DE69616056T2 - 3-acylindole als cb2 rezeptor agonisten - Google Patents

3-acylindole als cb2 rezeptor agonisten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen als Agonisten des menschlichen CB&sub2;-Rezeptors und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie Verfahren zur Herstellung derselben und deren Verwendung zur Herstellung von Immunmodulatoren.
  • Δ&sup9;-THC ist der aktive Hauptbestandteil, der aus Cannabis sativa extrahiert wird (Tuner, 1985; In Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
  • Zahlreiche Artikel haben nicht nur psychotrope Wirkungen von Cannabinoiden beschrieben, sondern auch einen gewissen Einfluss derselben auf die Funktion des Immunsystems [Hollister L.E. J. Psychoact. Drugs 24 (1992), 159-164]. Bei den meisten Untersuchungen in vitro konnten immunsuppressive Wirkungen der Cannabinoide nachgewiesen werden: die Inhibition von proliferativen Reaktionen der T-Lymphocyten und der B- Lymphocyten, die durch Mitogene induziert werden [Luo, Y. D. et al., Int. J. Immunopharmacol. (1992), 14, 49-56, Schwartz, H. et al., J. Neuroimmunol. (1994) 55, 107-115], die Inhibition der Aktivität von zytotoxischen T-Zellen [Klein et al., J. Toxicol. Environ. Health (1991) 32, 465- 577], die Inhibition der mikrobiziden Aktivität von Makrophagen und der TNFa-Synthese [Arata, S. et al., Life Sci. (1991) 49, 473479; Fisher-Stenger et al., J. Pharm. Exp. Ther. (1993) 267, 1558-1565], die Inhibition der zytolytischen Aktivität und der TNFa-Produktion der großen granulären Lymphozyten [Kusher et al., Cell Immun. (1994) 154, 99-108]. Bei bestimmten Untersuchungen wurden Amplifikationseffekte beobachtet: eine Erhöhung der Bioaktivität von Interleukin-1 durch ortsständige Makrophagen der Maus oder differenzierte Makrophagen- Zelllinien aufgrund erhöhter TNFa-Niveaus [Zhu et al., J. Pharm. Exp. Ther. (1994) 270, 1334- 1339; Shivers, S.C. et al., Life Sci. (1994) 54, 1281-1289].
  • Die Wirkungen von Cannabinoiden sind auf eine Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren hoher Affinität zurückzuführen, die im Zentralnervensystem (Devane et al., Molecular Pharmacology (1988), 34, 605-613) und im peripheren Nervensystem (Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1985), 234, 784-791; Kaminski et al., Molecular Pharmacology (1992), 42, 736-742; Munro et al., Nature (1993), 365, 61-65) vorhanden sind.
  • Für die zentralen Wirkungen ist ein erster Typ von Cannabinoid-Rezeptoren (CB&sub1;) zuständig, der im Hirn zu finden ist. Darüber hinaus haben Munro et al. [Nature (1993) 365, 61- 65] einen zweiten, an das Protein G gekoppelten Cannabinoid-Rezeptor geklont, genannt CB&sub2;, der nur an der Peripherie und insbesondere in den Zellen immunen Ursprungs vorhanden ist. Die Anwesenheit von Cannabirioid-Rezeptoren CB&sub2; in lymphoiden Zellen kann eine Erklärung für die oben angesprochene, von den Agonisten der Cannabinoid-Rezeptoren ausgeübte Immunmodulation sein.
  • Die bisher bekannten Agonisten der Cannabinoid-Rezeptoren sind gemischte Agonisten, d. h. sie wirken sowohl auf die zentralen Rezeptoren (CB&sub1;) als auch auf die peripheren Rezeptoren (CB&sub2;). Daraus folgt, dass bei einer beabsichtigten Behandlung des Immunsystems mit den bekannten Agonisten der Cannabinoid-Rezeptoren immer eine nicht zu vernachlässigende Nebenwirkung psychotroper Art auftritt.
  • Die folgenden Patente beschreiben nichtselektive Agonisten: die EP 0 570 920, die WO 94-12466, die Anandamid beschreibt und die US 4 371 720, die CP 55940 beschreibt.
  • Außerdem geben, da der CB&sub2;-Rezeptor erst seit 1993 bekannt ist, zahlreiche Patente betreffend Cannabinoid-Verbindungen keinerlei Hinweis über deren Selektivität. Von diesen Patenten kann man insbesondere die US-Patente 5 081 122, 5 292 736, 5 013 837 und die EP 0 444 451 nennen, die Verbindungen mit Indol-oder Indenstruktur beschreiben.
  • Weitere imndolderivate mit Cannabinoid-Aktivität sind in J.W. Hufman et al., Biorg. Med. Chem. Lett. (1994), 4, 563, beschrieben.
  • Es wurden nunmehr neue Verbindungen als spezifische Agonisten des menschlichen CB&sub2;-Rezeptors mit einer erhöhten Affinität zu diesem Rezeptor gefunden, die potente Immunmodulatoren sind und ohne Risiko einer Nebenwirkung wie oben ausgeführt verwendet werden können.
  • In der vorliegenden Beschreibung wird unter "erhöhter Affnität zum menschlichen CB&sub2;- Rezeptor" eine Affinität verstanden, die durch eine Affinitätskonstante unter oder gleich 10 nM gekennzeichnet ist, und unter "spezifisch" werden Verbindungen verstanden, deren Affinitätskonstante für den CB&sub2;-Rezeptor mindestens 30mal geringer als die Affinitätskonstante für den CB&sub1;-Rezeptor ist und bei denen die Affinitätskonstante für den CB&sub1;-Rezeptor größer oder gleich 100 nM ist. Darüber hinaus zeigt sich die Spezifität der erfindungsgemäßen Verbindungen auch gegenüber anderen Rezeptoren; die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich für andere menschliche Rezeptoren als die Cannabinoid-Rezeptoren eine Inhibitionskonstante von über I uM. Daher betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (Ib&sub2;):
  • worin:
  • - R"1b die Gruppe -(CH&sub2;)nZ darstellt;
  • - R4b Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, ein Halogenatom, eine Gruppe -CF&sub3;, eine Gruppe -OCF&sub3; oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylthio darstellt;
  • - R7b Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, ein Halogenatom, eine Gruppe -CF&sub3;, eine Gruppe -OCF&sub3; oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylthio darstellt;
  • - R&sub2; Wasserstoff, ein Halogen oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl darstellt,
  • - R&sub5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, ein Halogenatom, eine Gruppe -CF&sub3;, eine Gruppe -OCF&sub3; oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylthio darstellt;
  • - R&sub3; Phenyl darstellt, das ein- bis viermal substituiert ist, u.zw. durch einen Substituenten ausgewählt aus einem Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy; einem Polyzyklus ausgewählt aus Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-5-yl, einem Anthryl, einem Benzofuryl, einem Benzothien-2-yl, einem Benzothien-3-yl, einem 2-, 3-, 4- oder 8-Chinoyl, wobei die Polyzyklen gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert sind, u.zw. durch einen Substituenten ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylthio, einem Halogen, einem Cyano, einem Hydroxyl, einem Trifluormethyl und einem Imidazol-1-yl;
  • n für 2, 3, 4 oder 5 steht;
  • - Z eine Methylgruppe oder ein Halogenatom darstellt; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben, mit der Maßgabe, dass
  • - mindestens eine der Gruppen R4b, R&sub5; und R7b Wasserstoff darstellt;
  • - wenn Z Brom ist, n für 3 oder 4 steht, R4b, R&sub5; und R7b Wasserstoff darstellen und R&sub2; eine Methylgruppe ist, R&sub8; nicht 1-Naphthyl- oder 4-Methoxyphenyl ist;
  • - wenn R&sub8; 4-Methoxyphenyl ist, R&sub2; eine Methylgruppe darstellt, R4b und R7b Wasserstoff sind, R&sub5; ein Fluoratom in Position 5 ist und n für 3 steht, Z kein Brom- oder Chloratom ist;
  • - wenn Z eine Methylgruppe ist, R4b, R&sub5; und R7b Wasserstoff darstellen und R&sub2; eine Methylgruppe ist, R&sub8; nicht 1-Naphthyl ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib&sub2;) können durch verschiedene Syntheseverfahren erhalten werden, bei denen insbesondere ein Acylierungsschritt und ein Cyclisierungsschritt angewendet werden, die dem Fachmann gut bekannt sind.
  • Die Verbindungen der Formel (Ib&sub2;) können durch das im nachfolgenden Schema III dargestellte Verfahren B/ erhalten werden.
  • Dieses Verfahren, das vor allem im Patent US 4 581 354 beschrieben ist, besteht darin, dass:
  • 1/ ein Indolderivat der Formel (5), das zweckmäßig in Position 2 durch eine Gruppe R2 wie zuvor definiert substituiert ist, mit einem Halogenid der Formel X(CH&sub2;)nZ, worin n und Z wie zuvor definiert sind und X ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, darstellt, zur Umsetzung gebracht wird, um eine Verbindung der Formel (6) zu bilden, worin R"1b für die Gruppe X(CH&sub2;)nZ steht;
  • 2/ die so erhaltene Verbindung der Formel (6) einer Acylierung mit einem Säurehalogenid der Formel R&sub8;-CO-X unterzogen wird, worin X ein Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom, darstellt und Rg wie zuvor definiert ist, um eine Verbindung der Formel (Ib&sub2;) zu bilden;
  • 3/ die so erhaltene Verbindung der Formel (Ib&sub2;) gegebenenfalls in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze übergeführt wird.
  • Schritt 1/ des Verfahrens B wird vorteilhaft in Anwesenheit einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel unter den Reaktionsbedingungen durchgeführt.
  • Als Beispiel für eine Base kann man ein Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, ein Hydrid wie Natriumhydrid oder ein Alkalimetallhydroxid wie Kaliumhydroxid verwenden. Vorzugsweise wird ganz speziell Kaliumhydroxid verwendet.
  • Als Lösungsmittel kann beispielsweise Toluol, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwendet werden, wobei letzteres bevorzugt ist. Die Umsetzung wird zwischen 0ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittel durchgeführt.
  • Auf spezielle Weise kann die Reaktion in Anwesenheit von Tris[2-(2-methoxyethoxy)- ethyl]amin (TDA-1) durchgeführt werden.
  • Schritt 2/ des Verfahrens B ist eine Acylierung mittels der Friedel- und Crafts-Reaktion, die in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlor-1,2-ethan oder Kohlenstoffdisulfid durchgeführt wird. Die Acylierungsreaktion kann auch in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie Ethylmagnesiumdichlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan nach dem in J. Med. Chem., 1995, 38, 3094 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Gemäß einer Variante des Schritts 1/ des Verfahrens B (Verfahren B') kann die Verbindung der Formel (6) auch hergestellt werden, indem die drei im nachstehenden Schema III' dargestellten Schritte ausgeführt werden. Diese Variante besteht in der Umsetzung eines Anilins der Formel (9) mit einem Keton der Formel RSCH&sub2;COR&sub2;, worin R Methyl oder Phenyl darstellt, in Anwesenheit von tert.Butylhypochlorit (tBuOCl) nach dem in J. Am. Chem., Soc., 1974, 96, 5495 beschriebenen Verfahren. Die so erhaltene Verbindung (10) wird anschließend unter analogen Bedingungen wie sie oben für Schritt 1/ des Verfahrens B beschrieben sind zur Herstellung der Verbindung der Formel (11) alkyliert. Danach wird die Schwefelgruppe durch Umsetzung mit Raney-Nickel oder durch Umsetzung mit 2-Mercaptobenzoesäure in Trifluoressigsäure nach dem in Tetrahedron Lett., 1993, 34 (13), 2059-2062 beschriebenen Verfahren entfernt, um die Verbindung der Formel (6) zu erhalten.
  • Nach einer ebenfalls im Patent US 4 581 534 beschriebenen Variante (Verfahren B&sub1;, dargestellt in Schema IV) wird zuerst eine Acylierung der Verbindung (5) durch Umsetzung mit einem Methylmagnesiumhalogenid und einem Säurehalogenid der Formel RgCOX in Ether zur Bildung der Verbindung (7) vorgenommen, dann erfolgt die Zugabe des Substituenten Rib durch Umsetzung der Verbindung (7) mit einem Halogenid XR"1b in Anwesenheit einer Base unter analogen Bedingungen wie sie oben für Schritt 1/ des Verfahrens B beschrieben sind. SCHEMA III (VERFAHREN B) SCHEMA III' (VERFAHREN B') SCHEMA IV (VERFAHREN B1)
  • Von diesen Verbindungen sind die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt: * 1-n-Pentyl-2-methyl-3-(4-chlor-1-naphthylcarbonyl)-7-methoxyindol;
  • * 1-n-Pentyl-2-methyl-3-(4-brom-1-naphthylcarbonyl)-7-methoxyindol;
  • * 1-n-Pentyl-2-methyl-3-(4-brom-1-naphthylcarbonyl)-7-fluorindol.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Dosiseinheiten verabreicht. Die Dosiseinheiten werden vorzugsweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Exzipienten gemischt ist.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (Ib&sub2;) enthalten und eine erhöhte Affinität zum menschlichen CB2-Rezeptor aufweisen, welche in Versuchen zur Bindung des Liganden durch eine Inhibitionskonstante Ki von unter oder gleich 10 nM gekennzeichnet ist.
  • Die Verbindungen der Formel (Ib&sub2;) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können in täglichen Dosen von 0,1 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Säugers, vorzugsweise in täglichen Dosen von 0,2 bis 50 mg/kg verwendet werden. Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise von 0,5 bis 1000 mg pro Tag, genauer gesagt von 1 bis 500 mg je nach Alter der zu behandelnden Person oder der Behandlungsart - prophylaktisch oder kurativ - variieren.
  • Die Krankheiten, für deren Behandlung die Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze eingesetzt werden können, sind beispielsweise Autoimmunerkrankungen, Infektionskrankheiten, Allergien. Insbesondere können die folgenden Autoimmunerkrankungen angeführt werden: Lupus erythematodes disseminatus, Erkrankungen des Bindegewebes oder Connectivitis, das Sjögren-Syndrom, ankylosierende Spondylarthritis, reaktive Arthritis, indifferente Spondylarthritis, Behcet Krankheit, hämolytische autoimmune Anämien. Zu behandelnde Allergien können beispielsweise unmittelbare Hypersensibilität oder Asthma umfassen. Desgleichen können die Verbindungen und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Behandlung von Vasculitis, parasitären Infektionen, Amylose und die Plasmozytlinie beeinträchtigenden Krankheiten verwendet werden.
  • In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für orale, sublinguale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, transdermale, lokale oder rektale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation können die Wirkstoffe in Verabreichungseinheitsformen in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägern Tieren und Menschen verabreicht werden. Die entsprechenden Verabreichungseinheitsformen können in Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit gewählt werden; sie umfassen die Formen auf oralem Weg wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granalien und orale Lösungen oder Suspensionen, Verabreichungsformen durch Inhalation, sublinguale und bukkale Verabreichungsformen, Formen für subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intranasale oder intraokuläre Verabreichung und Formen für rektale Verabreichung. Die Verabreichungsformen auf oralem, intravenösem oder Inhalationsweg werden bevorzugt.
  • Wird eine feste Zusammensetzung in Tablettenform hergestellt, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum od. dgl. gemischt. Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Substanzen umhüllen oder sie auch derart behandeln, dass die eine verlängerte oder verzögerte Wirkung aufweisen und kontinuierlich eine vorbestimmte Menge Wirkstoff freisetzen.
  • Ein Präparat in Form Kapselform erhält man, indem man den Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel vermischt und die erhaltene Mischung in weiche oder harte Kapseln füllt.
  • Ein Präparat in Sirup- oder Elixierform kann den Wirkstoff gemeinsam mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem Geschmacksmittel und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
  • In Wasser dispergierbare Pulver oder Granalien können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Benetzungsmitteln oder mit Mitteln zum In-Suspension-Bringen wie Polyvinylpyrrolidon sowie mit Süßstoffen oder Geschmackskorrigenzien enthalten.
  • Für rektale Verabreichung greift man zu Suppositorien, die mit bei Rektaltemperatur schmellzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykolen, hergestellt werden.
  • Für parenterale, intranasale oder intraokuläre Verabreichung verwendet man wässrige Suspensionen, isotonische Kochsalzlösungen oder Injektionslösungen, die pharmakologisch kompatible Dispergiermittel und/oder Benetzungsmittel, beispielsweise Propylenglykol oder Buaylenglycol, enthalten.
  • Für eine Verabreichung durch Inhalation verwendet man ein Aerosol, das beispielsweise Sorbitantrioleat oder Oleinsäure sowie Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan oder jedes andere biologisch vertretbare Treibgas enthält.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Zusatzstoffen, formuliert werden.
  • In jeder Dosiseinheit ist der Wirkstoff der Formel (Ib&sub2;) in Mengen enthalten, die an die beabsichtigten Tagesdosen angepasst sind. Im Allgemeinen wird jede Dosiseinheit je nach Dosierung und vorgesehener Verabreichungsart wie beispielsweise Tabletten, Kapseln und dgl., Säckchen, Ampullen, Sirups und dgl. oder Tropfen derart eingestellt, dass eine solche Dosiseinheit 0,5 bis 1000 mg Wirkstoff, vorteilhaft 1 bis 500 mg und vorzugsweise 1 bis 200 mg enthält, die dann ein- bis viermal pro Tag zu verabreichen sind.
  • Die obigen Zusammensetzungen können auch andere aktive Stoffe enthalten, die für die gewünschte Therapie zweckmäßig sind, wie beispielsweise Corticosteroide und β2-Agonisten. Dank ihrer sehr starken Affinität zum menschlichen CB&sub2;-Rezeptor und ihrer großen Selektivität könnten die erfindungsgemäßen Verbindungen in radiomarkierter Form als Labor = reagenzien eingesetzt werden.
  • Beispielsweise gestatten sie die Durchführung einer Charakterisierung, Identifizierung und Lokalisierung des menschlichen CB&sub2;-Rezeptors in Gewebeschnitten oder des CB&sub2;-Rezeptors beim ganzen Tier mittels Autoradiographie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen gestatten auch die Durchführung einer Durchmusterung bzw. eines Screening von Molekülen als Funktion ihrer Affinität zum menschlichen CB2-Rezeptor. Dabei wird eine Reaktion zur Verschiebung des radiomarkierten Liganden, der Gegenstand der Erfindung ist, von seinem menschlichen CB&sub2;-Rezeptor durchgeführt.
  • Beispiele für Verbindungen, die für die Zwecke der Erfindung geeignet sind, sind die in den nachstehenden Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen.
  • In den nachstehenden Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • UT: Umgebungstemperatur
  • Fp: Schmelzpunkt
  • DCM: Dichlormethan
  • THF: Tetrahydrofuran
  • DMF: Dimethylformamid
  • DMSO: Dimethylsulfoxid
  • AcOEt: Ethylacetat
  • iPr: Isopropyl
  • HCl: Salzsäure
  • TFA: Trifluoressigsäure
  • NaCl: Natriumchlorid
  • NaH: Natriumhydrid
  • KOH: Kali
  • TDA-1: Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin
  • MgSO&sub4;: Magnesiumsulfat
  • NaOH: Soda
  • NH&sub4;Cl: Ammoniumchlorid
  • Na&sub2;CO&sub3;: Natriumcarbonat
  • s: Singulett
  • t: Multiplett
  • m: Multiplett 1:
    • BFISPIEL 1:
  • 1-n-Pentyl-2-methyl-3-(4-chlor-1-naphthylcarbonyl)-7-methoxyindol:
  • A/ 2-Methyl-3-(4-chlor-1-naphthylcarbonyl)-7-methoxyindol:
  • Eine Lösung von 1,02 g 2-Methyl-7-methoxyindol in 5 ml Ether wird tropfenweise zu einer Lösung von 2,60 ml 3,0 M Methylmagnesiumbromid in Ether zugegeben. Man verdünnt in 6 ml Etlher und kühlt auf 0ºC.
  • Die Mischung wird 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann auf 0ºC gekühlt. Man gibt tropfenweise eine Suspension von 4-Chlor-1-naphthoesäure in einer Lösung, bestehend aus 6 ml Ether und 4 ml THF, zu der zuvor erhaltenen Mischung.
  • Die Mischung wird danach 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und 2 Stunden lang am Rückfluss gerührt.
  • Danach erfolgt eine Hydrolyse mit 50 ml Eiswasser, das mit 50 ml einer gesättigten NH&sub4;Cl- Lösung versetzt wurde.
  • Die Lösungsmittel werden unter Vakuum abgedampft und die wässrige Phase wird mit DCM extrahiert und dann mit Wasser gewaschen. Man trocknet über MgSO&sub4;.
  • Die Lösungsmittel werden abgedampft, dann wird das erhaltene Produkt mittels Silicagel- Chromatographie unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel gereinigt.
  • Man erhält das Titelprodukt (Fp. = 184ºC)
  • B/ 1-n-Pentyl-2-methyl-3-(4-chlor-1-naphthylcarbonyl)-7-methoxyindol Man gibt 0,13 g NaH (60% in Öl) zu einer Lösung von 0,77 g des in Schritt A/ hergestellten Indols in 10 ml DMF.
  • Man rührt 10 min lang, dann gibt man 0,43 ml 1-Iodpentan zu und erhitzt die Mischung 16 Stunden lang auf 100ºC.
  • Die Mischung wird anschließend in 100 ml einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung mit 0ºC gegossen und mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, dann mittels Silicagel-Chromatographie (Elutionsmittel = Toluol) gereinigt. Das Produkt kristallisiert in einer Mischung aus DCM/iPr&sub2;O, Fp. = 112ºC.
  • Man erhält 0,34 g des Titelprodukts (Fp. = 112ºC).
    • BEISPIEL 2
  • 1-n-Pentyl-2-methyl-3-(4-brom-1-naphthylcarbonyl)-7-methoxyindol:
  • A) 2-Methyl-3-(4-brom-1-naphthylcarbonyl)-7-methoxyindol:
  • Man kühlt eine Lösung von 14,7 ml 3 M Methylmagnesiumbromid in Ether, verdünnt in 30 ml Ether, auf 0ºC und gibt tropfenweise eine Lösung von 5,6 g 2-Methyl-7-methoxyindol in 25 ml Ether zu, dann lässt man 1 Stunde unter Rühren bei UT stehen.
  • Danach gibt man eine Lösung von 12,3 g 4-Brom-1-naphtoesäure in 28 ml Ether und 19 ml THF zu., erhitzt 1 Stünde am Rückfluss und lässt 16 Stunden unter Rühren bei UT stehen. Man gießt die Reaktionsmischung auf 350 ml Eiswasser, gibt 40 g NH&sub4;Cl zu und konzentriert die Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man extrahiert die wässrige Phase mit Ether, wäscht die organische Phase mit 50 ml einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung und mit 100 ml einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man chromatographiert den Rückstand auf Silicagel unter Eluieren mit DCM. Man erhält 2 g des ewarteten Produkts nach Umkristallisieren aus Toluol.
  • B) 1-n-Pentyl-2-methyl-3-(4-brom-1-naphthylcarbonyl)-7-methoxyindol:
  • Man erhitzt eine Mischung von 0,46 g der in Schritt A erhaltenen Verbindung, 0,49 g 1- Iodpentan, 0,16 g TDA-1 und 0,16 g gemahlenem KOH in 7 ml Toluol 2 Stunden lang auf 90 ºC. Man gießt die Reaktionsmischung in 20 ml Wasser, nach dem Dekantieren wäscht man die organische Phase mit einer 10%igen HCl-Lösung, mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl- Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man chromatographiert den Rückstand auf Silicagel unter Eluieren mit einer Mischung AcOEt/Toluol (50/50; v/v). Man erhält 0,5 g des erwarteten Produkts (Fp. = 114,5ºC).
    • BEISPIEL 3 1-n-Pentyl-2-methyl-3-(4-brom-1-naphthylcarbonyl)-7-fluorindol: A) 2-Methyl-3-(methylthio)-7-fluorindol
  • Man kühlt eine Lösung von 20 g 2-Fluoranilin in 600 ml DCM unter Stickstoffatmosphäre auf -65ºC, gibt tropfenweise eine Lösung von 23,4 g tert.Butylhypochlorit in 30 ml DCM zu und lässt 10 min unter Rühren stehen. Anschließend gibt man bei -65ºC eine Lösung von 22,5 g (Methylthio)aceton in 30 ml DCM zu und lässt 2 Stunden unter Rühren bei -65ºC stehen. Man lässt die Temperatur auf -40ºC zurückkommen, gibt eine Lösung von 30 ml Triethylamin in 30 ml DCM zu und lässt unter Rühren stehen und dabei auf UT zurückkommen. Man hydrolysiert durch Zugabe von 200 ml Wasser, wäscht die organische Phase nach dem Dekantieren mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man chromatographiert den Rückstand auf Silicagel unter Eluieren mit Toluol. Man erhält 20,5 g des erwarteten Produkts.
    • B) 2-Methyl-7-fluorindol
  • Zu einer Lösung von 10 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung in 100 ml TFA gibt man bei UT 16 g 2-Mercaptobenzoesäure und lässt 2 Stunden unter Rühren bei UT stehen. Man filtiiert das Unlösliche ab und konzentriert das Filtrat unter Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand in 100 ml einer Mischung aus AcOEt/Wasser (50/50; v/v) auf, wäscht die organische Phase dreimal mit einer 10%igen NaOH-Lösung, mit Wasser, mit einer 10%igen HCl-Lösung undl mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man chromatographiert den Rückstand auf Silicagel unter Eluieren mit Toluol. Man erhält 3,8 g des erwarteten Produkts.
    • C) 1-n-Pentyl-2-methyl-7-fluorindol
  • Man erhitzt eine Mischung von 1 g der in Schritt B erhaltenen Verbindung, 1,6 g 1-Iodpentan, 0,21 g TDA-1 und 0,75 g fein gemahlenem KOH in 15 ml Toluol S Stunden lang auf 95ºC. Nach Abkühlen auf UT gibt man 30 ml Wasser zu, dekantiert, wäscht die organische Phase mit einer 10%igen HCl-Lösung, mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man chromatographiert den Rückstand auf Silicagel unter Eluieren mit einer Mischung aus CyclohexanfToluol (60/40; v/v). Man erhält 0,58 g des erwarteten Produkts.
    • D) 1-n-Pentyl-2-methyl-3-(4-brom-1-naphthylcarbonyl)-7-fluorindol
  • Man kühlt eine Lösung von 0,58 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung und 0,95 g 4-Brorn-1-naphtoesäure in 25 ml DCM unter Stickstoffatmosphäre auf 0ºC, gibt tropfenweise 3,17 ml einer 1,8 M Lösung von Ethylaluminiumdichlorid in Toluol zu und lässt 24 Stunden unter Rühren bei UT stehen. Man gießt die Reaktionsmischung in 100 ml Eiswasser, extrahiert mii DeM, wäscht die organische Phase mit einer 5%igen Na&sub2;CO&sub3;-Lösung, mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man chromatographiert den Rückstand auf Silicagel unter Eluieren mit einer Mischung aus AcOEtlToluol (50/50; v/v). Man erhält 0,27 g des erwarteten Produkts. NMR (200 MHz); DMSO (2,5 ppm); DOH (3,3 ppm); 0,85 ppm: t: 3H; 1,3 ppm: m: 4H; 1,75 ppm: m: 2H; 2,35 ppm: s: 3H; 4,3 ppm: t: 2H; 6,8-8,4: m: 9H.
    • Biochemische Tests
  • Es wurde gezeigt, dass Verbindungen wie 3-(4-Morpholiylmethyl)-5-methyl-6-(1- naphthylcarbonyl)-2,3-dihydropyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoazin und 1-(2-(4-Morpholinyl)ethyl)- 2-methyl-3-(1-naphthylcarbonyl)-7-methoxyindol in nanomolaren Konzentrationen in der Lage sind, den DNA-Synthesegrad von mit anti-Ig-Antikörpern costimulierten menschlichen B-Zellen wesentlich zu erhöhen (Erhöhung der Thymidinabsorption um etwa 40%).
  • Bei Verwendung des selektiven Antagonisten des CB&sub1; -Rezeptors (SR 141716A) in einem weiten Konzentrationsbereich gleichzeitig mit der Verbindung CP 55940 (oder Δ&sup9;-THC oder WIN 55212-2) zu 10&supmin;&sup9; M wurde kein Blockiereffekt beobachtet.
  • Das gleiche Phänomen, d. h. eine Erhöhung des Wachstums der B-Zellen, konnte bei Verwendung eines anderen Aktivierungswegs beobachtet werden, der in einer Stimulation der menschlichen B-Zellen durch In-Kontakt-Bringen des Antigens CD 40 mit monoklonalen Antikörpern aus Zellen L CD W32 bestand.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (Ib&sub2;) und ihre möglichen Salze haben eine invitro-Affinität gezeigt, die 30- bis 100mal stärker für die peripheren menschlichen Cannabinoid- Rezeptoren (CB&sub2;) ist als für die zentralen menschlichen Rezeptoren (CB&sub1;), ausgedrückt in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO). Die Affinitätsbindungsversuche (binding) wurden nach den von Devane et al. (Molecular Pharmacology (1988), 34, 605-613) beschriebenen Versuchsbedingungen mit Membranen aus Zelllinien durchgeführt, in denen die Rezeptoren CB&sub1; und CB&sub2; exprimiert waren (Munro et al., Nature (1993), 365; 561-565). Die bevorzugten Verbindungen sind folgende Verbindungen:
  • * 1-n-Pentyl-2-methyl-3-(4-brom-1-naphthylcarbonyl)-7-methoxyindol;
  • * 1-n-Pentyl-2-methyl-3-(4-brom-1-naphthylcarbonyl)-7-fluorindol.
  • Andererseits verhalten sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro wie spezifische Agonisten der menschlichen Cannabinoid-Rezeptoren CB&sub1; gegen CB&sub2;, die in CHO-Zellen exprimiert sind. Indem sie sich nämlich spezifisch an die CB&sub2;-Rezeptoren binden, verringern sie die durch Forskolin stimulierte Produktion von AMPc, und das unter Inhibition von Cyclaseadenylat. Die Tests wurden unter den von Matsuda et al. (Nature 1990, 346, 561-564) beschriebenen Versuchsbedingungen durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch eine in-vivo-Affinität zu den in der Milz der Maus vorhandenen Cannabinoid-Rezeptoren, wenn sie intravenös, intraperitoneal oder ora verabreicht werden. Die Tests wurden unter den von Rinaldi-Carmona et al. (Life Sciences, 1994, 56, 1941-1947) beschriebenen Versuchsbedingungen durchgeführt.

Claims (5)

1. Verbindungen der Formel (Ib&sub2;):
worin:
- R"1b die Gruppe -(CH&sub2;)nZ darstellt;
- R4b Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, ein Halogenatom, eine Gruppe -CF&sub3;, eine Gruppe -OCF&sub3; oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylthio darstellt;
- R7b Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, ein Halogenatom, eine Gruppe -CF&sub3;, eine Gruppe -OCF&sub3; oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylthio darstellt;
- R&sub2; Vasserstoff, ein Halogen oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl darstellt,
- R&sub5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, ein Halogenatom, eine Gruppe -CF&sub3;, eine Gruppe -OCF&sub3; oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylthio darstellt;
- R8 Phenyl darstellt, das ein- bis viermal substituiert ist, u.zw. durch einen Substituenten ausgewählt aus einem Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy; einem Polyzyklus ausgewählt aus Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-5-yl, einem Anthryl, einem Benzofuryl, einem Benzothien-2-yl, einem Benzothien-3-yl, einem 2-, 3-; 4- oder 8-Chinoyl, wobei die Polyzyklen gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert sind, u.zw. durch einen Substituenten ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)- Allkylthio, einem Halogen, einem Cyano, einem Hydroxyl, einem Trifluormethyl und einem Imidazol-1-yl;
- n für 2, 3, 4 oder 5 steht;
- Z eine Methylgruppe oder ein Halogenatom darstellt; sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben, mit der Maßgabe, dass
- mindestens eine der Gruppen R4b, R&sub5; und R7b Wasserstoff darstellt;
- wenn Z Brom ist, n für 3 oder 4 steht, R4b, R&sub5; und R7b Wasserstoff darstellen und R&sub2; eine Methylgruppe ist, R&sub8; nicht 1-Naphthyl- oder 4-Methoxyphenyl ist;
- wenn R&sub8; 4-Methoxyphenyl ist, R&sub2; eine Methylgruppe darstellt, R4b und R7b Wasserstoff sind, R&sub5; ein Fluoratom in Position 5 ist und n für 3 steht, Z kein Brom- oder Chloratom ist;
- wenn Z eine Methylgruppe ist, R4b, R&sub5; und R7b Wasserstoff darstellen und R&sub2; eine Meahylgruppe ist, R&sub8; nicht 1-Naphthyl ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie * 1-n-Pentyl-2-methyl-3-(4-chlor-1-naphthylcarbonyl)-7-methoxyindol ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine der nachstehenden Verbindungen ist:
* 1-n-Pentyl-2-methyl-3-(4-brom-1-naphthylcarbonyl)-7-methoxyindol; * 1-n-Pentyl-2-methyl-3-(4-brom -1-naphthylcarbonyl)-7-fluorindol.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben enthält.
5. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Imrnunmodulator-Medikamenten.
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