CZ289027B6 - Tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents
Tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289027B6 CZ289027B6 CZ19952013A CZ201395A CZ289027B6 CZ 289027 B6 CZ289027 B6 CZ 289027B6 CZ 19952013 A CZ19952013 A CZ 19952013A CZ 201395 A CZ201395 A CZ 201395A CZ 289027 B6 CZ289027 B6 CZ 289027B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydroindeno
- mmol
- disorders
- solution
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- IVZCHEJTIUBJPM-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-pyrazol-5-yl)ethanamine Chemical class CC(N)C1=CC=NN1 IVZCHEJTIUBJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 67
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 4
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 4
- KYDYIJGRIKCKOP-OIJPFUDISA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2r)-1-(5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@@H](C)N)N=C3)C3=C21 KYDYIJGRIKCKOP-OIJPFUDISA-N 0.000 claims description 3
- JESNXTYHYKAVCB-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(8-methoxybenzo[g]indazol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2C=CC2=C1N(CC(C)N)N=C2 JESNXTYHYKAVCB-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- DJMNDMNLFDORLV-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(5-methoxy-8,8-dimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC1(C)C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)N)N=C3)C3=C21 DJMNDMNLFDORLV-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KEPPCLCKCMFAEW-WRYMNLRPSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s)-1-(5,8,8-trimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C2N(C[C@@H](N)C)N=CC2=C2C1=C(C)C=CC2(C)C KEPPCLCKCMFAEW-WRYMNLRPSA-N 0.000 claims 1
- KYDYIJGRIKCKOP-AFIAKLHKSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s)-1-(5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@H](C)N)N=C3)C3=C21 KYDYIJGRIKCKOP-AFIAKLHKSA-N 0.000 claims 1
- KYDYIJGRIKCKOP-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)N)N=C3)C3=C21 KYDYIJGRIKCKOP-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 175
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 60
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 53
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- OWXTVVMIMIRMLL-UHFFFAOYSA-N 1-hydrazinylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CNN OWXTVVMIMIRMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- OWXTVVMIMIRMLL-GSVOUGTGSA-N (2r)-1-hydrazinylpropan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)CNN OWXTVVMIMIRMLL-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 0 *C(C(*(c1c2c(*)c(*)c(*)c1*)I)C2=O)=O Chemical compound *C(C(*(c1c2c(*)c(*)c(*)c1*)I)C2=O)=O 0.000 description 4
- LNSBRXNYSHWXSN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylidene)-6-methoxy-3h-inden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2CC(=CO)C(=O)C2=C1 LNSBRXNYSHWXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AABPLWIVKOKPPK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)O)N=C3)C3=C21 AABPLWIVKOKPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSRZOJQYGMQSFP-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-2-(hydroxymethylidene)-3h-inden-1-one Chemical compound CCOC1=CC=C2CC(=CO)C(=O)C2=C1 OSRZOJQYGMQSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XELFGNGTXGCKNP-LLVKDONJSA-N (2r)-1-(5,8,8-trimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=C2N(C[C@H](O)C)N=CC2=C2C1=C(C)C=CC2(C)C XELFGNGTXGCKNP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- AABPLWIVKOKPPK-SECBINFHSA-N (2r)-1-(5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@@H](C)O)N=C3)C3=C21 AABPLWIVKOKPPK-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- RQMUMPRQSOSGNF-NSHDSACASA-N (2s)-1-(5,8,8-trimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C1=C2N(C[C@@H](N)C)N=CC2=C2C1=C(C)C=CC2(C)C RQMUMPRQSOSGNF-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- UWFYWMWETCQJEB-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(C[C@H](C)O)N=C3)C3=C21 UWFYWMWETCQJEB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- AABPLWIVKOKPPK-VIFPVBQESA-N (2s)-1-(5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@H](C)O)N=C3)C3=C21 AABPLWIVKOKPPK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OWXTVVMIMIRMLL-VKHMYHEASA-N (2s)-1-hydrazinylpropan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CNN OWXTVVMIMIRMLL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- DJMNDMNLFDORLV-PBBCPHEYSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s)-1-(5-methoxy-8,8-dimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC1(C)C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@H](C)N)N=C3)C3=C21 DJMNDMNLFDORLV-PBBCPHEYSA-N 0.000 description 2
- MLGNRXSQMWPUPR-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(CC(C)N)N=C3)C3=C21 MLGNRXSQMWPUPR-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- BRWATQMLLHKMJI-UHFFFAOYSA-N 1-(1,5-dimethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CCC2=C3C(OC)=NN(CC(C)O)C3=CC2=C1OC BRWATQMLLHKMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNFQLQKFPORNFK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidopropyl)-8-methoxy-4,5-dihydrobenzo[g]indazole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCC2=C1N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=C2 YNFQLQKFPORNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XELFGNGTXGCKNP-UHFFFAOYSA-N 1-(5,8,8-trimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=C2N(CC(O)C)N=CC2=C2C1=C(C)C=CC2(C)C XELFGNGTXGCKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWFYWMWETCQJEB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(CC(C)O)N=C3)C3=C21 UWFYWMWETCQJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPLBUKFYMXEYGC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C1C=CC(C)=C2C=C3N(CC(N)C)N=CC3=C21 MPLBUKFYMXEYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWERTKHPWOMQJM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(C)=C2C=C3N(CC(O)C)N=CC3=C21 MWERTKHPWOMQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCFYPWYDTZRWGE-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methoxy-4,5-dihydrobenzo[g]indazol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCC2=C1N(CC(C)N)N=C2 KCFYPWYDTZRWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVMWCGMVGHPUMX-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methoxy-4,5-dihydrobenzo[g]indazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCC2=C1N(CC(C)O)N=C2 PVMWCGMVGHPUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXPDHRXXTLPBLC-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylidene)-6-methoxy-3,3-dimethylinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2C(C)(C)C(=CO)C(=O)C2=C1 FXPDHRXXTLPBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBUHSPCOWLKXQG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-1,5-dimethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1=CCC2=C3C(OC)=NN(CC(C)N=[N+]=[N-])C3=CC2=C1OC JBUHSPCOWLKXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHQVMHUMXCKQQB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5,8,8-trimethylindeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1=C2N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=CC2=C2C1=C(C)C=CC2(C)C XHQVMHUMXCKQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NADDISBZPCNFDX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5-fluoro-8,8-dimethylindeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1=C2N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=CC2=C2C1=C(F)C=CC2(C)C NADDISBZPCNFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNFNFRBKGIDVCA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5-methoxy-1-methyl-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=C3C)C3=C21 SNFNFRBKGIDVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNXGGDVLSDAYNW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5-methoxy-8,8-dimethylindeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound CC1(C)C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 BNXGGDVLSDAYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNRLPWYVIQPMSY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 UNRLPWYVIQPMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHQXFQCNAGFOME-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5-methyl-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(C)=C2C=C3N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=CC3=C21 DHQXFQCNAGFOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMYCDMLYZZBHY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxypropyl)-5-methoxy-2,8-dihydroindeno[2,1-c]pyrazol-1-one Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)O)NC3=O)C3=C21 FQMYCDMLYZZBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGTYFZZVLYINIU-SNVBAGLBSA-N 3-[(2r)-2-azidopropyl]-5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(C[C@@H](C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 MGTYFZZVLYINIU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- UNRLPWYVIQPMSY-SECBINFHSA-N 3-[(2r)-2-azidopropyl]-5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@@H](C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 UNRLPWYVIQPMSY-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- XHQVMHUMXCKQQB-NSHDSACASA-N 3-[(2s)-2-azidopropyl]-5,8,8-trimethylindeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1=C2N(C[C@H](C)N=[N+]=[N-])N=CC2=C2C1=C(C)C=CC2(C)C XHQVMHUMXCKQQB-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- MGTYFZZVLYINIU-JTQLQIEISA-N 3-[(2s)-2-azidopropyl]-5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(C[C@H](C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 MGTYFZZVLYINIU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- BNXGGDVLSDAYNW-JTQLQIEISA-N 3-[(2s)-2-azidopropyl]-5-methoxy-8,8-dimethylindeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound CC1(C)C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@H](C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 BNXGGDVLSDAYNW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- UNRLPWYVIQPMSY-VIFPVBQESA-N 3-[(2s)-2-azidopropyl]-5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@H](C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 UNRLPWYVIQPMSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- GVFQBHBPMUVQCD-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.COC=1C=2C(N(N1)CC(C)N)=CC1=C(C=CCC12)OC Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.COC=1C=2C(N(N1)CC(C)N)=CC1=C(C=CCC12)OC GVFQBHBPMUVQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- SNPWPGPOLYERIY-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(C[C@@H](C)N)N=C3)C3=C21 SNPWPGPOLYERIY-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- UWFYWMWETCQJEB-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(C[C@@H](C)O)N=C3)C3=C21 UWFYWMWETCQJEB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- YDFCLVJLXOBVIQ-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(5-methoxy-8,8-dimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound CC1(C)C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@@H](C)O)N=C3)C3=C21 YDFCLVJLXOBVIQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SNPWPGPOLYERIY-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(C[C@H](C)N)N=C3)C3=C21 SNPWPGPOLYERIY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KSUKAXSIEXQGLW-VIFPVBQESA-N (2s)-1-(5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@H](C)N)N=C3)C3=C21 KSUKAXSIEXQGLW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KEPPCLCKCMFAEW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(5,8,8-trimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C2N(CC(N)C)N=CC2=C2C1=C(C)C=CC2(C)C KEPPCLCKCMFAEW-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZVPWGXJDJKUDKO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(5-fluoro-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C=CC(F)=C2C=C3N(CC(N)C)N=CC3=C21 ZVPWGXJDJKUDKO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- XSLZHKIJXREBEL-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(5-methoxy-8-methyl-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC1C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)N)N=C3)C3=C21 XSLZHKIJXREBEL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- POYNLNZCELPYHG-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(8-methoxy-4,5-dihydrobenzo[g]indazol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2CCC2=C1N(CC(C)N)N=C2 POYNLNZCELPYHG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- HSDZEFBADFSHIS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-8,8-dimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=C2N(CC(O)C)N=CC2=C2C1=C(F)C=CC2(C)C HSDZEFBADFSHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGMIGBHJOHGOV-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C1C=CC(F)=C2C=C3N(CC(N)C)N=CC3=C21 JNGMIGBHJOHGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZTASXOKTZHPDX-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(F)=C2C=C3N(CC(O)C)N=CC3=C21 AZTASXOKTZHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDDCEGSLVPFALB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxy-1-methyl-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)O)N=C3C)C3=C21 CDDCEGSLVPFALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STBJLHLJIXVHMU-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxy-8,8-dimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound CC1(C)C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)N)N=C3)C3=C21 STBJLHLJIXVHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBDUDZPRVUQFT-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CCC2=C(C=NN3CC(C)N)C3=CC2=C1 AEBDUDZPRVUQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRIZFGAGYNOLH-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methoxybenzo[g]indazol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC2=C1N(CC(C)N)N=C2 WPRIZFGAGYNOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJWWFUGCLMJJAK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[1-(8-methoxybenzo[g]indazol-1-yl)propan-2-yl]acetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC2=C1N(CC(C)NC(=O)C(F)(F)F)N=C2 SJWWFUGCLMJJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJGZMYAFPCLHM-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylidene)-3,3,6-trimethylinden-1-one Chemical compound CC1=CC=C2C(C)(C)C(=CO)C(=O)C2=C1 BTJGZMYAFPCLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFQFUDGFTXPZLI-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylidene)-5-methoxy-3h-inden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)C(=CO)CC2=C1 SFQFUDGFTXPZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPYVYHUVNYQRA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-7-methoxy-3-methylidene-4h-naphthalen-1-one Chemical compound C1C(=C)C(O)C(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 ONPYVYHUVNYQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGTYFZZVLYINIU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 MGTYFZZVLYINIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDOKUAAXJGDGY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5-fluoro-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(F)=C2C=C3N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=CC3=C21 GXDOKUAAXJGDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGDXWYXKWJNKQF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-6-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound COC1=CCC2=C(C=NN3CC(C)N=[N+]=[N-])C3=CC2=C1 NGDXWYXKWJNKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMRXLZYJAHLNFC-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-(hydroxymethylidene)-3,3-dimethylinden-1-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C)(C)C(=CO)C(=O)C2=C1 CMRXLZYJAHLNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QROHVKVXPZLVHY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-hydroxy-3-methylideneinden-1-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(O)C(=C)C2=C1 QROHVKVXPZLVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WRMZEXPQHVTWJA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-3-oxo-1,2-dihydroindene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(=O)C(C(=O)OC)CC2=C1 WRMZEXPQHVTWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
P°edm tem °e en jsou tricyklick 1-aminoethylpyrazolov deriv ty obecn ho vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.4.n. je H, OH, halogen, alkyl s 1 a 7 C, alkoxy s 1 a 7 C nebo fenyl; R.sup.5.n. je H nebo alkyl s 1 a 7 C; R.sup.6.n. je H, alkyl s 1 a 7 C nebo alkoxy s 1 a 7 C; X je -(CR.sup.7.n.R.sup.8.n.).sub.n.n.- nebo -CH=CH-; R.sup.7.n. a R.sup.8.n. je v dy H nebo alkyl s 1 a 7 C a n je 1 nebo 2; jako i farmaceuticky vhodn soli uveden²ch bazick²ch slou enin. Zp sob v²roby spo vaj c v tom, e se slou enina IIa, kde R.sup.1.n. a R.sup.6.n. maj shora uveden² v²znam a R.sup.91.n. je zbytek p°evoditeln² na aminoskupinu, p°evede na odpov daj c aminoslou eninu obecn ho vzorce I a je-li to douc , p°evede se z skan slou enina obecn ho vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou s l. Farmaceutick² prost°edek na b zi t chto slou enin ur en² zejm na pro l bu nebo prevenci poruch centr ln ho nervov ho syst mu, traumatick ho po kozen nervov ho syst mu, mrtvice, neurodegenerativn ch onemo\
Description
Vynález se týká tricyklických derivátů pyrazolu, zejména tricyklických 1-aminoethylpyrazolových derivátů jako takových a pro léčbu dále uvedených chorob. Dále se vynález týká způsobu a meziproduktů pro výrobu těchto sloučenin a farmaceutických prostředků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
V DE 1 770 923 jsou popsány tetracyklické sloučeniny obecného vzorce I a II, které mohou mít psychoterapeutické vlastnosti a může se jich používat například jako antikonvuzivních činidel, hypnotik, činidel proti Parkinsonově nemoci, analgetik, protizánětlivých činidel a antispasmodik. Sloučenin obecného vzorce II (které se nejvíce podobají sloučeninám podle předloženého vynálezu) se údajně může používat jako sedativ nebo relaxantů v případě, že R1 představuje nižší alkylskupinu. Strukturní rozdílnosti tedy zahrnují tetracyklický kruhový systém a substituci na atomu dusíku. Skupina -CH2-CH(R5)-NH2 na dusíkovém atomu (přítomná ve sloučeninách podle vynálezu)není ve sloučeninách podle DE 1 770 923 ani doložena ani navržena.
Citovaný dokument se ani nezmiňuje o možné afinitě popsaných sloučenin v 5HT2 receptorům.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty obecného vzorce I
R4
(I), kde
R1 až R4 představuje vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;
R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;
R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;
X představuje skupinu vzorce -(CR7R8)n- nebo -CH=CH-;
R7 a R8 představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a
-1 CZ 289027 B6 n představuje číslo 1 nebo 2;
jakož i farmaceuticky vhodné soli bazických sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli jsou nové a vykazují cenné farmakologické vlastnosti.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jako takové a pro použití jako terapeuticky účinné látky, zejména pro léčení, popřípadě prevenci nemocí nebo zlepšování zdravotního stavu, zejména při potlačování nebo prevenci poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolámí poruchy, stavy úzkosti, poruchy spánku a sexuální poruchy, psychózy, schizofrenie, migréna a jiné stavy spojené s bolestí hlavy nebo bolestí jiného druhu, poruchy osobnosti nebo obsesivně konpulzivní poruchy, sociální fóbie nebo záchvaty paniky, mentální organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita, poruchy vnímání a chování podmíněné stářím, mánie, obezita, bulimie atd.; traumatického poškození nervového systému, mrtvice, neurodegenerativních onemocnění atd.; kardiovaskulárních poruch, jako je zvýšený krevní tlak, trombóza, mrtvice atd.; gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu. Dále jsou předmětem vynálezu také způsob výroby sloučenin a solí obecného vzorce I a farmaceutické prostředky pro léčení výše uvedených chorob, které tyto sloučeniny a soli obecného vzorce I obsahují.
Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce II
(II) , kde
R1 až R6 mají shora uvedený význam a
R9 představuje azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo chráněnou aminoskupinu, jako meziprodukty pro výrobu farmaceuticky cenných sloučenin obecného vzorce I
Pokud ve sloučeninách obecného vzorce I substituenty R1 až R6 neobsahují žádné asymetrické centrum, mohou se sloučeniny podle vynálezu vyskytovat ve formě enantiomerú. V opačném případě jsou možné různé diastereomery. Do rozsahu vynálezu spadají všechny možné stereoizomery, jakož i jejich směsi.
Výraz „alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku“ označuje nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem o příslušné délce. Jako příklady takových skupin je možno uvést methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, izopropylskupinu nebo terc.butylskupinu. Výraz „alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku“ označuje výše uvedenou alkylskupinu vázanou přes atom kyslíku a „halogen“ může představovat chlor, brom, fluor nebo jod.
Výraz „farmaceuticky vhodné soli“ zahrnuje soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou
-2CZ 289027 B6 sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou mravenčí, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou octovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou apod.
R5 může účelně představovat alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, přednostně methylskupinu.
V tomto případě se dává přednost sloučeninám, kde R2 představuje methylskupinu nebo methoxyskupinu, X představuje -CH2- nebo -C(CH3)2- a R‘, R3, R4 a R6 představují atomy vodíku.
Jako některé sloučeniny spadající do třídy sloučenin definované obecným vzorcem I, kterým se podle vynálezu dává zcela zvláštní přednost, je možno uvést (RS)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1, (S)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]parazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1 : 1, (S)-2-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]prazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1 : i;
(S)-2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminfumarát, 1:1;
(RS)-2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1;
(RS)-2-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1 : 1;
(R)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1a (RS)-2-(8-methoxy-lH-benz[g]indazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1 : 0,5.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli je možno podle vynálezu připravit tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce Ha
(Ha), kde
R1 až R6 maj í shora uvedený význam a
R91 představuje zbytek převoditelný na aminoskupinu, převede na odpovídající aminosloučeninu a
b) je-li to žádoucí, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
-3CZ 289027 B6
Sloučeniny obecného vzorce Ha, kde R91 představuje zbytek převoditelný na aminoskupinu, přednostně azidoskupinu nebo acetylaminoskupinu nebo jinou chráněnou aminoskupinu, je možno připravovat níže popsanými, o sobě známými postupy.
Pokud zbytek R91 představuje azidoskupinu, pak se příprava sloučeniny obecného vzorce I provádí redukční reakcí. Redukce se může provádět o sobě známým způsobem, za použití komplexních hydridů, jako například lithiumaluminiumhydridu, nebo katalytickou hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, jako například platiny nebo palladia. Použije-li se jako redukčního činidla lithiumaluminiumhydridu, je vhodným rozpouštědlem především bezvodý ether nebo tetrahydrofuran.
Katalytická hydrogenace za přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, například platiny nebo palladia, se provádí účelně při teplotě místnosti. Zvláště vhodnými rozpouštědly pro tento postup jsou: voda, alkoholy, ethylacetát, dioxan nebo směsi těchto rozpouštědel. Hydrogenace se provádí pod atmosférou vodíku, účelně v autoklávu nebo v třepané aparatuře.
Pokud R91 ve sloučenině Ha představuje acetylaminoskupinu nebo jinou chráněnou aminoskupinu, například trifluoracetylaminoskupinu, je možno tyto sloučeniny hydrolyticky převést na odpovídající aminosloučeniny.
Hydrolýza na odpovídající aminosloučeniny obecného vzorce I se provádí o sobě známými postupy. Pro tyto postupy jsou vhodné hydroxidy kovů, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, které působí hydrolyticky za přítomnosti vody nebo s vodou mísitelného organického rozpouštědla, jako alkoholu, ethylenglykolu atd., za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Provádění sloučenin obecného vzorce I na jejich adiční soli s kyselinami se provádí jako poslední pracovní krok, tj. po hydrogenací nebo hydrolýze sloučenin obecného vzorce I.
Vzhledem ke své stabilitě jsou pro farmaceutické použití vhodné zejména soli s kyselinou fumarovou. Farmakologicky vhodné soli však tvoří i všechny ostatní kyseliny uvedené v tomto popisu. Tvorba solí se provádí postupy, které jsou známé všem odborníkům, při teplotě místnosti, přičemž jako rozpouštědlo slouží zejména směs alkoholu a etheru.
Výroba meziproduktů obecného vzorce II, které jsou potřebné pro syntézu sloučenin obecného vzorce I, je ilustrována ve schématech 1 a 2.
V těchto schématech všechny substituenty R* až R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I, R61 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a Me představuje methyl. X1 má význam uvedený pro X u obecného vzorce I, s výjimkou sloučenin, kde X představuje -CH=CH-, jejichž výroba je znázorněna ve schématu 3.
-4CZ 289027 B6
V
R4
Haf n3
Schéma 2
V OH 'f
R4
N3
IIa2
-5CZ 289027 B6
Reakční schéma 1 znázorňuje výrobu sloučenin obecného vzorce Hal, kde R61 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a všechny ostatní substituenty mají shora uvedený význam, s výjimkou X = -CH=CHPři tomto způsobu se účelně postupuje takto:
Známá sloučenina obecného vzorce III, nebo sloučenina obecného vzorce III kterou lze vyrobit známým postupem, se za použití odlučovače vody nechá reagovat s l-hydrazino-2-propanolem a p-toluensulfonovou kyselinou v bezvodém toluenu za vzniku odpovídající pyrazolové sloučeniny obecného vzorce Ilbl. Poté se popřípadě hydroxyskupina převede o sobě známým způsobem na odstupující skupinu, například reakcí s chloridem sulfonové kyseliny, přednostně methansulfonylchloridem, na sulfonátovou skupinu. Působením azidu, přednostně azidu sodného, v polárním rozpouštědle, například dimethylformamidu, se mohou sloučeniny obecného vzorce Ilbl nechat reagovat na odpovídající azidosloučeniny obecného vzorce Hal. Sloučeniny obecného vzorce Hal lze popsaným způsobem, redukcí azidoskupiny převést na sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I.
Reakční schéma 2 ilustruje výrobu sloučenin obecného vzorce IIa2, kde substituenty R1 až R5 a X mají shora uvedený význam s výjimkou X = -CH=CHPři tomto postupu se účelně sloučenina obecného vzorce IV, která je známá z literatury, nebo kterou lze získat známým způsobem, nechá reagovat výše popsaným způsobem s 1-hydrazino2-propanolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce V. Poté se tato sloučenina alkyluje v bezvodém rozpouštědle. Z alkylačních činidel se přednostně používá dialkylsulfátů nebo diazomethanu. Poté se hydroxyskupina ve sloučenině obecného vzorce V shora popsaným způsobem převede na odstupující skupinu, která se poté nahradí azidoskupinou.
Následující reakční schéma 3 ilustruje výrobu sloučenin obecného vzorce Ib, kde substituenty R* až R6 mají shora uvedený význam.
-6CZ 289027 B6
Schéma 3
Při postupu podle tohoto schématu se účelně postupuje následujícím způsobem:
Sloučenina obecného vzorce la se nechá reagovat v roztoku sestávajícím z triethylaminu a ethylesteru trifluoroctové kyseliny v bezvodém rozpouštědle, přednostně methanolu. Po odstranění rozpouštědel se zbytek vyjme do dioxanu, smísí s DDQ (2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4benzochinonem) a směs se vaří pod zpětným chladičem. Po této dehydrogenaci je možno výše popsaným způsobem odštěpit chránící skupinu od aminoskupiny. Při této reakci je jako chránící skupina aminoskupiny vhodná zejména trifluoracetylskupina, je však možno použít i jiných chránících skupin.
Jak již bylo uvedeno výše, vykazují sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli cenné farmakologické vlastnosti. Jsou schopny se vázat na receptory serotoninu a proto se hodí pro léčbu a profylaxi chorob nebo poruch výše uvedeného druhu a pro výrobu příslušných léčiv.
Vazba sloučenin obecného vzorce I na receptory serotoninu byla stanovena standardními metodami in vitro. Preparáty byly podrobeny dále uvedeným zkouškám.
a) Pro zjištění afinity sloučeniny k 5HTiA receptorů byla provedena vytěsňovací zkouška za použití [3HJ-5-HT (1 nM) jako radioligandu na rekombinantních humánních 5HTjA receptorech exprimovaných v myších 3T3 buňkách. Bylo použito membrány získané z 2x 105 buněk a různých koncentrací jednotlivých zkoušených sloučenin.
b) Pro vazbu na 5HT2c receptor bylo použito vazebné zkoušky s [3HJ-5-HT za použití metody, kterou popsali S. J. Peroutka et al., Brain Research 584, 191 až 196 (1992).
c) Pro vazbu na 5HT2A receptor bylo použito vazebné zkoušky s [3HJ-DOB za použití metody, kterou popsali T. Branchek et al., Molecular Pharmacology 38, 604 až 609 (1990).
Dále jsou uváděny hodnoty pki (pki = -logio Ki) zkoušených látek. Hodnota Ki je definována následujícím vzorcem:
IC50
Ki =--------[L] + ---
KD kde
IC50 představuje koncentraci zkoušené sloučeniny v nM, pomocí níž se vytěsní 50 % ligandu vázaného na receptor;
[L] představuje koncentraci ligandu; a
Kd představuje disociační konstantu ligandu.
Takto zjištěná účinnost některých sloučenin podle vynálezu je uvedena v následující tabulce.
Zkušební metoda
| a | b | c | |
| 1 | 6,45 | 8,26 | 7,03 |
| 2 | 6,47 | 8,57 | 7,31 |
| 3 | 5,38 | 8,32 | 6,64 |
| 4 | 5,58 | 8,65 | 7,43 |
| 5 | 6,20 | 7,90 | 6,72 |
| 6 | 5,74 | 8,33 | 7,31 |
| 7 | 5,61 | 7,73 | 6,44 |
| 8 | 5,17 | 7,13 | 6,08 |
| 9 | 5,37 | 5,80 | 4,80 |
| 10 | 5,78 | 8,32 | 7,30 |
| 11 | 5,75 | 7,51 | 6,58 |
| 12 | 5,91 | 7,72 | 6,85 |
| 13 | 5,92 | 8,38 | 7,31 |
| 14 | 5,63 | 6,70 | 5,81 |
| 15 | 5,89 | 8,28 | 7,09 |
| 16 | 6,70 | 8,94 | 7,60 |
| 17 | 7,40 | 6,68 | |
| 18 | 6,00 | 8,48 | 7,31 |
= fumarát (1:1) (RS)-2-(7-hydroxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methyl- ethylaminu, = fumarát (1:1) (S)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methyl- ethylaminu, = fumarát (1:1) (S)-2-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methyl- ethylaminu,
-8CZ 289027 B6 = fumarát (1:1) (S)-2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l- y 1)-1 -methy lethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l- methylethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l- y 1)-1 -methy lethylaminu, = fumarát (1:1) (R)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methyl- ethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(7-methoxy-4-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-
1-methylethylaminu, = fumarát (0,5:1) (RS)-2-(3,7-dimethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l- methylethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(7-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methyl- ethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(7-fluor-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)~l-methyl- ethylaminu, = fumarát ((1:1) (RS)-2-(7-fluor-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-
-methylethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(7-ethoxy-l,4-dohydroindeno[2,l-c]parazol-l-yl)-l-methyl- ethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(6-methoxy-4-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-
-methylethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(8-methoxy—4,5-dihydro-lH-benzo[g]indazol-l-yl)-l-methyl- ethylaminu, = fumarát (0,5:1) (RS)-2-(8-methoxy-l H-benz[g]indazol-l-yl)-l-methylethylaminu, = fumarát (R)-2-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu, = fumarát (S)-2-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]-pyrazol-l-yl)-l-methylethyl- aminu.
Senilní erekce (krysa)
Bylo ukázáno, že penilní erekce je závislá na stimulaci 5HT2c receptorů (srovnej Berendsen & Broekkamp, Eur. J. Pharmacol 135, 179 až 184 (1987)).
V průběhu 45 minut po podání zkoušené látky zvířatům se zjišťuje počet penilních erekcí. Za hodnoty ED50 se považuje dávka, která vyvolá 50 % takových erekcí. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Příklad číslo
ED5q (mg/kg, s.c.)
0,32 s.c./3,2 p.o.
0,32 s.c./l,4 p.o.
0,5 s.c./2,7 p.o.
0,7 s.c./2,3 p.o.
Sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami se může používat jako léčiv, například ve formě farmaceutických prostředků. Tyto farmaceutické prostředky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání může být též rektální, ktomu se používají čípky, nebo parenterální, a k tomu slouží například injekční roztoky. Rovněž se může použít nasálního podávání.
Při výrobě farmaceutických prostředků se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami uvádět do styku s farmaceuticky vhodnými inertními, anorganickými nebo organickými nosiči. Jako takové nosiče pro výrobu tablet,
-9CZ 289027 B6 lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí slouží například laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli apod. Pro měkké želatinové kapsle se jako nosiče hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod. Podle charakteru účinné látky však často nebývají u měkkých želatinových kapslí potřebné žádné nosiče. Pro výrobu roztoků a sirupů se jako nosiče hodí například voda, polyoly, glycerol, rostlinné oleje apod. Pro výrobu čípků se jako nosiče hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod.
Farmaceutické prostředky mohou kromě toho obsahovat také konzervační činidla, solubilizátor, stabilizátor, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvicí činidla, aromatizační činidla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, potahovací činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě další terapeuticky cenné látky.
Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a terapeuticky inertní nosič tvoří rovněž jeden z předmětů tohoto vynálezu, podobně jako způsob jejich výroby. Tento způsob se vyznačuje tím, že se jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami včetně sjinými terapeuticky cennými látkami smíchá sjedním nebo více terapeuticky inertními nosiči, načež se směs převede na galenickou aplikační formu.
Sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami je možno používat při léčbě nebo profylaxi poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolámí poruchy, stavy úzkosti, poruchy spánku a sexuální poruchy, psychózy, schizofrenie, migréna a jiné stavy spojené s bolestí hlavy nebo bolestí jiného druhu, poruchy osobnosti nebo obsesivně kompulzivní poruchy, sociální fóbie nebo záchvaty paniky, mentální organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita, poruchy vnímání a chování podmíněné stářím, mánie, obezita, bulimie atd.; traumatického poškození nervového systému, mrtvice, neurodegenerativních onemocnění atd.; kardiovaskulárních poruchjako je zvýšený krevní tlak, trombóza, mrtvice atd.; gastrointestináiní poruch, jako je dysfunkce mobility gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu, nebo při výrobě odpovídajících léčiv. Dávkování může ležet v širokém rozmezí a je přirozeně nutné je v každém jednotlivém případě přizpůsobit okolnostem léčeného případu. Při orálním podávání leží denní dávka v rozmezí od asi 0,01 mg, pro dávku, do asi 500 mg, pro den, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce I. Pokud se použije farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, musí její množství odpovídat výše uvedenému množství volné sloučeniny. Horní hranici uvedeného rozmezí je také možno překročit, pokud by se to mělo ukázat jako vhodné.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Všechny teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Roztok 0,95 g (5 mmol) 2-hydroxymethylen-6-methoxy-l-indanonu, 0,55 g (6 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 60 mg p-toluensulfonové kyseliny v 60 ml bezvodého toluenu se 2 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,9 g (74 %) (RS)-l-(7-methoxy-l,4dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.
-10CZ 289027 B6
b) K roztoku 0,9 g (3,7 mmol) (RS)-l-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 2 ml (14,8 mmol) triethylaminu ve 40 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,6 ml (7,4 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 100 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,48 g (7,4 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 80 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,87 g (87 %) (RS)l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.
c) 0,85 g (3,2 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 85 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se ze spojené organické fáze odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 371 mg (3,2 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,9 g (78 %) fumarátu (1 : 1) (RS)-2-(7-hydroxyl,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 182 °C.
Příklad 2
a) Roztok 1,5 g (7,9 mmol) 2-hydroxymethylen-6-methoxy-l-indanonu, 0,78 g (8,6 mmol) (R)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 100 ml bezvodého toluenu se 1,5 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,3 g (68%) (R)—l—(7— methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo pro další reakci.
b) K roztoku 1,3 g (5,3 mmol) (R)-l-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 3,05 ml (21,4 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,85 ml (10,7 mol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 150 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,83 g (12,5 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 100 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,3 g (90%) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.
-11 CZ 289027 B6
c) 1,3 g (4,8 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 130 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 560 mg (4,8 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se zní odfiltruje bílé krystaly. Získá se 1,4 g (81 %) fumarátu (1:1) (S)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 180 °C.
Příklad 3
a) Roztok 0,7 g (3,5 mmol) 2-hydroxymethylen-3,3,3-trimethyl-l-indanonu, 0,37 (4,1 mmol) (R)-l-hydrazino-2-propanolu a 50 mg p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml bezvodého toluenu se 2 hodiny zahřívá za použité odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,8 g (89%) (R)-l-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.
b) K roztoku 0,8 g (3,1 mmol) (R)-l-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-lyl)propan-2-olu a 1,75 ml (12,5 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,5 ml (6,24 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 150 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahuje jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,41 g (6,3 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 100 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,7 g (80 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.
c) 0,7 g (2,5 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 70 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 290 mg (2,5 mmol) kyseliny fumarové v 5 ml methanolu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se zní odfiltruje bílé krystaly. Získá se 0,5 g (54%) fumarátu (1 : 1) (S)-2-(4,4,7trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 158 °C.
Příklad 4
a) Roztok 1,5 g (6,8 mmol) 2-hydroxymethylen-6-methoxy-3,3-dimethyl-l-indanonu, 0,74 g (8,2 mmol) (R)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 100 ml bezvodého toluenu se 1,5 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,41 g (76 %)
-12CZ 289027 B6 (R)-l-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.
b) K roztoku 1,41 g (5,2 mmol) (R)-l-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 2,9 ml (20,4 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °c se po kapkách za míchání přidá 0,8 ml (10,2 mmol) methansulfonylchloridu. Z9skaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 150 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,76 g (11,4 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 100 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,38 g (89 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě žlutého oleje.
c) 1,38 g (4,6 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 1,5 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 140 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 534 mg (4,6 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,23 g (69 %) fumarátu (1:1) (S)—2—(7— methoxy-4,4-dimethyl-l ,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 160 až 162 °C.
Příklad 5
a) Roztok 1,5 g (7,4 mmol) 2-hydroxymethylen-3,3,6-trimethyl-l-indanonu, 0,55 g (6,1 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 100 ml bezvodého toluenu se 2 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,6 g (84 %) (RS)-l-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.
b) K roztoku 1,6 g (6,2 mmol) (RS)-l-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-lyl)propan-2-olu a 3,5 ml (25 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1 ml (12,5 mmol) methylsulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 150 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí v 60 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,81 g (12,5 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalila do 100 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se přečistí chromatografií na
-13 CZ 289027 B6 sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,1 g (63 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.
c) 1,1 g (3,9 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-4,4,7-trimethyl-l,4—dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 60 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 3 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 110 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 150 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 453 mg (3,9 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1 g (69 %) fumarátu (1:1) (RS)-2-(4,4,7-trimethyll,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 167 °C.
Příklad 6
a) Roztok 1,5 g (6,8 mmol) 2-hydroxymethylen-6-methoxy-3,3-dimethyl-l-indanonu, 0,74 g (8,2 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 100 ml bezvodého toluenu se 2 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,4 g (75 %) (RS)-l-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.
b) K roztoku 1,4 g (5,1 mmol) (RS)-l-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 2,9 ml (20,4 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,8 ml (10,2 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 150 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,66 g (10,2 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 100 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,03 g (68%) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě žlutého oleje.
c) 1,03 g (3,5 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml vazbového ethanolu a získaný roztok se 1,5 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 100 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 440 mg (3,5 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se zní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,72 g (53%) fumarátu (1:1) (RS)-2-(7methoxy-4,4-dimethyl-l ,4-dihydroindeno[2,1-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 178 až 180 °C.
- 14CZ 289027 B6
Příklad 7
a) Roztok 0,51 (2,7 mmol) 2-hydroxymethylen-6-methoxy-l-indanonu, 0,29 g (3,2 mmol) (S)-l-hydrazino-2-propanolu a 50 mg p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml bezvodého toluenu 5 se 2 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,6 g (92 %) (S)-l-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-lyl)propan-2-olu ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo pro další reakci.
io b) K roztoku 0,6 g (2,46 mmol) (S)-l-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 1,4 ml (9,84 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,4 ml (4,92 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 100 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,32 g (4,92 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 80 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 80 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,5 g (75%) (R)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě žlutého oleje.
c) 0,5 g (1,85 mmol) (R)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 50 mgl oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se 30 odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru.
Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 215 ml (1,85 mmol) kyseliny fumarové v 5 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,55 g (83 %) fumarátu (1 : 1) (R)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,lc]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 180 °C.
Příklad 8
a) Roztok 0,9 g (4,41 mmol) 2-acetyl-6-methoxy-l-indanu, 0,51 g (5,73 mmol) (RS)-140 hydrazino-2-propanolu a 70 mg p-toluensulfonové kyseliny v70 ml bezvodého toluenu se hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,1 g (96 %) (RS)-l-(7-methoxy-3-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]parazoll-yl)propan-2-olu ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo pro další reakci.
b) K roztoku 1,1 g (4,26 mmol) (RS)-l-(7-methoxy-3-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 2,4 ml (17 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného pa 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,7 ml (8,52 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 13é ml dichlor- methanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 60 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,55 g (8,46 mmol) azidu sodného. Reakční směs se
-15CZ 289027 B6 hodin za míchání zahřívá na 80 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 80 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1 g (83 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-3-methyl-l,4dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle hnědého oleje.
c) 1,1 g (3,88 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-3-methyl-l,4-dihydroindeno[2,lcjpyrazolu se rozpustí v 60 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 110 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí ve 120 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 450 mg (3,88 mmol) kyseliny fumarové v 5 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,2 g (83 %) fumarátu (1:1) (RS)-2-(7-methoxy4-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 184 °C.
Příklad 9
a) Roztok 4,54 g (20,6 mmol) 2-methoxykarbonyl-6-methoxy-l-indanonu, 2,3 g (25,5 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 150 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 150 ml bezvodého toluenu se 4 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se 2,44 g (46 %) (RS)l-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-3-on-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.
b) K roztoku 2,44 g (9,37 mmol) (RS)-l-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-3- *' on-l-yl)propan-2-olu v 80 ml bezvodého diethyletheru a 50 ml bezvodého methanolu se za míchání přidá roztok 0,79 g (18,8 mmol) diazomethanu v 56 ml bezvodého diethyletheru. Vzniklá směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a potom odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,08 g (81 %) (RS)-l-(3,7-dimethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědé pevné látky, které se přímo použije pro následující reakci.
c) K roztoku 2,08 g (7,6 mmol) (RS)-l-(3,7-dimethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-lyl)propan-2-olu a 4,3 ml (30,4 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1,21 ml (15,2 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 150 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 1 g (15,4 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 20 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 80 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,11 g (49%) (RS)-l-(2-azidopropyl)-3,7-dimethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě hnědého oleje.
d) 1,11 g (3,71 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-3,7-dimethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 60 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 1,5 hodiny hydrogenuje za
-16CZ 289027 B6 přítomnosti 110 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 430 mg (3,71 mmol) kyseliny fumarové v 5 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují béžové krystaly. Získá se 0,56 g (46 %) fumarátu (0,5 : 1) (RS)-2-(3,7dimethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 209 °C.
Příklad 10
a) Roztok 1,4 g (8,04 mol) 2-hydroxymethylen-6-methoxy-l-indanonu, 0,87 g (9,65 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 100 ml bezvodého toluenu se 2 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,7 g (93 %) (RS)—l—(7— methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.
b) K roztoku 1,7 g (7,45 mmol) (RS)-l-(7-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 4,12 ml (29,7 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1,15 ml (14,8 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 100 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,96 g (14,8 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 100 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,38 g (73 %) (RS)-l-(2-azidopropyl}-7-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 70 až 72 °C.
c) 1,38 g (5,45 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 60 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 140 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 633 mg (5,45 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se zní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,62 g (87%) fumarátu (1 : 1) (RS)-2-(7-methy 1—1,4— dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 205 °C.
Příklad 11
a) Roztok 1,42 g (8,0 mmol) 6-fluor-2-hydroxymethylen-l-indanonu, 0,87 g (9,65 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 ml p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml bezvodého toluenu se 1,5 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,5 g (81 %) (RS)-l-(7-fluor-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazoll-yl)propan-2-olu ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo pro další reakci.
-17CZ 289027 B6
b) K roztoku 1,5 g (6,46 mmol) (RS)-l-(7-fluor-l,4-diohydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 3,6 ml (25,8 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1 ml (12,9 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 100 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaná žlutá pevná látka se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,84 g (12,9 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 5 hodin za míchání zahřívá na 90 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 70 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,59 g (96 %) (RS)-1(2-azidopropyl)-7-fluor-l,4-dihydroindano[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.
c) 1,59 g (6,18 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-fluor-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 14 hodin hydrogenuje za přítomnosti 160 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí ve 100 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 717 mg (6,18 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,68 g (78 %) fumarátu (1 : 1) (RS)-2-(7-fluor-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 168 až 170 °C.
Příklad 12
a) Roztok 1,4 g (6,8 mmol) 6-fluor-2-hydroxymethylen-3,3-dimethyl-l-indanonu, 0,74 g (8,2 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml bezvodého toluenu se 2 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,7 g (96 %) (RS)-l-(7-fluor-4,4~dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.
b) K roztoku 1,7 g (6,5 mmol) (RS)-l-(7-fluor-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-€]pyrazol-l-y!)propan-2-olu a 3,6 ml (26 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1 ml (13 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 150 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,85 g (13 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 100 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikageluza použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,66 g (90 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-fluor-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.
-18CZ 289027 B6
c) 1,66 g (5,82 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-fluor-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 80 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 1,5 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 160 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 676 mg (5,82 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,81 g (83 %) fumarátu (1:1) (RS)-2(7-fluor-4,4-dimethyl-l ,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 144 až 146 °C.
Příklad 13
a) Roztok 1,63 g (8,0 mmol) 2-hydroxymethylen-6-ethoxy-l-indanonu, 0,87 g (9,65 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml bezvodého toluenu se 1 hodinu zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2 g (97 %) (RS)-l-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazoll-yl)propan-2-olu ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo pro další reakci.
b) K roztoku 2g (7,7 mmol) (RS)-l-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 4,3 ml (31 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1,2 ml (15,5 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá dalších 50 minut při stejné teplotě a poté zředí 130 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 1 g (15,5 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 75 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2,06 g (94 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-ethoxyl,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.
c) 2,05 g (7,2 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 1,5 hodin hydrogenuje za přítomnosti 200 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí ve 100 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 836 mg (7,2 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se zní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 2,35 g (87 %) fumarátu (1 : 1) (RS)-2-(7-ethoxy-l,4dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 191 °C.
Příklad 14
a) Roztok 1,4 g (7,36 mmol) 2-hydroxymethylen-5-methoxy-l-indanonu, 0,8 g (8,83 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml bezvodého toluenu se 1,5 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,74 g (97 %) (RS)-l-(6
-19CZ 289027 B6 methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.
b) K roztoku 1,74 g (7,12 mmol) (RS)-l-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-lyl)propan-2-olu a 3,85 ml (28,5 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1,15 ml (14,2 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá dalších 50 minut při stejné teplotě a poté zředí 100 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,92 g (14,2 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 5 hodin za míchání zahřívá na 90 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,58 g (82 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.
c) 1,58 g (5,86 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 160 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 680 mg (5,86 mmol) kyseliny fumarové v 10ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se zní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,81 g (86%) fumarátu (1 : 1) (RS)-2-(6-methoxy-l,4dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 192 až 194 °C.
Příklad 15
a) Roztok 1,63 g (7,98 mmol) 2-hydroxymethylen-7-methoxy-l-tetralonu, 0,87 g (9,65 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml bezvodého toluenu se 1,5 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,52 g (74 %) (RS)-l-(4,5-dihydro-8-methoxy-lH-benz[g]indazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.
b) K roztoku 1,52 g (5,88 mmol) (RS)-l-(4,5-dihydro-8-methoxy-lH-benz[g]indazol-l-yl)propan-2-olu a 3,27 ml (23,5 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,89 ml (11,8 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 100 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,76 g (11,8 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 85 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 80 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se
-20CZ 289027 B6 g (60 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-4,5-dihydro-8-methoxy-lH-benz[g]indazolu ve formě světle žlutého oleje.
c) 1 g (3,5 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-4,5-dihydro-8-methoxy-lH-benz[g]indazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 100 ml oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 406 mg (3,5 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se zní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,98 g (75%) fumarátu (1: 1) (RS)-2-(4,5-dihydro-8methoxy-lH-benz[g]indazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 174 až 176 °C.
Příklad 16
a) Roztok 0,86 g (3,34 mmol) (RS)-2-(4,5-dihydro-8-methoxy-lH-benz[g]indazol-l-yl)-lmethylethylaminu, 0,56 ml (4 mmol) triethylaminu a 0,56 ml (4 mmol) ethylesteru kyseliny trifluoroctové se při teplotě místnosti 50 hodin míchá v 60 ml bezvodého methanolu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do 70 ml bezvodého dioxanu, ke vzniklému roztoku se přidá 0,8 g (3,5 mmol) DDQ a vzniklá směs se 3 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,97 g (82 %) (RS)-N-[2-(8-methoxy-lH-benz[g]indazol-l-methylethyljtrifluoracetamidu ve formě světle hnědé pevné látky, které se bez další rekrystalizace použije na následující reakci.
b) Směs 0,97 g (2,76 mmol) (RS)-N-[2-(8-methoxy-lH-benz[g]indazol-l-yl)-l-methylethyljtrifluoracetamidu, 1 g (17,5 mmol) hydroxidu draselného ve 3 ml vody a 50 ml methanolu se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Poté se reakční směs nalije do 100 ml IN hydroxidu sodného a směs se extrahuje třikrát vždy 100 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,62 g (2,43 mmol) žlutého oleje. Tento olej se rozpustí v 50 ml diethyletheru a získaný roztok se za míchání smísí s roztokem 280 mg (2,43 mmol) kyseliny fumarové v 5 ml bezvodého methanolu. Směs se míchá dalších 17 hodin při teplotě místnosti, načež se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 640 mg (74 %) fumarátu (0,5 : 1) (RS)-2-(8-methoxylH-benz[g]indazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 196 až 198 °C.
Příklad 17
a) Roztok 1,6 g (7,83 mmol) 2-hydroxymethylen-6-ethoxy-l-indanonu, 0,85 g (9,40 mmol) (S)-l-hydrazino-2-propanolu a 70 mg p-toluensulfonové kyseliny v80 ml bezvodého toluenu se hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,73 g (86 %) (S)-l-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan2-olu ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo pro další reakci.
b) K roztoku 1,73 g (6,7 mmol) (S)-l-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 3,72 ml (26,8 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1,01 ml (13,4 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se promyje Dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého
-21 CZ 289027 B6 tlaku. Získaná žlutá pevná látka se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,86 g (13,4 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 16 hodin za míchání zahřívá na 90 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jedou 80 ml vody a 80 nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,76 g (93 %) (R)—l—(2— azidopropyl)-7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žluté pevné látky.
c) 1,76 g (6,21 mmol) (R)-l-(2-azidopropyl)-7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí ve 100 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 17 hodin hydrogenuje za přítomnosti 180 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí ve 100 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 721 mg (6,21 mmol) kyseliny filmařové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly.
Získá se 2,0 g (86%) fumarátu (1:1) (R)-2-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-lyl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 161 °C.
Příklad 18
a) Roztok 0,5 g (2,45 mmol) 2-hydroxymethylen-6-ethoxy-l-indanonu, 0,27 g (2,94 mmol) (R)-l-hydrazino-2-propanolu a 50 mg p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml bezvodého toluenu se 1 hodinu zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,49 g (77 %) (R)-l-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-lyl)propanol-2-olu ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo pro další reakci.
b) K roztoku 0,49 g (1,9 mmol) (R)-l-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 1,06 ml (7,6 mmol) triethylaminu v 30 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,29 ml (3,79 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá dalších 50 minut při stejné teplotě a poté zředí 100 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaná žlutá pevná látka se rozpustí ve 25 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,25 g (3,8 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 22 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 70 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 70 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,53 g (99 %) (S)—l—(2— azidopropyl)-7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l“C]pyrazolu ve formě světle žluté pevné látky.
c) 0,53 g (1,87 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí ve 25 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 1,5 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 55 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje aza míchání smísí s roztokem 217 mg (1,87 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se zní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,54 g (77%) fumarátu (1: 1) (S)-2-(7-ethoxy-l,4dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 157 °C.
-22CZ 289027 B6
Příklad A
Obvyklým způsobem se vyrobí tablety následujícího složení:
| Složka Účinná látka Laktóza práškovitá Kukuřičný škrob bílý Polyviny lpyrrol idon Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu Stearát hořečnatý | Obsah (mg/tableta) 100 95 35 8 10 2 |
| Hmotnost tablety | 250 |
Příklad B
Obvyklým způsobem se vyrobí tablety následujícího složení:
Složka_______________________________
Účinná látka
Laktóza práškovitá
Kukuřičný škrob bílý
Polyvinylpyrrolidon
Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu Stearan hořečnatý______________________
Hmotnost tablety
Obsah (mg/tableta)
200
100 ________4
400
Příklad C
Obvyklým způsobem se vyrobí kapsle následujícího složení:
Složka_________________
Účinná látka
Laktóza krystalická Mikrokrystalická celulóza Mastek
Stearan hořečnatý________
Hmotnost náplně kapsle
Obsah (mg/kapsle)
150
Účinná složka o vhodné granulometrii se promísí s krystalickou laktózou a mikrokrystalickou celulózou na homogenní směs, která se prošije a potom se k ní přidá mastek a stearan hořečnatý. Výslednou směsí se naplní kapsle z tvrdé želatiny o vhodné velikosti.
Claims (15)
1. Tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty obecného vzorce I
R4
d)( kde
R1 až R4 představuje vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;
R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;
R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až Ί atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;
X představuje skupinu vzorce -(CR7R8)n- nebo -CH=CH-;
R7 a R8 představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a n představuje číslo 1 nebo 2;
jakož i farmaceuticky vhodné soli bazických sloučenin obecného vzorce I.
2. Tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R5 představuje methylskupinu.
3. Tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R2 představuje methylskupinu nebo methoxyskupinu, X představuje -CH2- nebo -C(CH3)2- a R1, R3, R4 a R6 představují atomy vodíku.
4. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (RS)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1.
5. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (S)-2-(7-methoxy- l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1.
6. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (S)-2-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1.
-24CZ 289027 B6
7. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (S)-2-(7-methoxy-
4.4- dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1.
8. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (RS)-2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1.
9. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (RS)-2-(7-ethoxy-
1.4- dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1.
10. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (R)-2-(7-methoxy- l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1.
11. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (RS)-2-(8-methoxy-lH-benz[g]indazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1 : 0,5.
12. Sloučeniny obecného vzorce II (II) , kde
R1 až R6 mají význam uvedený v nároku 1 a
R9 představuje azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo chráněnou aminoskupinu, jako meziproduktu pro výrobu tricyklických 1-aminoethylpyrazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
13. Farmaceutický prostředek zejména pro léčení nebo prevenci poruch centrálního nervového systému, depresí, bipolámích poruch, stavů úzkosti, poruch spánku a sexuálních poruch, psychóz, schizofrenie, migrény a jiných stavů spojených s bolestí hlavy nebo bolestí jiného druhu, poruch osobnosti nebo obsesivních kompulzivních poruch, sociálních fóbií nebo záchvatů paniky, mentálních organických poruch, mentálních poruch v dětském věku, agresivity, poruch vnímání a chování podmíněných stářím, mánií, obezity, bulimie; traumatického poškození nervového systému, mrtvice, neorodegenerativních onemocnění; kardiovaskulárních poruch, jako je zvýšený krevní tlak, trombóza, mrtvice; gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle některého z nároků 1 až 11 a terapeuticky inertní nosičový materiál.
14. Způsob výroby tricyklických 1-aminoethylpyrazolových derivátů podle některého z nároků lažll, vyznačující se tím, že se
a) sloučenina obecného vzorce Ha
-25 CZ 289027 B6
R4
R3 R91 (Ha) kde
R1 až R6 mají shora uvedený význam a
R91 představuje zbytek převoditelný na aminoskupinu, převedena na odpovídající aminosloučeninu obecného vzorce I a
b) je-li to žádoucí, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
15. Tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty podle některého z nároků 1 až 11 pro použití jako terapeuticky účinné látky zejména pro léčbu pro prevenci poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolámí poruchy, stavy úzkosti, poruchy spánku a sexuální poruchy, psychózy, schizofrenie, migréna a jiné stavy spojené s bolestí hlavy nebo bolestí jiného druhu, poruchy osobnosti nebo obsesivně kompulzivní poruchy, sociální fóbie nebo záchvaty paniky, mentální organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita, poruchy vnímání a chování podmíněné stářím, mánie, obezita, bulimie; traumatického poškození nervového systému, mrtvice, neurodegenerativní onemocnění; kardiovaskulárních poruch, jako je zvýšený krevní tlak, trombóza, mrtvice; gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH249094 | 1994-08-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9502013A3 CZ9502013A3 (en) | 1996-03-13 |
| CZ289027B6 true CZ289027B6 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=4234975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952013A CZ289027B6 (cs) | 1994-08-12 | 1995-08-07 | Tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5561150A (cs) |
| EP (1) | EP0700905B1 (cs) |
| JP (1) | JP2755560B2 (cs) |
| KR (1) | KR100385384B1 (cs) |
| CN (1) | CN1056607C (cs) |
| AT (1) | ATE207905T1 (cs) |
| AU (1) | AU691310B2 (cs) |
| BR (1) | BR9503630A (cs) |
| CA (1) | CA2153937C (cs) |
| CO (1) | CO4410331A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289027B6 (cs) |
| DE (1) | DE59509777D1 (cs) |
| DK (1) | DK0700905T3 (cs) |
| ES (1) | ES2164730T3 (cs) |
| FI (1) | FI113264B (cs) |
| HU (1) | HUT72066A (cs) |
| IL (1) | IL114849A (cs) |
| MA (1) | MA23643A1 (cs) |
| MY (1) | MY133619A (cs) |
| NO (1) | NO305026B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ272731A (cs) |
| PE (1) | PE34096A1 (cs) |
| PH (1) | PH31424A (cs) |
| PL (1) | PL182480B1 (cs) |
| PT (1) | PT700905E (cs) |
| RU (1) | RU2152388C1 (cs) |
| TR (1) | TR199500977A2 (cs) |
| TW (1) | TW403738B (cs) |
| UY (1) | UY24016A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA956553B (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU727654B2 (en) * | 1997-06-13 | 2000-12-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic pyrazole derivative |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US6960579B1 (en) | 1998-05-19 | 2005-11-01 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders |
| GB9819019D0 (en) * | 1998-09-01 | 1998-10-28 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds II |
| GB9820767D0 (en) * | 1998-09-23 | 1998-11-18 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds VIII |
| GB9918965D0 (en) | 1999-08-11 | 1999-10-13 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds xxi |
| GB9918962D0 (en) | 1999-08-11 | 1999-10-13 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds xxii |
| US20040048844A1 (en) * | 1999-10-20 | 2004-03-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents |
| US6291504B1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-09-18 | Dupont Pharmaceuticals Company | Acylsemicarbazides and their uses |
| EP1132389A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-12 | Vernalis Research Limited | New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity |
| EP1268493B1 (en) * | 2000-03-31 | 2006-02-15 | Purdue Research Foundation | Phosphoramidate prodrugs |
| WO2004098807A1 (en) * | 2000-11-21 | 2004-11-18 | Barsplice Products, Inc. | Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars |
| HUP0303316A2 (hu) | 2000-12-20 | 2004-01-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Aril- és amino-aril-szubsztituált szerotoninreceptor agonista és antagonista ligandumok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| PL366636A1 (en) * | 2001-06-01 | 2005-02-07 | Alcon, Inc. | Pyranoindazoles and their use for the treatment of glaucoma |
| CA2447156A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Alcon, Inc. | Novel fused indazoles and indoles and their use for the treatment of glaucoma |
| US6884816B2 (en) * | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Alcon, Inc. | Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma |
| US20070197664A1 (en) * | 2001-11-29 | 2007-08-23 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20040214898A1 (en) * | 2001-11-29 | 2004-10-28 | Steiner Mitchell S. | Methods for treating hot flashes |
| US20050080143A1 (en) * | 2001-11-29 | 2005-04-14 | Steiner Mitchell S. | Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20080249183A1 (en) * | 2001-11-29 | 2008-10-09 | Steiner Mitchell S | Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20060269611A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| TW593302B (en) * | 2001-12-20 | 2004-06-21 | Alcon Inc | Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma |
| WO2003057673A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor |
| MXPA04005847A (es) * | 2001-12-28 | 2004-09-13 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Compuestos derivados de 4-sulfuro/sulfoxido/sulfonil-1h-pirazolilo, para uso en enfermedades asociadas con el receptor 5-ht2c. |
| WO2003057161A2 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | BENZOTHIENO [3,2-c]PYRAZOLYL AND BENZOFURANO [3,2-c] PYRAZOLYL COMPOUNDS, THEIR USE IN DISEASES ASSOCIATED WITH THE 5-HT2C RECEPTOR AND INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF |
| BR0314419A (pt) * | 2002-08-30 | 2005-07-19 | Alcon Inc | Compostos de 5-croman-5-il-etilamina substituìdos, seu uso e composição farmacêutica incluindo-o |
| BR0316775A (pt) * | 2002-12-13 | 2005-11-01 | Alcon Inc | Novos análogos de benzopirano e seu uso para o tratamento de glaucoma |
| WO2005053688A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Alcon, Inc. | Substituted furo[2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma |
| US7338972B1 (en) | 2003-12-15 | 2008-03-04 | Alcon, Inc. | Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma |
| US7129257B1 (en) * | 2003-12-15 | 2006-10-31 | Alcon, Inc. | Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma |
| WO2005058911A2 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Alcon, Inc. | Substituted [1,4]oxazino[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma |
| FR2870239B1 (fr) * | 2004-05-11 | 2006-06-16 | Sanofi Synthelabo | Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US7425572B2 (en) * | 2004-12-08 | 2008-09-16 | Alcon, Inc. | Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma |
| TW200744567A (en) * | 2005-09-23 | 2007-12-16 | Alcon Inc | Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma |
| US20070293475A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-20 | Alcon Manufacturing Ltd. | Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US392430A (en) * | 1888-11-06 | Tubular lantern | ||
| GB1228792A (cs) * | 1967-07-20 | 1971-04-21 | ||
| BE789948A (fr) * | 1971-10-13 | 1973-04-11 | Sandoz Sa | Nouveaux derives du pyrazole, leur preparation et leur application comme medicaments |
| US3957816A (en) * | 1973-01-31 | 1976-05-18 | Sandoz, Inc. | Substituted naphtho pyrazoles |
| SU1676453A3 (ru) * | 1987-09-18 | 1991-09-07 | Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л.(Фирма) | Способ получени конденсированных производных пиразола или их фармацевтически приемлемых солей |
-
1995
- 1995-07-10 TW TW084107125A patent/TW403738B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 CA CA002153937A patent/CA2153937C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-02 US US08/510,153 patent/US5561150A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 ZA ZA956553A patent/ZA956553B/xx unknown
- 1995-08-04 EP EP95112270A patent/EP0700905B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 HU HU9502310A patent/HUT72066A/hu unknown
- 1995-08-04 AT AT95112270T patent/ATE207905T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-04 DE DE59509777T patent/DE59509777D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-04 ES ES95112270T patent/ES2164730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 DK DK95112270T patent/DK0700905T3/da active
- 1995-08-04 PT PT95112270T patent/PT700905E/pt unknown
- 1995-08-07 AU AU28382/95A patent/AU691310B2/en not_active Ceased
- 1995-08-07 IL IL11484995A patent/IL114849A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 NZ NZ272731A patent/NZ272731A/en unknown
- 1995-08-07 CZ CZ19952013A patent/CZ289027B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-08 MA MA23984A patent/MA23643A1/fr unknown
- 1995-08-08 RU RU95113149/04A patent/RU2152388C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-08 PE PE1995275579A patent/PE34096A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-08-08 TR TR95/00977A patent/TR199500977A2/xx unknown
- 1995-08-09 JP JP7203040A patent/JP2755560B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-10 CN CN95115544A patent/CN1056607C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-10 MY MYPI95002335A patent/MY133619A/en unknown
- 1995-08-10 PL PL95309974A patent/PL182480B1/pl unknown
- 1995-08-10 CO CO95035750A patent/CO4410331A1/es unknown
- 1995-08-10 KR KR1019950024636A patent/KR100385384B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-10 PH PH51087A patent/PH31424A/en unknown
- 1995-08-11 NO NO953162A patent/NO305026B1/no unknown
- 1995-08-11 BR BR9503630A patent/BR9503630A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-11 FI FI953827A patent/FI113264B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-08-11 UY UY24016A patent/UY24016A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289027B6 (cs) | Tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| RU2128649C1 (ru) | Трициклические производные пиррола, фармацевтический препарат | |
| JP2638752B2 (ja) | １−アミノエチルインドール誘導体 | |
| AU698580B2 (en) | Serotonergic tetrahydropyridoindoles | |
| AU679053B2 (en) | Indoletetralins having dopaminergic activity | |
| US20050239768A1 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
| KR19990006912A (ko) | 트리사이클릭 피라졸 유도체 | |
| KR19990028272A (ko) | 씨비이 수용체 작용 물질 화합물 | |
| JP2003524571A (ja) | インドール−及び２，３−ジヒドロインドール誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| DE69617995T2 (de) | Indolalkylderivate von benzodioxanmenthylamin als 5-ht1a rezeptor liganden | |
| US5563147A (en) | Serotonerbic tetrahydropyridoindoles | |
| JP2006502177A (ja) | ２，４−置換インドールおよびそれらの５−ｈｔ６モジュレーターとしての使用 | |
| JPH10513443A (ja) | ５ＨＴ▲下２ｃ▼レセプターアンタゴニスト活性を有する複素環化合物 | |
| TW589312B (en) | Aryl-8-azabicyclo[3.2.1]octanes for the treatment of depression | |
| WO2000049017A1 (en) | 1-((indoly azacycloalkyl) alkyl)-2,1, 3-benzothiadiazole 2,2-dioxides exhibiting 5-ht2a receptor activity | |
| JPH10513460A (ja) | 血管収縮性の置換２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノピリジン | |
| JPH09508917A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| JP2002533447A (ja) | 神経疾患の治療に有用な１，４−ジアザシクロヘプタン誘導体 | |
| HK1012342B (en) | Tricyclic pyrazole derivatives | |
| PL179511B1 (pl) | Tricykliczne pochodne 1-aminoetylopirolu, sposób ich wytwarzaniaoraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030807 |