DE3444572C2 - Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung - Google Patents
Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Indolderivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
und ihre medizinische Verwendung. Sie betrifft insbesondere
Verbindungen und Mittel für die Verwendung bei
der Behandlung von Migräne.
Es ist bekannt, daß der Migräneschmerz hauptsächlich
vaskulären Ursprungs ist und durch eine übermäßige Dilatation
der cranialen Gefäße hervorgerufen wird. Bekannte
Behandlungen für Migräne sind die Verabreichung von Verbindungen
mit vasokonostriktorischen Eigenschaften, wie
Ergotamin. Jedoch ist Ergotamin eine nicht-selektive, gefäßverengende
Verbindung, durch die die Blutgefäße innerhalb
des Körpers verengt werden, und besitzt unerwünschte
und teilweise gefährliche Nebenwirkungen. Die Migräne
kann ebenfalls durch Verabreichung eines Analgetikums,
normalerweise zusammen mit einem Anti-Emeticum, behandelt
werden. Solche Behandlungen sind jedoch von begrenztem
Wert.
Es besteht daher ein Bedarf für ein sicheres und wirksames
Arzneimittel für die Behandlung von Migräne, das
entweder prophylaktisch oder zur Beseitigung eines vorhandenen
Kopfschmerzes verwendet werden kann, und es besteht
weiterhin ein Bedarf nach einer Verbindung mit einer
selektiven, gefäßverengenden Aktivität, die eine solche
Rolle übernimmt.
Es wurde nun eine Gruppe von Indolderivaten gefunden, die
eine potente und selektive vasokonstriktorische Aktivität
aufweisen.
Die Erfindung betrifft ein Indolderivat der allgemeinen
Formel (I)
worin
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl- oder C3-6-Alkenylgruppe bedeutet;
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, C3-6-Alkenylgruppe, Phenylgruppe, Phen-(C1-4)- alkylgruppe oder C5-7°C-Cycloalkylgruppe bedeutet;
R₃ und R₄, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder 2-Propenylgruppe bedeuten oder R₃ und R₄ zusammen eine Aralkylidengruppe bilden;
Alk eine Alkylenkette bedeutet, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder durch nicht mehr als zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann; und
A eine Alkylenkette bedeutet, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder durch nicht mehr als zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. ihre Hydrate).
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl- oder C3-6-Alkenylgruppe bedeutet;
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, C3-6-Alkenylgruppe, Phenylgruppe, Phen-(C1-4)- alkylgruppe oder C5-7°C-Cycloalkylgruppe bedeutet;
R₃ und R₄, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder 2-Propenylgruppe bedeuten oder R₃ und R₄ zusammen eine Aralkylidengruppe bilden;
Alk eine Alkylenkette bedeutet, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder durch nicht mehr als zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann; und
A eine Alkylenkette bedeutet, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder durch nicht mehr als zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. ihre Hydrate).
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin optische Isomere
von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer
Mischungen einschließlich ihrer racemischen Gemische.
Im folgenden werden die Substituenten der allgemeinen
Formel (I) erläutert. Die Alkylgruppen können in der allgemeinen
Formel (I) geradkettige oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder im Falle
von R₁ mit 1 bis 6 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
sein. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-,
Propyl- und Isopropylgruppen. Die Alkenylgruppen enthalten
vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome, und Beispiele
dafür sind Propenyl- und Butenylgruppen. Es ist offensichtlich,
daß, wenn R₁ oder R₂ eine Alkenylgruppe darstellt,
die Doppelbindung von dem Stickstoffatom durch
mindestens eine Methylengruppe getrennt sein muß. Die
Cycloalkylgruppen enthalten bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffstoffatome,
und Beispiele sind Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen.
Die Alkylmolekülteile der Phenalkylgruppen
enthalten bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise
in Benzyl- und Phenethylgruppen. Die Aralkylidengruppe
ist bevorzugt eine Arylmethylidengruppe, wie
Benzyliden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist es
bevorzugt, daß mindestens einer der Substituenten R₁ und
R₂ für ein Wasserstoffatom steht.
A ist bevorzugt eine unsubstituierte Alkylenkette, die 2
bis 5 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatome.
Alk ist bevorzugt eine unsubstituierte
Alkylenkette, insbesondere eine unsubstituierte Alkylenkette,
die 2 Kohlenstoffatome enthält.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) ist die, in der R₁ ein Wasserstoffatom oder
eine C1-6-Alkylgruppe bedeutet und R₂ für ein Wasserstoffatom
oder eine C1-3-Alkyl- oder Phen-(C1-4)-alkylgruppe
steht.
Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) ist die, in der A die -CH₂CH₂-
Gruppe bedeutet.
Eine weitere Klasse bevorzugter Verbindungen ist die,
worin in der allgemeinen Formel (I) R₃ und R₄, die gleich
oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom
oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen, die unter die
allgemeine Formel (I) fallen, ist die, die durch die
allgemeine Formel (Ia)
dargestellt wird, worin
R1a ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet;
R2a ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder Phen-(C1-2)-alkylgruppe bedeutet;
R3a und R4a, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen; und
n für 2 oder 3 steht,
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate).
R1a ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet;
R2a ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder Phen-(C1-2)-alkylgruppe bedeutet;
R3a und R4a, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen; und
n für 2 oder 3 steht,
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate).
Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen
Verbindungen ist die, die durch die allgemeine Formel
(Ib)
dargestellt wird, worin
R1b ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet und
R3b und R4b, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten,
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate).
R1b ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet und
R3b und R4b, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten,
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate).
In den Verbindungen der Formel (Ib) ist es bevorzugt,
daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R3b und R4b
2 nicht überschreitet, und am bevorzugtesten bedeuten
R3b und R4b je eine Methylgruppe.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
3-[2-(Ethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid;
N-Methyl-3-[2-(methylamino)-ethyl]-1H-indol-5- ethansulfonamid;
3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid;
3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ethansulfonamid;
3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- ethansulfonamid;
sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate) dieser Verbindungen.
3-[2-(Ethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid;
N-Methyl-3-[2-(methylamino)-ethyl]-1H-indol-5- ethansulfonamid;
3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid;
3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ethansulfonamid;
3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- ethansulfonamid;
sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate) dieser Verbindungen.
Geeignete physiologisch annehmbare Salze des Indols der
allgemeinen Formel (I) sind die Säureadditionssalze, die
mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden,
z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate,
Maleate und Succinate. Andere Salze können bei der
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
nützlich sein, z. B. die Creatininsulfat-Addukte und
Oxalate.
Die Erfindung betrifft weiterhin andere physiologisch annehmbare
Äquivalente der erfindungsgemäßen Verbindungen,
d. h. die physiologisch annehmbaren Verbindungen, die in
vivo in die Stammverbindung überführt werden. Beispiele
solcher Äquivalente sind physiologisch annehmbare, labile
N-Acylderivate, wie das N-Acetylderivat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verengen selektiv die
carotide, arterielle Schicht des anästhesierten Hundes
und besitzen eine vernachlässigbare Wirkung auf den Blutdruck.
Die selektive, gefäßverengende Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde in vivo nachgewiesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung
von Schmerz, der durch Dilatation der cranialen Gefäße
hervorgerufen wird, insbesondere zur Behandlung von Migräne
und agglomeriertem Kopfschmerz, nützlich.
Insbesondere besitzen die zuvor definierten Verbindungen
der Formel (Ib) eine hoch selektive, gefäßverengende
Wirkung und sind in ihrer Aktivität besonders potent.
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) werden schnell
von dem gastro-intestinalen Trakt absorbiert und sind
für die orale oder reaktale Verabreichung geeignet. Verbindungen
der Formel (Ib) zeigen keine toxischen oder unerwünschten
Wirkungen bei Ratten bei Dosismengen bis zu
6 mg/kg. Bei Dosismengen, bei denen die Verbindungen
der Formel (Ib) bei der Behandlung von Migräne wirksam
sind, besitzen die Verbindungen keine signifikante Wirkung
auf den Blutdruck und den Herzschlag und keine signifikante
bronchokonstriktorische Wirkung auf die Lunge.
Die Erfindung betrifft somit ebenfalls eine pharmazeutische
Zubereitung, die für die Verwendung in der Medizin
geeignet ist und die mindestens eine Verbindung der Formel
(I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder
Solvat (z. B. Hydrat) davon enthält und die für die Verabreichung
nach einem beliebigen, geeigneten Weg formuliert
werden kann. Solche Zusammensetzungen können in an
sich bekannter Weise unter Verwendung eines oder mehrerer
pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Verdünnungsmittel
formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die orale,
bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung oder in
einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation
geeigneten Form zubereitet werden. Zubereitungen
der erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale
Verabreichung sind bevorzugt.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen
Zubereitungen in Form von beispielsweise Tabletten oder
Kapseln vorliegen, die in an sich bekannter Weise mit
pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgerstoffen,
wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinierter Maisstärke,
Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose);
Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalliner Cellulose
oder Calciumhydrogenphosphat); Schmiermitteln (z. B. Magnesiumstearat,
Talkum oder Siliciumdioxid); Desintegrationsmitteln
(z. B. Kartoffelstärke, Natriumstärkeglykollat
oder Croscarmellose); oder Vernetzungsmitteln
(z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt worden sind. Die
Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren beschichtet
werden. Flüssige Präparationen für die orale
Verabreichung können in Form von beispielsweise Lösungen,
Sirupen oder Suspensionen vorliegen oder sie können als
Trockenprodukt für die Rekonstitution mit Wasser oder anderen
geeigneten Trägern vor der Verwendung vorliegen.
Solche flüssigen Präparationen können nach an sich bekannten
Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen,
wie Suspensionsmitteln (z. B. Sorbit-Sirup, Cellulosederivaten,
wie Hydroxypropylmethylcellulose, oder
hydrierten, eßbaren Fetten); Emulgiermitteln (z. B. Lecithin
oder Acacia); nichtwäßrigen Trägern (z. B. Mandelöl,
öligen Estern, Ethylalkohol oder fraktionierten
Pflanzenölen); und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl-
oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure) hergestellt
werden. Die flüssigen Präparationen können ebenfalls
übliche Puffer-, Geschmacks- bzw. Aromastoffe, Farbstoffe
und Süßstoffe, je nach Bedarf, enthalten.
Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen
in Form von Tabletten oder Lutschbonbons, die in an sich
bekannter Weise formuliert werden, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale
Verabreichung durch Injektion, z. B. durch Bolusinjektion
oder kontinuierliche Infusion, vorliegen. Zubereitungen
für die Injektion können in Dosiseinheitsform,
z. B. in Ampullen oder Multi-Dosis-Behältern, mit einem
zugesetzten Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen
können in Form von Suspensionen, Lösungen oder
Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und
können Verarbeitungshilfsmittel, wie Suspensionsmittel,
Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel, und/oder Mittel
zur Einstellung der Tonizität der Lösung enthalten.
Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform
für die Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B.
sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls als
rektale Zubereitungen, wie als Suppositorien oder Retentionsenema,
z. B. solche, die an sich bekannte Suppositoriengrundstoffe,
wie Kakaobutter oder andere Glyceride
enthalten, formuliert werden.
Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen zweckdienlich in Form einer
Aerosolspray-Präsentation aus unter Druck stehenden Packungen
abgegeben, wobei ein geeignetes Treibmittel, z. B.
Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluroethan,
Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas,
verwendet wird, oder sie werden aus einer Zerstäubungsvorrichtung
abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden
Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem
man ein Ventil vorsieht, durch das eine abgemessene
Menge abgegeben wird. Kapseln und Patronen aus beispielsweise
Gelatine für die Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung
oder in einer Insufflationsvorrichtung können
in Form einer Pulvermischung aus einer erfindungsgemäßen
Verbindung und einem geeigneten Pulvergrundstoff, wie
Lactose oder Stärke, formuliert werden.
Eine vorgeschlagene Menge an erfindungsgemäßen Verbindungen
für die orale, parenterale, rektale oder bukkale
Verabreichung an den Menschen (mit einem durchschnittlichen
Körpergewicht von z. B. etwa 70 kg) zur Behandlung
von Migräne beträgt 0,1 bis 100 mg an aktivem Bestandteil/
Einheitsdosis, die beispielsweise ein- bis viermal
täglich verabreicht werden kann. Es können routinemäßige
Variationen hinsichtlich der Dosis erfolgen, in Abhängigkeit
von dem Alter und Gewicht des Patienten wie auch
von der Schwere des zu behandelnden Zustands.
Für die orale Verabreichung wird eine Einheitsdosis bevorzugt
2 bis 50 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
Eine Einheitsdosis für die parenterale Verabreichung wird
bevorzugt 0,2 bis 5 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
Aerosol-Zubereitungen werden bevorzugt so ausgestaltet,
daß jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß", der von
einem unter Druck stehenden Aerosol abgegeben wird, 0,2
bis 2 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält und
jede über Kapseln und Patronen in einer Insufflations-
oder einer Inhalationsvorrichtung verabreichte Dosis enthält
0,2 bis 20 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Bei der Inhalation wird die gesamte tägliche Dosis im
Bereich von 1 bis 100 mg liegen. Die Verabreichung kann
mehrmals täglich, z. B. zwei- bis achtmal, erfolgen, wobei
beispielsweise 1, 2 oder 3 Dosismengen jedesmal verabreicht
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls
zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeutischen
Mitteln, wie Analgetika, anti-inflammatorischen Mitteln
und Anti-Nauseamitteln verabreicht werden.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und
Solvate (z. B. Hydrate) nach den im folgenden erläuterten,
allgemeinen Verfahren hergestellt werden. In den folgenden
Verfahren besitzen, sofern nicht anders angegeben,
R₁, R₂, R₃, R₄, A und Alk die bei der Formel (I) angegebenen
Bedeutungen.
Gemäß dem allgemeinen Verfahren (A) können Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisierung einer Verbindung
der allgemeinen Formel (II)
hergestellt werden, worin Q die Gruppe NR₃R₄ oder ein geschütztes
Derivat davon oder eine austretende bzw. eine
Leavinggruppe, wie ein Halogenatom (z. B. Chlor oder Brom)
oder eine Acyloxygruppe, die sich von einer Carbon- oder
Sulfonsäure ableiten kann, wie eine Acetoxy-, Chloracetoxy-,
Dichloroacetoxy-, Trifluoracetoxy-, p-Nitrobenzoyloxy-,
p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe,
bedeutet. Die Reaktion kann zweckdienlich in einem wäßrigen
oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium und bei einer
Temperatur von 20 bis 200°C, bevorzugt 50 bis 125°C,
durchgeführt werden.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens
werden im folgenden erläutert.
Wenn Q die Gruppe NR₃R₄ (oder ein geschütztes Derivat
davon) bedeutet, wird das Verfahren bevorzugt in Anwesenheit
eines Polyphosphatesters in einem Reaktionsmedium
durchgeführt, das ein oder mehrere organische Lösungsmittel,
bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlordifluormethan
oder Gemische davon, enthalten kann. Polyphosphatester
ist ein Gemisch von Estern, die aus Phosphorpentoxid,
Diethylether und Chloroform gemäß dem in "Reagents
for Organic Synthesis" (Fieser and Fieser, John Wiley
and Sons 1967) beschriebenen Verfahren hergestellt werden
können.
Alternativ kann die Cyclisierung in einem wäßrigen oder
nicht-wäßrigen Reaktionsmedium in Anwesenheit eines sauren
Katalysators durchgeführt werden. Wenn ein wäßriges
Medium verwendet wird, kann dies ein wäßriges organisches
Lösungsmittel, wie einen wäßrigen Alkohol (z. B.
Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder einen wäßrigen
Ether (z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) wie auch Gemische
solcher Lösungsmittel, umfassen. Als sauren Katalysator
kann man beispielsweise eine anorganische Säure,
wie konzentrierte Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure,
oder eine organische Säure, wie Essigsäure, verwenden.
(In einigen Fällen kann der saure Katalysator auch als
Reaktionslösungsmittel wirken.) In einem wasserfreien Reaktionsmedium,
welches einen oder mehrere Alkohole oder
Ether (z. B. die zuvor beschriebenen) oder Ester (z. B.
Ethylacetat) enthalten kann, wird der saure Katalysator
normalerweise eine Lewissäure sein, wie Bortrifluorid,
Zinkchlorid oder Magnesiumchlorid.
Bedeutet Q eine austretende Gruppe, wie ein Chlor- oder
Bromatom, kann die Reaktion zweckdienlich in einem wäßrigen,
organischen Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol
(z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder einem
wäßrigen Ether (z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) in Abwesenheit
eines anorganischen, sauren Katalysators, zweckdienlich
bei einer Temperatur von 20 bis 200°C, vorzugsweise
50 bis 125°C, durchgeführt werden. Dieses Verfahren
führt zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(I), worin R₃ und R₄ beide Wasserstoffatome bedeuten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens
können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) direkt
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
oder eines Salzes (z. B. des Hydrochlorids) davon mit einer
Verbindung der Formel (IV)
OHCCH₂AlkQ (IV)
worin Q die obige Bedeutung besitzt, oder einem Salz oder
geschützten Derivat davon (wie einem Acetal, z. B. einem
Dialkyl- oder cyclischen Acetal, z. B. gebildet mit einem
geeigneten Alkylorthoformiat oder Diol, oder das geschützt
ist, wie ein Bisulfid-Additionskomplex), unter Verwendung
der geeigneten Bedingungen, wie sie gerade bei der Cyclisierung
einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
beschrieben wurden, hergestellt werden (The Fischer-
Indole Synthesis, B. Robinson, Seite 488, Wiley 1982).
Bei dieser Ausführungsform können Verbindungen der allgemeinen
Formel (II) als Zwischenprodukte gebildet werden,
und sie können entweder vor der Cyclisierung isoliert
oder in situ unter Bildung der gewünschten Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können gegebenenfalls
als Zwischenprodukte durch Umsetzung einer Verbindung
der Formel (III) oder eines Salzes oder geschützten
Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (IV)
oder einem Salz oder geschützten Derivat davon in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol
(z. B. Methanol) oder einem wäßrigen Ether (z. B. Dioxan),
und bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 30°C
isoliert werden. Wenn ein Acetal einer Verbindung der
Formel (IV) verwendet wird, kann es erforderlich sein,
die Reaktion in Anwesenheit einer Säure (z. B. Essig-
oder Chlorwasserstoffsäure) durchzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind neue
Verbindungen und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden
Erfindung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
können nach an sich bekannten Verfahren zur Herstellung
eines Hydrazins hergestellt werden, z. B. durch Reduktion
der entsprechenden Nitroverbindung unter Bildung eines
Aminoderivats, durch katalytische Hydrierung und anschließende
Umsetzung mit Natriumnitrit in Anwesenheit
einer Mineralsäure (z. B. Chlorwasserstoffsäure) unter
Bildung eines Diazoniumsalzes, welches dann z. B. mit
Zinn(II)-chlorid zu dem gewünschten Hydrazin der Formel
(III) reduziert wird.
Gemäß einer weiteren, erfindungsgemäßen, allgemeinen Verfahrensweise
(B) zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) wird eine Verbindung der allgemeinen
Formel (V)
(worin Y eine leicht ersetzbare Gruppe bedeutet) oder
ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der
Formel R₃R₄NH umgesetzt.
Diese Substitutionsreaktion kann zweckdienlich mit solchen
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) durchgeführt
werden, worin Y ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom
oder Jod); oder eine Gruppe OR₅, worin OR₅ beispielsweise
für eine Acyloxygruppe (die sich von einer Carbonsäure
oder Sulfonsäure ableiten kann), wie eine Acetoxy-,
Chloracetoxy-, Dichloracetoxy-, Trifluoracetoxy-
oder p-Nitrobenzoyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe,
steht; oder eine Gruppe
N⁺R′R′′R′′′E- bedeutet, worin R′, R′′ und R′′′, die gleich
oder verschieden sein können, jeweils für eine C1-3-Alkylgruppe
und E- für ein Anion, wie ein Halogenidion,
z. B. ein Chlorid-, Bromid- oder Jodidion, stehen.
Die Substitutionsreaktion kann zweckdienlich in einem inerten
organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls in Anwesenheit
von Wasser) durchgeführt werden; Beispiele
hierfür sind Alkohole, z. B. Ethanol; cyclische Ether,
z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; acyclische Ether, z. B.
Diethylether; Ester, z. B. Ethylacetat; Amide, z. B. N,N-
Dimethylformamid; und Ketone, z. B. Aceton, Methylethylketon
oder Methylisobutylketon. Das Verfahren kann bei
einer Temperatur von beispielsweise -10 bis +150°C, vorzugsweise
20 bis 50°C, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (V), worin Y für ein Halogenatom
steht, können hergestellt werden durch Umsetzung eines
Hydrazins der Formel (III) mit einem Aldehyd (oder
einem geschützten Derivat davon) der Formel (IV), worin
Q für ein Halogenatom steht, in einem wäßrigen Alkohol
(z. B. Methanol) oder einem wäßrigen Ether (z. B. Dioxan),
enthaltend eine Säure (z. B. Essig- oder Chlorwasserstoffsäure),
oder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel (V), worin Y für eine Hydroxygruppe steht,
mit dem geeigneten Phosphortrihalogenid oder mit N-Bromsuccinimid
und Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran. Der
Zwischenalkohol, worin Y für eine Hydroxygruppe steht,
kann ebenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(V), worin Y für die Gruppe OR₅ steht, durch Acylierung
mit der geeigneten, aktivierten Species (z. B. einem
Anhydrid oder Sulfonylchlorid) unter üblicher
Techniken verwendet werden. Der Zwischenalkohol kann
durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II), worin
Q für eine Hydroxylgruppe (oder ein geschütztes Derivat
davon) steht, unter Standardbedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (V), worin Y für die Gruppe
N⁺R′R′′R′′′E- steht, können aus dem entsprechenden tertiären
Amin durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel hergestellt
werden, wie es im folgenden bei dem allgemeinen
Verfahren (E) beschrieben wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch nach
einem anderen allgemeinen Verfahren (C) hergestellt
werden, bei dem eine Verbindung der allgemeinen Formel
(VI)
worin W eine Gruppe bedeutet, die unter Bildung der gewünschten
AlkNR₃R₄-Gruppe oder unter Bildung eines geschützten
Derivts der AlkNR₃R₄-Gruppe reduziert werden
kann, und A¹ die Gruppe A, wie zuvor definiert, oder
eine Gruppe bedeutet, die unter Bildung der Gruppe A reduziert
werden kann,
oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon reduziert wird.
oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon reduziert wird.
Gruppen A¹, die unter Bildung der gewünschten Gruppe A
reduziert werden können, sind entsprechende ungesättigte
Gruppen, wie C2-5-Alkenylgruppen.
Die gewünschten Alk- und NR₃R₄-Gruppen können durch Reduktionsstufen,
die getrennt oder auf geeignete Weise
zusammen durchgeführt werden, gebildet werden.
Gruppen, die zu der Gruppe Alk reduziert werden können,
sind die entsprechenden ungesättigten Gruppen und die
entsprechenden Gruppen, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen
oder Carbonylfunktionen enthalten.
Gruppen, die zu der Gruppe NR₃R₄ reduziert werden können,
sind Nitro-, Azido-, Hydroxyimino-, Nitril- und
Amidgrupppen.
Beispiele für durch die Substituentengruppen W dargestellte
Gruppen sind TNO₂ (worin T für Alk oder eine Alkenylgruppe,
entsprechend der Gruppe Alk, steht); AlkN₃;
AlkNR₃COR′₄; -COCONR₃R₄; (CHR₅)xCHR₆CN; CHR₆COZ;
(CHR₅)xCR₆=NOH; CH(OH)CHR₆NR₄; COCHR₆Z, worin R₅ und R₆,
die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom
oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten; Z eine
Azidogruppe N₃ oder die Gruppe NR₃R₄ oder ein geschütztes
Derivat davon darstellt; x für 0 oder 1 steht; und
R′₄ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, so daß -CH₂R′₄
die Gruppe R₄ ist, bedeutet oder R′₄ die Gruppe ORc ist,
worin Rc eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet.
Gruppen, die unter Bildung der Gruppe NR₃R₄, worin R₃
und R₄ beide für Wasserstoff stehen, reduziert werden
können, sind Nitro-, Azido-, Hydroxyimino- und Nitrilgruppen.
Reduktion einer Nitrilgruppe liefert die Gruppe
CH₂NH₂ und ergibt somit eine Methylengruppe der Gruppe
Alk.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R₄ für
ein Wasserstoffatom steht, kann auch durch Reduktion
einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel
(I), worin R₄ eine Benzylgruppe bedeutet, beispielsweise
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B.
10% Palladium-auf-Kohle, hergestellt werden.
Die gewünschte NR₃R₄-Gruppe, worin R₃ und/oder R₄ eine
andere Bedeutung als Wasserstoff haben, kann hergestellt
werden durch Reduktion eines Nitrils (CHR₅)xCHR₆CN
oder eines Aldehyds (CHR₅)xCHR₆CHO (worin R₅, R₆ und x
die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen) in Anwesenheit
eines Amins R₃R₄NH.
Ein besonders geeignetes Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formel (I), worin R₃ und/oder R₄ eine
andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, besteht in
der reduktiven Alkylierung der entsprechenden Verbindung,
worin R₃ und/oder R₄ für Wasserstoff stehen, mit einem
geeigneten Aldehyd oder Keton (z. B. Formaldehyd oder
Aceton) in Anwesenheit eines geeigneten Reduktionsmittels.
In einigen Fällen (z. B. zur Einführung der Gruppe R₄,
wobei R₄ für Methyl steht) kann der Aldehyd (z. B. Formaldehyd)
mit dem primären Amin kondensiert werden, und
das so gebildete Zwischenprodukt kann anschließend unter
Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert
werden.
Die gewünschte NR₃R₄-Gruppe, worin R₃ und/oder R₄ eine
andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, kann auch
hergestellt werden durch Reduktion eines entsprechenden
Amids, z. B. AlkNR₃COR′₄ (worin R′₄ wie vorstehend definiert
ist).
Die Reduktion kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen,
z. B. durch katalytische Hydrierung oder unter
Verwendung eines Reduktionsmittels, wie eines Alkalimetall-
oder Erdalkalimetallborhydrids oder -cyanoborhydrids,
oder eines Metallhydrids. Die Reduktion kann
zweckdienlich in einem organischen Reaktionsmedium, das
ein oder mehrere Lösungsmittel enthalten kann, durchgeführt
werden. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole,
z. B. Ethanol oder Propanol; cyclische Ether, z. B. Dioxan
oder Tetrahydrofuran; acyclische Ether, z. B. Diethylether;
Amide, z. B. Dimethylformamid; und Ester, z. B.
Ethylacetat, sowie Nitrile, z. B. Acetonitril.
Es ist offensichtlich, daß die Wahl des Reduktionsmittels
und der Reaktionsbedingungen in Abhängigkeit von
der Natur der Gruppen W und A¹ erfolgt.
Geeignete Reduktionsmittel, die bei dem obigen Verfahren
zur Reduktion von Verbindungen der Formel (VI), worin W
beispielsweise die Gruppen TNO₂, AlkN₃, (CHR₅)xCHR₆CN,
(CHR₅)xCR₆=NOH oder CH(OH)CHR₆NR₃R₄ (wobei T,
R₅, R₆ und x wie vorstehend definiert sind) bedeutet,
verwendet werden können, sind Wasserstoff in Gegenwart
eines Metallkatalysators, z. B. Raneynickel, oder eines
Edelmetallkatalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium
oder Rhodium, die trägerhaltig sein können, z. B. Aktivkohle,
Kieselgur oder Aluminiumoxid enthalten können.
Im Falle von Raneynickel kann das Hydrazin ebenfalls als
Wasserstoffquelle verwendet werden. Dieses Verfahren
kann zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie einem
Alkohol, z. B. Ethanol; einem Ether, z. B. Dioxan oder
Tetrahydrofuran; einem Amid, z. B. Dimethylformamid; oder
einem Ester, z. B. Ethylacetat, und bei einer Temperatur
von -10 bis +50°C, vorzugsweise -5 bis +30°C, durchgeführt
werden.
Das Reduktionsverfahren kann auch mit Verbindungen der
allgemeinen Formel (VI), worin W beispielsweise für die
Gruppen TNO₂, CH(OH)CHR₆NR₃R₄ oder COCHR₆ steht (worin
T, und R₆ wie vorstehend definiert sind), unter
Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydrids
oder -cyanoborhydrids, z. B. Natrium- oder Calciumborhydrid
oder -cyanoborhydrid, durchgeführt werden,
wobei dieses Verfahren zweckdienlich in einem Alkohol,
wie Propanol oder Ethanol, oder einem Nitril, wie
Acetonitril, und bei einer Temperatur von 10 bis 100°C,
vorzugsweise 50 bis 100°C, erfolgt. In einigen Fällen
kann die Reduktion unter Verwendung eines Borhydrids
in Anwesenheit von Kobalt(II)-chlorid durchgeführt werden.
Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
(VI), worin W beispielsweise für die Gruppen TNO₂, AlkN₃,
AlkNR₃COR′₄, CHR₆COZ, (CHR₅)xCR₆=NOH, CH(OH)CHR₆NR₃R₄,
-COCONR₃R₄ oder COCHR₆Z steht (wobei T, R′₄, R₅,
R₆, Z und x wie vorstehend definiert sind), kann auch
unter Verwendung von Diboran oder einem Metallhydrid,
wie Lithium-aluminiumhydrid, durchgeführt werden. Dieses
Verfahren kann in einem Lösungsmittel, z. B. einem Ether,
wie Tetrahydrofuran, und zweckdienlich bei einer Temperatur
von -10 bis +100°C, vorzugsweise 50 bis 100°C, durchgeführt
werden.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des allgemeinen
Verfahrens (C) umfaßt die Reduktion einer Verbindung
der allgemeinen Formel (VI)), worin W für die Gruppe
CHR₆CN steht, beispielsweise durch katalytische Reduktion
mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators,
wie Palladium-auf-Kohle oder Rhodium-auf-Aluminiumoxid,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Amins HNR₃R₄ oder, zur
Herstellung einer Verbindung, worin R₃ und R₄ beide für
Wasserstoff stehen, unter Verwendung von Lithium-aluminiumhydrid
in Abwesenheit eines Amins.
Geeignete Reduktionsmittel, die bei der Reduktion der
Gruppe A¹ verwendet werden können, sind Wasserstoff in
Gegenwart eines Metallkatalysators. Geeignete Metallkatalysatoren
und Verfahrensbedingungen sind die für
die Reduktion der Gruppe W beschriebenen.
Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen der
allgemeinen Formel (VI) können nach analogen Verfahren,
wie sie in der GB-AS 20 35 310 und in "A Chemistry of
Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", Kapitel VI,
herausgegeben von W. J. Houlihan (1972), Wiley Interscience,
New York, beschrieben sind, hergestellt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin W für
die Gruppe AlkNHCOR′₄ steht, kann durch Acylierung des
entsprechenden, unsubstituierten Amins unter Verwendung
an sich bekannter Techniken hergestellt werden.
Das Fischer-Indol-Cyclisierungsverfahren kann zur Herstellung
einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin
W für die Gruppe (CHR₅)xCHR₆CN oder CHR₅CHR₆NO₂ steht,
in herkömmlicher Weise eingesetzt werden.
Eine Verbindung der Formel (VI), worin A¹ für eine
Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, kann
hergestellt werden durch Umsetzung eines entsprechenden
5-Haloindols der allgemeinen Formel (VII)
worin W die für die allgemeinen Formel (VI) gegebene Bedeutung
besitzt und Hal für ein Halogenatom, z. B. Brom
oder Jod steht, mit einem geeigneten Alken der Formel
R₁R₂NSO₂(CH₂)pCH+CH₂ (worin p für 0, 1 oder 3 steht) in
Anwesenheit eines Katalysators, wie eines Palladium(II)-
salzes, z. B. des Acetats, und eines Phosphins, z. B.
Triphenylphosphin oder Tri-o-tolylphosphin, zusammen mit
einer tertiären Stickstoffbase, wie Triethylamin oder
Tri-n-butylamin. Die Umsetzung kann zweckdienlich in
einem Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, Methanol oder Dimethylformamid,
und bei einer Temperatur von 75 bis 160°C
erfolgen. Alternativ können Verbindungen der Formel (VI)
hergestellt werden durch Umsetzung eines geeigneten
Indol-5-carboxaldehyds der allgemeinen Formel (VIII)
worin W die bei der allgemeinen Formel (VI) gegebene Bedeutung
besitzt und q für eine ganze Zahl von 1 bis 4
steht, mit beispielsweise einem geeigneten Dialkylphosphonat
unter Verwendung von Standardbedingungen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach einem
anderen allgemeinen Verfahren (D) hergestellt werden,
bei dem ein Indol der allgemeinen Formel (IX)
worin X für eine austretende Gruppe steht, mit einem
Amin der allgemeinen Formel (X)
umgesetzt wird.
Beispiele für geeignete, austretende Gruppen X in der
Verbindung der allgemeinen Formel (IX) sind ein Halogenatom
(z. B. ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom) oder eine
Gruppe OR₇, worin R₇ eine Hydrocarbylgruppe, wie eine
Arylgruppe, z. B. Phenyl, bedeutet. Die Arylgruppe kann
unsubstituiert oder substituiert sein durch einen oder
mehrere Substituenten, wie Halogenatome oder Nitro-,
Cyano-, Amino-, Alkyl- (z. B. Methyl), Alkoxy- (z. B. Methoxy),
Acyl- (z. B. Acetyl) und Alkoxycarbonyl- (z. B. Ethoxycarbonyl)-
Gruppen. Bei der durch X dargestellten,
austretenden Gruppe handelt es sich vorzugsweise um eine
Phenoxygruppe.
Die Reaktion wird zweckdienlich in Anwesenheit eines
Lösungsmittels durchgeführt und kann in einem wäßrigen
oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium bewirkt werden.
Das Reaktionsmedium kann somit ein oder mehrere organische
Lösungsmittel enthalten, wie Ether, z. B. Dioxan
oder Tetrahydrofuran; Amide, z. B. N,N-Dimethylformamid
oder N-Methylpyrrolidon; Alkohole, z. B. Methanol oder
Ethanol; Ester, z. B. Ethylacetat; Nitrile, z. B. Acetonitril;
halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan;
und tertiäre Amine, z. B. Triethylamin oder Pyridin,
gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser. In einigen
Fällen kann das Amin der Formel (X) selbst als Lösungsmittel
dienen.
Gewünschtenfalls kann die Aminolyse in Anwesenheit einer
Base, wie eines tertiären Amins (z. B.Triethylamin
oder Pyridin); eines Alkoxids (z. B. Natrium-t-butoxid)
oder eines Hydrids (z. B. Natriumhydrid), durchgeführt
werden.
Die Umsetzung kann zweckdienlich bei einer Temperatur
von -20 bis +150°C erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind neue
Verbindungen und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden
Erfindung. Sie besitzen eine potente und selektive gefäßverengende
Aktivität, wie es zuvor für die Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) beschrieben wurde.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (IX),
worin X eine Gruppe OR₇ bedeutet, können beispielsweise
durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XI)
(worin W die bei der allgemeinen Formel VI gegebene Bedeutung
besitzt) oder eines Salzes oder geschützten Derivats
davon hergestellt werden.
Die Reduktion kann analog zu dem allgemeinen Verfahren
(C) durchgeführt werden, und Beispiele geeigneter Gruppen
W und Einzelheiten der Reaktionsbedingungen sind im Zusammenhang
mit dem allgemeinen Verfahren (C) aufgeführt
worden.
Eine Verbindung der Formel (IX), worin X für ein Halogenatom
steht, kann beispielsweise durch Umsetzung des
entsprechenden Sulfonsäurederivats oder eines Salzes davon
mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphorhalogenid
oder Oxyhalogenid, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
z. B. Phosphorpentachlorid in Dichlormethan, hergestellt
werden. Eine Sulfonsäure der Formel (IX), worin X
für OH steht, kann beispielsweise durch säure- oder basekatalysierte
Hydrolyse eines Esters der Formel (IX) erfolgen
(d. h. einer Verbindung, worin X für die Gruppe OR₇
steht).
Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können analog
den in der GB-AS 20 35 310 und "A Chemistry of Heterocyclic
Compounds - Indoles Part II", Kapitel VI, herausgegeben
von W. J. Hamilton (1972), Wiley Interscience, New
York, sowie der anhängigen GB-PA 8 315 564 beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (E) kann eine
erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder ein
Salz oder geschütztes Derivat davon in eine andere erfindungsgemäße
Verbindung unter Verwendung herkömmlicher
Verfahren überführt werden.
Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel
(I), worin einer oder mehrere der Substituenten R₁,
R₂, R₃ und R₄ für Alkylgruppen stehen, aus den entsprechenden
Verbindungen der Formel (I), worin einer oder
mehrere der Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ für Wasserstoffatome
stehen, durch Umsetzung mit einem geeigneten
Alkylierungsmittel, wie einer Verbindung der Formel RxL,
worin Rx für die gewünschten R₁-, R₂-, R₃- oder R₄-
Gruppen steht und L eine austretende Gruppe ist, wie ein
Halogenatom, oder einer Tosylatgruppe oder einem Sulfat
(Rx)₂SO₄, hergestellt werden. Somit kann das Alkylierungsmittel
beispielsweise ein Alkylhalogenid (z. B. Methyl-
oder Ethyljodid), Alkyltosylat (z. B. Methyltosylat)
oder Dialkylsulfat (z. B. Dimethylsulfat) sein. Die Alkylierungsreaktion
erfolgt zweckdienlich in einem inerten,
organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (z. B. Dimethylformamid),
einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem
aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), vorzugsweise
in Gegenwart einer Base. Geeignete Basen sind beispielsweise
Alkalimetallhydride, wie Natrium- oder Kaliumhydrid,
Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Alkalimetallcarbonate,
wie Natriumcarbonat, und Alkalimetallalkoxide,
wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder
-t-butoxid. Wird ein Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel
verwendet, kann die Umsetzung auch in Anwesenheit
eines Säureabfangmittels, wie Propylen- oder Ethylenoxid,
durchgeführt werden. Ein Katalysator, wie Tetrabutylammonumfluorid,
kann ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion
kann zweckdienlich bei einer Temperatur von -20
bis +100°C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin R₁ eine C3-6-Alkenylgruppe
bedeutet, R₂ eine C3-6-Alkenyl-, Phen-(C1-4)-alkyl-
oder C5-7-Cycloalkylgruppe darstellt und/oder
einer oder beide der Substitunten R₃ und R₄ für Propenyl
stehen, können auf ähnliche Weise unter Verwendung einer
geeigneten Verbindung der Formel RxL oder (Rx)₂SO₄ hergestellt
werden.
Gemäß einem anderen allgemeinen Verfahren (F) kann eine
Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung
oder ein Salz davon hergestellt werden, indem man ein
geschütztes Derivat der allgemeinen Formel (I) oder ein
Salz davon der Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe
oder -gruppen unterwirft.
Es kann so bei einer früheren Stufe in der Reaktionssequenz
zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel (I) oder eines Salzes davon erforderlich oder
erwünscht sein, eine oder mehrere empfindliche Gruppen
in dem Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen
zu vermeiden. Beispielsweise kann es erforderlich
sein, die Gruppe NR₃R₄, worin R₃ und/oder R₄ ein Wasserstoffatom
bedeuten, durch Protonierung oder mit einer
Gruppe zu schützen, die am Ende der Reaktionssequenz
leicht entfernt werden kann. Solche Gruppen sind beispielsweise
Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl
oder Triphenylmethyl; oder Acylgruppen, wie N-Benzyloxycarbonyl
oder t-Butoxycarbonyl oder Phthaloyl.
In einigen Fällen kann es auch erwünscht sein, den Indolstickstoff
mit beispielsweise einer Aralkylgruppe,
wie Benzyl, zu schützen.
Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppe oder -gruppen
kann nach herkömmlichen Verfahren erfolgen. Man kann
so eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, durch Hydrogenolyse
in Anwesenheit eines Katalysators (z. B. Palladium-auf-
Kohle) oder Natrium oder flüssigem Ammoniak abspalten;
eine Acylgruppe, wie N-Benzyloxycarbonyl, kann durch
Hydrolyse mit beispielsweise Bromwasserstoff in Essigsäure
oder durch Reduktion, z. B. katalytische Hydrierung,
entfernt werden. Die Phthaloylgruppe kann durch Hydrazinolyse
(z. B. durch Behandlung mit Hydrazinhydrat) oder
durch Behandlung mit einem primären Amin (z. B. Methylamin)
entfernt werden.
Wie ersichtlich, kann es bei einigen der allgemeinen
Verfahren (A) bis (E), wie zuvor beschrieben, erforderlich
oder erwünscht sein, irgendeine empfindliche Gruppe
in dem Molekül, wie soeben beschrieben, zu schützen. Somit
kann eine Reaktionsstufe, bei der eine Schutzgruppen-
Abspaltung eines geschützten Derivats der allgemeinen
Formel (I) oder eines Salzes davon erfolgt, im Anschluß
an irgendeines der zuvor beschriebenen Verfahren (A) bis
(E) durchgeführt werden.
Erfindungsgemäß können daher die folgenden Reaktionen
(G) in irgendeiner geeigneten Sequenz, sofern erforderlich
und/oder gewünscht, im Anschluß an irgendeines der
Verfahren (A) bis (E) durchgeführt werden.
(i) Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen; und
(ii) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat (z. B. Hydrat) davon.
(i) Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen; und
(ii) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat (z. B. Hydrat) davon.
Wenn es erwünscht ist, eine Verbindung gemäß der Erfindung
als physiologisch annehmbares Salz, z. B. als Säureadditionssalz,
zu isolieren, kann dies durch Behandlung
der freien Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten
Säure (z. B. Bernstein- oder Chlorwasserstoffsäure),
vorzugsweise in einer äquivalenten Menge eines
geeigneten Lösungsmittels (z. B. wäßrigem Ethanol), erreicht
werden.
Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können
nach an sich bekannten Verfahren, analog den in der GB-
AS 2 035 310 beschriebenen, hergestellt werden.
Die oben allgemein erläuterten Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen gemäß der Erfindung können für die letzte
Hauptstufe bei der präparativen Sequenz verwendet
werden, sie können aber auch für die Einführung der gewünschten
Gruppen bei einer Zwischenstufe bei der Herstellung
der gewünschten Verbindung eingesetzt werden.
Beispielsweise kann so die gewünschte Gruppe in der 5-
Stellung entweder vor oder nach der Cyclisierung unter
Bildung des Indolkerns eingeführt werden. Bei den mehrstufigen
Verfahren kann die Sequenz der Reaktionen so
gewählt werden, daß die Reaktionsbedingungen die in dem
Molekül vorhandenen Gruppen, die in dem Endprodukt erwünscht
sind, nicht beeinflussen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle
Temperaturen sind in °C angegeben. "Hyflo" ist ein
Filterhilfsmittel. Bei den Reaktivampullen handelt es
sich um 4 ml festwandige Glasampullen mit Schraubverschluß
und einer Teflon-Scheibe, die von Pierce and
Warriner (UK) erhalten werden. Sofern nicht anders angegeben,
wird die Chromatographie entweder in an sich bekannter
Weise unter Verwendung von Silikagel (Merck,
Kieselgel 60, Art. 7734) oder durch Flash-Chromatographie
(W. C. Still, M. Kahn und A. Mitra, J. Org. Chem. 2923, 43,
1978) an Siliciumdioxid (Merck 9385) und Dünnschichtchromatographie
(TLC) an Siliciumdioxid (Macherly-Nagel,
Polygram) durchgeführt. Die folgenden Abkürzungen werden
für die für die Chromatographie und TLC verwendeten Eluierungsmittel
definiert:
(A) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 50 : 8 : 1
(B) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 100 : 8 : 1
(C) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 60 : 8 : 1
(D) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 25 : 8 : 1
(E) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 200 : 8 : 1
(F) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 750 : 10 : 1
(G) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 40 : 10 : 1
(H) Ether-Cyclohexan, 1 : 1
(I) Methanol-Chloroform, 5 : 95
(J) Ether
(K) Methylenchlorid-Ether, 1 : 1
(L) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 75 : 8 : 1
(M) Isopropylacetat
(N) Ethylacetat-Ether, 1 :1
(O) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 83,5 : 15 : 1,5
(P) Essigsäure-Ethylacetat, 1 : 99
(Q) Ethylacetat-Cyclohexan, 1 : 1
(R) Chloroform-Methanol, 50 : 1
(S) Chloroform-Methanol, 19 : 1
(T) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 150 : 8 : 1
(U) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 89 : 10 : 1
(V) Petrolether (Kp. 60-80°)-Ethylacetat, 2 : 1
(W) Cyclohexan-Ether, 2 : 1.
(B) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 100 : 8 : 1
(C) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 60 : 8 : 1
(D) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 25 : 8 : 1
(E) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 200 : 8 : 1
(F) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 750 : 10 : 1
(G) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 40 : 10 : 1
(H) Ether-Cyclohexan, 1 : 1
(I) Methanol-Chloroform, 5 : 95
(J) Ether
(K) Methylenchlorid-Ether, 1 : 1
(L) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 75 : 8 : 1
(M) Isopropylacetat
(N) Ethylacetat-Ether, 1 :1
(O) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 83,5 : 15 : 1,5
(P) Essigsäure-Ethylacetat, 1 : 99
(Q) Ethylacetat-Cyclohexan, 1 : 1
(R) Chloroform-Methanol, 50 : 1
(S) Chloroform-Methanol, 19 : 1
(T) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 150 : 8 : 1
(U) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 89 : 10 : 1
(V) Petrolether (Kp. 60-80°)-Ethylacetat, 2 : 1
(W) Cyclohexan-Ether, 2 : 1.
Zwischenverbindungen werden routinemäßig auf ihre Reinheit
mittels TLC unter Verwendung von UV-Licht für den
Nachweis und Sprühreagentien, wie Kaliumpermanganat
(KMnO₄), geprüft. Zusätzlich werden Indol-Zwischenprodukte
durch Sprühen mit wäßrigem Cer(IV)-sulfat (CeIV)
und Tryptamine durch Sprühen mit einer Lösung aus Jodplatin(IV)-
säure (IPA) oder Cer(IV)-sulfat nachgewiesen.
Die Protonen (¹H)-kernmagnetischen Resonanz(NMR)-Spektren
werden entweder bei 90 MHz unter Verwendung eines
Varian EM 390-Instruments oder bei 250 MHz unter Verwendung
eines Bruker AM- oder WM 250-Instruments erhalten.
s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q =
Quartett und m = Multiplett.
Eine Lösung von 6,5 g 4-Nitrobenzolethansulfonylchlorid
in 50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise während 0,25 h
zu einem schnell gerührten, eiskalten Gemisch aus 4 ml
40%igem wäßrigem Methylamin in 20 ml Methylenchlorid gegeben.
Weitere Anteile an 40%igem wäßrigem Methylamin
(1 ml) werden zugesetzt, nachdem man die Suspension
eine weitere Stunde bzw. 0,5 h bei 0° gerührt hat. Die
Suspension wird dann weitere 0,5 h bei 0° gerührt, ehe
ein Verdampfen bei vermindertem Druck erfolgt; man erhält
ca. 7,0 g eines Feststoffs. Dieses Material wird mit
100 ml Wasser verrieben, der Feststoff durch Filtration
gesammelt, mit 50 ml Petrolether (Kp. 60-80°) gewaschen
und getrocknet; man erhält die Titelverbindung als Pulver
(5,46 g), Fp. 126 bis 129°.
Analyse: für C₉H₁₂N₂O₄S · 0,25 H₂O
berechnet:
C 43,45; H 5,1; N 11,3%;
gefunden:
C 43,35; H 4,9; N 11,1%.
berechnet:
C 43,45; H 5,1; N 11,3%;
gefunden:
C 43,35; H 4,9; N 11,1%.
Eine Lösung aus 7,9 g des Produktes von Herstellung 1 in
150 ml Ethanol und 10 ml Dimethylformamid gibt man zu
einer zuvor reduzierten Suspension aus 1,0 g 10%igem
Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste) in
50 ml Ethanol und hydriert bei Atmosphärendruck. Nach
2,75 h gibt man einen weiteren Anteil an Katalysator
(1,0 g) zu und führt die Hydrierung weitere 2 h fort. Es
werden insgesamt 2,14 l Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator
und das Lösungsmittel werden durch Filtration
bzw. Rotationsverdampfung entfernt und der verbleibende
Feststoff (8 g) wird mit siedendem Ethylacetat (3×50 ml)
extrahiert. Die vereinigten, heißen Extrakte werden filtriert
und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft,
wobei man einen Feststoff erhält. Dieses Material
wird mit Petrolether (Kp. 60-80°) verrieben; man erhält
5,2 g der Titelverbindung als Pulver, Fp. 101 bis 105°.
1,0 g des Produktes von Herstellung 2, suspendiert in
6 ml Wasser, behandelt man mit 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure,
wobei das Hydrochloridsalz ausfällt. Das Gemisch
wird dann auf -5° gekühlt, mit 0,38 g Natriumnitrit
in 2 ml Wasser behandelt und 50 min gerührt, wobei die
Temperatur unterhalb -5° gehalten wird. Die Suspension
wird rasch zur Entfernung nichtumgesetzten Ausgangsmaterials
filtriert und das Filtrat langsam zu 5,0 g Zinn(II)-
chlorid in 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure bei -5° gegeben.
Die Lösung kann sich unter heftigem Rühren auf 20°
erwärmen. Das dabei gebildete Präzipitat wird gesammelt
und mit 50 m Ether gewaschen; man erhält 1,2 g der
Titelverbindung (Reinheit 66%) als Pulver; TLC (A), Rf
0,8 (IPA).
Zu einer filtrierten Lösung von 0,6 g des Produktes von
Herstellung 3 (Reinheit 67%) in 13 ml Wasser und 0,25 ml
2N verdünnter Chlorwasserstoffsäure gibt man 0,23 g 3-
Cyanopropanal-dimethylacetal und rührt die erhaltene Lösung
24 h bei Zimmertemperatur. Der ausgefällte Feststoff
wird abfiltriert, mit 2×30 ml Wasser und 50 ml
Diethylether gewaschen und getrocknet; man erhält 0,3 g
Titelverbindung als Pulver, Fp. 96 bis 97°.
Eine Suspension aus 0,25 g des Produktes von Herstellung
4 in 2,5 g Polyphosphatester und 5 ml Chloroform wird
5 min am Rückfluß erhitzt und dann auf Eis gegossen. Die
entstehende Suspension wird 20 min gerührt und dann mit
4×10 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit
10 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft; man erhält
ein Öl (0,35 g). Dieses Öl wird chromatographiert (J),
wobei man 0,06 g Titelverbindung als Öl erhält; TLC (J)
Rf 0,5 (UV).
Eine Lösung aus 1,019 g Produkt von Herstellung 3 in 25 ml
Methanol und 5 ml Wasser rührt man bei 50° und gibt
0,117 g 4-Chlorbutanal-dimethylacetal zu. Nach dem Rühren
während 0,75 h bei 50°C gibt man weitere 0,117 g 4-Chlorbutanal-
dimethylacetal zu und rührt weitere 0,75 h bei
50°. Die Lösung wird durch Zugabe von 0,3 g Ammoniumacetat
auf pH 4 eingestellt und 5 h am Rückfluß erhitzt. Das
Lösungsmittel wird durch Eindampfen bei vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand mit 15 ml gesättigter,
wäßriger Kaliumcarbonatlösung behandelt und mit 4×50 ml
Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet
(MgSO₄) und zu einem Gummi (0,69 g) konzentriert.
Dieses Material wird chromatographiert (B), (C); man erhält
0,072 g Tryptamin-freie Base als Gummi, das in 2 ml
heißem Isopropanol aufgenommen und mit einer heißen Lösung
aus 0,0151 g Bernsteinsäure in 0,5 ml heißem Isopropanol
behandelt wird. Nach Zugabe von ca. 1,0 ml absolutem
Alkohol zu dem siedenden Gemisch läßt man die Lösung
abkühlen. Der auskristallisierte Feststoff wird abfiltriert,
mit wasserfreiem Ether gewaschen und getrocknet;
man erhält 0,046 g Titelverbindung als Pulver, Fp.
133 bis 138°.
Analyse: für C₁₃H₁₉N₃O₂S · 0,5 C₄H₆O₄ · 0,1 C₃H₈O · 0,75 H₂O
berechnet:
C 51,1; H 6,8; N 11,7%;
gefunden:
C 50,8; H 6,1; N 11,4%.
berechnet:
C 51,1; H 6,8; N 11,7%;
gefunden:
C 50,8; H 6,1; N 11,4%.
NMR (CD₃SOCD₃) δ: 2,65 (3H, s, MeNHSO₂), 2,7-3,4 (8H, m,
NHSO₂CH₂CH₂ und CH₂CH₂NH₂), 6,8-7,5 (4H, m, Aromaten).
Eine Lösung aus 0,45 g Produkt von Herstellung 5 in
25 ml (25% Gew./Vol.) ethanolischem Methylamin wird über
0,8 g 10%igem Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige
Paste), vorreduziert in 5 ml Ethanol, hydriert. Der
Katalysator wird mittels Filtration durch "hyflo" entfernt
und das Filtrat eingeengt; man erhält 0,45 g eines
Gummis, das in 5 ml heißem Isopropanol gelöst und mit
einer Lösung aus 0,093 g Bernsteinsäure in 0,5 ml Methanol
behandelt wird. Dabei fällt ein dickes Gummi aus. Das
Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentiert (ca. 1 ml
Lösungsmittel). Das Lösungsmittel wird abdekantiert und
das restliche Gummi mit 3×25 ml Diethylether verrieben;
man erhält einen Feststoff, der abfiltriert und getrocknet
wird und 0,33 g Titelverbindung als Pulver liefert,
Fp. 62 bis 65°.
Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · 0,66 C₄H₆O₂ · 0,5 H₂O
berechnet:
C 52,3; H 7,2; N 10,9%;
gefunden:
C 52,5; H 6,8; N 11,0%.
berechnet:
C 52,3; H 7,2; N 10,9%;
gefunden:
C 52,5; H 6,8; N 11,0%.
Das NMR-Spektrum stimmt mit demjenigen des Beispiels 3
überein.
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 werden 0,70 g Produkt
von Herstellung 5 hydriert, filtriert und das Filtrat
konzentriert, wobei man 0,7 g eines Gummis erhält,
das mittels Flash-Chromatographie (T, Säule mit 3 cm
Durchmesser) gereinigt wird. 0,3 g des resultierenden
Gummis werden mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, filtriert
und mit einem Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff
behandelt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 25 ml
Ether gewaschen und getrocknet (15 h, 20°, Vakuumpistole);
man erhält 0,24 g Titelverbindung als Pulver, Fp. 151
bis 154°.
Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · HCl · 0,5 H₂O · 0,07 C₄H₈O₂
berechnet:
C 49,3; H 6,8; N 12,1%;
gefunden:
C 49,3; H 6,6; N 11,8%.
berechnet:
C 49,3; H 6,8; N 12,1%;
gefunden:
C 49,3; H 6,6; N 11,8%.
NMR (CD₃SOCD₃) δ: 2,50 (3H, s, NHMe), 2,66 (3H, s,
SO₂NHMe), 2,9-3,5 (8H, m, CH₂CH₂SO₂NH und CH₂CH₂NH)
und 6,9-7,5 (m, aromatische Verbindungen).
9,83 ml Benzylamin in 10 ml Dichlormethan gibt man
tropfenweise zu einer eiskalten gerührten Lösung aus
7 g 4-Nitrobenzolethansulfonylchlorid in 250 ml Dichlormethan.
Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch mit 3×40 ml
Wasser, 3×25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet
(Na₂SO₄) und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird
aus 50 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei man 6 g
Titelverbindung in Form von Nadeln erhält, Fp. 125 bis 127°.
Eine Suspension von 11 g des in Stufe (i) erhaltenen
Produkts in 120 ml Methanol wird über 2 g vorreduziertem
10%igen Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige
Paste) bei Zimmertemperatur und unter Druck so lange
hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme (1,99 l) beendet
ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat
unter Bildung eines Feststoffs zur Trockene eingedampft,
der durch Kristallisation aus Methanol gereinigt wird;
man erhält 3,2 g der Titelverbindung als Feststoff, Fp.
109 bis 111°; TLC (E) Rf 0,4 (CeIV).
Eine Lösung aus 0,25 g Natriumnitrit in 1,9 ml Wasser
wird zu einer kalten Suspension von 1 g des Produktes
der Stufe (ii) in einem Gemisch aus 7,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure
und 4,5 ml Wasser gegeben, wobei die
Temperatur unterhalb -5° gehalten wird. Dieses Gemisch
wird 50 min bei -5° gerührt und der verbleibende Feststoff
abfiltriert. Das eisgekühlte Filtrat wird dann langsam
zu einer Lösung von 3,5 g Zinn(II)-chlorid-dihydrat
in 7,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, wobei
die Temperatur unterhalb 0° gehalten wird. Nach der Zugabe
rührt man das Gemisch 3 h bei Zimmertemperatur. Der
Feststoff wird gesammelt, mit 3×50 ml Diethylether gewaschen
und getrocknet; man erhält 0,46 g der Titelverbindung
als Pulver; TLC (B) Rf 0,43 (IPA).
0,18 g 4-Chlorbutanal-dimethylacetal gibt man zu einer
gerührten Lösung aus 0,45 g des Produktes der Stufe (iii)
in einem Gemisch aus 18 ml Ethanol und 4,5 ml Wasser und
erhitzt das Gemisch 2 h am Rückfluß. Die gekühlte Mischung
wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand
zweimal chroamtographiert (A); man erhält 70 mg des
Tryptamins als Öl, das in einem sieedenden Gemisch aus
5,6 ml Ethanol und 0,7 ml Wasser gelöst und mit einer
wäßrigen Lösung aus Creatinin und Schwefelsäure (1 : 1,
2M, 0,1 ml) behandelt wird. Nach dem Abkühlen scheiden
sich 96 mg der Titelverbindung als Feststoff aus, Fp. 217
bis 220° (erweicht bei 210°).
Analyse: für C₁₉H₂₃N₃O₂S · C₄H₇N₃O · H₂SO₄ · H₂O
berechnet:
C 47,1; H 5,8; N 14,3%;
gefunden:
C 47,0; H 5,9; N 14,2%.
berechnet:
C 47,1; H 5,8; N 14,3%;
gefunden:
C 47,0; H 5,9; N 14,2%.
NMR (CD₃SOCD₃) δ: 2,9-3,3 (8H, m, NHSO₂CH₂CH₂ und
CH₂CH₂NH₂), 4,24 (2H, s, CH₂NHSO₂), 6,85-7,5 (m,
aromatische Verbindungen).
Eine Suspension aus 0,8 g 10%iges Palladiumoxid-auf-
Kohlen (50%ige wäßrige Paste) in 5 ml Ethanol wird 20 min
vorhydriert. Dazu gibt man 0,40 g des Produktes von Herstellung
5 in 25 ml ethnaolischem Ethylamin und rührt
die entstehende Suspension 2 h bei 20°. Die Suspension
wird durch hyflo filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert;
man erhält 0,38 g eines Öls, das zweimal
chromatographiert wird (B) und 0,114 g des Tryptamins als
Öl liefert. Das Öl wird in 2 ml absolutem Ethanol gelöst
und dazu gibt man 22,5 mg Bernsteinsäure in Ethanol. Die
Kristalle werden abfiltriert; man erhält 70 mg der Titelverbindung,
Fp. 148 bis 150°.
Analyse: für C₁₅H₂₃N₃O₂ · 0,5 C₄H₆O₄ · 0,5 H₂O
berechnet:
C 54,1; H 7,2; N 11,1%;
gefunden:
C 54,5; H 7,1; N 10,9%.
berechnet:
C 54,1; H 7,2; N 11,1%;
gefunden:
C 54,5; H 7,1; N 10,9%.
NMR (CD₃SOCD₃) δ: 1,11 (3H, t, NHCH₂Me), 2,64 (3H, s,
MeNHSO₂), 2,78 (2H, q, NHCH₂CH₃), 2,85-3,4 (8H, m,
NHSO₂CH₂CH₂ und CH₂CH₂NH), 6,9-7,5 (4H, m, aromatische
Verbindungen).
Eine Lösung von 0,3 g des Produktes von Beispiel 1 in
15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,084 ml
Essigsäureanhydrid 1,5 h bei Zimmertemperatur behandelt.
Die entstehende Lösung wird dann zur Trockene eingedampft
und der Rückstand in 20 ml Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetat-
Lösung wird mit 20 ml wäßriger 8%iger Natriumbicarbonatlösung
und dann mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft; man
erhält 0,45 g eines Gummis. Dieses Material wird chromatographiert
(A) und liefert 0,389 g der Titelverbindung
als Gummi; TLC (A) Rf 0,6.
Eine Lösung von 0,3 g des Produktes der Stufe (i) in
16 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird unter einer
Stickstoffatmosphäre zu einem gerührten Gemisch von
0,353 g Lithium-aluminiumhydrid in 20 ml THF gegeben.
Die entstehende Suspension wird 2 h am Rückfluß gerührt
und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen,
bevor sie eine weitere Stunde am Rückfluß erhitzt wird.
Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches in einem Eisbad
gibt man 10 ml Wasser zu und filtriert das erhaltene Gemisch
durch hyflo. Das Filtrat wird mit 4×25 ml Ethylacetat
extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO₄)
und eingedampft, wobei man 0,187 g eines Gummis erhält.
Dieses Material wird chromatographiert (A) und liefert
0,12 g der freien Base als Gummi. Eine Lösung aus 0,12 g
der freien Base in 2 ml heißem absolutem Alkohol wird
mit einer Lösung aus 0,0229 g Bernsteinsäure in 0,75 ml
Methanol behandelt. Die entstehende Lösung wird zur Trockene
eingedampft und liefert einen Schaum, der mit wasserfreiem
Ether verrieben wird; man erhält 0,068 g der
Titelverbindung als hygroskopischen Schaum, Fp. 65 bis
75°; NMR und TLC (B, Rf 0,25) zeigen, daß das Produkt mit
demjenigen der Methode (I) identisch ist.
Ein Gemisch aus 2,5 g des Produktes von Herstellung 3
(68%Reinheit) und 3,15 g 2-(5,5-Dimethoxypentyl)-1H-isoindol-
1,3-(2H)-dion (83% Reinheit) in 200 ml 10%iger
wäßriger Essigsäure wird 1,75 h bei Zimmertemperatur gerührt
und dann 3,5 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch
läßt man abkühlen, extrahiert mit 3×100 ml Chloroform,
wäscht die vereinigten Extrakte mit 100 ml 2N Chlorwasserstoffsäure
und 100 ml 2N Natriumcarbonat, trocknet
(Na₂SO₄) und konzentriert im Vakuum. Die Säulenchromatographie
an einer Säule mit kurzem Weg (F, Säule mit einem
Durchmesser von 15 cm) von 4,33 g des restlichen
Gummis liefert 0,43 g eines Feststoffs. Kristallisation
dieses Feststoffs aus einem Gemisch aus Chloroform und
Methanol (1 : 1, 10 ml) liefert 0,25 g Titelverbindung
als Feststoff, Fp. 169 bis 169,5°; TLC(F) Rf 0,19 (CeIV).
Man gibt 0,34 ml Hydrazinhydrat zu einer am Rückfluß gehaltenen
Suspension aus 250 mg des Produktes von Stufe
(i) in 10 ml Ethanol, rührt die entstehende Lösung 4 h
und läßt sie dann abkühlen. Die Suspension wird im Vakuum
konzentriert und der verbleibende Feststoff zwischen
25 ml 2N Natriumcarbonat und 3×25 ml Ethylacetat verteilt.
Die vereinigten organischen Extrakte werden dann
getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Flash-
Säulenchromatographie (G, Säule mit 1 cm Durchmesser) des
Rückstands (110 mg) liefert 98 mg eines Gummis, das in
3 ml refluxierendem absolutem Ethanol gelöst wird. Dann
wird eine Lösung aus 30 mg Oxalsäure in 0,5 ml absolutem
Ethanol zugesetzt. Die gummiartige Suspension wird vorsichtig
erwärmt, wobei man eine Lösung erhält, die unter
Rühren abgekühlt wird. Die resultierende Suspension wird
filtriert, der Feststoff mit 3×1 ml absolutem Ethanol
gewaschen und 18 h im Vakuum bei 50° getrocknet; man erhält
110 mg der Titelverbindung als Feststoff. Fp. 160
bis 162° (erweicht bei <98°).
Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · 1,2 C₂H₂O₄ · 0,83 C₂H₆O
berechnet:
C 49,1; H 6,5; N 9,5%;
gefunden:
C 49,2; H 6,85; N 9,6%.
berechnet:
C 49,1; H 6,5; N 9,5%;
gefunden:
C 49,2; H 6,85; N 9,6%.
NMR (CD₃SOCD₃) δ: 1,90 (2H, m, CH₂CH₂CH₂NH₂), 2,62 (3H,
d, MeNHSO₂), 2,73 und 2,82 (4H, t und t, CH₂CH₂CH₂NH₂),
2,95-3,3 (4H, m, NHSO₂CH₂CH₂), 6,95-7,45 (4H,
m, aromatische Verbindungen).
Zu einer kalten Lösung aus 45 ml Acrolein und 120 ml
Nitroethan in 750 ml Ether gibt man eine Lösung von Tri-
n-butylphosphin (15 Tropfen) in 60 ml Ether, so daß die
Temperatur -8° nicht überschreitet. Das Reaktionsgemisch
wird weitere 30 min gerührt, mit 2 Tropfen Methyljodid
versetzt und der Ether durch Eindampfen im Vakuum bei
40° entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
(H) gereinigt und liefert 6,7 g eines Öls, das
bei 130-135°/3 mmHg destilliert wird; man erhält 1,5 g
der Titelverbindung als Öl; TLC (H) Rf 0,3 (KMnO₄).
Zu einer filtrierten Lösung von 3,678 g des Produktes
von Herstellung 3 (67% Reinheit) in 20 ml Wasser gibt man
tropfenweise 1,5 g 4-Nitropentanal und überwacht die Reaktion
mittels TLC. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml
Chloroform extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum
eingedampft; man erhält 2,8 g der Titelverbindung als Öl,
das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet
wird; TLC (I) Rf 0,4 (CeIV).
Eine Lösung von 2,8 g des Produktes der Stufe (ii), 28 g
Polyphosphatester und 50 ml Chloroform wird 5 min am
Rückfluß erhitzt und dann auf 100 g Eis gegossen. Die
entstehende Suspension wird 30 min gerührt und mit 3×100 ml
Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird
mit 2×100 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung und 2×100 ml
Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert
und eingedampft; man erhält 5,2 g eines Öls. Das Öl wird
durch Flash-Chromatographie (J. Säule mit 8 cm Durchmesser)
gereinigt; man erhält 0,47 g der Titelverbindung als Öl;
TLC (J) Rf 0,8 (KMnO₄, IPA).
Analyse: für C₁₄H₁₉N₃O₄S
berechnet:
C 51,7; H 5,9; N 12,9%;
gefunden:
C 51,5; H 5,6; N 12,7%.
berechnet:
C 51,7; H 5,9; N 12,9%;
gefunden:
C 51,5; H 5,6; N 12,7%.
Eine Lösung aus 0,43 g des Produktes von Stufe (iii) in
50 ml Ethanol wird über 0,4 g vorreduziertem 10%igen
Palladiumoxid-auf-Aktivkohle 75,5 h bei Atmosphärendruck
und -temperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert
und im Vakuum eingedampft, wobei man 0,27 g Öl
erhält, das man chromatographiert (A, Säule mit 3 cm
Durchmesser); man erhält 0,23 g des Tryptamins als Öl. Eine
Lösung des Öls in 5 ml Ethanol behandelt man mit etherischem
Chlorwasserstoff (pH 3), filtriert das Salz ab und
trocknet es; man erhält 0,2 g der Titelverbindung als
Feststoff, Fp. 211 bis 212°.
Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · HCl · 0,18 H₂O
berechnet:
C 50,2; H 6,7; N 12,5%;
gefunden:
C 50,4; H 6,7; N 12,2%.
berechnet:
C 50,2; H 6,7; N 12,5%;
gefunden:
C 50,4; H 6,7; N 12,2%.
NMR (CD₃SOCD₃): δ 1,19 (3H, d, CH-CH₃), 2,64 (3H, d,
SO₂NHCH₃), 2,75-3,5 (7H, m, CH₂CH(Me)NH₂ und
CH₂CH₂SO₂NH), 7-7,55 (5H, m, aromat. Verbindungen+NHSO₂).
Ein Gemisch aus 7,7 g 5-Bromindol, 5,3 g N,N-Dimethylethensulfonamid,
15 ml Triethylamin, 5 ml Acetonitril,
0,35 g Palladium(II)-acetat und 0,95 g Tri-o-tolylphosphin
wird 3 h in einem Autoklaven bei 100° erhitzt. Das
resultierende, gekühlte Gemisch wird zwischen 300 ml 2N
Chlorwasserstoffsäure und 2×150 ml Ethylacetat verteilt.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄)
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-
Chromatographie (V, 7 cm Säule) gereinigt; man erhält
3,8 g der Titelverbindung als kristallinen Feststoff, Fp.
148 bis 150°.
Eine Lösung aus 3,8 g des Produktes der Stufe (i) in
400 ml Ethanol wird 2 h bei Raumtemperatur und -druck
über 0,5 g 10%igen Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige
wäßrige Paste) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert
und durch 0,5 g eines frischen Ansatzes (50%ige wäßrige
Paste) ersetzt. Die Hydrierung wird eine weitere Stunde
fortgeführt. Der Katalysator wird abfiltriert und das
Filtrat im Vakuum eingedampft; man erhält 2,8 g eines
Feststoffs, der aus einem Gemisch von Ethylacetat und
Hexan umkristallisiert wird; man erhält 2,0 g der Titelverbindung
als Feststoff, Fp. 125 bis 127°.
Eine Lösung aus 0,8 g des Produktes der Stufe (ii) in
40 ml Acetonitril mit einem Gehalt an 0,6 g N,N-Dimethylmethylenammoniumchlorid
wird 3 h bei Zimmertemperatur
gerührt. Die entstehende Lösung wird zwischen 50 ml 2N
Natriumcarbonat und 2×50 ml Ethylacetat verteilt. Die
organischen Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und im
Vakuum eingedampft, wobei man einen Feststoff erhält.
Verreiben mit Ether liefert 0,9 g der Titelverbindung als
Feststoff, Fp. 156 bis 159°.
Man gibt 1,1 ml Jodmethan zu einer gerührten Lösung aus
2,7 g Produkts von Stufe (iii) in 30 ml trockenem
Dimethylsulfoxid und rührt die entstehende Lösung 10 min
bei Zimmertemperatur. Man gibt 2,7 g Kaliumcyanid zu und
rührt das resultierende Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur.
Die Mischung wird zwischen 300 ml 2N Natriumcarbonat
und 2×100 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten
Extrakte werden getrocknet (NA₂SO₄) und im Vakuum
eingedampft; man erhält ein Öl, das durch Flash-
Chromatographie (J, 5 cm Säule) gereinigt wird; man
erhält 1,3 g der Titelverbindung als Feststoff, Fp. 105
bis 107°.
Eine Lösung von 0,2 g des Produktes der Stufe (iv) in
40 ml Ethanol mit einem Gehalt an 0,1 ml konz. Chlorwasserstoffsäure
wird 24 h bei Zimmertemperatur und -druck über
0,2 g 10%igem Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige
Paste) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und
das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl
wird zwischen 20 ml 2N Chlorwasserstoffsäure un 20 ml
Ethylacetat verteilt. Die wäßrige Schicht wird basisch
gestellt (Na₂CO₃) und mit 2·20 ml Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄)
und im Vakuum eingedampft; man erhält 0,05 g Tryptamin
als Öl, das in einem heißen Gemisch aus 9 ml Ethanol und
1 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung des Creationins in
Schwefelsäure (2M, 1 : 1, 0,08 ml) versetzt wird. Filtration
des gekühlten Gemisches liefert 0,05 g der Titelverbindung
als Feststoff, Fp. 223 bis 225°C (Zers.).
Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · C₄H₇N₃O · H₂SO₄ · 2 H₂O
berechnet:
C 39,9; H 6,3; N 15,5%;
gefunden:
39,9; H 6,2; N 15,85%.
berechnet:
C 39,9; H 6,3; N 15,5%;
gefunden:
39,9; H 6,2; N 15,85%.
NMR (CD₃SOCD₃) δ: 2,82 (6H, s, SO₂NM₂), 2,9-3,4 (8H, m,
CH₂CH₂SO₂N und CH₂CH₂NH₂), 7,0-7,55 (4H, m, aromat.
Verbindungen).
Eine Lösung von 0,4 g des Produkts von Herstellung 5 in
25 ml ethanolischem Dimethylamin (33% Gew./Gew.) wird 3 h
bei Zimmertemperatur und -druck über 0,7 g vorreduziertem
10%igen Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige
Paste) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das
Filtrat im Vakuum konzentriert. Man erhält 0,35 g eines
Öls, das durch Flash-Chromatographie (B, 8 cm Säule gereinigt
wird. 0,25 g des entstehenden Öls werden in 20 ml
heißem Ethanol und 2,5 ml Wasser gelöst und mit einer
wäßrigen Lösung aus Creatinin und Schwefelsäure (1 : 1, 2M,
0,4 ml) behandelt und auf 5° abgekühlt. 0,22 g der Titelverbindung
scheiden sich als Feststoff ab, Fp. 193 bis
197°.
Analyse: für C₁₅H₂₃N₃O₂S · 2 C₄H₇N₃O · 1,5 H₂SO₄ · 2 H₂O
berechnet:
C 38,45; H 6,05; N 17,5%:
gefunden:
C 38,2; H 5,6; N 17,0%.
berechnet:
C 38,45; H 6,05; N 17,5%:
gefunden:
C 38,2; H 5,6; N 17,0%.
Die NMR-Charakteristika stimmen mit denjenigen des Beispiels
10 überein.
Eine Suspension aus 14 g 10%igem Palladiumoxid-auf-Aktivkohle
(50%ige wäßrige Paste) in 100 ml Ethanol wird
20 min vorhydriert. Dazu gibt man 8 g des Produktes von
Herstellung 5 in 400 ml ethanolischem Dimethylamin
(33% Gew.-Vol.) und rührt die entstehende Suspension 18 h
bei 20° unter einer Wasserstoffatmosphäre. Die Suspension
wird durch hyflo filtriert und zu 8,4 g eines Öls
eingedampft, das durch Flash-Chromatographie (Säule mit
8 cm Durchmesser) gereinigt wird. Man erhält 6,0 g Tryptamin
als Öl, das mit 2 l Diethylether und 200 ml Ethylacetat
extrahiert wird, wobei 0,5 g eines Rückstands verbleiben,
der verworfen wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt,
im Vakuum eingedampft und in 300 ml analarem
Ethylacetat gelöst. Etherischer Chlorwasserstoff wird
unter schnellem Rühren zugetropft. Die entstehenden Kristalle
werden abfiltriert, mit 100 ml Ether gewaschen und
16 h bei 60° getrocknet; man erhält 5,5 g Titelverbindung,
Fp. 137 bis 139°.
Analyse: für C₁₅H₂₃N₃O₂S · HCl
berechnet:
C 52,1; H 7,0; N 12,15%;
gefunden:
C 51,8; H 6,7; N 11,9%.
berechnet:
C 52,1; H 7,0; N 12,15%;
gefunden:
C 51,8; H 6,7; N 11,9%.
NMR (CD₃SOCD₃) δ: 2,65 (3H, d, MeNHSO₂), 2,84 (6H, s,
NMe₂), 3,0-3,45 (8H, m, CH₂CH₂NMe₂ und NHSO₂CH₂CH₂),
7,0-7,6 (5H, m, aromat. Verb.+NHSO₂).
Eine Lösung von 0,3 g des Produktes von Herstellung 5 in
15 ml Ethanol und 15 ml Wasser mit einem Gehalt an 1,5 g
Kaliumhydroxid wird 18 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt
und das Ethanol im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird
zwischen 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 2×50 ml
Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet
(Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird durch Flash-Chromatographie (M, Säule mit 3 cm
Durchmesser) gereinigt; man erhält 0,1 g der Titelverbindung
als Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert, Fp. 123 bis
125°.
Eine Lösung von 1,0 g des Produktes der Stufe (i) in
50 ml trockenem THF mit einem Gehalt an 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid
wird unter Stickstoff 6 h am Rückfluß erhitzt.
Das entstehende Gemisch wird abgekühlt und überschüssiges
Reduktionsmittel zersetzt sich bei Zugabe
von überschüssigem 10%igen wäßrigen THF. Das entstehende
Gemisch wird zwischen 50 ml 2N Natriumcarbonat und 2×50 ml
Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden
getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft; man
erhält ein Öl, das durch Flash-Chromatographie (N, Säule
mit 4 cm Durchmesser) gereinigt wird; man erhält 0,35 g der
Titelverbindung als Öl; TLC (N) Rf 0,4 (CeIV).
Eine Lösung von 0,44 g Triphenylphosphin in 3 ml THF
wird in einer Portion zu einer Lösung von 0,3 g N-Bromsuccinimid
(NBS) in 5 ml THF unter Bildung eines Präzipitats
gegeben. Eine Lösung aus 0,39 g des Produktes der
Stufe (ii) in 10 ml THF wird zugegeben und die Mischung
18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Lösung von 20 ml
Dimethyl (33% Gew./Vol. in Ethanol) wird zugegeben und
die resultierende Lösung 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt,
dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen
25 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 2×25 ml Ethylacetat
verteilt. Die wäßrige Schicht wird basisch gestellt
(Na₂CO₃) und mit 2×25 ml Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und
im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das durch Flash-Chromatographie
(A, Säule mit 4 cm Durchmesser) gereinigt wird,
wobei man 0,08 g freie Base als Öl erhält. Dieses Öl wird
in 5 ml absolutem Ethanol gelöst, mit etherischem Chlorwassertoff
angesäuert und mit trockenem Ether verdünnt,
um die Titelverbindung als hygroskopischen Feststoff auszufällen.
Durch NMR und TLC (A, Rf 0,4) wird gezeigt, daß
er mit dem Produkt der Methode (I) identisch ist.
Man gibt 0,87 g 4,4-Dimethoxy-N,N-dimethylbutanamin zu
einer Lösung aus 2,0 g des Produktes von Herstellung 3
(Reinheit ca. 65%) in 40 ml Wasser, setzt 2,2 ml 2N Chlorwasserstoffsäure
zu und rührt das Gemisch (pH∼1,5) 4 h
unter Stickstoff bei Zimmertemperatur. Man gibt weitere
160 mg Acetal zu und rührt 1 h bei Zimmertemperatur. Das
Gemisch wird mit 20 ml 8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
basisch gestellt und mit 3×70 ml Chloroform extrahiert.
Die wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt
und erneut mit 3×120 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet
(MgSO₄) und eingedampft, wobei man 2,25 g Öl erhält. Eine
113 mg-Probe des Öls wird durch Flash -Chromatographie
(U, Säule mit 2 cm Durchmesser) gereinigt; man erhält 71 mg
der Titelverbindung als Öl; TLC (U) Rf 0,4 (IPA).
2,1 g des Produktes der Stufe (i) werden 8 min unter
Rühren und Stickstoff mit 10,5 g Polyphosphatester in
40 ml Chloroform am Rücklfuß erhitzt. Das Gemisch wird
auf Eis gegossen, 1,75 h gerührt, mit 100 ml 2N Natriumcarbonat
basisch gestellt und mit 3×250 ml Chloroform
extrahiert. Die organischen Schichten werden getrocknet
(MgSO₄) und eingedampft, wobei man 1,96 g eines Öls erhält.
Teilweise Reinigung durch Flash-Chromatographie (O,
Säule mit 3 cm Durchmesser) ergibt 0,726 g eines Öls; weitere
Reinigung durch Chromatographie an einer Säule mit kurzem
Weg ergibt 0,56 g der reinen freien Base als Öl. Das
Öl wird mit 30 ml analarem Ethylacetat erhitzt, ein Teil
(12 ml) der Lösung wird filtriert und mit etherischem
Chlorwasserstoff auf pH 2 angesäuert. Das resultierende
Präzipitat wird durch Dekantieren mit trockenem Ether
gewaschen und 17 h im Vakuum bei 60° getrocknet; man erhält
129 mg der Titelverbindung als hygroskopischen Feststoff.
NMR und TLC (O, RF 0,25) zeigen, daß er identsich
mit dem Produkt von Methode (I) ist.
Ein Gemisch aus 0,57 g N,N′-Carbonyldiimidazol und 0,9 g
des Produktes von Methode (II), Stufe (i) in 25 ml
frisch destilliertem THF wird 1 h bei Zimmertemperatur
gerührt. Das Gemisch wird dann auf 0° abgekühlt und mit
2 ml Dimethylamin versetzt. nach 2stündigem Rühren bei 0°
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wird chromatographiert (P); man erhält 0,53 g
der Titelverbindung als Öl; TLC (P) Rf 0,25 (CeIV).
Eine Lösungvon 0,15 g Produkt von Stufe (i) in 5 ml
frisch destilliertem THF wird unter Stickstoff zu einer
auf 0° gekühlten Suspension von 87 mg Lithium-aluminiumhydrid
in 10 ml frisch destilliertemTHF gegeben und die
Mischung 2 h am Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Gemisch
wird zu 15 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung gegeben
und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase
wird mit 20 ml Ethanol extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden unter vermindertem Druck zu einem Öl
eingedampft, das in 1 ml absolutem Alkohol gelöst und mit
3 ml etherischem Chlorwasserstoff versetzt wird. Das Lösungsmittel
wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck
entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat-Cyclohexan
(1 : 1) verrieben; man erhält 0,1 g Titelverbindung, Fp.
132 bis 134°, die gemäß TLC (B, Rf 0,1) und NMR identisch
mit dem Produkt der Methode (I) ist.
Ein Gemisch aus 6,6 g 5-Bromindol, 5,1 g N-Methylethensulfonamid,
75 mg Palladium(II)-acetat, 0,2 g Tri-o-tolylphosphin,
12 ml Triethylamin und 5 ml Acetonitril wird
3 h in einem Autoklaven bei 100° erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt und zwischen 300 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure
und 2×150 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten
Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum
zu einem Öl eingedampft, das durch Flash-Chromatographie
(Q, Säule mit 7 cm Durchmesser) gereinigt wird; man erhält
2,3 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 164 bis 166°;
TLC (Q) Rf 0,25 (Ce IV).
Eine Lösung aus 2,3 g des Produkts von Stufe (1) in einem
Gemisch aus 30 ml Ethylacetat und 15 ml Methanol wird bei
Zimmertemperatur und -druck über 0,2 g 10%igem Palladiumoxid-
auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste) 4 h hydriert,
bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (240 ml). Der Katalysator
wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu
einem Öl eingedampft, das aus Ethylacetat umkristallisiert
wird; man erhält 1,8 g Titelverbindung als Feststoff,
Fp. 122 bis 124°; TLC (R) Rf 0,4 (CeIV).
Man gibt 0,3 ml Oxalylchlorid tropfenweise unter Stickstoff
zu einer gerührten Lösung von 0,7 g des Produktes
der Stufe (ii) in 30 ml Tetrahydrofuran und rührt die
entstehende Lösung 1 h bei Zimmertemperatur. Dimethylamingas
wird dann 10 min durch die Lösung sprudeln gelassen.
Die resultierende Suspension wird zwischen 50 ml
2N Chlorwasserstoffsäure und 2×50 ml Ethylacetat verteilt.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄)
und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das durch Flash-
Chromatographie (S, Säule mit 4 cm Durchmesser) gereinigt
wird. Das erhaltene Öl wird aus einer Mischung von Ethylacetat
und Hexan kristallisiert, wobei man 0,4 g Titelverbindung
als Feststoff erhält; Fp. 151 bis 153°.
Eine Lösung aus 0,3 g des Produktes der Stufe (iii) in
30 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt an 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid
wird 3 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt
und überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von
10% wäßrigem THF zersetzt. Das entstehende Gemisch wird
zwischen 100 ml 2N Natriumcarbonat und 2×50 ml Ethylacetat
verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet
(Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das
durch Flash-Chromatographie (A, Säule mit 4 cm Durchmesser) gereinigt
wird. 0,15 g des resultierenden Öls werden in
5 ml absolutem Ethanol gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff
angesäuert und das Salz wird durch Zugabe von
überschüssigem, trockenem Ether ausgefällt. Das Salz wird
abfiltriert und im Vakuum getrocknet; man erhält 0,12 g
Titelverbindung als Feststoff, Fp. 86 bis 92° (erweicht
bei 62°), der gemäß TLC (A, Rf 0,4) und NMR mit dem Produkt
von Methode (I) identisch ist.
Eine Lösung von 0,4 g des Produktes von Beispiel 1 als
freie Base in 16 ml n-Propanol, abgeschreckt in einem
Eisbad, wird mit 0,64 ml wäßrigem Formaldehyd (∼40%ige
Lösung) behandelt und die resultierende Suspension 0,75 h
unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Man gibt 0,54 g Natriumborhydrid
zu und rührt das entstehende Gemisch 2 h
in einem Eisbad. Die Suspension wird mit ∼6 ml 2N Chlorwasserstoffsäure
behandelt und 10 min gerührt. Die entstehende
Mischung wird auf ein geringes Volumen eingedampft
(die Temperatur wird unter 50° gehalten), mit 20 ml
8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung basisch gestellt
und mit 5×15 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft; man
erhält 0,35 g eines Öls, das chromatographiert wird (B)
und 0,148 g Tryptamin als Öl ergibt. Ein Teil des Öls
(0,140 g) in 2 ml absolutem Ethanol wird mit 4 ml überschüssiger
etherischer HCl behandelt und zur Trockene
eingedampft, wobei ein Semi-Feststoff verbleibt, der mit
wasserfreiem Ether verrieben wird; man erhält 0,1 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 130 bis 136° (Erweichung
bei 128°), der gemäß NMR und TLC (A, Rf 0,3) mit dem
Produkt der Methode (I) identisch ist.
Zu einer Lösung von 146 mg Produkt von Beispiel 12 in
15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man bei Umgebungstemperatur
0,99 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1, OM Lösung
in THF). Nach 40minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur
gibt man 100 µl Propylenoxid und anschließend Methyljodid
(1 ml einer 0,25 M Lösung in THF) zu und hält das Gemisch
40 min bei Umgebungstemperatur, schreckt mit 20 ml wäßriger
Natriumthiosulfatlösung (10%ige Lösung) ab und extrahiert
mit 2×15 ml Ethylacetat. Die organischen Extrakte
werden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert.
Prüfung mittels TLC (D) des Reaktionsgemisches zeigt
die Anwesenheit der Titelverbindung (Rf 0,50) an, die mit
einer gemäß Methode (I) hergestellten Probe identisch ist.
Eine heiße Lösung von 0,13 g Produkt des Beispiels 10 als
freie Base wird mit 40 mg Oxalsäure in 2 ml Ethanol behandelt,
wobei das Oxalat sofort ausfällt. Das Lösungsmittel
wird abgedampft und der verbleibende Feststoff aus
10 ml heißem Methanol kristallisiert; man erhält 80 mg
Titelverbindung als Feststoff, Fp. 198 bis 199°.
Analyse: für C₁₅H₂₃N₃O₂S · C₂H₂O₄
berechnet:
C 51,1; H 6,3; N 10,5%;
gefunden:
C 50,9; H 6,2; N 10,4%.
berechnet:
C 51,1; H 6,3; N 10,5%;
gefunden:
C 50,9; H 6,2; N 10,4%.
TLC (L) Rf 0,2 (IPA, Ce).
Ein Gemisch aus 70 mg Produkt von Beispiel 18, Stufe (v),
in 15 ml flüssigem Ammoniak wird 3 h in einem Autoklaven
bei 110° erhitzt und anschließend weitere 2 h bei 175°.
Beim Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird Ammoniak abgedampft
und der Autoklav erneut mit 2 ml Pyridin und
15 ml flüssigem Ammoniak beschickt. Nach 14 h bei 155°
wird der Autoklav auf Umgebungstemperatur abgekühlt und
Ammoniak kann verdampfen. Das Gemisch wird im Vakuum
konzentriert und das resultierende Gummi durch Flash-
Chromatographie gereinigt; man erhält 15,3 mg Produkt als
Glas, das in 0,25 ml Ethanol aufgenommen, filtriert und
zu einer Lösung von 4,6 mg Oxalsäure in 0,5 ml Ethanol gegeben
wird. Beim Konzentrieren im Vakuum scheidet sich ein
Feststoff ab, der filtriert, mit Ether gewaschen und im
Vakuum über Nacht getrocknet wird; man erhält 5 mg Titelverbindung;
TLC (A) Rf 0,23 (IPA, KMnO₄).
NMR (CD₃SOCD₃) α: 2,83 (6H, s, NMe), 3,0-3,4 (8H, m, CH₂CH₂-ME₂ und CH₂CH₂SO₂), 6,92 (2H, br, SO₂NH₂), 7,0-7,6 (4H, m, aromatische Verbindungen).
NMR (CD₃SOCD₃) α: 2,83 (6H, s, NMe), 3,0-3,4 (8H, m, CH₂CH₂-ME₂ und CH₂CH₂SO₂), 6,92 (2H, br, SO₂NH₂), 7,0-7,6 (4H, m, aromatische Verbindungen).
(i)
Eine Lösung von 428 mg Ethensulfonamid, 940 mg 5-Brom-3-
(cyanomethyl)-1H-indol, 21 mg Palladium(II)-acetat, 67 mg
Tri-o-tolylphosphin und 1,1 ml trockenem Triethylamin
in 15 ml trockenem Acetonitril wird 48 h in einem Autoklaven
bei 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur
wird das Gemisch in 30 ml Wasser gegossen und
mit 3×30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und im
Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie (B) des Rückstands
liefert ein Pulver. Umkristallisation aus Hexan-
Dichlormethan ergibt 550 mg Titelverbindung als Pulver,
Fp. 176 bis 178°.
Eine Lösung aus 443,6 g Produkt der Stufe (i) in 50 ml
absolutem Ethanol wird 18 h bei Zimmertemperatur und
-druck über 1,30 g vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid-
auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste in 30 ml absolutem
Ethanol) hydriert. Der Katalysator wird durch ein Sand-
Celite-Kissen abfiltriert, das dann gut mit 200 ml Ethanol
gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden im
Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie
(B) gereinigt, wobei man ein viskoses Öl erhält,
das sich beim Verreiben mit Diethylether verfestigt;
man erhält 260 mg Titelverbindung als amorphes
Pulver, Fp. 109 bis 111°.
Eine Lösung aus 4,9 mg Produkt von Stufe (ii) in 5 ml
ethanolischem Dimethylamin (33%ig) wird 14 h bei Zimmertemperatur
und -druck über 10 mg vorreduziertem 10%igen
Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige Phase, vorreduziert
mit 5 ml absolutem Ethanol) hydriert. Die Mischung
wird durch ein Sand-Celite-Kissen filtriert, das
anschließend mit weiteren 3×10 ml Ethanol gewaschen
wird. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt.
Flash-Chromatographie (A) des Rückstands liefert 3,7 mg
Titelverbindung, die gemäß TLC (A, Rf 0,22) und NMR mit
dem Produkt des Beispiels 12 identisch ist.
Eine Lösung von 0,7 g Produkt von Beispiel 10 (II), Stufe
(i), in 50 ml trockenem THF mit einem Gehalt an 0,5 g
Carbonyldiimidazol wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt.
Man gibt 2 ml N-Methylethylamin zu und rührt die Lösung
3 h bei Zimmertemperatur. Die Lösung wird zwischen 50 ml
2N Chlorwasserstoffsäure und 2×50 ml Ethylacetat verteilt.
Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml 2N Natriumcarbonat
gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum
zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird durch Flash-Chromatographie
unter Elution mit Ethylacetat gereinigt; man erhält
0,2 g Titelverbindung als Öl; TLC: Ethylacetat (CeIV)
Rf 0,2.
Eine Lösung aus 0,2 g Produkt von Stufe (i) in 50 ml
trockenem THF mit einem Gehalt an 0,2 g Lithium-aluminium-
hydrid wird 24 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und überschüssiges
Reduktionsmittel durch Zugabe von 10%igem wäßrigem
THF zersetzt. Das resultierende Gemisch wird zwischen
50 ml 2N Natriumcarbonat und 2×50 ml Ethylacetat verteilt.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄ 17513 00070 552 001000280000000200012000285911740200040 0002003444572 00004 17394Z
und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das in 5 ml Ethanol
gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und
als Salz durch Zugabe eines Überschusses an trockenem
Ether (300 ml) ausgefällt wird. Das Salz wird abfiltriert
und im Vakuum getrocknet; man erhält 0,08 g Titelverbindung
als hygroskopischen Feststoff, Fp. 95 bis 99°.
Analyse: für C₁₆H₂₅N₃O₂S · HCl
berechnet:
C 53,4; H 7,3; N 11,7%;
gefunden:
C 53,0; H 7,6; N 11,4%.
berechnet:
C 53,4; H 7,3; N 11,7%;
gefunden:
C 53,0; H 7,6; N 11,4%.
NMR (CD₃SOCD₃) δ: 1,28 (3H, t, CH₂CH₃), 2,65 (3H, d,
SO₂NHCH₃), 2,81 (3H, s, CH₂NCH₃), 3,0-3,5 (m,
CH₂CH₂SO₂ und CH₂CH₂NMe und NCH₂CH₃), 7,0-7,6 (5H,
m, aromat. Verbindungen+SO₂NH).
Eine Lösung von 0,7 g Produkt von Beispiel 10 (II), Stufe
(i), in 50 ml trockenem THF mit einem Gehalt an 0,5 g
Carbonyldiimidazol wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt.
Man gibt 2 ml Allylamin zu und rührt die Lösung 3 h bei
Zimmertemperatur. Die Lösung wird zwischen 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure
und 2×50 ml Ethylacetat verteilt. Die
vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und im
Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird durch Flash-
Chromatographie unter Elution mit Ethylacetat gereinigt;
man erhält 0,25 g Titelverbindung als Öl, das beim Stehen
kristallisiert, Fp. 123 bis 125°C.
Eine Lösung von 0,2 g Produkt der Stufe (i) in 50 ml
trockenem THF mit einem Gehalt an 0,4 g Lithium-aluminiumhydrid
wird 24 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und
überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 10%igem
wäßrigen THF zerstört. Das resultierende Gemisch wird
zwischen 50 ml 5N Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Ethylacetat
verteilt. Die wäßrige Schicht wird basisch gestellt
(Na₂CO₃) und mit 2×50 ml Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und
im Vakuum eingedampft, wobei man 82 mg Öl erhält, das
in 5 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung aus 25 mg
Oxalsäure in 2 ml Methanol angesäuert wird. Die Lösung
wird im Vakuum eingedampft. Verreiben mit trockenem Ether
ergibt 80 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp. 105 bis
108°.
Analyse: für C₁₆H₂₃N₃O₂S · C₂H₂O₄ × 1,5 H₂O
berechnet:
C 49,3; H 6,4; N 9,6%;
gefunden:
C 49,7; H 6,2; N 9,6%.
berechnet:
C 49,3; H 6,4; N 9,6%;
gefunden:
C 49,7; H 6,2; N 9,6%.
NMR (freie Base) (CD₃SOCD₃) δ: 2,65 (3H, s, SO₂NHMe),
3,0-3,4 (10H, m, CH₂CH₂SO₂ und CH₂CH₂N und NCH₂CH=),
5,17 (2H, m, -CH=CH₂), 5,88 (1H, m, -CH=CH₂),
7,0-7,5 (4H, m, aromat. Verbind.).
Eine Lösung von 1,0 g Produkt von Beispiel 1 in Form der
freien Base in 10 ml absolutem Ethanol mit einem Gehalt an
0,04 g frisch destilliertem Benzaldehyd und 0,5 g 3 Å Molekularsieben
wird 2 h unter Stickstoff am Rückfluß und dann
48 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Suspension wird
durch hyflo filtriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei man 0,036 g eines Gummis erhält.
Verreiben mit wasserfreiem Ether liefert 0,01 g Titelverbindung
als Pulver, Fp. 146 bis 148°.
NMR (CD₃SOCD₃/CDCl₃) δ: 2,72 (3H, d, SO₂NHMe), 3,08-3,32 (6H, m, CH₂CH₂SO₂ und CH₂CH₂N+), 6,3 (1H, br. q, SO₂NH), 7,38-7,7 (6H, m, N=CH-Ph und Indol-4), 8,18 (1H, s, N=CH).
NMR (CD₃SOCD₃/CDCl₃) δ: 2,72 (3H, d, SO₂NHMe), 3,08-3,32 (6H, m, CH₂CH₂SO₂ und CH₂CH₂N+), 6,3 (1H, br. q, SO₂NH), 7,38-7,7 (6H, m, N=CH-Ph und Indol-4), 8,18 (1H, s, N=CH).
Eine Lösung von 30 mg Produkt des Beispiels 18, Stufe
(v), und 2 ml Allylamin in trockenem Pyridin wird 36 h
in einer Reaktivampule auf 100° erhitzt. Das abgekühlte
Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und durch
Flash-Chromatographie (A) gereinigt; man erhält 3,4 mg
Titelverbindung als viskoses Öl; TLC (A) Rf 0,36 (IPA).
NMR (CD₃SOCD₃) δ: 2,26 (6H, s, NMe₂), 3,68 (2H, br. t, CH₂CH=CH₂), 5,17 (1H, dd, CH=CH₂, E-Proton), 5,32 (1H, dd, CH=CH₂, Z-Proton), 5,9 (1H, ddt, CH=CH₂), 7,4 (2H, br, SO₂NH und Indol-4).
NMR (CD₃SOCD₃) δ: 2,26 (6H, s, NMe₂), 3,68 (2H, br. t, CH₂CH=CH₂), 5,17 (1H, dd, CH=CH₂, E-Proton), 5,32 (1H, dd, CH=CH₂, Z-Proton), 5,9 (1H, ddt, CH=CH₂), 7,4 (2H, br, SO₂NH und Indol-4).
Zu einer Lösung aus 14,4 g 4-Nitrobenzolethansulfonylchlorid
in 200 ml Benzol und 5 ml THF gibt man unter Eiskühlung
5,5 g Phenol und 8,5 ml Triethylamin in 20 ml
THF und rührt die entstehende Suspension 1 h bei Zimmertemperatur.
Das resultierende Gemisch wird mit 2×20 ml
verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet
(MgSO₄) und zu einem Öl konzentriert, das sich beim Stehen
verfestigt. Der Feststoff wird mit 400 ml Ether gewaschen
und 1 h an der Luft getrocknet. Man erhält 11,45 g
Phenylsulfonat. Eine 400-mg-Probe wird aus 20 ml Ethanol
umkristallisiert und liefert 250 mg Titelverbindung als
Feststoff, Fp. 90 bis 91°.
Zu 2 g vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid (50%ige wäßrige
Paste) in 50 ml Ethanol gibt man eine Suspension aus
11 g Produkt der Stufe (i) in 100 ml Ethanol und 200 ml
Ethylacetat und hydriert das Ganze 2 h bei Atmosphärendruck
und -temperatur. Die Wasserstoffaufnahme beträgt
1,9 l. Der Katalysator wird mittels hyflo abfiltriert,
mit weiteren 250 ml Ethanol gewaschen, das Lösungsmittel
eingedampft und das verbleibende Öl in 200 ml Chloroform
gelöst. Die Lösung wird mit ethanolischem Chlorwasserstoff
bis pH 1 versetzt, wobei 3,1 g Titelverbindung als
Feststoff ausfallen; TLC : Methylenchlorid RF 0,25 (CeIV).
Zu einer Suspension aus 1 g Produkt von Stufe (ii) in
10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Wasser gibt man
0,46 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser bei -5° (Eis-Salz-
Bad). Man gibt weitere 20 ml Wasser zu, filtriert die
resultierende Suspension und gibt das Filtrat bei -5° zu
einer Lösung aus 6,6 g Zinn(II)-chlorid in 10 ml konz.
Chlorwasserstoffsäure. Das Gemisch wird 16 h bei Zimmertemperatur
gerührt, der resultierende Feststoff abfiltriert,
mit 50 ml Ether gewaschen und 30 min an der Luft
getrocknet. Man erhält 0,51 g mit anorganischem Material
verunreinigte Titelverbindung. Diese wird in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet; TLC (A) Rf 0,75.
Eine Suspension aus 0,5 g Produkt der Stufe (iii) und 0,5 g
4,4-Dimethoxy-N,N-dimethylbutanamin in 10 ml Wasser und
5 ml verdünnter 2N Chlorwasserstoffsäure (pH 1) wird 2 h
bei Zimmertemperatur gerührt. Die entstehende Lösung wird
mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit 4×20 ml Ethylacetat
extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft;
man erhält 0,33 g Titelverbindung als Öl, das in der
nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird; TLC
(A) RF 0,5 (CeIV, IPA).
0,33 g Produkt von Stufe (iv) n 3,3 g Polyphosphatester
und 8 ml Chloroform erhitzt man 10 min am Rückfluß, gießt
auf 20 g Eis und neutralisiert mit festem Kaliumcarbonat.
Die wäßrige Schicht wird mit 4×15 ml Chloroform extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt, mit 2×10 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird chromatographiert (B) und ergibt 0,1 g des
etwas unreinen Produkts als Öl. Eine kleine Probe (15 mg)
wird erneut mittels präparativer Schichtchromatographie
(L, 20×20 cm; 2 mm) gereinigt und liefert 7 mg reine
Titelverbindung als Öl; TLC (A) Rf 0,5 (CeIV, IPA).
Man erhitzt 70 mg Produkt der Stufe (v) in einer gesättigten
Lösung aus Methylamin in 4 ml Pyridin 1,5 h bei 100°
in einer Reaktivampulle. Das Gemisch wird konzentriert
und das verbleibende Öl mittels Säulenchromatographie
(B) gereinigt; man erhält 7 mg Titelverbindung als Öl,
das gemäß NMR und TLC (B, Rf 0,3) mit dem Produkt des
Beispiels 10, Methode (I), identisch ist.
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische
Zubereitungen, die 3-[2-(Dimethylamino)-
ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid-hydrochlorid
als aktiven Bestandteil enthalten. Andere erfindungsgemäße
Verbindungen können auf ähnliche Weise formuliert
werden.
Diese können nach an sich bekannten Verfahren, wie Direktverpressen
oder Naßgranulierung, hergestellt werden.
Der aktive Bestandteil wird vor der Verwendung gesiebt.
Das Calciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-natrium und
der aktive Bestandteil werden in einen sauberen Polythen-
Beutel abgewogen. Die Pulver werden 5 min unter
heftigem Schütteln vermischt. Das Magnesiumstearat wird
abgewogen und zu dem Gemisch gegeben, das weitere 2 min
vermischt wird. Das Gemisch wird dann unter Verwendung
einer Manesty F3 Tablettiermaschine, die mit 5,5 mm Stanzformen
mit flach abgeflachten Kanten ausgerüstet ist,
zu Tabletten mit Sollfüllgewicht von 100 mg verpreßt.
(B) Naßgranulierung | |
mg/Tablette | |
aktiver Bestandteil | |
2,24 | |
Lactose BP | 151,5 |
Stärke BP | 30,0 |
vorgelatinierte Maisstärke BP | 15,0 |
Magnesiumstearat BP | 1,5 |
Kompressionsgewicht | 200,0 |
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt
und mit Lactose, Stärke und vorgelatinierter Maisstärke
vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser
werden zugesetzt und die Pulver granuliert. Nach dem
Trocknen werden die Körner gesiebt und mit Magnesiumstearat
vermischt. Das Granulat wird dann unter Verwendung
von Stanzformen mit einem Durchmesser von 7 mm zu
Tabletten verpreßt.
Tabletten anderer Stärke können durch Änderung des
Verhältnisses an aktivem Bestandteil zu Lactose oder
des Kompressionsgewichts und unter Verwendung geeigneter
Stanzformen hergestellt werden.
Die Tabletten können mit einem Film aus geeigneten,
filmbildenden Materialien beschichtet werden, wie
Hydroxypropylmethylcellulose, wobei man Standardtechniken
verwendet. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet
werden.
Der aktive Bestandteil wird gesiebt und mit den Exzipientien
vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln
Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung gefüllt.
Andere Dosismengen können durch Änderung des Füllgewichts
und gegebenenfalls der Kapselgröße, je nach Bedarf,
hergestellt werden.
Der aktive Bestandteil, Puffer, Geschmacksstoff, Farbstoff,
Konservierungsmittel, Verdickungsmittel und Süßmittel
werden in etwas Wasser aufgelöst, die Lösung wird
auf ein bestimmtes Volumen eingestellt und vermischt. Der
gebildete Sirup wird durch Filtration geklärt.
Das Aluminium-monostearat wird in etwa 90% des fraktionierten
Kokosnußöls dispergiert. Die entstehende Suspension
wird unter Rühren auf 115°C erhitzt und dann abgekühlt.
Der Süß-, Geschmacks- und Farbstoff werden zugesetzt
und der aktive Bestandteil auf geeignete Weise dispergiert.
Die Suspension wird mit dem restlichen fraktionierten
Kokosnußöl auf das entsprechende Volumen eingestellt
und vermischt.
Tabletten für die bukkale Verabreichung | |
mg/Tablette | |
aktiver Bestandteil | |
2,24 | |
Lactose BP | 94,56 |
Saccharose BP | 86,7 |
Hydroxypropylmethylcellulose | 15,0 |
Magnesiumstearat BP | 1,5 |
Kompressionsgewicht | 200,0 |
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt
und mit der Lactose, Saccharose und Hydroxypropylmethylcellulose
vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem
Wasser werden zugesetzt und die Pulver granuliert.
Nach dem Trocknen wird das Granulat dann unter Verwendung
geeigneter Stanzformen zu Tabletten verpreßt.
Eine Suspension des aktiven Bestandteils in geschmolzenem
Witepsol wird hergestellt und unter Verwendung einer
geeigneten Vorrichtung in 1 g große Suppositorienformen
abgefüllt.
Injektion für die intravenöse Verabreichung | |
mg/ml | |
aktiver Bestandteil|1,12 mg | |
Natriumchlorid BP | nach Bedarf |
Wasser für Injektionszwecke BP auf | 1,0 ml |
Natriumchlorid kann zur Einstellung der Tonizität der Lösung
zugesetzt werden und der pH kann unter Verwendung
von Säure oder Alkali eingestellt werden, so daß eine optimale
Stabilität und/oder eine bessere Auflösung des
aktiven Bestandteils erzielt wird. Alternativ können geeignete
Puffersalze zugesetzt werden.
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter
Größe abgefüllt, die durch Abschmelzen des Glases
verschlossen werden. Die Injektionslösung wird durch
Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung geeigneter
Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung
durch Filtration sterilisiert und unter aspetischen Bedingungen
in sterile Ampullen abgefüllt werden. Die Lösung kann unter einer Inertatmosphäre aus Stickstoff
oder einem anderen geeigneten Gas abgepackt werden.
Für die Inhalation | |
Inhalationspatronen | |
mg/Patrone | |
aktiver Bestandteil (mikronisiert) | |
16,8 | |
Lactose BP auf | 25,00 |
Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle
zu einer feinen Teilchengröße vor dem Vermischen mit
Lactose normaler Qualität für die Tablettenherstellung
in einem Hochenergiemischer mikronisiert. Die Pulvermischung
wird in Nr. 3 Hartgelatinekapseln auf einer geeigneten
Kapselfüllmaschine eingefüllt. Der Gehalt in
den Patronen wird unter Verwendung einer Pulver-Inhalationsvorrichtung,
wie Glaxo Rotahaler, verabreicht.
Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle
auf einen feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die
Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur
von 10 bis 15°C vermischt und das mikronisierte
Arzneimittel mit einem Hochgeschwindigkeitsmischer
in diese Lösung eingemischt. Die Suspension wird in
Aerosoldosen aus Aluminium abgefüllt und geeignete
Meßventile, die eine vorgegebene Dosis von 85 mg Suspension
abgeben, werden auf die Dosen aufgeschraubt und
das Dichlordifluormethan wird unter Druck in die Dosen
durch die Ventile eingefüllt.
Claims (12)
1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl- oder C3-6-Alkenylgruppe bedeutet;
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl-, C3-6- Alkenyl-, Phenyl-, Phen-(C1-4)-alkyl- oder C5-7 Cycloalkylgruppe bedeutet;
R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder 2-Propenylgruppe bedeuten oder R₃ und R₄ zusammen eine Aralkylidengruppe bilden;
Alk für eine Alkylenkette steht, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder susbstituiert ist durch nicht mehr als zwei C1-3-Alkylgruppen; und
A für eine Alkylenkette steht, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder substituiert ist durch nicht mehr als zwei C1-3-Alkylgruppen;
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl- oder C3-6-Alkenylgruppe bedeutet;
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl-, C3-6- Alkenyl-, Phenyl-, Phen-(C1-4)-alkyl- oder C5-7 Cycloalkylgruppe bedeutet;
R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder 2-Propenylgruppe bedeuten oder R₃ und R₄ zusammen eine Aralkylidengruppe bilden;
Alk für eine Alkylenkette steht, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder susbstituiert ist durch nicht mehr als zwei C1-3-Alkylgruppen; und
A für eine Alkylenkette steht, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder substituiert ist durch nicht mehr als zwei C1-3-Alkylgruppen;
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
2. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr
physiologisch annehmbares Salz oder Solvat nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder beide
Gruppen R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom bedeuten.
3. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr
physiologisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß A und Alk unsubstituierte
Alkylenketten bedeuten.
4. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr
physiologisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruich 3,
dadurch gekennzeichnet, daß Alk eine unsubstituierte
Alkylkette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Verbindung der allgemeinen Formel (Ia)
worin
R1a ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet;
R2a ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder Phen-(C1-2)-alkylgruppe bedeutet;
R3A und R4a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen; und
n für 2 oder 3 steht,
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
R1a ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet;
R2a ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder Phen-(C1-2)-alkylgruppe bedeutet;
R3A und R4a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen; und
n für 2 oder 3 steht,
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
6. Verbindung der allgemeinen Formel (Ib)
worin
R1b ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedetuet; und
R3b und R4b, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten,
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
R1b ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedetuet; und
R3b und R4b, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten,
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
7. Physiologisch annehmbares Salz einer Verbindung
nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß es das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Fumarat,
Maleat oder Succinat ist.
8. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet,
daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder
Solvat davon zusammen mit einem physiologisch annehmbaren
Träger dafür enthält.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß sie in einer für die orale
Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
10. Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin R₁, R₂ und A die für die allgemeine Formel (I) in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie ihre
Salze.
11. Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
worin X eine austretende Gruppe bedeutet und A, Alk, R₃
und R₄ die für die allgemeine Formel (I) in Anspruch 1
gegebenen Bedeutungen besitzen.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ihres physiologisch
annehmbaren Salzes oder Solvats, dadurch gekennzeichnet,
daß man
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin Q für die Gruppe NR₃R₄ oder ein geschütztes Derivat davon oder eine austretende Gruppe steht und R₁, R₂, R₃, R₄, A und Alk die für die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert; oder
(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) worin Y für eine leicht austauschbare Gruppe steht und R₁, R₂, A und Alk die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel R₃R₄NH, worin R₃ und R₄ die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt; oder
(C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) worin
W eine Gruppe bedeutet, die unter Bildung der Gruppe AlkNR₃R₄ oder unter Bildung eines geschützten Derivats der AlkNR₃R₄-Gruppe reduziert werden kann,
A¹ für eine Gruppe A oder eine Gruppe steht, die unter Bildung der Gruppe A reduziert werden kann, und
R₁, R₂, R₃, R₄, Alk und A die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon reduziert;
oder
(D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) worin X eine austretende Gruppe bedeutet und R₃, R₄, A und Alk die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Amin der allgemeinen Formel (X) worin R₁ und R₂ die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt; oder
(E) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon überführt; oder
(F) ein geschütztes Derivat der allgemeinen Formel (I) zur Entfernung einer oder mehrerer Schutzgruppen umsetzt; und, falls erforderlich und/oder erwünscht, die so erhaltene Verbindung einer oder mehreren der folgenden den, weiteren Reaktionsstufen unterwirft
(G) (i) Entfernung irgendeiner Schutzgruppe oder -gruppen; und/oder
(ii) Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin Q für die Gruppe NR₃R₄ oder ein geschütztes Derivat davon oder eine austretende Gruppe steht und R₁, R₂, R₃, R₄, A und Alk die für die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert; oder
(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) worin Y für eine leicht austauschbare Gruppe steht und R₁, R₂, A und Alk die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel R₃R₄NH, worin R₃ und R₄ die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt; oder
(C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) worin
W eine Gruppe bedeutet, die unter Bildung der Gruppe AlkNR₃R₄ oder unter Bildung eines geschützten Derivats der AlkNR₃R₄-Gruppe reduziert werden kann,
A¹ für eine Gruppe A oder eine Gruppe steht, die unter Bildung der Gruppe A reduziert werden kann, und
R₁, R₂, R₃, R₄, Alk und A die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon reduziert;
oder
(D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) worin X eine austretende Gruppe bedeutet und R₃, R₄, A und Alk die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Amin der allgemeinen Formel (X) worin R₁ und R₂ die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt; oder
(E) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon überführt; oder
(F) ein geschütztes Derivat der allgemeinen Formel (I) zur Entfernung einer oder mehrerer Schutzgruppen umsetzt; und, falls erforderlich und/oder erwünscht, die so erhaltene Verbindung einer oder mehreren der folgenden den, weiteren Reaktionsstufen unterwirft
(G) (i) Entfernung irgendeiner Schutzgruppe oder -gruppen; und/oder
(ii) Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
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