KR19990028272A - 씨비이 수용체 작용 물질 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 면역 조절 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I 또는 I'의 인간 CB2수용체-특이적 작용 물질의 용도에 관한 것이다 :
[화학식 I]
[화학식 I']
상기 식 중에서,
R1은 -CH2CHR10NR6R11, -(CH2)2NR'6R'11, -CHR9CH2NR'6R'11, -(CH2)nZ 및 -COR8기에서 선택되는 기이고;
R'1은 -CH2CHR10NR6R11또는 -(CH2)2NR'6R'11기이며 ;
R2및 R'2는 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고 ;
R3은 수소, (C1-C4)알킬, 또는 -CH2CHR10NR6R11,-(CH2)2NR'6R'11및 -COR8기에서 선택되는 기이며 ;
R'3은 =CR6R8기이고 ;
R4는 R5에 대해 하기 주어지는 의미중 하나를 갖거나 또는 -COR8기이며 ;
R5는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이고 ;
R'5는 R5에 대해 상기 주어진 의미중 하나를 가지며, 인덴 고리의 5- 또는 6- 위치에 존재하고 ;
R6은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며 ;
R'6은 (C1-C4)알킬이고 ;
R7은 R5에 대해 상기 주어진 의미중 하나를 갖거나, 또는 R7과 R9는 함께 7- 위치에서 Y 기에 의해 인돌 고리에 결합된 -Y-CH2- 기를 형성하며 ;
R8은 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시에서 선택되는 치환기로 일치환 내지 사치환된 페닐 ; 또는 나프트-1-일, 나프트-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4,-테트라히드로나프트-5-일, 안트릴, 벤조푸릴, 벤조티엔-2-일, 벤조티엔-3-일 및 2-, 3-, 4- 또는 8-퀴놀릴에서 선택되며, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸 및 이미다졸-1-일에서 선택되는 치환기로 일치환 또는 이치환되는 폴리시클릭 라디칼이고 ;
R10과 R11은 함께 -CH2-O-CH2-CR12R13- 및 -(CH2)P-CR12R13- (식중, R12및 R13에 의해 치환된 탄소 원자는 질소 원자에 결합됨) 기에서 선택되는 기이며 ;
R'11은 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R'11과 R'6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일기에서 선택되는 기를 형성하고 ;
R12와 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며 ;
n 은 2, 3, 4, 또는 5 이고 ;
p 는 2 또는 3 이며 ;
Z 는 메틸기 또는 할로겐 원자이고 ;
Y 는 메틸렌기 또는 산소 원자이다.
Description
본 발명은 면역 조절 약제의 제조를 위해 선택적 인간 CB2수용체 작용 물질의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규의 인간 CB2수용체 작용 물질, 상기 물질을 함유하는 약학 조성물, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
Δ9-THC는 칸나비스 사티바(Cannabis sativa) (문헌 [Tuner, 1985 ; in Marijuana 1984, Ed. Harvery, DY, IRL Press, Oxford])에서 추출된 주요 활성 성분이다.
다수의 문헌들은 칸나비노이드의 향정신성 효과뿐만 아니라 면역 작용에 대한 영향을 기술하였다 (문헌 [HOLLISTER L.E., J. Psychoact. Drugs 24 (1992) 159-164]). 대다수의 생체외 연구는 상기 칸나비노이드가 면역 억제 효과 : T 림프구 및 B 림프구의 미토겐-유도 증식 반응의 억제 (문헌 [Int. J. Immunopharmacol. (1992) 14, 49-56] (Luo, Y. D. 등) ; 문헌 [J. Neuroimmunol. (1994) 55, 107-115] (Schwartz, H 등)) ; 세포 독성 T 세포의 활성 억제 (문헌 [J. Toxicol. Environ. Health (1991) 32, 465-477] (Klein 등)) ; 대식 세포의 살균 활성 및 TNFα 합성의 억제 (문헌 [Life Sci. (1991) 49, 473-479] (Arata, S 등) ; 문헌 [J. Pharm. Exp. Ther. (1993) 267, 1558-1565] (Fisher-Stenger 등)), 및 세포 용해 활성 및 거대 과립형 림프구의 TNFα제조의 억제 (문헌 [Cell. Immun. (1994) 154, 99-108] (Kusher 등)) 효과를 갖는 다는 것을 입증하였다. 몇가지 연구에 있어서는, 증가된 TNFα농도에 기인한 증폭 효과, 즉 생쥐로부터 거세된 대식 세포 또는 분화된 대식 세포 라인에 의한 인터레우킨-1의 증가가 관측되었다 (문헌 [J. Pharm. Exp. Ther. (1994) 270, 1334-1339] (Zhu 등) ; 문헌 [Life Sci. (1994) 54, 1281-1289] (Shivers, S. C. 등)).
칸나비노이드의 효과는 중추 신경계 (문헌 [Molecular Pharmacology (1988) 34, 605-613] (Devane 등)) 와 주변 신경계 (문헌 [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1985) 234, 784-791] (Nye 등) ; 문헌 [Molecular Pharmacology (1992) 42, 736-742] (Kaminski 등) ; 문헌 [Nature (1993) 365, 61-65] (Munro 등)) 내에 존재하는 고 친화성의 특정 수용체들간의 상호 작용에 기인한다.
중추 효과는 뇌속에 존재하는 제 1 유형의 칸나비노이드 수용체 (CB1)에 의존한다. 또한, 먼로(Munro) 등은 중추 신경계내에만, 및 더욱 구체적으로는 면역원의 세포상에만 존재하는 단백질 G, 소위 CB2에 결합된 제 2 칸나비노이드 수용체를 복제하였다 (문헌 [Nature (1993) 365, 61-651]). 림프구 세포상에의 CB2칸나비노이드 수용체의 존재는 칸나비노이드 수용체 작용 물질에 의해 발휘되는 전술한 면역 조절을 설명할 수 있다.
지금까지 공지되어 있는 칸나비노이드 수용체 작용 물질은 혼합된 작용 물질이다. 즉, 이것은 중추 수용체 (CB2) 및 주변 수용체 (CB2) 모두에 대해서 작용한다. 결과적으로, 공지의 칸나비노이드 수용체 작용 물질로 면역 시스템을 처리하고자 하는 경우에는 항상 약간의 부작용, 즉 향정신성 효과가 존재한다.
아난드아미드를 기술한 유럽 특허 제 0 570 920호 및 WO 제 94-12466호와 CP 55940을 기술한 미국 특허 제 4 371 720호에는 비-선택적 작용 물질이 개시되어 있다.
또한, CB2는 단지 1993년 이후부터 공지되어 있기 때문에, 칸나비노이드 화합물에 관한 다수의 특허는 이들 화합물의 선택성을 확인하지 못하고 있다. 이들 특허중에서는 특히 인돌 또는 인덴 구조를 갖는 화합물을 기술하고 있는 미국 특허 제 5 081 122호, 제 5 292 736호 및 제 5 013 387호, 및 유럽 특허 제 0 444 451호가 언급될 수 있다.
칸나비노이드 활성을 갖는 기타 인돌 유도체는 문헌 [Biorg. Med. Chem. Lett. (1994) 4, 563] (J. W. Hufman 등)에 개시되어 있다.
오늘날 특정한 인간 CB2수용체에 대해 고 친화력을 갖는 상기 수용체 작용 물질은 전술한 부작용의 위험 없이 사용할 수 있는 잠재 면역 조절제라는 것을 발견하였다.
본원에서, "인간 CB2수용체에 대해 고 친화력" 이란 10nM 이하의 친화력 상수를 특징으로 하는 친화력을 의미하고, "특정한"이란 CB2수용체에 대한 친화력 상수가 CB1수용체에 대한 친화력 상수 보다 30배 이상 적으며, 상기 CB1수용체에 대한 친화력 상수가 100nM 이상인 화합물을 의미한다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 또한 기타 다른 수용체에 대해서도 특이성을 나타낸다 ; 본 발명의 화합물은 실제로 칸나비노이드 수용체 보다는 인간 수용체에 대해 1μM 이상의 억제 상수를 가진다.
따라서, 본 발명은 면역 조절 약제의 제조를 위한 특정한 인간 CB2수용체 작용 물질의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적에 적합한 특정한 CB2수용체 작용 물질의 예로는 하기 화학식 I 및 I'의 화합물이 언급될 수 있다.
본 발명의 목적에 적합한 화합물 및 이것의 약학적 허용염은 순수한 거울상 이성질체 또는 라세믹체 형태의 하기 화학식 I 또는 I'의 화합물이다 :
[화학식 1]
[화학식 I']
상기 식 중에서,
R1은 -CH2CHR10NR6R11, -(CH2)2NR'6R'11, -CHR9CH2NR'6R'11, -(CH2)nZ 및 -COR8기에서 선택되는 기이고;
R'1은 -CH2CHR10NR6R11또는 -(CH2)2NR'6R'11기이며 ;
R2및 R'2는 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고 ;
R3은 수소, (C1-C4)알킬, 또는 -CH2CHR10NR6R11,-(CH2)2NR'6R'11및 -COR8기에서 선택되는 기이며 ;
R3은 =CR6R8기이고 ;
R4는 R5에 대해 하기 주어지는 의미중 하나를 갖거나 또는 -COR8기이며 ;
R5는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이고 ;
R'5는 R5에 대해 상기 주어진 의미중 하나를 가지며, 인덴 고리의 5- 또는 6- 위치에 존재하고 ;
R6은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며 ;
R'6은 (C1-C4)알킬이고 ;
R6은 R5에 대해 상기 주어진 의미중 하나를 갖거나, 또는 R7과 R9는 함께 7- 위치에서 Y 기에 의해 인돌 고리에 결합된 -Y-CH2- 기를 형성하며 ;
R8은 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시에서 선택되는 치환기로 일치환 내지 사치환된 페닐 ; 또는 나프트-1-일, 나프트-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4,-테트라히드로나프트-5-일, 안트릴, 벤조푸릴, 벤조티엔-2-일, 벤조티엔-3-일 및 2-, 3-, 4- 또는 8-퀴놀릴에서 선택되며, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸 및 이미다졸-1-일에서 선택되는 치환기로 일치환 또는 이치환되는 폴리시클릭 라디칼이고 ;
R10과 R11은 함께 -CH2-O-CH2-CR12R13- 및 -(CH2)P-CR12R13- (식중, R12및 R13에 의해 치환된 탄소 원자는 질소 원자에 결합됨) 기에서 선택되는 기이며 ;
R'11은 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R'11과 R'6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일기에서 선택되는 기를 형성하고 ;
R12와 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며 ;
n 은 2, 3, 4, 또는 5 이고 ;
p 는 2 또는 3 이며 ;
Z 는 메틸기 또는 할로겐 원자이고 ;
Y 는 메틸렌기 또는 산소 원자이며 ;
단, 상기 화학식 I에서, 치환기 R1, R3또는 R4중 하나는 -COR8기이고,
R1이 -COR8인 경우, R8은 -CH2CHR10NR6R11또는-(CH2)2NR'6R'11기이며, R4는 R5에 대해 상기 주어진 의미중 하나를 가지고,
R3이 -COR8인 경우, R1은 -CH2CHR10NR6R11,-CHR9CH2NR'6R'11, -(CH2)2NR'6R'11및 -(CH2)nZ에서 선택되는 기이며, R4는 R5에 대해 상기 주어진 의미중 하나를 가지고, R4, R5및 R7기중 하나 이상은 수소이며,
R4가 -COR8인 경우, R1은 -CH2CHR10NR6R11,-CHR9CH2NR'6R'11, -(CH2)2NR'6R'11및 -(CH2)nZ에서 선택되는 기이며, R3은 수소 또는 (C1-C4)알킬이다.
상기 화학식 I 및 I'의 바람직한 화합물은 R2또는 R'2가 수소 또는 메틸기인 화합물이다.
상기 화학식 I 및 I'의 바람직한 화합물은 또한 R8이 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시 또는 이미다졸-1-일기에 의해 4-위치에서 치환 또는 비치환되는 나프트-1-일기, 나프트-2-일기, 벤조푸르-4-일기 또는 벤조푸르-7-일기인 화합물을 포함한다.
R5또는 R'5인 수소인 상기 화학식 I 및 I'의 화합물은 또한 본 발명에 의한 바람직한 화합물이다.
유사하게, -NR'6R'11이 모르폴린-4-일기인 상기 화학식 I 및 I'의 화합물도 또한 바람직한 화합물이다.
특히 바람직한 상기 화학식 I의 화합물은 하기의 정의를 갖는 화합물이다 :
R2는 수소 또는 메틸기이고 ;
R8은 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시 또는 이미다졸-1-일기에 의해 4-위치에서 치환 또는 비치환되는 나프트-1-일기, 나프트-2-일기, 벤조푸르-4-일기 또는 벤조푸르-7-일기이며 ;
R5는 수소이고 ;
-NR'6R'11은 모르폴린-4-일기이며 ;
R1, R3, R4및 R7은 상기에서 정의한 바와 같다.
특히 바람직한 상기 화학식 I'의 화합물은 하기의 정의를 갖는 화합물이다.
R'2는 수소 또는 메틸기이고 ;
R8은 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시 또는 이미다졸-1-일기에 의해 4-위치에서 치환 또는 비치환되는 나프트-1-일기, 나프트-2-일기, 벤조푸르-4-일기 또는 벤조푸르-7-일기이며 ;
R'5는 수소이고 ;
-NR'6R'1은 모르폴린-4-일기이며 ;
R'1및 R'3은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 I 및 I' 의 화합물중에서 R2및 R'2가 메틸기인 화합물이 더욱 특히 바람직하다.
상기 화학식 I의 화합물은 아실기 (-COR8)에 의해 1-, 3- 또는 4- 위치에서 치환된 인돌 유도체이다. 아실기의 위치에 따라서, 상기 화학식 I의 화합물은 각각 하기 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물로 분류될 수 있다.
1-위치에서 아실화된 인돌은 하기 화학식 Ia의 화합물이다 :
[화학식 Ia]
상기 식 중에서,
R3a는 -CH2CHR10NR6R11또는 -(CH2)2NR'6R'11기이고 ;
R4a는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이며 ;
R7a는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이고 ;
R2, R5, R8, R6, R'6, R10, R11및 R'11은 상기 화학식 I의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식 Ia의 바람직한 인돌 유도체는 하기의 정의를 갖는 화합물이다.
R2는 수소 또는 메틸기이고 ;
R3a는 기
중 하나의 기이며 ;
R4a, R5및 R7a는 각각 수소이다.
3-위치에서 아실화된 인돌은 하기 화학식 Ib의 화합물이다 :
[화학식 Ib]
상기 식 중에서,
R1b는 화학식 -CH2CHR10NR6R11, -(CH2)2NR'6R'11, -CHR9CH2NR'6R'11또는 -(CH2)nZ의 기이고 ;
R4b는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CH3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이며 ;
R2, R5, R6, R9, R10, R11, R'6, R'11, n, Z, R7및 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식 Ib의 바람직한 인돌 유도체는 하기의 정의를 갖는 화합물이다.
R1b는
에서 선택되는 기이거나, 또는 {식중, R9는 R7과 함께, Y가 0 또는 -CH2-인 -Y-CH2- 기를 형성함으로써, 상기 R1b가 화학식(식중, 산소는 인돌의 7-위치에 결합됨)의 기 또는 화학식(식중, 탄소 C3은 인돌의 7-위치에 결합됨)의 기가 되도록 함}의 기이고 ;
R2는 수소 또는 메틸기이며 ;
R8은 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시 또는 이미다졸-1-일기에 의해 4-위치에서 치환 또는 비치환되는 나프트-1-일기, 나프트-2-일기, 벤조푸르-4-일기 또는 벤조푸르-7-일기이고 ;
R4b, R5및 R7은 상기에서 정의한 바와 같다.
4-위치에서 아실화된 인돌은 하기 화학식 Ic의 화합물이다 :
[화학식 Ic]
상기 식 중에서,
R1c는 화학식 -CH2CHR10NR6R11, -(CH2)2NR'6R'11, -CHR9CH2NR'6R'11또는 -(CH2)nZ의 기이고 ;
R3c는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며 ;
R2, R5, R6, R'6, R7, R8, R9, R11, R'11, n 및 Z는 상기 화학식 I의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식 Ic의 바람직한 인돌 유도체는 하기의 정의를 갖는 화합물이다.
R3c및 R5는 각각 수소이고 ;
R1c, R2, R7및 R8은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-클로로나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ; 및
1-n-펜틸-2-메틸-3-(4-클로로나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌.
본 발명에 의한 상기 화학식 I 및 I'의 화합물은 특히 당업자들에게 충분히 공지된 알킬아미노기 첨가, 아실화 및 고리화 단계를 포함하는 상이한 합성 방법으로 수득할 수 있다. 본 발명의 상기 화합물의 특히 적절한 수득 방법은 예를 들면 네덜란드 특히 제 73 09 094호, 미국 특허 제 5 109 135호, 미국 특허 제 4 939 138호, 미국 특허 제 5 081 122호, 미국 특허 제 4 840 950호, 유럽 특허 제 0 278 265호, 미국 특허 제 5 292 736호 및 미국 특허 제 4 581 354호에 개시되어 있다.
이들 방법은 간략히 다음과 같이 언급된다.
상기 화학식 Ia의 화합물은 하기 반응식 I에 제시한 방법 A에 의해서 제조할 수 있다.
네덜란드 특허 제 73 09 094호에 개시된 방법 A는 하기 1 내지 3의 단계로 구성된다.
1. R2및 R3a가 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 R2COCH2R3a의 케톤과 화학식 1의 히드라진을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 형성시키는 단계 ;
2. 상기 생성된 화학식 2의 화합물을 아실화시켜 화학식 Ia의 화합물을 형성시키는 단계 ; 및
3. 선택적으로, 상기 생성된 화학식 Ia의 화합물을 약학적 허용염으로 전환시키는 단계.
상기 방법 A의 단계 1은 유리하게는 황산, 염산, 빙초산 또는 염화 아연과 같은 산 촉매 존재하에, 20 내지 150℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세트산과 같은 불황성 용매중에서 수행되는 피셔(Fischer) 반응이다.
상기 방법 A의 단계 2는 유리하게는 알칼리 금속 수산화물, 수소화물, 아미드 또는 알코올레이트와 같은 염기 존재하에, 불황성 유기 용매중에서, 화학식 R8COX의 산 할라이드와 함께 수행되는 아실화 반응이다. 상기 유형의 반응에 적절한 유기 용매의 예로는 톨루엔, 크실렌 및 DMF가 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점 사이에서 수행된다.
상기 화학식 Ia의 화합물은 또한 상기 화학식 II에 제시한 방법 A1에 의해서 수득할 수도 있다.
상기 방법 A1은 하기 1 내지 3의 단계로 구성된다 :
1. 화학식 3의 화합물은 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 및 이어서 NH2Cl과 연속적으로 반응시켜, 화학식 4의 치환된 히드라진을 형성시키는 단계 ;
2. 상기 생성된 히드라진을 화학식 R2COCH2R3a의 케톤과 반응시켜, 고리화에 의해 화학식 Ia의 화합물을 형성시키는 단계 ; 및
3. 선택적으로, 상기 생성된 화학식 Ia의 화합물을 약학적 허용염으로 전환시키는 단계.
상기 방법 A1의 단계 1은 유리하게는 에틸 에테르 또는 THF와 같은 불활성 용매중에서, 25℃의 온도에서 수행된다.
상기 방법 A1의 단계 2는 상기 방법 A의 단계 1에 대해 기술한 바와 동일한 조건하에서 수행되는 고리화 반응이다.
[반응식 I]
(방법 A)
[반응식 II]
(방법 A1)
R1b가 -CH2CHR10NR6R11, -(CH2)2NR'6R'11및 -(CH2)nZ에서 선택되는 기인 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 III에 제시한 방법 B에 의해서 수득할 수 있다.
미국 특허 제 4 581 354호에 상세하게 개시되어 있는 상기 방법은 하기 1 내지 3의 단계로 구성된다 :
1. 전술한 바와 같은 R2기에 의해 2-위치에서 적절히 치환된 화학식5의 인돌 유도체를 화학식 XCH2CHR10NR6R11, X(CH2)2NR'6R'11또는 X(CH2)nZ (식중, R6, R10, R11, R'6, R'11, n 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자임)의 할라이드와 반응시켜 화학식 6 (식중, R1b는 -CH2CHR10NR6R11, -(CH2)2NR'6R'11또는 -(CH2)nZ의 기임)의 화합물을 형성시키는 단계 ;
2. 상기 생성된 화학식 6의 화합물을 화학식 R8-CO-X (식중, X는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐이고, R8은 상기 정의한 바와 같음)의 산 할라이드로 아실화시켜 화학식 Ib의 화합물을 형성시키는 단계 ; 및
3. 선택적으로 상기 생성된 화학식 Ib의 화합물을 약학적 허용염으로 전환시키는 단계.
상기 방법 B의 단계 1은 유리하게는 염기 존재하에, 상기 반응 조건하에서 불활성인 유기 용매중에서 수행된다.
사용할 수 있는 염기의 예로는 알칼리 금속 탄산염 (예 : 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 수소화물(예 : 수소화나트륨) 또는 알칼리 금속 수산화물 (예 : 수산화칼륨)이 있으며, 특히 수산화칼륨이 매우 바람직하다.
사용할 수 있는 용매의 예로는 톨루엔, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸술폭시드(DMSO)가 있으며, 디메틸 술폭시드(DMSO)가 바람직하다. 상기 반응은 0℃ 내지 상기 용매의 비점 사이에서 수행된다.
특히, R1b가 (CH2)nZ 기인 경우, 상기 반응은 또한 트리스[2](2-메톡시에톡시)에틸]아민 (TDA-1) 존재하에서 수행될 수 있다.
상기 방법 B의 단계 2는 염화 알루미늄과 같은 루이스 산 존재하에, 1,2-디클로로에탄 또는 이황화탄소와 같은 불황성 용매중에서 수행되는 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 반응이다. 상기 아실화 반응은 또한 문헌 [J. Med. Chem. 1995, 38 3094]에 개시된 방법에 의해, 에틸마그네슘 디클로라이드와 같은 루이스 산 존재하에, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
상기 방법 B의 단계 1의 변형 (방법 B')에서 화학식 6의 화합물은 또한 하기 반응식 III'에 제시한 3개의 단계를 수행함으로써 제조할 수 있다. 상기 변형은 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5495]에 개시된 방법에 의해, t-부틸 하이포클로라이트 (tBuOCl) 존재하에서 화학식 9의 아닐린을 화학식 BSCH2COR2(식중, R은 메틸 또는 페닐임)의 케톤과 반응시키는 것으로 구성된다. 이어서, 상기 결과 생성된 화합물(화학식 10)을 상기 방법 B의 단계 1에 대해 기술한 바와 유사한 조건하에서 알킬화시켜 화학식 11의 화합물을 산출한다. 이어서, 문헌 [Tetrahedron Lett. 1993, 34 (13), 2059-2062]에 개시된 방법에 의해 황-함유 기를 트리플루오로아세트산 중에서 2-메르캅토벤조산과 반응시키거나, 또는 라니 (Raney) 니켈과 반응시켜 제거함으로써 화학식 6의 화합물을 산출한다.
또한, 미국 특허 제 4 581 354호에 개시된 변형 (하기 반응식 IV에 제시한 방법 B1)에서는 먼저 화합물(화학식 5)을 에테르중에서 메틸마그네슘 할라이드 및 화학식 R8COX의 산 할라이드와 반응시켜 아실화시킴으로써 화합물(화학식 7)을 형성시키고, 이어서 상기 방법 B의 단계 1에 대해 기술한 바와 유사한 조건하에서 화합물(화학식 7)을 할라이드 XR1b와 염기 존재하에서 반응시켜 치환기 R1b를 첨가한다.
유럽 특허 제 0 444 451호에 개시된 또 다른 변형(하기 반응식 V에 제시한 방법 B2)에서는 화합물(화학식 5)을 수소화나트륨 또는 K2CO3과 같은 염기로 처리한 후 염화메실과 반응시켜 화합물(화학식 8)을 산출한다. 이어서, 상기 화합물(화학식 8)을 화학식 R1bOH의 히드록시알킬아민과 반응시켜 치환기 R1b를 첨가한다. 마지막으로, 상기 생성된 화합물(화학식 6)을 아실화시켜 화합물 Ib를 산출한다.
[반응식 III]
(방법 B)
[반응식 III']
(방법 B')
[반응식 IV]
(방법 B1)
[반응식 V]
(방법 B2)
R1b가 -CHR9CH2NR'6R'11기이고, R9가 R7과 함께 -CH2-O 기를 형성하여 상기 R1b가기가 되도록 하는 상기 화학식 Ib의 화합물은 하기 반응식 VI에 제시한 방법 B3에 의해서 수득할 수 있다.
미국 특허 제 5 109 135호 및 제 4 939 138호에 상세하게 개시되어 있는 상기 방법은 하기 1 내지 6의 단계로 구성된다.
1. 화합물(화학식 1)과 탄산칼륨과 혼합물을 에피클로로히드린으로 가열하여 화합물(화학식 2)을 산출하는 단계 ;
2. 상기 화합물(화학식 2)을 화학식 HNR'6R'11의 적절한 아민과 반응시켜 화합물(화학식 3)을 산출하는 단계 ;
3. 상기 화합물(화학식 3)을 산화시켜 화합물(화학식 4)을 산출하는 단계 ;
4. 상기 화합물(화학식 4)을 플라티늄과 같은 촉매 존재하에서 환원 및 고리화시켜 화합물(화학식 5)을 산출하는 단계 ;
5. 상기 화합물(화학식 5)을 0 내지 10℃의 온도에서, 산성의 수성 매질중에서 알칼리 금속 아질산염과 반응시켜 화합물(화학식 6)을 산출하는 단계 ; 및
6. 상기 생성된 화합물(화학식 6)을 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점 사이의 온도에서 테트라히드로푸란(THF)과 같은 불활성 용매중에서, 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 알칼리 금속 알루미늄 히드라이드로 환원시키거나, 또는 금속 촉매 존재하에서 수소로 환원시키는 단계.
상기 결과 생성된 화합물(화학식 7)로부터 화학식 Ib의 화합물을 제조하는데 있어서는 2가지 경로, 즉 경로 I 및 II가 존재한다.
경로 I은 하기 7 내지 9의 단계로 구성된다.
7. 피셔(Fischer) 인돌 합성에 의해, 즉 상기 화합물(화학식 7)을 화학식 C6H5SCH2COR2의 케톤과 반응시켜, 상기 화합물(화학식 7)로부터 화합물(화학식 8)을 제조하는 단계. 상기 반응은 황산 또는 빙초산과 같은 산 촉매 (빙초산이 바람직함) 존재하에, 메탄올과 같은 불활성 유기 용매중에서 20 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
8. 유기 용매의 환류 온도에서, 라니 니켈 존재하에 상기 화합물(화학식 8)을 상기 유기 용매중에서 가열하여 상기 화합물로부터 티오페닐기를 제거함으로써 화합물(화학식 9)을 산출하는 단계 ; 및
9. 염화 알루미늄과 같은 루이스 산 존재하에, 불활성 유기 용매중에서, 상기 화합물(화학식 9)을 화학식 R8COCl의 산 할라이드와 반응시켜 최종 생성물 (화학식 Ib)을 수득하는 단계.
경로 II는 상기 화학식 Ib의 화합물을 직접 제조하는 방법이다.
이것은 경로 I의 단계 7에서 기술한 피셔 반응에 의해 화합물(화학식 7)을 화학식 R8COCH2COR2의 디케톤과 반응시키는 것으로 구성된다. 상기 화합물(화학식 Ib)을 광학적으로 순수한 형태로 수득하기 위해서, 미국 특허 제 4 939 138호에 개시된 방법에 의해 상기 화합물(화학식 5)의 거울상 이성질체를 용해시킨다.
[반응식 VIa]
(방법 B3)
[반응식 VIb]
(방법 B3)
R1b가 -CHR9CH2NR'6R'11기이고, R9가 R7과 함께 -CH2-CH2- 기를 형성하여 상기 R1b가기가 되도록 하는 상기 화학식 Ib의 화합물은 하기 반응식 VII에 제시한 방법 B4에 의해서 수득할 수 있다.
상기 방법은 하기 1 내지 3의 단계로 구성된다 :
1. 퀴날드산을 톨루엔중의 염화티오닐과 반응시킨 후, 그 혼합물에 화학식 HNR'6R'11의 화합물을 첨가하여 화합물(화학식 2)을 산출하는 단계 ;
2. 톨루엔중의 상기 화합물(화학식 2)을 촉매 Red-Al 존재하에서 환원시켜 화합물(화학식 3)을 산출하는 단계 ; 및 이어서
3. 상기 화합물(화학식 3)을 상기 방법 B3(단계 5)에서와 같이 처리하여 화합물(화학식 Ib)을 산출하는 단계.
상기 방법 B4의 처음 두 단계는 문헌 [J. Med. Chem. (1983) 26, 986-989](Stanton 등)에 개시되어 있다.
[반응식 VII]
(방법 B4)
R1c가 -CH2CHR10NR6R11, -(CH2)2NR'6R'11또는 -(CH2)nZ의 기이고, R2c및 R3c가 수소인 화학식 Ic의 화합물은 방법 C (하기 반응식 VIII)에 의해서 수득할 수 있다.
미국 특허 제 4 840 950호 및 유럽 특허 제 0 278 265호에 상세하게 개시되어 있는 상기 방법은 하기 1 내지 4의 단계로 구성된다 :
1. 화학식 1의 2-메틸-3-니트로벤조일 할라이드를 화학식 R8H (식중, R8은 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 형성시키는 단계 ;
2. 상기 생성된 화학식 2의 화합물을 디메틸포름아미드의 디메틸아세탈과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 산출하는 단계 ;
3. 상기 생성된 화합물 3의 화합물을 고리화시켜 화학식 4의 화합물을 형성시키는 단계 ; 및
4. 상기 생성된 화합물(화학식 4)을 화학식 XR1c(식중, R1c는 상기에서 정의한 바와 같음)의 할로겐 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 형성시키는 단계.
상기 방법 C의 단계 1은 염화 알루미늄 존재하에, 메틸렌 디클로라이드와 같은 불활성 유기 용매중에서 수행되는 프리델-크라프츠 반응이다. 이것은 반응물들을 실온에서 함께 도입하고, 이어서 그 혼합물을 상기 용매의 비점으로 가열하는 것이 바람직하다.
상기 방법 C의 단계 2는 바람직하게는 화학식 2의 화합물의 용액을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 불활성 용기 용매중에서, 2 내지 4 몰의 과량 디메틸포름아미드의 디메틸아세탈로 환류시킴으로써 수행된다.
상기 방법 C의 단계 3은 유리하게는 실온에서, 에틸 아세테이트 또는 에탄올과 같은 불활성 유기 용매중에서 수행되는 화합물(화학식 3)의 고리화 반응이다. 상기 반응은 50 내지 100psig의 수소 압력하에서 수행된다. 상기 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 촉매는 라니 니켈 및 팔라듐/목탄이다.
상기 방법 C의 단계 4는 화합물(화학식 4)을 수소화나트륨과 같은 강 염기 존재하에서, 적절한 화합물(화학식 XR1c)과 반응시키는 것을 포함한다. 상기 반응을 유리하게는 실온 내지 사용되는 용매의 비점 사이의 온도에서 DMF와 같은 불활성 유기 용매중에서 수행된다.
[반응식 VIII]
(방법 C)
R1b및 R1c가 -CHR9CH2NR'6R'11기이고, R7과 R9가 -Y-CH2- (식중, Y는 0 또는 -CH2- 임) 기를 형성하여 상기 R1b및 R1c가또는가 되도록 하는 화학식 Ib 및 Ic의 화합물(각각, 3-위치 및 4-위치에서 아실화된 인돌)은 하기 반응식 IX에 제시한 방법 C1에 의해서 수득할 수 있다.
상기 방법은 과량의 염화 알루미늄 또는 이염화 에틸알루미늄과 같은 루이스 산 존재하에서 화합물(화학식 1)을 산 할라이드(화학식 R8COCl)로 아실화시키는 것으로 구성된다. 이로써, 3- 및 4-위치에서 아실화된 인돌이 산출되며, 이것은 이후에 분리된다.
R3c가 (C1-C4)알킬인 화학식 Ic의 화합물은 방법 B의 작업 조건하에서 화학식 1'의 화합물을 적절한 방식으로 아실화시키는 것으로 구성되는 하기 반응식 X에 제시한 방법 C2에 의해서 수득할 수 있다.
Y가 0인 방법 C1은 미국 특허 제 4 939 138호에 개시되어 있다.
[반응식 IX]
(방법 C1)
[반응식 X]
(방법 C2)
화학식 I'의 화합물 하기 반응식 XI에 제시한 방법 D에 의해서 수득할 수 있다.
미국 특허 제 5 292 736호에 상세하게 개시되어 있는 상기 방법은 하기 1 및 2의 단계로 구성된다.
1. 불활성 대기하에, 실온 내지 불활성 용매의 비점 사이의 온도에서, 화학식 1의 인덴을 n-부틸리튬과 같은 강 염기로 상기 용매중에서 처리한 후, 생성된 화합물을 화학식 XR'1의 적절한 할라이드와 불활성 대기하에, 0℃ 내지 상기 혼합물의 비점 사이의 온도에서, 동몰의 비로 반응시켜 화합물(화학식 2)을 산출하는 단계 ; 및
2. 상기 화합물(화학식 2)을 나트륨 메틸레이트와 같은 강 염기로 처리한 후, 사기 화합물을 화학식의 적절한 케톤 또는 알데히드와 반응시켜 화합물(화학식 I')을 산출하는 단계.
상기 반응은 유리하게는 불활성 용매중에서, 실온 내지 상기 사용되는 용매의 비점 사이의 온도에서 수행된다.
[반응식 XI]
(방법 D)
상기 식 중에서,
R'3은 =CR6R8이고, R'1은 CH2CHR10NR6R11또는 (CH2)2NR'6R'11이다.
상기 화학식 I 및 I'의 화합물의 거울상 이성질체는 당업자들에게 충분히 공지된 통상적인 방법에 의해 수득할 수 있다.
전술한 화학식 I 및 I'의 화합물, 화학식 Ia 및 Ic의 화합물, 및 화학식 Ib1, Ib2, Ib3및 I'a의 화합물은 신규하며, 본 발명의 또 다른 요지를 구성한다.
이들 화합물은 하기 A 내지 D의 화합물이다 :
A. 하기 화학식 Ib1의 화합물 ;
[화학식 Ib1]
(상기 식 중에서,
R'1b는 화학식 -CH2CHR10NR6R11또는 -(CH2)2NR'6R'11의 기이고,
R4b는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이며,
R7b는 수소 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이고,
R2, R5, R6, R'6, R8, R10, R11및 R'11은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같으며, 단,
1. CH2CHR10NR6R11이의 기이면, R4b, R5및 R7b는 수소이고, R2는 수소 또는 메틸기이며, R8은 나프트-1-일기 이외의 기이고,
2. . CH2CHR10NR6R11이의 기이면, R4b, R5및 R7b는 수소이고, R2는 수소 또는 메틸이고, R8은 나프트-1-일기 이외의 기이며,
3. -(CH2)2NR'6R'11이의 기이며, R7b는 메톡시기이고, R2는 메틸이며, R4b및 R5는 수소이고, R8은 나프트-1-일기 이외의 기이며,
4. -(CH2)2NR'6R'11이의 기이면, R2, R4b, R5및 R7b는 수소이고, R8은 4-브로모나프트-1-일기 이외의 기이다).
B. 하기 화학식 Ib2의 화합물 ;
[화학식 Ib2]
(상기 식 중에서,
R"1b는 -(CH2)nZ 기이고,
R4b는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이며,
R7b는 수소 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이고,
R2, R5, R6, R'6, R8, R10, R11및 R'11은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같으며, 단,
Z 가 브롬이면, n은 3 또는 4이고, R4b, R5및 R7b는 수소이며, R2는 메틸기이고, R8은 나프트-1-일 및 4-메톡시페닐기 이외의 기이다).
C. 하기 화학식 Ib3의 화합물 ;
[화학식 Ib3]
(상기 식 중에서,
R"'1b는 화학식 -CHR9CH2NR'6R'11의 기이고,
R4b는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이며,
R2, R5, R6, R'6, R7, R8, R9, R10, R11및 R'11은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같으며, 단,
NR'6R'11이의 기이면, Y는 산소이고, R2는 메틸기이며, R4b및 R5는 수소이고, R8은 나프트-1-일, 4-브로모나프트-1-일 및 5,7-디브로모나프트-1-일기 이외의 기이다).
D. 상기 정의한 화학식 I'의 화합물인 화학식 I'a의 화합물 ;
단,
1. R'1이기이면, R'2, R'5및 R6은 수소이고, R8은 4-메톡시나프트-1-일, 4-히드록시나프트-1-일 및 9-안트릴기 이외의 기이며,
2. R'1이기이면, R'2는 메틸이고, R'5및 R'6은 수소이며, R8은 나프트-1-일 및 4-메톡시나프트-1-일기 이외의 기이다.
이들 화합물중에서 특히 바람직한 것은 하기의 화합물이다 :
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-플루오로나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-클로로나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;
1-n-펜틸-2-메틸-3-(4-클로로나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;
(-)-3-(모르폴린-4-일메틸)-5-메틸-7-(5,7-디브로모나프틸카르보닐)-2,3-디히드로피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤족사진 메탄술포네이트 ;
(+)-(2-메틸-4-(모르폴린-4-일메틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-이지]퀴놀린-1-일)나프탈렌-1-일메탄온 메탄술포네이트 ;
1-(나프트-1-일카르보닐)-3-(2-(모르폴린-4-일)에틸)인돌 메탄술포네이트 ;
1-2(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;
1-n-펜틸-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(나프트-1-일카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)인돌 ;
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)인돌 ;
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-플루오로인돌 ;
1-n-펜틸-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-플루오로인돌 ; 및
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2,7-디메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)인돌.
본 발명에 의한 약제를 제조하는데 유용한 화합물은 통상적으로 투약 단위로 투여된다. 상기 투약 단위는 바람직하게는 활성 성분이 약학적 부형제와 혼합되는 약학 조성물로 제제화된다.
또 다른 특징에 의하면, 본 발명은 활성 성분으로서, 인간 CB2수용체에 대해 높은 친화력을 갖는 화학식 I 또는 I'의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 친화력은 리간드 결합 연구에 있어서, 10nM 이하인 억제 상수 Ki에 의해 특징지어 진다. 본 발명은 특히 화학식 Ia, Ib1, Ib2, Ib3, Ic 또는 I'a의 화합물이 활성 성분으로서 존재하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이들의 약학적 허용염은 치료하고자 하는 포유 동물의 체중 1kg 당 일일 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 0.2 내지 50mg의 투여량으로 사용될 수 있다. 사람의 경우, 상기 투여량은 치료하고자 하는 대상의 연령 또는 치료 형태(예방 또는 치료)에 따라 바람직하게는 일일 0.5 내지 1,000mg, 더욱 구체적으로는 1 내지 500mg으로 다양할 수 있다.
상기 화합물 및 이들의 약학적 허용염으로 치료할 수 있는 질병은, 예를 들면 자기 면역 질환, 전염성 질환 및 알레르기성 질환이다. 더욱 구체적으로는, 다음의 자기 면역 질환이 언급될 수 있다 : 전신 홍반성 루푸스, 연결 조직 질환, 소그렌(Sjogren) 증후군, 강직 척추 관절증, 반응성 관절염, 미분화 척추 관절증, 베커(Behcet) 질환 및 용혈성 자기 면역 빈혈. 치료되는 알레르기성 질환은 예를 들면 즉각적인 과민성 또는 천식 유형의 질병이다. 유사하게, 상기 화합물 및 이들의 약학적 허용염은 혈관염, 기생충 감염, 유전분증 및 형질 세포에 영향을 미치는 질병을 치료하는데 사용할 수 있다.
구강, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 피부내, 국소 또는 직장 투여 또는 흡입투여용의 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 활성 성분은 통상의 약학적 담체와 혼합된 단위 투여 형태로 동물 및 사람에게 투여될 수 있다. 적절한 단위 투여형태는 치료하고자 하는 질병에 따라서 선택될 수 있으며, 구강으로 투여되는 정제, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 용액 또는 현탁액, 흡입에 의한 투여 형태, 설하 및 구강 투여 형태, 피하, 근육내, 정맥내, 비강 또는 안내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다. 구강 또는 정맥내 투여 형태나, 흡입에 의한 투여 형태가 바람직하다.
고형 조성물이 정제 형태로 조제되는 경우, 주요 활성 성분은 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈쿰, 아라비아산 고무 등과 같은 약학적 부형제와 혼합된다. 정제는 수크로오스 또는 기타 적절한 물질에 의한 피복될 수 있으며, 또한 연장 또는 지연된 활성을 갖도록 그리고 소정량의 활성 성분을 연속적으로 방출하도록 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제제는 상기 활성 성분을 희석제와 혼합한 후, 그 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 부음으로써 수득된다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 제제는 상기 활성 성분과 함께, 바람직하게는 칼로리-비함유 감미제, 방부제인 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 풍미제 및 적절한 착색제를 함유할 수 있다.
수-분산성 분말 또는 과립은 감미제나 미각 중화제 외에도 폴리비닐피롤리돈과 같은 분산제, 습윤제 또는 현택제와 혼합된 상기 활성 성분을 함유할 수 있다.
직장 투여는 직장 온도에서 용융되는 결합제, 예를 들면 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜로 제조되는 좌약을 사용하여 수행한다.
비경구, 비강 또는 안내 투여는 약리학적으로는 상용성인 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 또는 주사 용액을 사용하여 수행한다.
흡입에 의한 투여는 예를 들면 트리클로로플루오로메탄, 디클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로메탄, 또는 생물학적으로 상용성인 기타 임의의 고압가스와 함께, 소르비탄 트리올레이트 또는 올레산을 함유하는 에어졸을 사용하여 수행한다.
상기 활성 성분은 또한 하나 이상의 담체 또는 첨가제를 임의로 갖는 미세 캡슐로서 제제화될 수 있다.
각각의 투여 단위에서, 화학식 I 또는 I'의 활성 성분은 예상되는 일일 투여에 적절한 양으로 존재한다. 통상적으로, 각 투여 단위는 투여량 및 원하는 투여 형태, 예를 들면 정제, 젤라틴 캡슐 등, 향낭, 앰푸울, 시럽 등, 및 안약에 따라서 적절힌 조정되며, 활성 성분은 0.5 내지 1,000mg, 유리하게는 1 내지 500mg, 및 바람직하게는 1 내지 200mg 함유하여, 일일 1 내지 4회 투여된다.
상기 조성물은 또한 원하는 치료에 유용한 기타 활성 생성물, 예를 들면 코르티코스테로이드 및 β2-작용 물질을 함유할 수 있다.
인간 CB2수용체에 대한 이들의 매우 강한 친화력 및 높은 선택성에 의해서, 본 발명에 의한 화합물은 실험실 시약으로서 방사성 동위원소 형태로 사용될 수 있다.
예를 들면, 이들은 방사선 사진에 의해, 조직 부분에서의 인간 CB2수용체, 또는 전체 동물에서의 CB2수용체를 묘사, 확인 및 위치시킬 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 또한 인간 CB2수용체에 대한 이들의 친화력에 따라서 분자를 분류하거나 차폐시킬 수 있다. 이것은 인간 CB2수용체로부터, 본 발명의 요지를 형성하는 방사성 동위원소 리간드를 치환시키는 반응 수단에 의해 수행된다.
본 발명의 목적에 적절한 화합물의 예는 하기 실시예 1 내지 13에 기술한 화합물, 하기 표 1 내지 6에 제시한 화합물이며, 실시예 1 내지 13의 화합물은 또한 이들 표에 제시되어 있다.
하기의 실시예에서는 다음의 약어를 사용하였다 :
RT : 실온
M.p. : 융점
Pd/C : 팔라듐/목탄
Pt : 플라티늄
DCM : 디클로로메탄
THF : 테트라히드로푸란
DMF : 디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸 술폭시드
AcOEt : 에틸 아세테이트
MeOH : 메탄올
Me : 메틸
iPr : 이소프로필
Bu : n-부틸
HCl : 염산
TFA : 트리플루오로아세트산
NaCl : 염화나트륨
NaH : 수소화나트륨
SOCl2: 티오닐 클로라이드
AlCl3: 염화 알루미늄
KOH : 수산화칼륨
TDA-1 : 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민
Red-Al : 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드
MgSO4: 황산 마그네슘
LiAlH4: 수소화 리튬 알루미늄
NaOH : 수산화나트륨
NH4Cl : 염화암모늄
이소 에테르 : 디이소프로필 에테르
에테르 : 디에틸 에테르
Na2CO3: 탄산나트륨
K2CO3: 탄산칼륨
: 에피클로로히드린
s : 일중선
t : 삼중선
m : 다중선
[실시예 1]
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-플루오로나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 :
A/2-메틸-3-(4-플루오로나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 :
에테르 5㎖중의 2-메틸-7-메톡시인돌 1.02g 용액을 에테르중의 메틸 마그네슘 브로마이트 3.0M 용액 2.60㎖에 적가하였다. 그 혼합물을 에테르 6㎖에 희석시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 이것을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 0℃로 냉각시켰다. 에테르 6㎖와 THF 4㎖를 함유하는 용액중의 4-플루오로-1-나프토일 현탁액을 상기 수득한 혼합물에 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이것을 포화 NH4Cl 용액 50㎖를 첨가한 빙수 50㎖로 가수분해시켰다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 수성상을 DCM으로 추출한 후, 물로 세정하였다. 이것을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 수득한 생성물을 용출액으로서 CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(융점 : 170℃) 0.48g을 산출하였다.
B/1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-플루오로나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 :
DMF 7㎖ 중의 상기 A/ 에서 수득한 생성물 0.67g 용액에 수소화나트륨 (오일중의 60% 현탁액) 0.28g을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. DMF 3㎖ 중의 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염 현탁액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한 후, 0℃에서 포화 NH4Cl 용액 100㎖에 부었다. 이것을 DCM으로 추출하고 물로 세정한 후 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 용출액으로서 AcOEt/톨루엔 혼합물 (1:1 내지 6:4)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (융점 : 175℃) 0.43g을 산출하였다.
[실시예 2]
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-클로로나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 :
A/2-메틸-3-(4-클로로나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 :
산 염화물로서 4-클로로-1-나프토일 클로라이드 현탁액을 사용하여 상기 인돌 (융점 : 184℃0을 형성시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 A/ 와 동일한 과정을 반복하였다.
B/1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-클로로나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 :
출발 물질로서 상기 단계 A/ 에서 수득한 생성물을 사용하여 표제 화합물 (융점 : 149℃)을 형성시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 B/ 와 동일한 과정을 반복하였다.
[실시예 3]
1-n-펜틸-2-메틸-3-(4-클로로나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 :
DMF 10㎖ 중의 상기 실시예 2의 단계 A/ 에서 제조한 인돌 0.77g 용액에 NaH (오일중의 60% 분산액) 0.13g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분간 교반한 후, 1-요오드펜탄 0.43㎖를 첨가하고, 이어서 그 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 그것을 0℃에서 포화 NH4Cl 용액 100㎖에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액 = 톨루엔)로 정제하였다. 그 생성물을 DCM/iPr2O 혼합물 (융점 : 112℃)로부터 재결정화시켰다. 이로써, 표제 화합물 (융점 : 112℃)을 산출하였다.
[실시예 4]
(-)-3-(모르폴린-4-일메틸)-5-메틸-7-(5,7-디브로모나프틸카르보닐)-2,3-디히드로피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤족사진 메탄술포네이트 ;
DCM 100㎖ 중의 (+)-3- (모르폴린-4-일메틸) - 5 - 메틸 - 2,3 - 디히드로피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤족사진 (미국 특허 제 4 939 138호의 제조 5B 에서와 같이 수득함) 4.09g과 5,7-디브로모-1-나프토일 클로라이드 5.19g 의 용액에 에틸알루미늄 클로라이드 20㎖를 적가하고, 10℃로 냉각시켰다. 그 혼합물을 10℃에서 30분간 교반한 후, 35% 수산화나트륨 용액으로 염기성화시킨 방수 100㎖에 부었다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물로 세정한 후, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액 = 에테르/헥산 70:30)로 정제하여, 보다 덜 극성인 생성물 1.00g을 산출하고, 이어서 이것을 최소 부피의 아세토니트릴에 용해시켰다. 에테르 1㎖에 미리 용해시킨 메탄술폰산 2g을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 수득한 결정을 여과하여, CHCl3/MeOH 혼합물로부터 재결정화시킴으로써 표제 화합물 ([α]D= 82.6°(1%, DMF) ; 융점 : 258℃) 0.37g을 산출하였다.
[실시예 5]
(+)-(2-메틸-4-(모르폴린-4-일메틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-이지]퀴놀린-1-일)나프탈렌-1-일메탄온 메탄술포네이트 ;
A/2-(모르폴린-4-일카르보닐)퀴놀린 :
출발 물질로서 퀴날드산을 사용하여, 문헌 [J. Med. Chem. 26, 986 (1983)]에 개시된 방법으로 상기 화합물 (융점 : 105℃)을 수득하였다.
B/(2)-2-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 :
톨루엔중의 Red-Al 3.4 M 용액 101㎖를 톨루엔 350㎖중의 상기 수득한 아미드 16.56g 용액에 적가하였다. 그 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 얼음 중탕기내에서 냉각시킨 후 로첼레(Rochelle) 염(나트륨 칼륨 타르트레이트)의 반-포화 용액 250㎖를 상기 혼합물에 첨가하고, 추가로 30분간 교반하였다. 이것을 에테르로 추출하고, 물로 세정한 후 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거하였다. 에탄올로부터 결정화시킨 후, 황색 고체 11.76g을 수득하였다. 이어서, 이것을 미국 특허 제 5 109 135호에 개시된 바와 같이 디벤조일타르타르산으로 용해시켰다 (융점 : 88℃ ; [α]D= +99°(1%, DMF)).
C/1-아미노-2-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 :
상기 단계 B/에서 수득한 아민으로부터 미국 특허 제 5 109 135호(제조 2 및 3)에 개시된 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 상기 생성물은 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
D/(+)-(2-메틸-4-(모르폴린-4-일메틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-이지]퀴놀린-1-일)나프탈렌-1-일메탄온 메탄술포네이트 ;
미국 특허 제 5 109 135호 (실시예 2)에 개시된 방법으로 상기 히드라진과 4-(나프트-1-일)부탄-2,4-디온을 반응시켜 상기 화합물을 제조하고, 이어서 에테르중의 메탄술폰산을 염화시킨 후, 에탄올로부터 결정화시켰다 [α]D= +11.7°(1%, DMF) ; 융점 : 250℃)
[실시예 6]
1-(나프트-1-일카르보닐)-3-(2-(모르폴린-4-일)에틸)인돌 메탄술포네이트 ;
네덜란드 특허 제 73 08094호 (실시예 1)에 개시된 방법으로, DMF 중의 NaH 존재하에서, 3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]인돌 (문헌 [Adv. Biochem. Psychopharmacol. (1993) 37, 337] (D. L. Nelson 등))을 나프트-1-일카르복실산 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 제조하였다 (융점 = 187℃).
[실시예 7]
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;
A/2-메틸030(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 :
에테르 30㎖에 희석시킨 에테르중의 메틸마그네슘 브로마이드 3M 용액 14.7㎖를 0℃로 냉각시고, 에테르 25㎖중의 2-메틸-7-메톡시인돌 5.6g 용액을 적가한 후, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에테르 28㎖와 THF 19㎖ 중의 4-브로모-1-나프토일 클로라이드 12.3g 용액을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 빙수 350㎖에 붓고, NH4Cl 40g을 첨가한 후, 용매를 진공하에서 농축시켰다. 수성상을 에테르로 추출한 후 유기상을 포화 NH4Cl 용액 50㎖와 포화 NaCl 용액 100㎖로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 용출액으로서 DCM을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킴으로서, 톨루엔으로부터 재결정화 후 예상 생성물 2g을 산출하였다.
B/1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 :
상기 실시예 1의 단계 B에서 기술한 방법으로, 상기 단계 A/에서 수득한 화합물 0.8g, 오일중의 60% 분산액인 NaH 0.28g, DMF 7㎖, 및 DMF 5㎖ 중의 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염 0.64g 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 이소 에테르로부터 결정화시킨 후, 예상 생성물 0.86g을 수득하였다 (융점 = 123 -125℃).
[실시예 8]
1-n-펜틸-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 :
톨루엔 7㎖ 중의 상기 실시예 7의 단계 A에서 수득한 화합물 0.46g, 1-요오드펜탄 0.49g, TDA-1 0.16g 및 침전된 KOH 0.16g 의 혼합물을 90℃ 에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물 20㎖에 붓고, 기울여 따른 후, 유기상을 10% HCl 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음 진공하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 용출액으로서 AcOEt/톨루엔 혼합물 (50/50, 부피비)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킴으로써, 예상 생성물을 0.5g을 산출하였다 (융점 = 114.5℃).
[실시예 9]
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(나프트-1-일카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)인돌 ;
A/2-메틸-3-(메틸티오)-7-(트리플루오로메틸)인돌 :
DCM 300㎖ 중의 2-(트리플루오로메틸) 아닐린 15g 용액을 질소 대기하에서 -65℃로 냉각시키고, DCM 30㎖ 중의 t-부틸 차아염소산염 11.5㎖ 용액을 적가한 후, 그 혼합물을 10분간 교반하였다. 이어서, DCM 30㎖중의 (메틸티오)아세톤 9.66g 용액을 -65℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 온도를 -40℃로 가온시키고, DCM 30㎖ 중의 트리에틸아민 12.9㎖ 용액을 첨가한 후, 그 혼합물을 교반하고, 온도를 실온으로 가온시켰다. 물 200㎖를 첨가하여 상기 혼합물을 가수분해시키고, 기울려 따른 후, 유기상을 물과 포화 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 용출액으로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킴으로써, 예상 생성물 9.9g을 산출하였다.
B/2-메틸-7-(트리플루오로메틸)인돌 :
TFA 100㎖ 중의 상기 단계 A에서 수득한 화합물 9.9g 용액에 2-메르캅토벤조산 12.4g을 실온에서 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 진공하에서 농축시키고, 그 잔류물을 AcOEt로 추출한 후 유기상을 1N NaOH 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켜 용매를 제거함으로써 예상 생성물 7.36g을 산출하였다.
C/1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)인돌 :
DMSO 15㎖ 중의 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염 2.8g 용액에, 미세하게 침전된 KOH 2.25g을 실온에서 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 이어서, DMSO 15㎖ 중의 상기 단계 B에서 수득한 혼합물 2g 용액을 적가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이것을 빙수 300㎖에 붓고, DCM으로 추출한 후, 유기상을 물과 포화 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 진공하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 용출액으로서 AcOEt/헥산 혼합물 (30/70 내지 40/60, 부피비)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킴으로써, 예상 생성물 2.42g을 산출하였다 (융점 = 72℃).
D/1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(나프트-1-일카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)인돌 :
DCM 10㎖ 중의 상기 단계 C에서 수득한 화합물 0.4g과 1-나프토일 클로라이트 0.2㎖의 용액을 질소 대기하에서 0℃로 냉각시키고, 톨루엔중의 에틸알루미늄 디클로라이드 1.8M 용액 1.54㎖를 적가한 후, 그 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이것을 빙수 100㎖에 붓고, DCM으로 추출한 후, 유기상을 5% Na2CO3용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 용출액으로서 AcOEt/헥산 혼합물 (30/70, 부피비)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킴으로써, 이소 에테르로부터 재결정화후 예상 생성물 0.3g을 산출하였다 (융점 = 104℃).
[실시예 10]
1-(2-모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)인돌 :
상기 실시예 9의 단계 D에 기술한 방법으로, 상기 실시예 9의 단계 C에서 수득한 화합물 0.8g, DCM 20㎖ 중의 4-브로모-1-나프토일 클로라이드 0.92g, 및 톨루엔중의 에틸알루미늄 디클로라이드 1.8M 용액 3.1㎖로부터 상기 화합물을 제조하였다. 예상 생성물 0.9g을 수득하였다 (융점 = 160℃).
[실시예 11]
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-플루오로인돌 :
A/2-메틸-3-(메틸티오)-7-플루오로인돌 :
상기 실시예 9의 단계에서 A에 기술한 방법으로 DCM 600㎖ 중의 2-플루오로아닐린 20g, t-부틸 차아염소산염 23.4g, (메틸티오)아세톤 22.5g 및 트리에틸아민 30㎖로부터 상기 화합물을 제조하였다. 예상 생성물 20.5g을 수득하였다.
B/2-메틸-7-플루오로인돌 :
TFA 100㎖ 중의, 상기 단계 A에서 수득한 화합물 10g 용액에 2-메르캅토벤조산 16g을 실온에서 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 그 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 그 잔류물을 AcOEt/물 혼합물 (50/50, 부피비)로 용해시키고, 유기상을 10% NaOH 용액, 물, 10% HCl 용액 및 포화 NaCl 용액으로 3회 세정한 후, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 용출액으로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킴으로써, 예상 생성물 3.8g을 산출하였다.
C/1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-7-플루오로인돌 :
DMSO 13㎖ 중의 단계 B에서 수득한 화합물 1.3g, 4-(2-클로로에틸) 모르폴린 염산염 2.76g, 미세하게 침전된 KOH 2.05g 및 요오드화 칼륨 0.13g 의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 톨루엔으로 추출한 다음, 유기상을 물과 포화 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4로 건조시켰으며, 진공하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 용출액으로서 AcOEt/톨루엔 혼합물 (50/50 부피비)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킴으로써, 예상 생성물 1.3g을 산출하였다
D/1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-플루오로인돌 :
상기 실시예 9의 단계 D에 기술한 방법으로, 상기 단계 C에서 수득한 화합물 1.3g, DCM 50㎖중의 4-브로모-1-나프토일 클로라이드 1.8g, 및 톨루엔중의 에틸알루미늄 디클로라이드 1.8M 용액 6㎖로부터 상기 화합물을 제조하였다. 증발 잔류물을 용출액으로서 AcOEt/톨루엔 혼합물 (75/25, 부피비)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킴으로써, 예상 생성물 1g을 산출하였다. (융점 = 66 -67℃).
[실시예 12]
1-n-펜틸-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-플루오로인돌 :
A/1-n-펜틸-2-메틸-7-플루오로인돌 :
톨루엔 15㎖ 중의, 상기 실시예 11에서 단계 B에서 수득한 화합물 1g, 1-요오도펜탄 1.6g, TDA-1 0.21g 및 미세하게 침전된 KOH 0.75g의 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 30㎖를 첨가하고, 그 혼합물을 기우려 따른 다음, 유기상을 10% HCl 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4로 건조시켰으며, 진공하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 용출액으로서 시클로헥산/톨루엔 혼합물 (60/40, 부피비)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킴으로써, 예상 생성물 0.58g을 산출하였다.
B/1-n-펜틸-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-플루오로인돌 :
상기 실시예 9의 단계 D에서 기술한 방법으로, 상기 단계 A에서 수득한 화합물 0.58g, DCM 25㎖ 중의 4-브로모-1-나프토일 클로라이드 0.95g 및 톨루엔중의 에틸알루미늄 디클로라이드 1.8 M 용액 3.17㎖ 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 증발 잔류물을 용출액으로서 AcOEt/톨루엔 화합물 (50/50, 부피비)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킴으로서, 예상 생성물 0.27g을 산출하였다.
NMR (200 MHz) ; DMSO (2.5 ppm) ; DOH (3.3 ppm) ; 0.85 ppm : t : 3H ; 1.3 ppm : m : 4H ; 1.75 ppm : m : 2H ; 2.35 ppm : s : 3H ; 4.3 ppm : t : 2H ; 6.8-8.4 : m : 9H.
[실시예 13]
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2,7-디메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)인돌 :
A/2,7-디메틸-3-(페닐티오)인돌 :
DCM 600㎖ 중의 2-메틸알라닌 21.4g 용액을 질소 대기하에서 -70℃로 냉각시키고, t-부틸 차아염소산염 21.7g을 적가한 후, 그 혼합물을 5분간 교반하였다. 이어서, DCM 50㎖ 중의 (페닐티오)아세톤 24.9g 용액을 -70℃ 에서 첨가하고, 그 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 25.3g을 -65℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 교반한 후, 온도를 실온으로 가온시켰다. 물 250㎖를 첨가하여 상기 혼합물을 가수분해시킨 후, 기우려 따르고, 유기상을 10% HCl 용액, 포화 NaCl 용액 및 물로 세정한 다음, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 용출액으로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킴으로써, 예상 생성물 19.69g을 산출하였다.
B/1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2,7-디메틸-3-(페닐티오)인돌 :
DMSO 24㎖ 중의, 상기 단계 A에서 수득한 화합물 2.4g, 4-(2-클로로에틸) 모르폴린 3g, 미세하게 침전된 KOH 2.23g 및 요오드화 칼륨 0.2g 의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물 50㎖에 붓고, 톨루엔으로 추출한 후, 유기상을 물과 포화 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 진공하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 용출액으로서 톨루엔/AcOEt 혼합물 (50/50, 부피비)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킴으로써, 예상 생성물 0.56g을 산출하였다 (융점 = 129.5℃).
C/1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2,7-디메틸인돌 :
TFA 24㎖ 중의, 상기 단계 B에서 수득한 화합물 2.4g과 2-메르캅토벤조산 2.2g의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 그 잔류물을 AcOEt/물 혼합물로 용해시킨 후, 유기상을 10% NaOH 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 용출액으로서 AcOEt/톨루엔 혼합물 (50/50, 부피비)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킴으로서 예상 생성물 1.3g을 산출하였다.
D/1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2,7-디메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐) 인돌 :
DCM 50㎖ 중의, 상기 단계 C에서 수득한 생성물 1.2g과 4-브로모-1-나프토일 클로라이드 1.68g의 용액을 질소 대기하에서 0℃로 냉각시키고, 톨루엔중의 에틸알루미늄 디클로라이드 1.8 M 용액 5.7㎖를 첨가한 후, 그 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 이것을 물 100㎖에 붓고, DCM으로 추출한 후, 유기상을 10% NaOH 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 용출액으로서 AcOEt/톨루엔 혼합물 (70/30, 부피비)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킴으로써, 예상 생성물 0.36g을 산출하였다 (융점 = 143℃).
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[생물학 테스트]
3-(모르폴린-4-일메틸)-5-메틸-6-(나프트-1-일카르보닐)-2,3-디히드로피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤족사진 메탄술포네이트 및 1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌과 같은 본 발명에 의한 화합물은 나노몰의 농도에서 항-Ig 항체에 의해 공-자극되는 인간 B 세포의 DNA 합성물을 충분히 증가 (티미딘 흡수에서 약 40% 증가) 시킬 수 있는 것으로 입증되었다.
선택적 CB1수용체 작용 물질 SR 141716A 를 화합물에서 CP 55940 (또는 Δ9-THC 또는 WIN 55212-2)과 동시에 10-9M에서 광범위한 농도 범위로 사용하였을 때, 블로킹 효과는 전혀 관측되지 않았다.
상기와 동일한 현상, 즉 B 세포의 성장율 증가는 CD 40을, L CD W 32 세포에 의해 나타나는 모노클로날 항체와 접촉시켜 인간 B 세포를 자극하는 것으로 구성되는 또 다른 활성화 경로를 이용하여 관측할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물 I 및 I' 및 이들의 염은 적절한 경우, 중국산 햄스터의 난소 (CHO) 세포에서 나타나는 중앙 인간 수용체 (CB1)에 비해, 주변 인간 칸나비노이드 수용체 (CB2)에 대해 30 내지 1,000배 더 높은 생체외 친화력을 나타냈다. 친화력 결합 테스트는 CB1및 CB2수용체가 나타난 세포 라인으로부터 유도된 막으로, 문헌 [Molecular Pharmacology (1988) 34, 605-613] (Devane 등)에 개시된 실험 조건하에서 수행하였다 (문헌 [Nature (1993) 365, 561-565] (Munro 등)).
바람직한 화합물은 다음과 같다 :
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;
1-(나프트-1-일카르보닐)-3-(2-(모르폴린-4-일)에틸)인돌 메탄술포네이트 ;
(+)-(2-메틸-4-(모르폴린-4-일메틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-이지]퀴놀린-1-일)나프탈렌-1-일메탄온 메탄술포네이트 :
4-[2-[1-[(나프트-1-일)메틸렌]-1-메틸리덴-3-일]에틸]모르폴린 ;
4-[2-[1-[1-(4-메톡시나프틸)메틸렌]-1-메틸리덴-3-일]에틸]모르폴린 ;
4-[2-[1-[(9-안트릴)메틸렌]-1H-인덴-3-일]에틸]모르폴린 ;
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;
1-n-펜틸-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;
1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)인돌 ;
1-n-펜틸-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-플루오로인돌.
특히 바람직한 화합물은 1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌이며, 이것의 CB1수용체에 대한 친화력은 1,000nM 이며, CB2수용체에 대한 친화력은 1.8nM이다.
또한, 본 발명에 의한 화합물은 CHO 세포에서 나타나는 CB1수용체에 비하여, 인간 CB2칸나비노이드 수용체에 대해 생체외에서 특이적 작용 물질로서 작용한다. 실제로, CB2수용체에의 특이적 결합에 의해, 이들은 아데닐 시클라아제를 억제함으로써 포스콜린-자극 cAMP 생성을 감소시킨다. 상기 테스트는 문헌 [Nature, 1990, 346, 561-564] (Matsuda 등)에 개시된 실험 조건하에서 수행하였다.
실시예에 의해서, 1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌에 의해, 하기의 아데닐 시클라아제 50% 억제 농도, IC50을 계산하였다.
IC50= CB2의 경우 1nM
IC50= CB1의 경우 1μM
본 발명에 의한 화합물은 또한 정맥내, 복막내 또는 구강 투여하는 경우, 수면 상태의 생쥐에 존재하는 칸나비노이드 수용체에 대한 생체내 친화력을 보유한다. 상기 테스트는 문헌 [Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947] (Rinaldi-Carmona 등)에 개시된 실험 조건하에서 수행하였다.
Claims (19)
- 면역 조절 약제의 제조를 위한 특이적 인간 CB2수용체 작용 물질의 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 특이적 인간 CB2수용체 작용 물질이 하기 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이들의 약학적 허용염인 것을 특징으로 하는 용도 :[화학식 I][화학식 I']상기 식 중에서,R1은 -CH2CHR10NR6R11, -(CH2)2NR'6R'11, -CHR9CH2NR'6R'11, -(CH2)nZ 및 -COR8기에서 선택되는 기이고;R'1은 -CH2CHR10NR6R11또는 -(CH2)2NR'6R'11기이며 ;R2및 R'2는 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고 ;R3은 수소, (C1-C4)알킬, 또는 -CH2CHR10NR6R11,-(CH2)2NR'6R'11및 -COR8기에서 선택되는 기이며 ;R3은 =CR6R8기이고 ;R4는 R5에 대해 하기 주어지는 의미중 하나를 갖거나 또는 -COR8기이며 ;R5는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이고 ;R'5는 R5에 대해 상기 주어진 의미중 하나를 가지며, 인덴 고리의 5- 또는 6- 위치에 존재하고 ;R6은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며 ;R'6은 (C1-C4)알킬이고 ;R7은 R5에 대해 상기 주어진 의미중 하나를 갖거나, 또는 R7과 R9는 함께 7- 위치에서 Y 기에 의해 인돌 고리에 결합된 -Y-CH2- 기를 형성하며 ;R8은 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시에서 선택되는 치환기로 일치환 내지 사치환된 페닐 ; 또는 나프트-1-일, 나프트-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4,-테트라히드로나프트-5-일, 안트릴, 벤조푸릴, 벤조티엔-2-일, 벤조티엔-3-일 및 2-, 3-, 4- 또는 8-퀴놀릴에서 선택되며, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸 및 이미다졸-1-일에서 선택되는 치환기로 일치환 또는 이치환되는 폴리시클릭 라디칼이고 ;R10과 R11은 함께 -CH2-O-CH2-CR12R13- 및 -(CH2)P-CR12R13- (식중, R12및 R13에 의해 치환된 탄소 원자는 질소 원자에 결합됨) 기에서 선택되는 기이며 ;R'11은 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R'11과 R'6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일기에서 선택되는 기를 형성하고 ;R12와 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며 ;n 은 2, 3, 4, 또는 5 이고 ;p 는 2 또는 3 이며 ;Z 는 메틸기 또는 할로겐 원자이고 ;Y 는 메틸렌기 또는 산소 원자이며 ;단, 상기 화학식 I에서, 치환기 R1, R3또는 R4중 하나는 -COR8기이고,R1이 -COR8인 경우, R8은 -CH2CHR10NR6R11또는-(CH2)2NR'6R'11기이며, R4는 R5에 대해 상기 주어진 의미중 하나를 가지고,R3이 -COR8인 경우, R1은 -CH2CHR10NR6R11,-CHR9CH2NR'6R'11, -(CH2)2NR'6R'11, 및 -(CH2)nZ에서 선택되는 기이며, R4는 R5에 대해 상기 주어진 의미중 하나를 가지고, R4, R5및 R7기중 하나 이상은 수소이며,R4가 -COR8인 경우, R1은 -CH2CHR10NR6R11,-CHR9CH2NR'6R'11, -(CH2)2NR'6R'11및 -(CH2)nZ에서 선택되는 기이며, R3은 수소 또는 (C1-C4)알킬이다.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 특이적 인간 CB2수용체 작용 물질이, R2또는 R'2가 수소 또는 메틸기인 제 2 항에 의한 화학식 I 또는 I'의 화합물인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 특이적 인간 CB2수용체 작용 물질이, R8이 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시 또는 이미다졸-1-일기에 의해 4-위치에서 치환 또는 비치환되는 나프트-1-일기, 나프트-2-일기, 벤조푸르-4-일기 또는 벤조푸르-7-일기인 제 2 항에 의한 화학식 I 또는 I'의 화합물인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 특이적 인간 CB2수용체 작용 물질이, R5또는 R'5인 수소인 제 2 항에 의한 화학식 I 또는 I'의 화합물인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 특이적 인간 CB2수용체 작용 물질이, -NR'6R'11이 모르폴린-4-일기인 제 2 항에 의한 화학식 I 또는 I'의 화합물인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 특이적 인간 CB2수용체 작용 물질이, R2가 수소 또는 메틸기이고 ; R8이 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시 또는 이미다졸-1-일기에 의해 4-위치에서 치환 또는 비치환되는 나프트-1-일기, 나프트-2-일기, 벤조푸르-4-일기 또는 벤조푸르-7-일기이며 ; R5가 수소이고 ; -NR'6R'11이 모르폴린-4-일기이며 ; R1, R3, R4및 R7이 상기에서 정의한 바와 같은 기인 화학식 I의 화합물인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 특이적 인간 CB2수용체 작용 물질이, R'2가 수소 또는 메틸기이고 ; R8이 불소, 염소, 브롬, 메틸, 시아노, 메톡시 또는 이미다졸-1-일기에 의해 4-위치에서 치환 또는 비치환되는 나프트-1-일기, 나프트-2-일기, 벤조푸르-4-일기 또는 벤조푸르-7-일기이며 ; R'5이 수소이고 ; -NR'6R'1이 모르폴린-4-일기이며 ; R'1및 R'3이 상기에서 정의한 바와 같은 기인 화학식 I'의 화합물인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 특이적 인간 CB2수용체 작용 물질이 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는 용도 :1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ; 및1-n-펜틸-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌.
- 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이것의 약학적 허용염 :[화학식 Ia]상기 식 중에서,R3a는 -CH2CHR10NR6R11또는 -(CH2)2NR'6R'11기이고 ;R4a는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이며 ;R7a는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이고 ;R2, R5, 및 R8은 제 2 항의 화학식 I의 화합물에 대해서 정의한 바와 같다.
- 제 10 항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸기이고 ; R3a가 기중 하나의 기이며 ; R4a, R5및 R7a가 각각 수소인 화학식 Ia의 화합물 및 이것의 약학적 허용염.
- 하기 화학식 Ib1의 화합물 :[화학식 Ib1]상기 식 중에서,R'1b는 화학식 -CH2CHR10NR6R11또는 -(CH2)2NR'6R'11의 기이고,R4b는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이며,R7b는 수소 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이고,R2, R5, R6, R'6, R8, R10, R11및 R'11은 제 2 항의 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같으며, 단,1. CH2CHR10NR6R11이의 기이면, R4b, R5및 R7b는 수소이고, R2는 수소 또는 메틸기이며, R8은 나프트-1-일기 이외의 기이고,2. . CH2CHR10NR6R11이의 기이면, R4b, R5및 R7b는 수소이며, R2는 메틸이고, R8은 나프트-1-일기 이외의 기이며,3. -(CH2)2NR'6R'11이의 기이면, R7b는 메톡시기이고, R2는 메틸이며, R4b및 R5는 수소이고, R8은 나프트-1-일기 이외의 기이며,4. -(CH2)2NR'6R'11이의 기이면, R2, R4b, R5및 R7b는 수소이고, R8은 4-브로모나프트-1-일기 이외의 기이다.
- 하기 화학식 Ib2의 화합물 :[화학식 Ib2]상기 식 중에서,R"1b는 -(CH2)nZ 기이고,R4b는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이며,R7b는 수소 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이고,R2, R5, R6, R'6, R8, R10, R11및 R'11은 제 2 항의 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같으며, 단,Z 가 브롬이면, n은 3 또는 4이고, R4b, R5및 R7b는 수소이며, R2는 메틸기이고, R8은 나프트-1-일 및 4-메톡시페닐기 이외의 기이다.
- 하기 화학식 Ib3의 화합물 :[화학식 Ib3]상기 식 중에서,R"'1b는 화학식 -CHR9CH2NR'6R'11의 기이고,R4b는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이며,R2, R5, R6, R'6, R7, R8, R9, R10, R11및 R'11은 제 2 항의 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같으며, 단,NR'6R'11이의 기이면, Y는 산소이고, R2는 메틸기이며, R4b및 R5는 수소이고, R8은 나프트-1-일, 4-브로모나프트-1-일 및 5,7-디브로모나프트-1-일기 이외의 기이다.
- 하기 화학식 Ic의 화합물 :[화학식 Ic]상기 식 중에서,R1c는 화학식 -CH2CHR10NR6R11, -(CH2)2NR'6R'11, -CHR9CH2NR'6R'11또는 -(CH2)nZ의 기이고 ;R3c는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며 ;R2, R5, R6, R'6, R7, R8, R9, R11, R'11, n 및 Z는 제 2 항의 화학식 I의 화합물에 대해서 상기 정의한 바와 같다.
- 제 15 항에 있어서, R3c및 R5는 각각 수소이고 ; R1c, R2, R7및 R8이 제 15 항의 화학식 Ic의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
- 하기 화학식 I'a의 화합물 :[화학식 I'a]R'1은 -CH2CHR10NR6R11또는 -(CH2)2NR'6R'11기이고 ;R'2는 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이며 ;R3은 =CR6R8기이고 ;R5는 인덴 고리의 5- 또는 6-위치에 존재하며, 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 원자, -CF3기, -OCF3기 또는 (C1-C4)알킬티오이고 ;R6은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며 ;R'6은 (C1-C4)알킬이고 ;R8은 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시에서 선택되는 치환기로 일치환 내지 사치환된 페닐 ; 또는 나프트-1-일, 나프트-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4,-테트라히드로나프트-5-일, 안트릴, 벤조푸릴, 벤조티엔-2-일, 벤조티엔-3-일 및 2-, 3-, 4- 또는 8-퀴놀릴에서 선택되며, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸 및 이미다졸-1-일에서 선택되는 치환기로 일치환 또는 이치환되는 폴리시클릭 라디칼이고 ;R10과 R11은 함께 -CH2-O-CH2-CR12R13- 및 -(CH2)P-CR12R13- (식중, R12및 R13에 의해 치환된 탄소 원자는 질소 원자에 결합됨) 기에서 선택되는 기이며 ;R'11은 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R'11과 R'6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일기에서 선택되는 기를 형성하고 ;R12와 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며 ;단,1. R'1이기이면, R'2, R'5및 R6은 수소이고, R8은 4-메톡시나프트-1-일, 4-히드록시나프트-1-일 및 9-안트릴기 이외의 기이며,2. R'1이기이면, R'2는 메틸이고, R'5및 R6은 수소이며, R8은 나프트-1-일 및 4-메톡시나프트-1-일기 이외의 기이다.
- 하기의 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 Ia, Ib1, Ib2, Ib3및 Ic의 화합물 :1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-플루오로나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-클로로나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;1-n-펜틸-2-메틸-3-(4-클로로나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;(-)-3-(모르폴린-4-일메틸)-5-메틸-7-(5,7-디브로모나프틸카르보닐)-2,3-디히드로피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤족사진 메탄술포네이트 ;(+)-(2-메틸-4-(모르폴린-4-일메틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-이지]퀴놀린-1-일)나프탈렌-1-일메탄온 메탄술포네이트 ;1-(나프트-1-일카르보닐)-3-(2-(모르폴린-4-일)에틸)인돌 메탄술포네이트 ;1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;1-n-펜틸-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-메톡시인돌 ;1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(나프트-1-일카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)인돌 ;1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)인돌 ;1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-(플루오로인돌 ;1-n-펜틸-2-메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)-7-플루오로인돌 ; 및1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-2,7-디메틸-3-(4-브로모나프트-1-일카르보닐)인돌.
- 제 10 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 이것의 약학적 허용염의 하나가 활성 성분으로서 존재하는 약학 조성물.
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