katalysators (wie Palladium) oder Natriumborhydrid reduziert werden. Diese Reduktionsmittel sind ebenfalls für die reduktive Alkylierung von beispielsweise AIkNHRp- in Gegenwart eines geeigneten Aldehyds oder Ketons geeignet«

Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenproduktverbindungen der allgemeinen Formel (VII) können nach Verfahren hergestellt weren, die analog zu denjenigen sind, die in der GB-OS 2035310 und in "A Chemistry·of Heterocyclic Compounds- Indoles Part II", Kapitel VI, herausgegeben von W.J. Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York, beschrieben sind.

Verbindungen der Formel (VIl), worin VT die Gruppe (CHR₁^)_xCHR₁₂CHO bedeutet, können durch Oxidation (z.B. mit Jones¹ Reagens) einer Verbindung der allgemeinen Formel (Vl), worin Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, hergestellt werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin W die Gruppe (CHR₁₁J_xCR₁₂=NOH bedeutet, kann durch Behandlung des entsprechenden Aldehyds mit Hydroxylamin-hydrochlorid unter Verwendung von Standardbedingungen hergestellt werden.

Die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (VII), worin· ¥ die Gruppe AIkN^ bedeutet, kann aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin Y für ein Halogenatom steht, .unter Verwendung von Standardbedingungen hergestellt werden.

Standard-Reduktionsmittel, wie Natriiomborhydrid, können zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin ¥ die Gruppe CH(OH)CHR₁₂NR^R₅ bedeutet, aus der entsprechenden Verbindung der Formel (VII), worin ¥ die Gruppe COCHR₁₂NR^R₅ bedeutet, verwendet, werden.

Die folgenden Reaktionen (E) können in jeder geeigneten Reihenfolge, sofern es erforderlich und/oder gewünscht ist, nach irgendeinem der oben beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

(1) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel(I);

(2) Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen! und

(3) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz, Solvat (z.B. Hydrat) oder einen Biovorläufer davon.

Eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann so in eine andere erfindungsgemäße Verbindung unter Verwendung an sich bekannter Verfahren umgewandelt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R₂, R^, Rc und/oder R^ Alkylgruppen bedeuten, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin einer oder mehrere der Substituenten Rp, R^, R^ und Ry Wasserstoff bedeuten, durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittelj, wie Alky!halogenid, Alkyl~ tosylat oder Dialkylsulfat, hergestellt werden. Die Alkylierungsreaktion wird zweckdienlich in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (z.B. Dimethylformamid), einem.Äther (z.B. Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z„B„ Toluol), vorzugsweise in Gegenwart einer Base, durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamide _s wie Natriumamid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, oder Alkalimetallalkoxide, wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -äthoxid oder-t-butoxid.

Ein besonders geeignetes Verfahren zur Herstellung einer' Verbindung der Formel (I), worin R^ und/oder R₁- eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, ist die reduktive Alkylierung der entsprechenden Verbindung, worin R/ und/ oder Rr Wasserstoff bedeuten? mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton (z.B. Benzaldehyd oder Aceton) in Gegenwart

eines geeigneten Reduktionsmittels. Alternativ kann der Aldehyd oder das Keton mit dem primären Ainin kondensiert werden und das so gebildete Zwischenprodukt kann anschließend unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert werden.

Es ist offensichtlich, daß die Wahl der Reduktionsmittel und Reaktionsbedingungen von der Natur der Substituentengruppen, die bereits in der Verbindung der Formel (I), die alkyliert werden soll, vorhanden sind, abhängt. Geeignete Reduktionsmittel, die bei dieser Reaktion.verwendet werden können, sind Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, ein Alkalimetallborhydrid oder ein Cyanoborhydrid (z.B. Natriumborhydrid oder Cyanoborhydrid) unter Verwendung der zuvor beschriebenen Bedingungen, oder Ameisensäure (unter Verwendung der Carbonylverbindung als Reaktionslösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C, zweckdienlich 0 bis 50⁰C).

Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R,- ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (i), worin R,- für eine Benzylgruppe steht, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. 10% Palladium-auf-Kohle, hergestellt v/erden.

Es kann erforderlich sein, daß bei einigen der obigen Umlagerungen bzw. Reaktionen es erforderlich oder wünschenswert sein kann, irgendeine empfindliche Gruppe in dem Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es bei irgendeiner der oben beschriebenen Reaktionen erforderlich sein, die Gruppe NR^R,-, worin Rr und/oder R₁-Wasserstoff bedeuten, mit einer Gruppe zu schützen, die

am Ende der Reaktionssequenz leicht abzuspalten ist. Solche Gruppen■können beispielsweise sein; Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl; oder Acylgruppen, wie N-Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl, oder Phthaloyl.

In einigen Fällen kann' es ebenfalls erforderlich sein, den Indol-Stickstoff, wenn R₇ Wasserstoff bedeutet, zu schützen.

Die darauffolgende Abspaltung der Schutzgruppe kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. So kann eine Aralky!gruppe, wie Benzyl ₉ durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators (z.B. Palladium-auf-Holzkohle) abgespalten werden. Eine Acy!gruppe, wie N-Benzyloxycarbo nyl, kann durch Hydrolyse mit beispielsweise Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Reduktion, z.B. durch kata lytische Hydrierung, abgespalten werden. Die Phthaloylgruppe kann durch Hydrazinolyse (z.B. durch Behandlung mit Hydrazinhydrat) oder durch Behandlung mit einem primären Amin (z.B. Methylamin) entfernt werden.

Soll eine erfindungsgemäße Verbindung als Salz, z.B. als Säureadditionssalz, isoliert werden, so kann man dies erreichen, indem man die freie Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure, bevorzugt mit einer äquivalenten Menge, oder mit Kreatininsulfat in einem geeigne ten Lösungsmittel (z. B. wäßrigem Äthanol) behandelt.

Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenproduktverbindüngen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, die analog demjenigen der GB-OS 2035310 sind*,

Die allgemeinen Verfahrens die oben für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der letzten Stufe

der Herstellungssequenz beschrieben wurden, können ebenfalls für die Einführung der gewünschten Gruppen zu irgendeiner Zwischenstufe bei der Herstellung der gewünschten Verbindung verwendet werden. So kann beispielsweise die erforderliche Gruppe in der 5-Stellung entweder vor oder nach der Cyclisierung zur Bildung des Indolkerns eingeführt werden. Bei mehrstufigen Verfahren sollte daher die Reihenfolge der Reaktionen so gewählt werden, daß die Reaktionsbedxngungen Gruppen, die in dem Molelül vorhanden sind und die in dem Endprodukt vorhanden sein sollen, nicht beeinflussen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in .⁰C angegeben.

Herstellungsbeispiel 1 N-Γ 3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl1-formamid

Eine Lösung von 5-Amino-1H-indol-3-acetonitril (0,5 g) in Methylformiat (20 ml) wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstehende, feste Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther (2x20 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (0,41 g) als weißer, mikrokristalliner Feststoff, Fp. 196 bis 200° (erweicht bei 194°), erhalten wird.

Herstellungsbeispiel 2

5-(Methylamino)-1H-indol-3-acetonitril, Tetrahydrat

Eine Lösung von 5-Amino-1H-indol-3-acetonitril (3,6 g) in Triäthyl-o-formiat (80 ml) mit einem Gehalt von Trifluoressigsäure (3 Tropfen) wird 24 h am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in absolutem Äthanol (50 ml) aufgelöst, auf 0° abgekühlt, mit überschüssigem Natriuiaborhydrid (4,5 g) behandelt und dann 5 h am Rückfluß erhitzt.

Die gekühlte Lösung wird dann zu einem Gemisch aus 2N Salzsäure (400 ml) und Eis gegeben, mit Äthylacetat (2x100 ml) gewaschen, die saure Lösung wird dann basisch gemacht (Na₂CO,) und mit Äthylacetat (2x200 ml) extrahiert. Diese kombinierten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO^) und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und liefert ein braunes Öl. Die Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 250 g) unter Elution mit Äther liefert die Titelverbindung als rehfarbenen Feststoff (1,5 g), Fp. 120 bis 122°. '

Herstellungsverfahren 3

2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Hemisulfat, Hydrat

Eine Suspension von 3-[2-(i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-carbonitril (4,7 g) in Methanol (250 ml) und Schwefelsäure (1,5 ml) wird 45 h bei Raumtemperatur und -^ruck über 10% Palladium-auf-Holzkohle (50%ige wäßrige Phase; 2,0 g) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhält ein oranges Öl, das in heißem Wasser (70 ml) aufgelöst wird. Beim Abkühlen kristallisiert die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff.(3,8 g), Fp. 235 bis 238°, aus.

Herstellungsbeispiel 4

Phenylmethyl-[2~[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-

carbamat

(1) Phenylmethyl[2-[5-(hydroxymethyl)-iH-indol-3-yl]-äthyl ] -carbamat _i

Eine Lösung von 3-[2-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-äthyl]-1H-indol-5-carbonsäure (9g) und Carbonyldiimidazol (5,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (150 ml) wird 5h unter Stickstoff bei Raumtemperatur heftig ge-

rührt. Eine Lösung von Lithiumborhydrid (1,6 g) in trockenem THF (70 ml) wird im Verlauf von 70 min zugesetzt und das Gemisch dann 18 h gerührt. Wäßrige Essigsäure (3O?o, 25 ml) wird langsam zu der eisgekühlten Mischung . zugesetzt und die Lösung wird sodann zwischen Kochsalzlösung (25%, 300 ml) und Äthylacetat (250 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wird mit Schwefelsäure (0,4M, gesättigt mit Natriumchlorid, 3x80 ml), Kochsalzlösung (100 ml) und Kaliumcarbonatlösung (2,5%, 2x100 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO^) Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in Dichlormethan (150 ml) aufgenommen.und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Alkohol (9 g) als farbloses Öl zurückbleibt, das etwas (ca. 45 Mol-%) Äthylacetat enthält. TLC: Si0₂/Et₂0, R_f=0,25.

(2) Phenylmethyl-[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl1-carbamat

Eine Lösung von Diäthylazodicarboxylat (1,48 g) in trockenem THF (8 ml) wird im Verlauf von 2 min unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei 25° zu einer gerührten Lösung von Pheny!methyl-[2-[5-(hydroxymethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-carbamat (2,6 g), Triphenylphosphin (2,35 g) und Phthalimid (1,75 g) in THF (20 ml) gegeben. Nach 4 h wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand •in einer Lösung von Hydrazinhydrat (15 ml) in Äthanol (100. ml) aufgelöst. Nach 5 Tagen wird das Gemisch zwischen Schwefelsäure (0,5N, 500 ml) und Äthylacetat (2x 300 ml) aufgeteilt. Die saure Schicht wird mit Kaliumcarbonatlösung basisch gemacht und das Produkt in Äthylacetat (200 ml) extr_ahiert. Der getrocknete (Na₂SO^) Extrakt wird im Vakuum eingedampft, wobei das rohe Amin (0,7 g) als braunes Öl zurückbliebt, das sich später verfestigt. Die Kristallisation aus Äthylacetat liefert

131752

die Titelverbindung (0,15 g) in Form cremefarbener Kristalle, Fp. 123*5 bis 126,5°.

Beispiel 1 N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-acetamid,

Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser(1:1;1:1)

(1) N-[[3-[2-(i ,3-Mhydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-ä-thyl T-1H-indol-5-yl 1-methyl !-acetamid

Eine eiskalte Suspension von 2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indoi-3-yl]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Hemisulfat, Hydrat, (1,01 g) in Pyridin (40 ml) wird tropfenweise mit Essigsäureanhydrid (0,6 ml) behandelt. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser (15 ml) versetzt. Nach weiteren 15 min wird die Lösung mit Salzsäure (2N) angesäuert und in Äthylacetat (3x150 ml) extr_ahiert. Der kombinierte Extrakt wird mit Natriumcarbonatlösung (2N, 300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO^) und zur Trockene eingedampft; man erhält einen gelben Schaum. Beim Verrühren mit Äthylacetat (ca. 10 ml) liefert dieser das Titel-Amid als hellgelben, kristallinen Feststoff (0,79 g), Fp. 180 bis 182°.

(2) N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl)-methyl]-acetamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1;1;1:1)

Eine Lösung von N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl!-acetamid (0,62 g) in Äthanol (90 ml) und Hydrazinhydrat (O₅45 ml) wird 4 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der resultierende, weiße Feststoff zwischen Äthylacetat (100 ml) und Natriumcarbonatlösung (2N, 100 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wird weiter mit Äthylacetat (3x100 ml) extrahiert und die kombinierte organische Phase getrocknet (MgSO^) und zur Trockene eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhielt. Die-

ses wird in einem heißen Gemisch aus Äthanol (50 ml) und Wasser (6 ml) aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1:1, 2M, 0,85 ml) behandelt, wodurch nach dem Abkühlen die Titelverbindung als weißer, kristalliner Feststoff (0,48 g), Fp. 233 bis 235° (Zers.), erhalten wird.

Analyse: für C^H^N^O.C^H^N^O.i^SO^.H^O berechnet: C 44,3% H 6,1% N 18,2% gefunden : 43,9 6,0 17,8.

Beispiel 2

lthyl-[3-(2-aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-carbamat, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2:2:2:1) (1) Äthyl-Γ3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl1-carbamat

Eine Lösung von 5-Amino-1H-indol-3-acetonitril (1,5 g) in Dimethylformamid (35 ml) wird mit Kaliumcarbonat (4,2 g)" behandelt und mit ÄthylchloriOrmiat (0,9 ml) im Verlauf von 20 min tropfenweise versetzt. Nach weiteren 5 min wird das Reaktionsgemisch in Wasser (150 ml) gegossen, 30 min stehengelassen und dann mit Äthylacetat (3x130 ml) extrahiert. Die kombinierten Äthylacetat-Extrakte werden mit Wasser (2x150 ml), 8%iger Natriumbicarbonatlösung (2x1.50 ml) und Wasser (2x100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSOi ). Das. Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und liefert ein' braunes Öl. Das·Öl wird aus Äthylacetat und Cyclohexan kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (1,65 g)

als brauner, kristalliner Feststoff, Fp.119 bis-123°, erhalten wird.

(2) Äthyl-[3-(2-aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-carbamat, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2:2:2:1) '

Äthyl-[3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-carbamat (1,5 g) wird katalytisch über Seigern Rhodium-auf-Aluminiumoxid (0,5 g) in einem Gemisch von Äthanol (50 ml) und Ammoniak (0,6 ml) 40 h bei 40° und dann weiterer 8 h bei 50° hydriert. Das Gemisch wird durch Hyflo filtriert und zur Trockene eingedampft, wodurch ein braunes Öl erhalten wird. Dieses Öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäure (25 g) unter Verwendung von Äthylacetat/2-Propanol/Wasser/ Ammoniak (25:15:4:1) als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch ein braunes Öl (0,58 g) erhalten wird, das in Äthanol aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1:1, 2M, 1 ml) behandelt wird. Man erhält einen grauweißen Feststoff, der aus wäßrigem Aceton umkristallisiert wird und die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,65 g), .Fp. 184,5 bis 187,5°, liefert.

Analyse: für C₁^H₁₇N,0₂.C^H₇N₅O.H₂SO^.0,5H₂O berechnet: C 43,7% H 5,8% N 18,0% gefunden : 43,4 5,9 17,65.

Beispiel 3

N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-formamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:1)

(1) Phenylmethyl-[2-[5-[(formylamino)-methyl]-1H-indol-3-yl1-äthyl]-carbamat

Ein Gemisch von Phenylmethyl-[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-carbamat (0,25 g), Äthylformiat (5· ml) und Äthanol (1 ml) wird 9 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Äthanol (2x5 ml) verdampft, wodurch die Titelverbindung (0,27 g) in Form cremefarbener Kristalle, Fp. 114 bis 116°, erhalten wird.

(2) N-[[3-(2-Aminoathyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-formamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1 ;1)

Eine Lösung von Phenylmethyl-[2-[5-[(formylamino)-methyl]-1H-indol-3-yl]-äthyl]-carbamat (0,34 g) in Äthanol (30 ml) wird bei Raumtemperatur und -druck über Palladiumoxid-auf-Holzkohle (10%, 0,3 g vorreduziert) hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in einem heißen Gemisch von Äthanol (8 ml) und Wasser (0,8 ml) aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure. (1:1, 2M, 0,8 ml) versetzt. Die Filtration des gekühlten Gemisches lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,33 g), Fp. 197 bis 200⁰C (Schäumen).

Analyse: für C₁₂H₁₅N₃OX₄H₇N₃O-H₂SO^H₂O berechnet: C 43,05% H 5,85% N 18,85% gefunden : 43,2 5,8 19,0.

Beis.piel 4

N-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-formamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:1,3)

Hydrazinhydrat (30 ml) wird langsam im Verlauf von 3 h zu einem Gemisch von N-[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-formamid (1,0 g) und Raneynickel (2g) in Äthanol (100 ml) unter Stickstoff und Erwärmen am Rückfluß gegeben. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zu einem Öl (1,1 g) eingedampft. Das Öl wird in einem heißen Gemisch von Äthanol (60 ml) und Wasser (30 ml) gelöst und mit einer Lösung von Kreatininsulfat (1,2 g) in Wasser (4 ml) behandelt. Beim Verdünnen mit Äthancl (150 ml) fällt die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,4 g), Fp. 175 Ms 183°C, aus.

Analyse: für C₁₁H₁₃N₃ChC₄H₇N₃O-H₂SO₄-1,3H₂O berechnet: C 41,1% H 5,7% N 19,2% gefunden : 41,5 5,6 18,7.

Beispiel 5

N-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-N-methylformamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser ·
(8:1O;9:16) ,

(1) Ν-Γ3-(Cyanomethyl)-IH-indol-5-yl1-N-methylformamid

Eine Lösung von 5-(Methylamino-1H-indol-j5-acetonitril
(0,2 g). in Methylformiat (7 ml) wird 36 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat (10 ml) und Salzsäure (2N, 10 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wird getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung als rehfarbener Feststoff
(0,13 g), Fp. 118 bis 120°, erhalten wird.

(2) N-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-N-methylformamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser
(8:10:9:16) , ^

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 wird N-[3-(Cyanomethyl) -1H-indol-5-yl]-N-methylformamid (1,2 g) in Äthanol (150 ml) mit Raneynickel (0,03 g) und Hydrazinhydrat (23 ml) im Verlauf von 8 h reduziert. Man erhält die
Titelverbindung (1,4 g) als lederfarbenen Feststoff, Fp. 208 bis 210° nach Bildung von Kreatininsulfat.

Analyse:' für C₁₂Η<, 5N₃O · 1,25C₄H₇N₃O · 1,12H₂SO₄. 2H₂O berechnet: C 40,4% H 6,0% N 18,7% gefunden : 40,8 5,6 18,7.

Beispiel 6

Äthyl- [3- (2-Aminoäthyl) -IH-indol-5-yl ]-methylcarbamat,

Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser(1;1:1:2)

(1) Äthyl-Γ5-(Cyanomethyl)-IH-indol-5-yl"j-methylcarbamat

Äthylchlorformiat (0,21 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5-(Methylamino)-1H-indol-3-acetonitril (0,4 g) iⁿ Dimethylformamid (15 ml) gegeben. Nach 10 min wird die Lösung wird Wasser (30 ml) verdünnt, 30 min gerührt und mit Äthylacetat (2x100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit 1Obiger Kochsalzlösung (2x100 ml), 8%iger NatriumbicarbonatlÖsung (2x100 ml) und Wasser (2x100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SOr) und im •Vakuum eingedampft, wodurch das Rohprodukt als braunes Öl erhalten wird. Verrühren mit Äther liefert einen rehfarbenen Feststoff (0,4 g). Eine Probe wird aus Äther kristallisiert und ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 104 bis 106°.

(2) Äthyl-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methylcarbamat, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1;1;2)

Eine Lösung von Äthyl-[3-(Cyanomethy3)-1H-indol-5-yl]-methylcarbamat (0,2 g) in absolutem Äthanol (30 ml) mit einem Gehalt von Salzsäure (8 Tropfen) wird so lange bei Raumtemperatur und -druck über Palladium-auf-Holzkohle (10%,0,4 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendigt ist (8 h, 23 ml). Der Katalysator wird abfiltriert, mit absolutem Äthanol gewaschen, und das Filtrat wird im Vakuum zu einem braunen Öl eingedampft. Das Amin wird in einer heißen Lösung von Äthanol und Wasser (8:1, 18 ml) aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1:1, 2M, 0,38 ml) behandelt. Die Filtration des gekühlten Gemisches lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 210 bis 212° (Zers.), (0,15 g).

Analyse: für C^ ^H₁9N₃O₂.C^H₇N₃O.H₂SO^.2H₂O berechnet: C 42,5% H 6,3% N 16,5% gefunden : 42,7 5,9 16,7.

Beispiel 7 '

N-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl!-harnstoff, Verbindung

mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:1)

(1) N-Γ3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl!-harnstoff ·

Eine Lösung von Natriumcyanat (1,2 g) in Wasser '(10 ml) wjrd zu einer gerührten Lösung von 5-Amino-1H-indol-3-acetonitril (1,1- g) in Eisessig (5 ml) und Wasser (10 ml) zugesetzt. Man rührt weiter, bis ein braunes Gummi ausfällt (10 min). Die wäßrige Schicht wird dann abdekantiert und es wird mit Äthylacetat (2x100 ml) extrahierte Die kombinierten Extrakte werden mit Natriumcarbonatlösung (2N, 2x100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und im Vakuum eingedampft, wobei der rohe Harnstoff als grauweißer Feststoff (0,3 g) erhalten wird. Das braune Gummi wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 25 g) unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, um weiteren rohen Harnstoff (0,1 g) zu erhalten. Der rohe Harnstoff wird dann aus Isopropanol kristallisiert, wodurch die Titelverbindung als rehfarbener Feststoff .(0,3 g), Fp. 200 bis 204°, erhalten wird.

(2) N-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]~harnstoff, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:1)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 wird N-[3-(Cyanomethyl)· 1H-indol-5-yl!-harnstoff (0,2 g) in Äthanol (30 ml) mit Raneynickel (0,03 g) und Hydrazinhydrat (6 ml) im Verlauf von 5 h reduziert. Man erhält die Titelverbindung (0,15 g) als cremefarbenen Feststoff, Fp.208 bis 212° Nach Bildung von Kreatininsulfat.

Analyse: für C₁,,H₁₄N₄O.C₄H₇N₅O.H₂SO₄.H₂O berechnet: C 40,3% H 5,6% N 21,996

gefunden : 40,1 5,6 21,05.

TLC: Kieselsäure und Äthylacetat/fe-Propanol/Wasser/OjSe

Ammoniak (25:15:8:2), R- = 0,44.

Beispiel 8

Methyl-[-(2-aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-carbamat, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:1)

(1) Methyl-Γ 3- (Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl1-carbamat

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 6(1) wird 5-Amino-1H-indol-3-acetonitril (0,8 g) in Dimethylformamid (10 ml) mit Methylchlorformiat (0,5 ml) umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung (0,44 g) als weißen Feststoff, Fp. 146 bis 148°, nach Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 100 g) unter Elution mit Äther.

(2) Methyl-[3-(2-aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-carbamat, Ver-

• bindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und ¥asser(1:1:1:1)

Gemäß dem Verfahren.von Beisöiel 6(2) wird Methyl-[3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-carbamat (0,7 g) in Äthanol (100 ml) über Palladium-auf-Holzkohle (10%, 1,0 g) während 24 h hydriert. Nach Bildung von Kreatininsulfat erhält man die Titelverbindung (0,5 g) als weißen Feststoff, Fp.197 bis 200°.

Analyse: für C₁^H₁^N₅O₂.C₄H₇N₅O.H₂SO₄.H₂O berechnet: C 41,55% H 5,7% N 18,2% . · gefunden : 41,4 5,7 18,1.

Beispiel 9

N-[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl!-formamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (10:12:11:20)

• - 45 -

Eine Lösung von N-[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-formamid (0,3 g) in absolutem Äthanol (30 ml) mit einem Gehalt an Methylamin (33% in Äthanol, 2 ml) wird 24 h bei Raumtemperatur und -druck über Palladiumoxid-auf Holzkohle (10%, 0,5 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendet ist (90 ml). Der Katalysator wird abfiltriert, mit absolutem Äthanol gewaschen und das Filtrat unter Bildung eines braunen Öls im Vakuum eingedampft. Das Amin wird in einem heißen Gemisch von Äthanol und Wasser (8:1,18 ml) aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1:1, 2M, 0,6 ml) versetzt. Filtration des gekühlten Gemisches lieferte die Titelverbindung als grauweißen Feststoff (0,35 g), Fp.205 bis 207°.

Analyse: für C₁^₁5N₃O·1,2C₄H₇N₃O·1,1H₂SO₄.2H₂O berechnet:. C 40,7% H 5,8% N 18,6% gefunden : 40,6 5,5 18,8.

Beispiel 10

N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl3-methyl]-N^f-methylharnstoff, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2:2:2:3)

[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-N'-methylharnstoff, Hemihydr.at ; .

Eine Suspension von 2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-1H-isoihdol-1,3(2H)-dion, Hemisulfat, Hydrat, (1153 g) in Pyridin (50 ml) wird in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit Methylisocyanat (2,5 ml) behandelt. Das Gemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und Wasser (15 ml) wird zu der resultierenden, weißen Suspension zugesetzt. Nach 10 min wird die gelbe Lösung mit Salzsäure (2N) angesäuert und mit Äthylacetat (3x100 ml) extrahiert. Der kombinierte, organische Extrakt wird mit

Natriumcarbonatlösung (2N, 100 ml) gewaschen, getrocknet ■(Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft, wodurch' ein hellgelber Feststoff erhalten wird. Beim Verrühren
mit Äther erhält man das reine Titelmaterial als cremefarbenen, kristallinen Feststoff (1,22 g), Fp.210 bis 212°.

Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise aus 2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl}-äthyl]-1H-isQindol-1,3(2H)-dion, Hemisulfat, Hemihydrat, und dem geeigneten Isocyanät oder Isothiocyanat, wie in Tabelle I aufgeführt, hergestellt.

Tabelle I

Beisp. Gew.d.Aus- Reagens Vol.d. Reakti- Vol.d» Gew.d. Mol.Formel Nr. gangsmat. Reagens onszeit Pyridins Produkts

(ml) (h) (ml) (g)

Pp-(⁰C)

10(1.) b

10(1) c

1.4 2.0 l'.l

PhNCO

MeNCS

0.8

0.8

1.2

4.75

50

65

20

^C26^N28^N4^O3^^H2°

C₂₆H₂₂N₄O₃.

0.4 C₄H₈O₂

219 - 21

218 - 20

12 6 .- 8

1. kristallisiert aus Methanol

2. Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 20 g) unter Elution mit Äther, dann Umkristallisation aus Äthylacetat

(2)a N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-N¹--methylharnstoff, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2;2:2t3)

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1(2) wird bei N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol~2-yl)-äthyl]-1H-.indol-5-yl]-methyl-N^!-methylharnstoff, Hemihydrat, (0,81 g) als Lösung in Äthanol (80 ml) die Schutzgruppe mit Hydrazinhydrat (0,8 ml) abgespalten, wodurch nach Bildung von Kreatininsulfat die Titelverbindung (0,32 g) als weißer Feststoff, Fp. 205 bis 207 (Zers.)» erhalten wird.

Analyse: für C^H₁3N₄O.C₄H₇N₃O.H₂SO₄.I₂-H₂O berechnet: C 42,1% H 6,2% N 20,2% gefunden : 42,5 5,9 20,0.

Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise durch Abspaltung der Schutzgruppen des geeigneten Ausgangsmaterials, wie in Tabelle II aufgeführt, hergestellt.

Tabelle II

Bsp.Nr.
d.Produkt s

Bsp. Nr. d.Ausgangsmat.

Gew.d. Vol.EtOH Vol. Gew.d.

Ausgangs- (ml) N₂H^.H₂O Produk-

mat. /_ \ tes

(g) ^(ml) (g)·

Mol. Formel

( 2)

b

10

(i)

b

/"Vnhco-

O.

73

75

1

O.

56

C18H26N4°·

C4H7N3O

.H2SO4

.H2O

ν — ■ /

C

10

(D

C

PhNHCO-

O.

57

100

1

O.

48

C18H2ON40·

C4H7N3O

.H2SO4

.H2O

( 2)

d

10

(.1.)

d

MeNHCS-

o.

32

35

0.4

O.

17

C13H18N4S.

C4H7N3O

.H2SO4

.H2O

Bsp. Nr.

d.Produkts

Fp-(⁰C)

Tabelle II (Fortsetzung)

Analyse

gefunden

berechnet

	b	220 - 222	C	8	6	H	N	85	48	C	H	9	18	N
( 2-)		(dec)	48.			.6	17.			.6	6.			.0
	C	196-9		9	5			15	49			8	18
( 2.)		(dec)	48.			.8	18.			.15	5.			.2
	d	204 - 6		7	5			7	41			95	19
(2.)		41.		.8	19.		.6	5.		.9

dec = Zersetzung

Beispiel 11

(1)a N-[[3-[2-(i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-. äthvl i-IH-indol-5-yl 1-methyl 1-benzamid

Benzoylchlorid (0,9 ml) wird zu einer gerührten Suspension von 2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äiäiyl]-iH-

isoindol-1_t3(2H)-dion, Hemisulfat-hydrat (1,0 g) in trockenem Pyridin (40 ml) gegeben. Das Gemisch wird 2,75 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (10 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wird 0,5 h gerührt und mit 2N Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (30 ml) gewaschen und getrocknet (1,04 g). Umkristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid ergab die Titelverbindung in Form gelber Kristalle (0,77 g), Fp. 227,5 bis 229°.

Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise aus 2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-1H-i3oindol-1,3(2H)-dion, Hemisulfat, Hydrat, und der geeigneten Chlorverbindung (R^-Cl), wie in Tabelle III aufgeführt, hergestellt.

(2) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 10(2)a werden die folgenden Verbindungen auf ähnliche Weise hergestellt, indem bei den geeigneten Ausgangsmaterialien, wie in Tabelle IV aufgeführt, die Schutzgruppen abgespalten werden.

Beisp
Nr.

Gew.d.Aus gangsmat.

- Cl Menge an R₁-Cl

Tabelle III

Reaktions-Gew.d. Mol.Formel zeit Produkts

	(g)	Q-COC1	(ml)	(h)	5	(g)	C25H27N3O3	198-198.5° λ
11 (1 ) b	1.0	PhCH2COCl	1.2	6.25	0.62	Cn -ιΗλ-,Ν-,Ο-, . %H~0 27 23 3 3 2	202.5-203.5° 2
11 (1 ) c	1.4	EtOCOCl	4.8	1	0.85	C22H21N3°4^H2°	158-9°
11(1) d	1.14	MeOCOCl	0.5	7	0.92	C21H19N3O4	150-1°
11(1) e	1.15	0.7	1.05

1. umkristallisiert aus Äthylacetat

2. umkristallisiert aus Chloroform/Äther

Beispiel 12

O) [3-[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl1-methylharnstoff _y __

Eine Lösung von 2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Hemisulfat, Hydrat, O »01 g) in heißem Wasser (27 ml) wird mit einer Lösung von Natriumcyanat (0,25 g) in Wasser (9 ml) behandelt und 1,5 h auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert, wodurch der Titel-Harnstoff als weißer, kristalliner Peststoff (0,82 g), Fp. 230 bis 232°, erhalten wird.

(2) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 10(2)a erfolgt bei dem obigen Produkt eine Abspaltung der Schutzgruppen, wie in Tabelle IV gezeigt wird.

Tabelle IV

Produkts Ausgangsmaterials

Gew.d, Aus-Vol. EtOH Vol. gangsmat. (ml) CU

Gew.d.

Mol. Formel

N₀H/, .H₀O Produkts ²Al)² Ck)

(2	)	a	11	U)	b.	PhCO-	0.51	60	0.3	0.24	C18H19N3O	.C4	1	H4O4	*H2°
(2	)	b	11	U)	C	.Q-CO-	0.61	30	0.35	0.35	χ-»·* ο ^l ι c *N ^ *-J XO ^LO O	•c4	H7N3O-H2SO4	4**H2°
v2	·)	C	11	(U	d	PhCH2CO-	0.68	50	0.53	0.54	C19H21N3O	•c4	4H7N3O.H2SO	4·Η2Ο
(	2)	d	11	(D	e	EtO2C-	0.49	60	0.32	0.50	C14H19N3O	2:C	4H7N3O.H2SO	•H2°
(2	.)	e	11	U)		MeO2C-	0.52	60	0.70	0.52	C13H17N3O	2.c	H7N3O-H2SO4
(2	i.)	f	12	U)	H2NCO-	0.56	80	0.4	0.3	C12H16N4°	•C4

Bsp.Nr.d.
Produkts

Fp(⁰C)

Tabelle' IV '. (Fortsetzun^c)" Analyse

gefunden

Berechnet

	167 - 71	C	H	N	C	H	N
(2 ) a	147 - 9	64.1	5.6	9.9	64.5	5.7	10.3
(2.) b	230-231.5	63.6	7.0	9.8	63.6	7.0	10.1
(2 ) c	213 - 5 (dec)	51.3	5.85	15.4	51.5	6.0	15.7
(2 ) d	216 - 8 (dec)	44.1	6.1	17.6	44.5	6.1	17.3
(2.) e	208 - 10 (dec)	42.9	5.9	17.4	42.85	5.9	17.6
(2 ) f	41.8	5.8	20.7	41.6	5.9	21.2

VJI
!

Bemerkungen zu Tabelle IV

1. Überführung in ein Maleatsalz mit Maleinsäure in Methanol/Äther; ümkristallisation aus Methanol/Äthylacetat.

2. Überführung in ein Maleatsalz mit Maleinsäure in Methanol/Äther; Ümkristallisation aus Isopropanol/ Äthylacetat.

Beispiel 13

N-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl!-acetamid, Verbindung

mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2;3:2:5)

(1) N-Γ3-(Cvanomethyl)-1H-indol-5-yl1-acetamid

Acetylchlorid (0,21 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5-Amino-1H-indol-3-acetonitril (0,5 g) und Pyridin (0,24 ml) in trockenem Acetonitril (10 ml) bei 0 bis 2° unter Stickstoff gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 30 min bei 0° gerührt, in Wasser (50 ml) gegossen und mit Äthylacetat (3x25 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck zu einem braunen Feststoff (0,5 g) eingedampft, der aus Äthanol/Cyclohexan umkristallisiert wird. Man erhält die Titelverbindung (0,43 g) als grauweiße Nadeln, Fp. 171,5 bis 175°.

(2) N-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-acetamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2;3;2:5)

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 4 wird N-[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-acetamid (0,3 g) in Äthanol (15 ml) mit Raneynickel (0,06 g und Hydrazinhydrat (6,2 ml) während 6 h reduziert. Die Titelverbindung wird als weißer, kristalliner Feststoff, Fp. 177 bis 182° (Zers.), erhalten. Analyse: für C₁₂H₁₅N₃OM ,5C₄H₇N₃O.H₂SO₄*2,

berechnet: C 40,8% H 6,2% N 19,836 ' gefunden : 40,6 5,7 20,1.

Beispiel 14

N-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropanamid,

Verbindung mit Chlorwasserstoff und Wasser (4:4;3)

(2) Eine Lösung von N-[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5~yl]-2-methylpropanamid (0,4 g) in absolutem Äthanol (50 ml) mit einem Gehalt an konz. Salzsäure (10 Tropfen) wird bei Raumtemperatur und -druck über Palladium-auf Holzkohle (10%, 1,5 g) während 16 h hydriert, ehe der Katalysator ersetzt wurde (10% , 1g). Nach weiteren 4 h, wenn die Wasserstoffaufnähme (75 ml) beendigt war, wird der Katalysator abfiltriert, mit absolutem Äthanol gewaschen und das Flltrat im Vakuum eingedampft, wodurch ein brauner Feststoff erhalten wird. Die rohe Salzsäure wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wobei man die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff (0,2 g), Fp. 274 bis 276 , erhält.

Analyse: für C₁₄H₁₉N₃O₂ berechnet: C 56,95% H 7,3% N 14,2% gefunden : 56„7 7,4 13,7.

Beispiel 15

N-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl3-trifluoracetamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1;1:2)

(2) N-[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-trifluoracetamid (1,3 g) in Äthanol (50 ml) und Ammoniak (0,6 ml) werden 48 h bei Raumtemperatur und -druck über Rhodiumauf-Aluminiumoxid (0,5 g) hydriert. Das Gemisch wird durch Hyflo filtriert und bei vermindertem Druck unter Bildung eines braunen Öls zur Trockene eingedampft. Das braune Öl wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 25 g) gereinigt, wobei man ein Gemisch von Äthylacetat, 2-Propanol, Wasser und Ammoniak (25:15:4si) als Eluierungsmittel verwendet. Der resultierende Feststoff wird in heißem

Äthanol aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (2M, 1:1, 1 ml) behandelt. Der resultierende Peststoff wird aus wäßrigem Aceton umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als rosafarbener Feststoff, Fp. 186 bis 215° (Zers.), erhalten wird.

Analyse: für C₁₂H₁₂F₃N₃O₁C₄H₇N₃O₁H₂SO₄^H₂O berechnet: C 37,1% H 4,9% N 16,2% gefunden : 37,2 5,05 16,2.

Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem Verfahren des Beispiels 13(1) aus 5-Amino-1H-indol-3-acetonitril und dem geeigneten Säurechlorid oder Säureanhydrid, wie in Tabelle V aufgeführt, hergestellt.

Tabelle V

Beispiel Gew.d. Reagens Voi.fi. Vol.d, Vol.v. Gew.d. Umkristal- Mol.Formel
Nr. Ausgangs- Reagens Pyridine CH3CN Produkts lisationsmaterials · (ml) (ml) (ml) (g) Lösungsm.

Fp-(⁰C)

	(z)	Pr1COCl	1.8	2	50	1.8	*	C14H15N3O	138-140
14 (.1)	2.8	(CF3CO)2O	2.45	1	40	1.46	Äthyl - acetate/ (Jdohexan·	C12H8F3N3O	165-6
15 (.1)	2.0

Reinigung durch Säulenchromatographie auf Kieselgel 60 (150 g)
unter Elution mit Äthylacetat

Beispiel 16

N- [3- (2-Aminoäthyl) -1 H^-indol-5-yl ] -N * -methylthioharnstoff, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1;1;1;1) (1) N-LS-CCyanomethylJ-IH-indol-S-yll-N'-methylthioharnstoff, Verbindung mit Äthanol (2:1)

• Methylisothiocyanat (0,40 ml) wird zu einer gerührten Lösung von 5-Amino-1H-indol-3-acetonitril (1 g) in trockenem Acetonitril (20 ml) gegeben. Die Losung wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Menge an Methylisothiocyanat (0,05 ml) wird zugesetzt uyü das . Gemisch 5 h bei 50⁰C erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum zu einem viskosen Öl eingedampft, das sich beim Verrühren mit einem Äthanol/Äther-Gemisch verfestigt. Der resultierende Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (1,17 g) als grauweißer, kristalliner Feststoff, Fp. 103 bis 110°, erhalten wird.

(2) N-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-N^l-methylthiohamstoff, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1;1;1;1)

Lithiumaluminiumhydrid (0,19 g) wird in kleinen Portionen bei 18 bis 20° zu einer gerührten Suspension von N-[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-N^l-methylthioharnstoff (0,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die gelbe Suspension 2 h am Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid sorgfältig durch Zugabe eines Wasser/Äthanol-Gemisches (1:1; 30 ml) zerstört. Die resultierende Suspension wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem gelben, semifesten Produkt eingedampft. Äthanol (50 ml) und Wasser (10 ml) werden zugesetzt und die Lösung wird zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslichen Materials filtriert. Das Filtrat wird am Rückfluß

erhitzt und mit einer heißen Lösung von Kreatininsulfat (0,6 g) in Wasser (2 ml) behandelt. Mach dem Abkühlen erhält man die Titelverbindung als lederfarbenen Feststoff, Fp. 226 bis 229° (Zers.).

Analyse: für	C1	2H16N4S	17	•	C4H7	N3O	» Hp	SO
berechnet: C	40	,2% H	5	,7%	N	20,	5%
gefunden :	40	,3	5	,5		20,	1.
B e i ε τ) i	e 1

N»[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-thiohamstoff, Fumarat, Hemlhydrat ' . ___

carbonyl1-carbamat

Äthoxycarbonylisothiocyanat (1,2 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von S-Amino-IH-indol-S-acetonitril (1j7 g) in trockenem Acetonitril (50 ml) gegeben. Nach 10 min wird die resultierende Suspension mit Wasser (40 ml) verdünnt und 20 min gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit trockenem Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff (1,5 g), Fp. 201 bis 202°, erhalten wird.

(2) Ν-Γ3-(Cvanomethvl)-1H~indol-5-yl1-thioharnstoff

Eine Lösung von Äthyl-[[[3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-amino]-thiocarbonyl]-carbamat (0,5 g) in 2N Natriumhydroxidlösung (3 ml) und Äthanol (10 ml) wird 2 h bei 40° gerührt. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser (40 ml) verrührt, mit Äthanol (ca.30 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als weißen Feststoff (O₉25 g), Fp. 212 bis 214°.

(3) N-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl)-thioharnstoff, Fumarat, Hemihydrat

Lithiumaluminiumhydrid (0,5 g) wird portionsweise unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von N-[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-thioharnstoff (0,6 g) in THF(150 ml) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird Aluminiumchlorid (1174 g) zugesetzt und die resultierende, graue Suspension 1 h am Rückfluß gerührt. Das Gemisch wird in Eis abgekühlt und überschüssiges Reagens durch sorgfältige Zugabe von 1090 Wasser in THF zersetzt. Kochsalzlösung (100 ml) und Äthylacetat (100 ml) werden zugegeben, unlösliche Materialien werden abfiltriert und die wäßrige Schicht mit Äthylacetat (100 ml) extrahiert.

Die kombinierten organischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung (100 ml gewaschen, getrocknet (Na₂SOO und im Vakuum unter Bildung eines hellgelben Öls eingedampft. Das öl wird in einer Lösung von Fumarsäure (0,3 g) in Methanol (5 ml) aufgelöst und das Fumarat fällt durch Zugabe von Äthylacetat (250 ml) aus. Das Salz wird aus Isopropanol kristallisiert und aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert., wodurch die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff (0,15 g), Fp. 147 bis 150°, erhalten wird.

Analyse: für C₁₁H₁^N_ZfS.C^H^0_Zt«0,5H₂0 berechnet: C 50,1% H 5,3% N 15,6% gefunden : 50,1 5,4 15,8.

Beispiel 18

N-[i-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-äthyl]-acetamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:2) (1) 2-[2-(5-Acetyl-1H-indol-3-yl)-äthyl]-1H-isoindol-1_t3(2H)-dion

Eine Suspension von 5-Acetyl-1H-indol-3-äthanamin (1,0 g), Phthalsäureanhydrid (0,83 g) und Natriumacetat (1,0 g) in

Essigsäure (15 ml) wird 3 h am Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich die Titelverbindung als grauweißer, kristalliner Peststoff (1,5 g), Fp. 234 bis 235°, ab.

(2) 2-[5-[i-Hydroxyimino)-äthyl]-1H-indol-3-yl]-1H-isoindol-1.3(2H)-dion ___ _

Eine Suspension von 2-[2-(5-Acetyl-1H-indol-3-yl]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,0 g) in Äthanol (20 ml) wird mit einer Lösung von Hydroxylaminacetat [gebildet aus einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (0,5 g) und Natriumacetat (0,5 g) in Wasser (5 ml), die zur Abscheidung von Natriumchlorid mit Äthanol (75 ml) behandelt wurde] behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 h am Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert die Titelverbindung als gelber Peststoff (1,0 g), Fp. 220 bis 223°, aus.

(3) N-[i-[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl1-1H-indol-5-y,l]-äthyl>acetamid , _

Eine Suspension von 2-[5-[1-(Hydroxyimino)-äthyl]-1H-indol-3-yl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (0,8 g) in Methanol (150 ml) und konz. Schwefelsäure (0*8 ml) wird über vorreduziertem Palladiumrauf-Holzkohle (O₉8 g) bei Raumtemperatur und -druck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (4 h, 120 ml) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und Dimethylformamid (10 ml) wird zu dem Filtrat zugesetzt, bevor das Methanol unter vermindertem Druck eingedampft wird. Die resultierende, braune Lösung wird in einem Eisbäd abgekühlt und nacheinander mit Pyridin (10 ml) und Essigsäureanhydrid (0,8 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch kann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann zwischen Äthylacetat (250 ml) und verdünnter Salzsäure (2H₅ 500 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser (2x100 ml) gewaschen, getrocknet (Ha₂SO^) und zur Trockene eingedampfte

Man erhält ein braunes Gummi, das auf Kieselsäure (Kieselgel 60, 70 g) unter Elution mit Äthylacetat gereinigt wird. Man erhält die Titelverbindung als gelben, kristallinen Feststoff (0,45 g), Fp. 224 bis 226°.

(4) N-[1-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-acetamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1;2)

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1(2) wird N-[i-[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-äthyl]-acetamid (0,38 g) in Äthanollösung (50 ml) mit Hydrazinhydrat (0,25 ml) von Schutzgruppen befreit. Nach Bildung des Kreatininsulfats erhält man die Titelverbindung als weißen, kristallinen Feststoff (0,35 g), Fp. 205 bis 212°.

Analyse: für C₁ ^H₁ ^0.C₄H₇N₃O.H₂SO₄.2H₂O berechnet: C 43,996 H 6,5% N 17,1% gefunden : 43,4 6,15 17,65.

Beispiel 19

N- [ [3- (2-Aminoäthyl) -1 -methyl-1 H-indcl-5-yl ]-methyl>formamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (10:12:11:10)

N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl1-1H-indol-5-yl1-methyl1-formamid

Ameisensäureanhydrid (5 ml) wird im Verlauf von 1 min zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Hemisulfat, Hydrat (0,65 g) in trockenem Pyridin (25 ml) gegeben. Nach 10 min wird das Gemisch aus dem Eisbad entnommen und 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird sodann in Eis abgekühlt und mit Wasser (10 ml), versetzt. Nach 10 min wird das Gemisch unter Kratzen langsam

mit Wasser auf 400 ml verdünnt. Die Filtration liefert hellgelbe Nadeln (0,53 g), Fp. 174 bis 176° (teilweises Schmelzen bei 145°). Eine Probe (0,14 g) wird aus Äthylacetat umkristallisiert und liefert die Titelverbindung (0,11 g) in Form eines gelben Pulvers, Fp.176 bis 178°.

(2) N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)~ äthyl]-1-methyl-IH-indol-5-yl]-methyl]-formamid, Hemihydrat

Natriumhydrid in Öl (80%, 0,045 g) wird unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-formamid (0,5 g) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben und es wird weitere 30 min gerührt. Die Lösung wird dann mit Methyljodid (0,2 ml) behandelt. Nach 3 h wird die Lösung mit Äthylacetat (150 ml) verdünnt _s mit Kochsalzlösung (10%, 3x50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält einen gelben Feststoff, der aus Äthylacetat kristallisiert wird, wodurch die Titelverbiridung (O₅2 g) als grauweißer Feststoffs Fp. 189 bis 191°, erhalten wird.

(3) N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1-methyl-IH-indol-5-yl]-methyl]-formamid, Verbindung mit Kreatinin _v Schwefelsäure und Wasser (10;12;11s10)

Eine Lösung von N-[[3-[2-(1_S3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -äthyl ]-1 -methyl-IH-indol-5-yl ]-methyl ]-f ormamid (0,3 g) in äthanolischem Methylamin (33%_s 10 ml) wird 2 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand erneut mit Äthanol (3x50 ml) eingedampft. Der Rückstand wird in einem heißen Gemisch von Äthanol (50 ml) und Wasser (1 ml) aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1:T, 2M₈ 0_s4 ml) versetzt«, Die Filtration

des gekühlten Gemisches liefert die Titelverbindung (0,26 g) als grauweißen Feststoff, Fp. 204 bis 208°.

Analyse: für C₁₃H₁₇N₃O-I,2C₄H₇N₅O-I,IH₂SO₄-H₂O berechnet: C 43,496 H 6,196 N 18,8% gefunden : 43,8 , 6,1 19,3-

Beispiel 20

N-[[3-(3-Aminopropyl)-1H-indo1-5-yl]-methyl]-formamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:2) (1) 2-[3-[5-(Aminomethyl) -1H-indol-3-yl]-propyl ]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Sulfat .

Eine Suspension von 3-[3-(i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-propyl]-1H-indo1-5-carbonitril (2,0 g) und Palladium-auf-Kohle-Katalysator (50%ige wäßrige Paste, 0,85 g) in absolutem Methanol (100 ml) mit einem Gehalt an Schwefelsäure (0,64 ml) wird 25 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der resultierende, gelbe Feststoff wird mit Äther (2x50 ml) gewaschen, aus Wasser (10 ml) kristallisiert und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als hellgelben-grünen Feststoff (1,77 g), Fp. 176 bis 180° (Zers.).

(2) N-[[3-[3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-

propyll-1H-indol-5-yl1-methyl1-formamid ___

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 19(1) wird eine Lösung von 2-[3-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Sulfat (0,75 g) mit Ameisensäureanhydrid (15 ml) in Pyridin (27,5 ml) umgesetzt, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,49 g)> Fp.150 bis 152⁰, nach der Kristallisation aus Äthylacetat erhalten wird.

(3) N-[[3-(3-Aminopropyl)-1H-indol-5~yl)-methyl!-formamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:2) __

Eine Lösung von N-[[3-[3-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-propyl]-1H-indol-5-yl]~methyl]-formamid (0,2 g) in äthanolischem Methylamin (33%, 5 ml) wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum unterhalb 5° zur Trockene eingedampft. Der resultierende, grauweiße Feststoff wird in kaltem Äthanol (25 ml) aufgelöst, filtriert, mit heißem Xthanol (25 ml) und Wasser (10 ml) verdünnt, bevor er mit einer wäßrigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1:1, 2M, 0,25 ml) behandelt wird. Nach der Umkristallisation aus wäßrigem Aceton erhält man die Titelverbindung als grauweißen Feststoff (0,11 g), Fp.175 bis 178°.

Analyse: für C₁JH₁₇N₃O.C^H₇N₃O.H₂SO^.2H₂O berechnet: C 42,7% H 6,3% N 17,6% gefunden : 42,45 5,8 17,6.

B e i s υ i e 1 21

N- Γ Γ 3- (2-Aminoäthvl) -1 H-indol-^-yl ]-methyl "j-acetamid

(1) N-Γ (4-Hvdrazino-phenyl)-methylJ-acetamid,, _ιHydrochlorid Eine Lösung von Natriumnitrit (Q _s2 g) in Wasser (2 ml) wird im Verlauf von einer halben Stunde zu einer gerührten Suspension von N-[(4-Aminophenyl)-methyl]-acetamid-hydrochlorid (0,5 g) in Wasser (1,5 ml) und konz. Salzsäure (2 ml) gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 0° gehalten wird. Die Lösung wird 40 min unter Eiskühlung gerührt und dann während 3 min mit einer eiskalten, gerührten Lösung von Natriumacetat (2,3 g) und Natriumsulfit (1,3 g) in Wasser (14 ml) versetzt. Nach einer halben Stunde wird das Eisbad entfernt und das Gemisch über Nacht bei Zimmer» temperatur stehengelassene

^: - 66 -

Das Gemisch wird mit konz. Salzsäure angesäuert und dann 15 min auf 85° erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand erneut mit Äthanol (2x20 ml) eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol (2x25 ml) extrahiert und die filtrierten Extrakte werden im Vakuum eingedampft. Dabei verbleibt ein braunes Gummi, das nach Zugabe von Äthanol (ca. 3 ml) kristallisiert. Die Filtration liefert einen cremefarbenen, kristallinen Feststoff (0,21 g), Fp. 205 bis 210°, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält die Titelverbindung als beigen, kristallinen Feststoff (0,1 g), Fp. 212 bis2i4°.

(2) N-Γ Γ3-(2-Aminoäthyl)-1H-indo 1-5-vl "I-methyl!acetamid

Eine Lösung von N-[(4-Hydrazinophenyl)-methyljacetamidhydrochlorid (0,05 g), 4-Chlorbutanaldiäthy!acetal (0,05 ml) und Natriumacetat (0,02 g) in einem Gemisch aus Methanol (1,5 ml), Essigsäure (0,3 ml) und Wasser (10 Tropfen) wird 7 h am Rückfluß gekocht. Die TLC: Kieselsäure und Äthylacetat/2-Propanol/Wasser/0,88 Ammoniak (25:15: 8:2) zeigt, daß die Titelverbindung als hauptbasisches Produkt vorliegt, R_£ = 0,3.

Beispiel 22

N- [[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indo1-5-yl]-methyl]-acetamid« Hydrochlorid

(1) 5-(Aminomethyl)-N-methyl-N-(phenylmethyl)-1H-indol-3-äthanamin -

Eine Lösung von 3-[2-[Methyl-(phenylmethyl)-amino]-äthyl]-1H-indol-5-carbonitril (1,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) unter Stickstoff wird mit Lithiumaluminiumhydrid (1,0 g) behandelt und 3 h am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird mit nassem Tetrahydrofuran zerstört, das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat (200 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird

zur Trockene eingedampft und liefert ein hellgelbes öl, das langsam kristallisiert und die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (1,2 g), Fp. 84 bis 85°, ergibt.

(2) N-[ [3-[2-[Metbyl-(phenylmethyl)-amino ]-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-acetamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2:2;2;5)

Eine eiskalte Lösung von 5-(&ninomethyl)-N-methyl-N-(phenylethyl) -IH-indol-3-äthanamin (1,3 g) in Pyridin (5 ml) wird tropfenweise mit Essigsäureanhydrid (0,9 ml) im Verlauf von 10 min behandelt. Die Lösung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Man erhält ein braunes öl, das an Kieselsäure (Kieselgel 60, 50 g) unter Elution mit Äthylacetat/Methanol (5s1) gereinigt Wird. Man erhält die freie Base der Titelverbindung als hellbraunes Öl (1,0 g). Eine Probe dieses Öls (100 mg) wird in einem heißen Gemisch von Äthanol (8 ml) und Wasser (1 ml) aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (2M, 1:1, 0,15 ml) behandelt. Beim Abkühlen und Kratzen scheidet sich die Titelverbindung als gummiartiger, weißer Feststoff, Fp. 160 bis 165° (beginnt bei etwa 120° zu schäumen), ab.

(3) N-[[3-[2-(Methylamine)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-acetamid, Hydrochlorid

Eine Lösung von N-[[3-[2-[Methyl-(pheny!methyl)-amino]-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-acetamid (0,9 g) in absolutem Äthanol (100 ml) wird über Palladium-auf-Holzkohle (10%, 50&Lge wäßrige Paste, 0,2 g) bei Raumtemperatur und -druck hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendigt ist (4h, 70 ml). Der Katalysator wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und das Filtrat zu einem kleinen Volumen eingedampft, mit ätherischem Chlorwasserstoff und dann mit Äther gewaschen. Dabei scheidet sich die Titelverbin-

dung als weißer, kristalliner Feststoff (0,24 g), Fp.24O bis 242° (verfärbt sich bei 220°C dunkel), nach Umkristal lisation aus Äthanol ab.

Analyse: fur	59	4H19N3	23	).:	HCl	N 14,	9%
berechnet: C	59	,7% H	7	,15%	14,	75.
gefunden :	e 1	,6	7	,1
B e i s ν i

N- [C 3-[2-(Cyclopentylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-formamid,· Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (4:6:5:6)

Eine Lösung von N-[[3-(2-Aminoäthyl)~1H-indol-5-yl]-methyl]-formamid (0,3 g) und Cyclopentanon (1 ml) in absolutem Äthanol (40 ml) wird bei Raumtemperatur und -druck über 10% Palladiumoxid-auf-Kohle (50%ige wäßrige Paste; vorreduziert; 0,3 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendigt ist. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Äthanol (20 ml) gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende, hellgelbe Öl wird zwischen Äthylacetat (20 ml) und 2N Salzsäure (1x20 ml;2x10 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wird mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht, mit Natriumchloridlösung gesättigt und mit Äthylacetat (1x20 ml; 8x10 ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende, weiße Gummi (0,22 g) wird in einem heißen Gemisch von Aceton (15 ml) und Wasser (2 ml) aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung aus Kreatinin und Schwefelsäure (2M; 1:1; 0,35 ml) versetzt. Beim Abkühlen und Kratzen kristallisiert die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (0,25 g), Fp. 196 bis 198° (schrumpft bei 190°), aus.

Analyse: für C₁₇H₂₃N₃O-I,5C₄H₇N₃O-I,25H₂SO₄;1,5H_£0

berechnet: C 45,7% H 6,5% N 17,4% gefunden : 45,4 6,7 17,2.

Beispiel 24

2-Methylpropyl-[3-(2-aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-carbamat, Hydrochlorid

(1) 2-Methylpropyl-[3-(cyanomethyl-1H-indol-5-yl]-carbamat_S) Tetrahydrat __

Isobutylchlorformiat (1,5 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von S-Amino-IH-indol-S-acetonitril (1,7 g) in.trockenem DMF (20 ml) gegeben. Nach 10 min wird die Lösung mit Wasser (150 ml) verdünnt und es wird weitere 30 min gerührt. Die resultierende Lösung wird mit Äthylacetat (2x100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Kochsalzlösung. (10%, 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und im Vakuum eingedampft, wobei das Rohprodukt als braunes Öl erhalten wird. Dieses wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 100 g) unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel gereinigt ₉ wodurch die Titelverbindung als farbloses Gummi (1,08 g) erhalten wird, das sich beim Lagern zu einem braunen Gummi dunkel färbt. Dieses Material kristallisiert nicht aus üblichen organischen Lösungsmitteln.

Analyse: für C^H^N^Og·0₂ berechnet: C 65,396 H 6,4% N 15,2% gefunden : 65,8 6,4 14,7.

(2) 2-Methylpropyl-[3-(2-aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-carb arnat, Hydrochlorid

Eine Lösung von 2-Methylpropyl- [3-(cyanomethyl)-iH-indol 5-yl ]-carbamattetrahydrat (0,5 g) in absolutem Äthanol (30 ml) mit einem Gehalt an konz. Salzsäure (8 Tropfen) wird bei Raumtemperatur und -druck über Palladium-auf-Holzkohle (10%, 1 g) 24 h hydriert, ehe der Katalysator ausgetauscht wird (10%, 0,5 g) · Nach v/eiteren 4 h₉ wenn die Wasserstoffaufnähme beendigt ist (90 ml), wird der

Katalysator abfiltriert und mit absolutem Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und liefert einen rosa Feststoff. Das rohe Hydrochlorid wird auf einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,15 g), Fp. 258 bis 260°, erhalten wird.

Analyse: für C₁₅H₂₁N₅O₂-HCl berechnet: C 57,890 H 7,1% N 13,5% gefunden : 57,7 7,0 13,1.

Beispiel 25

N-[[3-[2-(Phenylmethylidenamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl1-formamid, Verbindung mit Toluol und Wasser(6:2:3)

Eine Lösung von N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-formamid (0,3 g) in absolutem Äthanol (1 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Losung von Benzaldehyd (0,15"g) in trockenem Toluol (15 ml) gegeben. Das Gemisch wiru 5 min gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Toluol (15 ml) wird zugesetzt und das Gemisch erneut eingedampft, wodurch die Titeiverbindung als dunkelbraunes öl (0,35 g) erhalten wird.

Analyse: für O, ^₁9N₃O * 1/3C₇H₈ · 1/2H₂O

berechnet: C 74,2% H 6,6% N 12,2% gefunden : 73,9 6,5 12,0. Z (DMSO) 1,7 (1H, S) N=CHPh
Beispiel 26
N-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-N^f,N^dimethylsulf-

amid, Maleat

(1) N-[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-N',N'-dimethylsulfamid -

Dimethylsulfamoylchlorid (1,2 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5-Amino-1H-indol-3-acetonitril (1,7 g) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) mit einem

Gehalt an Triäthylamin (2,8 ml) gegeben. Nach 3 h. wird die resultierende Suspension mit Wasser (20 ml) verdünnt und 30 min gerührt. Die resultierende Lösung wird in Wasser (100 ml) gegossen und mit Äthylacetat (2x100 ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte werden mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (2x100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und im Vakuum eingedampft. Man erhält ein dunkelbraunes Öl, das durch Säulenchromatographie. (Kieselgel 60, 100 g) unter Elution mit Äther/Äthylacetat (9s1) gereinigt wird. Man erhält die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,75 g), Fp. 147 bis 150°.

(2) N-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-N^I,N^f-dimethylsulfamid, Maleat

Eine Lösung von N-[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-N',N¹-dimethylsulfamid (0,3 g) in absolutem Äthanol (50 ml) mit einem Gehalt an konz. Salzsäure (6 Tropfen) wird 24 h bei Raumtemperatur und -druck über Palladium-auf-Holzkohle (10?£, 0,2 g) hydriert, ehe der Katalysator ausgetauscht wird (10%, 0,5 g). Wach weiteren 4 h, wenn die Wasserstoffaufnahme beendigt ist (60 ml) wird der Katalysator abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum zu einem braunen öl eingedampft. Das Öl wird sodann zwischen Äthylacetat (2x20 ml) und 2N Natriumcarbonatlösung (10 ml) aufgeteilt. Die kombinierten, organischen Extrakte werden getrocknet (Na₂SO^) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein rehfarbener Schaum erhalten wird. Der Schaum wird in einer Lösung von Maleinsäure (0,16 g) in Methanol (4 ml) aufgelöst und das Maleat fällt durch Zugabe von Äthylacetat (100 ml) und Äther (150 ml) aus. Das Salz kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat und liefert die Titelverbindung (0,06 g) als rehfarbenen Feststoff, Fp. 138 bis 142°_O

Analyse: für C₁₂H₁3H^p₂S, CyfyO^ berechnet: C 48,2% H 5,6% N 14,1% gefunden : 48,3 5,5 13,8.

Beispiel 27

N- E [3- ( 2-Aminoäthyl) -1 H-indol-5-yl ]-methyl ]-N ·, N' -dime thylsulf amid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:1)

N-£[3-[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-N',N*-dimethylsulfamid, Hemihydrat

Eine eiskalte Suspension von 2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-diori, Hemisulfat, Hydrat (2,0 g) in Pyridin (40 ml) wird tropfenweise mit Dimethylsulfamoylchlorid (0,85 g) im Verlauf von 5 min behandelt. Die Losung kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 16 h wird die orange Lösung in Wasser (100 ml) gegossen und mit Äthylacetat (3x70 ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte werden mit gesättigter Kupfersulfatlösung (7x50 ml) und Natriumcarbonatlösung (2N, 2x40 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein oranges Öl (1,3 g) erhalten wird. Die Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 50 g) unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel liefert die Titelverbindung (0,62 g) als hellgelben Feststoff, Fp.174 bis 176°.

(2) N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-N'",N^I-dimethylsulfamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:1)

Eine Lösung von N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-N·,N^f-dimethylsulf amid, Hemihydrat (0,45 g) und Hydrazinhydrat (0,2 ml) in Äthanol (20 ml) wird 2 h am Rückfluß gekocht. Das FiI-

trat wird im Vakuum konzentriert, wobei man einen cremefarbenen Feststoff erhalt. Dieser wird zwischen Äthylacetat (30 ml) und Natriumcarbonatlösung (2N, 25 ml) aufgeteilt, und die wäßrige Phase wird erneut mit Äthylacetat (1x25 ml;2x15 ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen (3x25 ml), getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dabei erhält man das Amin als hellgelbes Öl, das nach Bildung von Kreatininsulfat die Titelverbindung (0,3 g) als weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 220 bis 222°, liefert.

Analyse: für C₁₃H₂₀N₄O₂S^₄H₇N₃O-H₂SO₄-H₂O berechnet: C 38,9% H 6,0% N 18,7% gefunden : 38,9 5,8 18,4.

Pharmazeutische Beispiele Tabletten

Diese können durch direkte Komprimierung oder Naßgranulierung hergestellt werden. Die direkte Komprimierungsmethode ist bevorzugt, kann aber nicht in allen Fällen geeignet sein, abhängig von dem Dosisgehalt und den physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs.

A. Direkte Komprimierung mg/Tablette

Wirkstoff 10,0

mikrokristalline Cellulose B.P.C. 89,5

Magnesiumstearat 0,5

100,0

Der Wirkstoff wird durch ein 250/um Sieb gesiebt, mit den Exzipientien vermengt und unter Verwendung von Stempeln von 6,0 mm komrimiert. Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem man das Komprimierungsgewicht ändert und geeignete Stempel verwendet.

B. Naßgranulierung ' mg/Tablette

Wirkstoff 10,0

Lactose B.P. 74,5

Stärke B.P. 10,0

vorgelatinierte Maisstärke B.P. 5,0

Magnesiumstearat B.P. 0,5

Komprimierungsgewicht 100,0

Der Wirkstoff wird durch ein 250 /um Sieb gesiebt und mit der Lactose, Stärke und vorgelatinierten Stärke vermischt. Die gemischten Pulver werden mit gereinigtem Wasser angefeuchtet, Granulate werden hergestellt, getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermengt. Die geschmierten Granulate werden, wie für die direkte Komprimierung beschrieben, zu Tabletten komprimiert.

Die Tabletten können mit geeigneten, filmbildenden Materialien, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.

Kapseln	Füllgewicht	mg/Kapsel
Wirkstoff	10,0
Stärke+1500	89,5
Magnesiumstearat B.P.	0,5
	100,0

Form einer direkt komprimierbaren Stärke,.hergestellt von Colorcon Ltd., Orpington, Kent.

Der Wirkstoff wird durch ein 250/um Sieb gesiebt und mit den anderen Materialien vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht ändert und gegebenen-

- 75 falls die Kapselgröße in geeigneter Weise ändert.

· mg/5 ml Dosis

Wirkstoff 10,0

Saccharose B.P. 2750,0

Glycerin B.P. 500,0

Puffer )

Aromastoff ) wie gewünscht

Färbemittel )

Konservierungsmittel )
destilliertes Wasser 5»00 ml

Der Wirkstoff, der Puffer, der Aromastoff, das Färbemittel und das Konservierungsmittel werden in etwas Wasser aufgelöst und dann wird Glycerin zugesetzt. Das restliche Wasser wird auf 80⁰C erhitzt und die Saccharose wird darin aufgelöst und abgekühlt. Die beiden Lösungen werden kombiniert, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der erhaltene Sirup wird durch Filtration geklärt.

Suppositorien

Wirkstoff 10,0 mg

Witepsol H15⁺ auf 1,0 g

⁺ Markenqualität von Adeps Solidus ph.Eur.

Eine Suspension des Wirkstoffs in Witepsol H15 wird hergestellt und unter Verwendung einer geeigneten Maschine in Suppositorienformen mit einer Größe von 1 g eingefüllt.

In,jektionslösung für die intravenöse Verabreichung

% Gew./Vol.

Wirkstoff 0,20

Wasser für Injektionszwecke B.P. auf 100,00

Natriumchloridlösung kann zur Einstellung der Tonizität der Lösung zugesetzt werden und der pH-Wert kann auf eine maximale Stabilität und/oder zur Erleichterung der Auflösung des Wirkstoffs unter Verwendung einer verdünnten Säure oder verdünnten Alkalis oder durch Zugabe geeigneter Puffersalze eingestellt werden. Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe, die durch Schmelzen des Glases verschlossen werden, abgefüllt. Die Injektionslösung wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung eines annehmbaren Zyklus sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Stickstoffatmosphäre verpackt werden.

Inhalationspatronen mg/Patrone

mikronisierter Wirkstoff ■ 1,00

Lactose B.P. . . 39,00

Der Wirkstoff wird in einer Luftkraftmühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert, und zwar vor dem Vermischen mit der Lactose normaler Tablettierqualität in einem Hochgeschwindigkeitsmischer. Das Pulvergemisch wird auf einer geeigneten Einkapselungsmaschine in"Haltgelatinekapseln Nr. 3 eingefüllt. Der Patroneninhalt wird unter Verwendung eines Pulverinhalationsgeräts (z.B.Glaxo Rotahaler) verabreicht.

Unter Druck stehendes Aerosol mit abgemessener Dosis

mg/abgemessene pro Büchse Dosis _i

mikronisierter Wirkstoff 0,500 120 mg

Ölsäure B.P. 0,050 12 mg

Trichlorfluormethan B.P. 22,25 5,34 g

Dichlordifluormethan B.P. 60,90 14,62 g

Der Wirkstoff wird in einer Luftkraftmühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15°C vermischt und das mikronisierte Arzneimittel wird in diese Lösung unter Verwendung einer Mischvorrichtung mit hoher Scherkraft eingemischt. Die Suspension wird in Aluminium-Aerosolbüchsen abgefüllt und geeignete Meßventile, die eine abgemessene Dosis von 85 mg Suspension abgeben, werden auf die Büchsen aufgebördelt und das Dichlordifluormethan wird unter Druck in die Büchsen über Ventile eingefüllt.

Claims (19)

GLAXO GROUP LIMITED London / England Heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Pate ntansprüche

1. Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

₂N(CHR₃)_n

AIkNR₄R₅

worin R₁ eine Gruppe CHO, COR₈, CO₂R₈, ₉₁₀ CSNR₉R₁₀ oder SO₂NR₉R₁₀ bedeutet, wobei R₈ für eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe steht, R₉ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht und R₁₀ für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralky!gruppe steht;

R₂, R.-Z, R^, Rg und R^, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoff atom oder eine C, -*- Alkylgruppe bedeuten;

R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe bedeutet; oder

R^ und R₁- zusammen eine Aralkylidengruppe bilden oder R^ und R₁- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, monoeyeIisehen, 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden;

η 0 oder 1 bedeutet; und

Alk eine Alkylenkette bedeutet, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält und die unsubstituiert oder durch nicht mehr als zwei C^_,-Alkylgruppen substituiert sein kann;

mit der Maßgabe, daß, wenn η für 0 steht und (1) R^ und R₅ beide Alky!gruppen bedeuten, R₁ nicht die Gruppe CHO oder CORg bedeutet; und (2) R₁ nicht die Gruppe SO₂NH₂ bedeutet;

und ihre physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorläufer. : .

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Alk eine unsubstituierte Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R,-, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und Rg und R, je ein Wasserstoffatom darstellen.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, ein Wasserstoffatom bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel (Ia)

^Rla^R2a^N(CH2⁾n^ /^\ CH-CH-NR. R, ia ta ζ η V_n^O\ ^ 2 2 4a 5a

(Ia)

aufweist, worin

R. die Gruppe CHO, CONH₀, COR_Q„ oder COoR₀., bedeutet, wobei R_Q für eine Alkylgruppe""mit 1 bis ^Kohlenstoffatomen stellt oder für eine Trifluormethylgruppe;

Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; ~~

η für O oder 1 steht; und

R, und Rf- t die gleich oder verschieden sein können, jeweils einWasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe bedeuten;

mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R^ und R₅ zusammen nicht zwei überschreitet, und däß, wenniR^ die Gruppe CHO oder die Gruppe CORg darstellt, wenn η für O steht, dann R^ ein Wasserstoff atom bedeutet; ~"

und ihre physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorläufer.

7 ο Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (Ib)

^Rlb^R2b^N■

worin

• R_{1 b} die Gruppe CHO, COUH₂ oder CO₂Rg-J₃ bedeutet, wobei Rg-J₃ fur eine Methyl-, Äthyl- oder IsobuTylgruppe steht; "~

Rp, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; und

R», und RpjT,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einVass er stoff atom oder eine Methyloder Äthylgruppe bedeuten;

mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R^-, und R₁-, zusammen nicht zwei überschreitet, und daß, wenn R₁^ fur die Gruppe CHO steht, die Gruppe R^, ein Wasserstoffatom bedeutet; und ihre physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorläufer.

8. ■ Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (Ic)

^Rlc^R2c

worin

R₁ die Gruppe CHO oder CORg bedeutet, wobei Rg_c für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 kohlenstoffatomen st'eht;

Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; und

Rf und Rc_, die gleich oder verschieden sein können, je «sin Was ser. stoff atom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten;

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mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R^₀ land R,- zusammen nicht zwei überschreitet; . -

xind ihre physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorläufer.

9. Äthyl-[3-(2-aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-carbamat, 2-Methylpropyl-[3-(2-aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-carbamat und N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-acetamid und ihre physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorläufer.

10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die physiologisch annehmbaren Salze die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate oder Maleate sind.

11. ■ Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze, Solvate" oder Biovorläufer zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien enthält.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines physiologisch annehmbaren Salzes, Solvates oder Biovorläufers davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

H₀NH(CHR,) χ -. ' AIkNR R-

(II)

worin R₂, R-zi R/,ι Rc, Rg ι Ry> π und Alk die zuvor "bei der allgemeinen Formel (i) gegebenen Bedeutungen haben, oder ein geschütztes Derivat davon mit einem geeigneten Reagens, welches zur Einführung der Gruppe R₁ dient, umsetzt; oder

(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

(in)

NR₇N=CR₆CH₂AIkQ

worin Q die Gruppe NR^R,- oder ein geschütztes Derivat davon oder eine verlassende Gruppe, bedeutet und R₁, R₂,

Formel (I) gegebenen Bedeutungen besitzen; cyclisiert; oder

(C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

R₁R₂N (CHR₃ )£v^£>S S ^AlkY

(VI)

worin R₁, R₂, R^, Rg, Ry, Alk und η die bei der allgemeinen Formel (i) gegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine leicht austauschbare Gruppe bedeutet; oder eines ihrer geschützten Derivate mit einer .Verbindung-der Formel R^R₁-NH · worin R^ und Rc, die bei der allgemeinen Formel (I) gegebenen Definitionen besitzen, umsetzt; oder

(D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

R₁R₂N (CHR₃)

(VII)

worin ¥ eine Gruppe ist, die unter Bildung der geforderten AlkNR,R,--Gruppe reduziert werden kann, oder ein geschütztes Derivat davon, und R₁, Rp, R^, R^, Rc» Rg, R₇, Alk und η die bei der allgemeinen Formel (I) gegebenen Definitionen besitzen,

oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon reduziert;

und gegebenenfalls und/oder gewünsentenfalls die so erhaltene Verbindung einer oder mehreren weiteren Reaktionen, wie einer der folgenden, unterwirft:

(F)(1) Umwandlung der entstehenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I); und/oder

(2) Entfernung irgendwelcher Schutzgruppe oder -gruppen; und/oder

(3) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz, Solvat oder einen Biovorläufer.

13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung (A) umfaßt:

(1) die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Säure der Formel R^OH, worin R₁ die bei der allgemeinen Formel (I) gegebene Definition besitzt, in Anwesenheit eines Kupplungsmittels bei einer Temperatur von -5 bis +30⁰C oder zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R₁ für -CHO steht, mit Ameisensäure am Rückfluß; oder

(2) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Acylierungsmittel, das der Säure der Formel R₁OH entspricht, worin R₁ die bei der allgemeinen Formel (I) gegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur von -70 bis +150⁰C;

(3) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R₁ die Gruppe -CONRgR₁₀ oder -CSNRqR₁₀ bedeutet, Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (il) mit Phosgen oder Thiophosgen und einem geeigneten Amin der Formel RqR₁QNH, worin Rq und R₁₀ die bei der allgemeinen Formel (I) gegebenen Bedeutungen besitzen, oder eines Salzes davon.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierungsreaktion (B) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

R₁R₂N(CHR₃)_n

(IV) NR₇NH₂ .

worin R₁, R₂, R-? 1 Ry und η die bei der allgemeinen Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel

R₆COCH₂AIkQ (V)

worin Rg und Alk die bei der allgemeinen Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben und Q die in Anspruch 12 gegebene Definition besitzt, oder einem Salz oder geschützten Derivat davon umfaßt.

15. Verfahren nach Anspruch 12 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierungsreaktion (B) bei einer Temperatur von 20 bis 200⁰C durchgeführt wird und wobei, wenn Q die Gruppe NRaRc oder ein geschütztes Derivat davon bedeutet, die Reaktion in einem wäßrigen Reaktionsmedium in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt wird, und wobei, wenn Q eine verlassende Gruppe ist, die Reaktion in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel in Abwesenheit einer Mineralsäure erfolgt.

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16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reaktion (C) Y ein Halogenatom oder die Gruppe OR bedeutet, wobei OR eine Acyloxygruppe oder eine Sulfonatgruppe ist, und daß die Reaktion (C) in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10 bis +150⁰C durchgeführt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion (D) umfaßt:

(1) Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), worin W die Gruppe CHR₁₂CN, CHR₁₁CHR₁₂NO₂, CH=CR₁₂NO₂ oder CHR₁₁CR₁₂=NOH bedeutet, durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff; oder

(2) Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), worin W die Gruppe CHR₁₂CN bedeutet, in Gegenwart eines Amins der Formel HNR^R,- unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators; oder

(3) Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), worin W die Gruppe COCHR₁₂Z bedeutet, unter Erhitzen und unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids in einem Lösungsmittel ; oder

(.4) Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), worin W die Gruppe AIkN, oder CH(OH)CHR₁₂NR^R₅ bedeutet, unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators ;

wobei R₁₁ und R-j₂» die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C₁_^-Alkylgruppe bedeuten; Z für eine Azidogruppe N, oder die Gruppe NRiR,- oder ein geschütztes Derivat davon steht; und R^,, R₁- und Alk die bei der allgemeinen Formel (I) gegebenen Definitionen haben.

- ίο -

18. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion E(1) die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R^ und/oder Rc eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, durch reduktive Alkylierung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R^ und/oder R,- für Wasserstoff stehen, unter Verwendung eines entsprechenden Aldehyds oder Ketons und eines geeigneten Reduktionsmittels .umfaßt.

19. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiologisch annelimbares Salz, Solvat oder Biovorläufer davon für die Verwendung bei der Behandlung von Migräne.