CZ289027B6 - Tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Abstract

P°edm tem °e en jsou tricyklick 1-aminoethylpyrazolov deriv ty obecn ho vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.4.n. je H, OH, halogen, alkyl s 1 a 7 C, alkoxy s 1 a 7 C nebo fenyl; R.sup.5.n. je H nebo alkyl s 1 a 7 C; R.sup.6.n. je H, alkyl s 1 a 7 C nebo alkoxy s 1 a 7 C; X je -(CR.sup.7.n.R.sup.8.n.).sub.n.n.- nebo -CH=CH-; R.sup.7.n. a R.sup.8.n. je v dy H nebo alkyl s 1 a 7 C a n je 1 nebo 2; jako i farmaceuticky vhodn soli uveden²ch bazick²ch slou enin. Zp sob v²roby spo vaj c v tom, e se slou enina IIa, kde R.sup.1.n. a R.sup.6.n. maj shora uveden² v²znam a R.sup.91.n. je zbytek p°evoditeln² na aminoskupinu, p°evede na odpov daj c aminoslou eninu obecn ho vzorce I a je-li to douc , p°evede se z skan slou enina obecn ho vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou s l. Farmaceutick² prost°edek na b zi t chto slou enin ur en² zejm na pro l bu nebo prevenci poruch centr ln ho nervov ho syst mu, traumatick ho po kozen nervov ho syst mu, mrtvice, neurodegenerativn ch onemo\

Description

Vynález se týká tricyklických derivátů pyrazolu, zejména tricyklických 1-aminoethylpyrazolových derivátů jako takových a pro léčbu dále uvedených chorob. Dále se vynález týká způsobu a meziproduktů pro výrobu těchto sloučenin a farmaceutických prostředků na jejich bázi.

Dosavadní stav techniky

V DE 1 770 923 jsou popsány tetracyklické sloučeniny obecného vzorce I a II, které mohou mít psychoterapeutické vlastnosti a může se jich používat například jako antikonvuzivních činidel, hypnotik, činidel proti Parkinsonově nemoci, analgetik, protizánětlivých činidel a antispasmodik. Sloučenin obecného vzorce II (které se nejvíce podobají sloučeninám podle předloženého vynálezu) se údajně může používat jako sedativ nebo relaxantů v případě, že R¹ představuje nižší alkylskupinu. Strukturní rozdílnosti tedy zahrnují tetracyklický kruhový systém a substituci na atomu dusíku. Skupina -CH2-CH(R⁵)-NH2 na dusíkovém atomu (přítomná ve sloučeninách podle vynálezu)není ve sloučeninách podle DE 1 770 923 ani doložena ani navržena.

Citovaný dokument se ani nezmiňuje o možné afinitě popsaných sloučenin v 5HT₂ receptorům.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty obecného vzorce I

R⁴

(I), kde

R¹ až R⁴ představuje vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;

R⁵ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;

R⁶ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;

X představuje skupinu vzorce -(CR⁷R⁸)_n- nebo -CH=CH-;

R⁷ a R⁸ představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a

-1 CZ 289027 B6 n představuje číslo 1 nebo 2;

jakož i farmaceuticky vhodné soli bazických sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli jsou nové a vykazují cenné farmakologické vlastnosti.

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jako takové a pro použití jako terapeuticky účinné látky, zejména pro léčení, popřípadě prevenci nemocí nebo zlepšování zdravotního stavu, zejména při potlačování nebo prevenci poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolámí poruchy, stavy úzkosti, poruchy spánku a sexuální poruchy, psychózy, schizofrenie, migréna a jiné stavy spojené s bolestí hlavy nebo bolestí jiného druhu, poruchy osobnosti nebo obsesivně konpulzivní poruchy, sociální fóbie nebo záchvaty paniky, mentální organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita, poruchy vnímání a chování podmíněné stářím, mánie, obezita, bulimie atd.; traumatického poškození nervového systému, mrtvice, neurodegenerativních onemocnění atd.; kardiovaskulárních poruch, jako je zvýšený krevní tlak, trombóza, mrtvice atd.; gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu. Dále jsou předmětem vynálezu také způsob výroby sloučenin a solí obecného vzorce I a farmaceutické prostředky pro léčení výše uvedených chorob, které tyto sloučeniny a soli obecného vzorce I obsahují.

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce II

(II) , kde

R¹ až R⁶ mají shora uvedený význam a

R⁹ představuje azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo chráněnou aminoskupinu, jako meziprodukty pro výrobu farmaceuticky cenných sloučenin obecného vzorce I

Pokud ve sloučeninách obecného vzorce I substituenty R¹ až R⁶ neobsahují žádné asymetrické centrum, mohou se sloučeniny podle vynálezu vyskytovat ve formě enantiomerú. V opačném případě jsou možné různé diastereomery. Do rozsahu vynálezu spadají všechny možné stereoizomery, jakož i jejich směsi.

Výraz „alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku“ označuje nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem o příslušné délce. Jako příklady takových skupin je možno uvést methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, izopropylskupinu nebo terc.butylskupinu. Výraz „alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku“ označuje výše uvedenou alkylskupinu vázanou přes atom kyslíku a „halogen“ může představovat chlor, brom, fluor nebo jod.

Výraz „farmaceuticky vhodné soli“ zahrnuje soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou

-2CZ 289027 B6 sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou mravenčí, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou octovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou apod.

R⁵ může účelně představovat alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, přednostně methylskupinu.

V tomto případě se dává přednost sloučeninám, kde R² představuje methylskupinu nebo methoxyskupinu, X představuje -CH₂- nebo -C(CH₃)₂- a R‘, R³, R⁴ a R⁶ představují atomy vodíku.

Jako některé sloučeniny spadající do třídy sloučenin definované obecným vzorcem I, kterým se podle vynálezu dává zcela zvláštní přednost, je možno uvést (RS)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1, (S)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]parazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1 : 1, (S)-2-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]prazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1 : i;

(S)-2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminfumarát, 1:1;

(RS)-2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1;

(RS)-2-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1 : 1;

(R)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1a (RS)-2-(8-methoxy-lH-benz[g]indazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1 : 0,5.

Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli je možno podle vynálezu připravit tak, že se

a) sloučenina obecného vzorce Ha

(Ha), kde

R¹ až R⁶ maj í shora uvedený význam a

R⁹¹ představuje zbytek převoditelný na aminoskupinu, převede na odpovídající aminosloučeninu a

b) je-li to žádoucí, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl.

-3CZ 289027 B6

Sloučeniny obecného vzorce Ha, kde R⁹¹ představuje zbytek převoditelný na aminoskupinu, přednostně azidoskupinu nebo acetylaminoskupinu nebo jinou chráněnou aminoskupinu, je možno připravovat níže popsanými, o sobě známými postupy.

Pokud zbytek R⁹¹ představuje azidoskupinu, pak se příprava sloučeniny obecného vzorce I provádí redukční reakcí. Redukce se může provádět o sobě známým způsobem, za použití komplexních hydridů, jako například lithiumaluminiumhydridu, nebo katalytickou hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, jako například platiny nebo palladia. Použije-li se jako redukčního činidla lithiumaluminiumhydridu, je vhodným rozpouštědlem především bezvodý ether nebo tetrahydrofuran.

Katalytická hydrogenace za přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, například platiny nebo palladia, se provádí účelně při teplotě místnosti. Zvláště vhodnými rozpouštědly pro tento postup jsou: voda, alkoholy, ethylacetát, dioxan nebo směsi těchto rozpouštědel. Hydrogenace se provádí pod atmosférou vodíku, účelně v autoklávu nebo v třepané aparatuře.

Pokud R⁹¹ ve sloučenině Ha představuje acetylaminoskupinu nebo jinou chráněnou aminoskupinu, například trifluoracetylaminoskupinu, je možno tyto sloučeniny hydrolyticky převést na odpovídající aminosloučeniny.

Hydrolýza na odpovídající aminosloučeniny obecného vzorce I se provádí o sobě známými postupy. Pro tyto postupy jsou vhodné hydroxidy kovů, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, které působí hydrolyticky za přítomnosti vody nebo s vodou mísitelného organického rozpouštědla, jako alkoholu, ethylenglykolu atd., za vzniku sloučenin obecného vzorce I.

Provádění sloučenin obecného vzorce I na jejich adiční soli s kyselinami se provádí jako poslední pracovní krok, tj. po hydrogenací nebo hydrolýze sloučenin obecného vzorce I.

Vzhledem ke své stabilitě jsou pro farmaceutické použití vhodné zejména soli s kyselinou fumarovou. Farmakologicky vhodné soli však tvoří i všechny ostatní kyseliny uvedené v tomto popisu. Tvorba solí se provádí postupy, které jsou známé všem odborníkům, při teplotě místnosti, přičemž jako rozpouštědlo slouží zejména směs alkoholu a etheru.

Výroba meziproduktů obecného vzorce II, které jsou potřebné pro syntézu sloučenin obecného vzorce I, je ilustrována ve schématech 1 a 2.

V těchto schématech všechny substituenty R* až R⁵ mají význam uvedený u obecného vzorce I, R⁶¹ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a Me představuje methyl. X¹ má význam uvedený pro X u obecného vzorce I, s výjimkou sloučenin, kde X představuje -CH=CH-, jejichž výroba je znázorněna ve schématu 3.

-4CZ 289027 B6

V

R⁴

Haf ⁿ3

Schéma 2

V OH 'f

R⁴

N₃

IIa2

-5CZ 289027 B6

Reakční schéma 1 znázorňuje výrobu sloučenin obecného vzorce Hal, kde R⁶¹ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a všechny ostatní substituenty mají shora uvedený význam, s výjimkou X = -CH=CHPři tomto způsobu se účelně postupuje takto:

Známá sloučenina obecného vzorce III, nebo sloučenina obecného vzorce III kterou lze vyrobit známým postupem, se za použití odlučovače vody nechá reagovat s l-hydrazino-2-propanolem a p-toluensulfonovou kyselinou v bezvodém toluenu za vzniku odpovídající pyrazolové sloučeniny obecného vzorce Ilbl. Poté se popřípadě hydroxyskupina převede o sobě známým způsobem na odstupující skupinu, například reakcí s chloridem sulfonové kyseliny, přednostně methansulfonylchloridem, na sulfonátovou skupinu. Působením azidu, přednostně azidu sodného, v polárním rozpouštědle, například dimethylformamidu, se mohou sloučeniny obecného vzorce Ilbl nechat reagovat na odpovídající azidosloučeniny obecného vzorce Hal. Sloučeniny obecného vzorce Hal lze popsaným způsobem, redukcí azidoskupiny převést na sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I.

Reakční schéma 2 ilustruje výrobu sloučenin obecného vzorce IIa2, kde substituenty R¹ až R⁵ a X mají shora uvedený význam s výjimkou X = -CH=CHPři tomto postupu se účelně sloučenina obecného vzorce IV, která je známá z literatury, nebo kterou lze získat známým způsobem, nechá reagovat výše popsaným způsobem s 1-hydrazino2-propanolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce V. Poté se tato sloučenina alkyluje v bezvodém rozpouštědle. Z alkylačních činidel se přednostně používá dialkylsulfátů nebo diazomethanu. Poté se hydroxyskupina ve sloučenině obecného vzorce V shora popsaným způsobem převede na odstupující skupinu, která se poté nahradí azidoskupinou.

Následující reakční schéma 3 ilustruje výrobu sloučenin obecného vzorce Ib, kde substituenty R* až R⁶ mají shora uvedený význam.

-6CZ 289027 B6

Schéma 3

Při postupu podle tohoto schématu se účelně postupuje následujícím způsobem:

Sloučenina obecného vzorce la se nechá reagovat v roztoku sestávajícím z triethylaminu a ethylesteru trifluoroctové kyseliny v bezvodém rozpouštědle, přednostně methanolu. Po odstranění rozpouštědel se zbytek vyjme do dioxanu, smísí s DDQ (2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4benzochinonem) a směs se vaří pod zpětným chladičem. Po této dehydrogenaci je možno výše popsaným způsobem odštěpit chránící skupinu od aminoskupiny. Při této reakci je jako chránící skupina aminoskupiny vhodná zejména trifluoracetylskupina, je však možno použít i jiných chránících skupin.

Jak již bylo uvedeno výše, vykazují sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli cenné farmakologické vlastnosti. Jsou schopny se vázat na receptory serotoninu a proto se hodí pro léčbu a profylaxi chorob nebo poruch výše uvedeného druhu a pro výrobu příslušných léčiv.

Vazba sloučenin obecného vzorce I na receptory serotoninu byla stanovena standardními metodami in vitro. Preparáty byly podrobeny dále uvedeným zkouškám.

a) Pro zjištění afinity sloučeniny k 5HTi_A receptorů byla provedena vytěsňovací zkouška za použití [3HJ-5-HT (1 nM) jako radioligandu na rekombinantních humánních 5HTj_A receptorech exprimovaných v myších 3T3 buňkách. Bylo použito membrány získané z 2x 10⁵ buněk a různých koncentrací jednotlivých zkoušených sloučenin.

b) Pro vazbu na 5HT₂c receptor bylo použito vazebné zkoušky s [3HJ-5-HT za použití metody, kterou popsali S. J. Peroutka et al., Brain Research 584, 191 až 196 (1992).

c) Pro vazbu na 5HT_2A receptor bylo použito vazebné zkoušky s [3HJ-DOB za použití metody, kterou popsali T. Branchek et al., Molecular Pharmacology 38, 604 až 609 (1990).

Dále jsou uváděny hodnoty p_ki (p_ki = -logio Ki) zkoušených látek. Hodnota Ki je definována následujícím vzorcem:

IC₅₀

Ki =--------[L] + ---

K_D kde

IC50 představuje koncentraci zkoušené sloučeniny v nM, pomocí níž se vytěsní 50 % ligandu vázaného na receptor;

[L] představuje koncentraci ligandu; a

Kd představuje disociační konstantu ligandu.

Takto zjištěná účinnost některých sloučenin podle vynálezu je uvedena v následující tabulce.

Zkušební metoda

	a	b	c
1	6,45	8,26	7,03
2	6,47	8,57	7,31
3	5,38	8,32	6,64
4	5,58	8,65	7,43
5	6,20	7,90	6,72
6	5,74	8,33	7,31
7	5,61	7,73	6,44
8	5,17	7,13	6,08
9	5,37	5,80	4,80
10	5,78	8,32	7,30
11	5,75	7,51	6,58
12	5,91	7,72	6,85
13	5,92	8,38	7,31
14	5,63	6,70	5,81
15	5,89	8,28	7,09
16	6,70	8,94	7,60
17		7,40	6,68
18	6,00	8,48	7,31

= fumarát (1:1) (RS)-2-(7-hydroxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methyl- ethylaminu, = fumarát (1:1) (S)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methyl- ethylaminu, = fumarát (1:1) (S)-2-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methyl- ethylaminu,

-8CZ 289027 B6 = fumarát (1:1) (S)-2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l- y 1)-1 -methy lethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l- methylethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l- y 1)-1 -methy lethylaminu, = fumarát (1:1) (R)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methyl- ethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(7-methoxy-4-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-

1-methylethylaminu, = fumarát (0,5:1) (RS)-2-(3,7-dimethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l- methylethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(7-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methyl- ethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(7-fluor-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)~l-methyl- ethylaminu, = fumarát ((1:1) (RS)-2-(7-fluor-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-

-methylethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(7-ethoxy-l,4-dohydroindeno[2,l-c]parazol-l-yl)-l-methyl- ethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(6-methoxy-4-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-

-methylethylaminu, = fumarát (1:1) (RS)-2-(8-methoxy—4,5-dihydro-lH-benzo[g]indazol-l-yl)-l-methyl- ethylaminu, = fumarát (0,5:1) (RS)-2-(8-methoxy-l H-benz[g]indazol-l-yl)-l-methylethylaminu, = fumarát (R)-2-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu, = fumarát (S)-2-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]-pyrazol-l-yl)-l-methylethyl- aminu.

Senilní erekce (krysa)

Bylo ukázáno, že penilní erekce je závislá na stimulaci 5HT₂c receptorů (srovnej Berendsen & Broekkamp, Eur. J. Pharmacol 135, 179 až 184 (1987)).

V průběhu 45 minut po podání zkoušené látky zvířatům se zjišťuje počet penilních erekcí. Za hodnoty ED₅₀ se považuje dávka, která vyvolá 50 % takových erekcí. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Příklad číslo

ED₅q (mg/kg, s.c.)

0,32 s.c./3,2 p.o.

0,32 s.c./l,4 p.o.

0,5 s.c./2,7 p.o.

0,7 s.c./2,3 p.o.

Sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami se může používat jako léčiv, například ve formě farmaceutických prostředků. Tyto farmaceutické prostředky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání může být též rektální, ktomu se používají čípky, nebo parenterální, a k tomu slouží například injekční roztoky. Rovněž se může použít nasálního podávání.

Při výrobě farmaceutických prostředků se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami uvádět do styku s farmaceuticky vhodnými inertními, anorganickými nebo organickými nosiči. Jako takové nosiče pro výrobu tablet,

-9CZ 289027 B6 lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí slouží například laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli apod. Pro měkké želatinové kapsle se jako nosiče hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod. Podle charakteru účinné látky však často nebývají u měkkých želatinových kapslí potřebné žádné nosiče. Pro výrobu roztoků a sirupů se jako nosiče hodí například voda, polyoly, glycerol, rostlinné oleje apod. Pro výrobu čípků se jako nosiče hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod.

Farmaceutické prostředky mohou kromě toho obsahovat také konzervační činidla, solubilizátor, stabilizátor, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvicí činidla, aromatizační činidla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, potahovací činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě další terapeuticky cenné látky.

Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a terapeuticky inertní nosič tvoří rovněž jeden z předmětů tohoto vynálezu, podobně jako způsob jejich výroby. Tento způsob se vyznačuje tím, že se jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami včetně sjinými terapeuticky cennými látkami smíchá sjedním nebo více terapeuticky inertními nosiči, načež se směs převede na galenickou aplikační formu.

Sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami je možno používat při léčbě nebo profylaxi poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolámí poruchy, stavy úzkosti, poruchy spánku a sexuální poruchy, psychózy, schizofrenie, migréna a jiné stavy spojené s bolestí hlavy nebo bolestí jiného druhu, poruchy osobnosti nebo obsesivně kompulzivní poruchy, sociální fóbie nebo záchvaty paniky, mentální organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita, poruchy vnímání a chování podmíněné stářím, mánie, obezita, bulimie atd.; traumatického poškození nervového systému, mrtvice, neurodegenerativních onemocnění atd.; kardiovaskulárních poruchjako je zvýšený krevní tlak, trombóza, mrtvice atd.; gastrointestináiní poruch, jako je dysfunkce mobility gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu, nebo při výrobě odpovídajících léčiv. Dávkování může ležet v širokém rozmezí a je přirozeně nutné je v každém jednotlivém případě přizpůsobit okolnostem léčeného případu. Při orálním podávání leží denní dávka v rozmezí od asi 0,01 mg, pro dávku, do asi 500 mg, pro den, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce I. Pokud se použije farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, musí její množství odpovídat výše uvedenému množství volné sloučeniny. Horní hranici uvedeného rozmezí je také možno překročit, pokud by se to mělo ukázat jako vhodné.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Všechny teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

a) Roztok 0,95 g (5 mmol) 2-hydroxymethylen-6-methoxy-l-indanonu, 0,55 g (6 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 60 mg p-toluensulfonové kyseliny v 60 ml bezvodého toluenu se 2 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,9 g (74 %) (RS)-l-(7-methoxy-l,4dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.

-10CZ 289027 B6

b) K roztoku 0,9 g (3,7 mmol) (RS)-l-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 2 ml (14,8 mmol) triethylaminu ve 40 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,6 ml (7,4 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 100 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,48 g (7,4 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 80 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,87 g (87 %) (RS)l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.

c) 0,85 g (3,2 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 85 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se ze spojené organické fáze odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 371 mg (3,2 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,9 g (78 %) fumarátu (1 : 1) (RS)-2-(7-hydroxyl,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 182 °C.

Příklad 2

a) Roztok 1,5 g (7,9 mmol) 2-hydroxymethylen-6-methoxy-l-indanonu, 0,78 g (8,6 mmol) (R)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 100 ml bezvodého toluenu se 1,5 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,3 g (68%) (R)—l—(7— methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo pro další reakci.

b) K roztoku 1,3 g (5,3 mmol) (R)-l-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 3,05 ml (21,4 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,85 ml (10,7 mol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 150 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,83 g (12,5 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 100 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,3 g (90%) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.

-11 CZ 289027 B6

c) 1,3 g (4,8 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 130 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 560 mg (4,8 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se zní odfiltruje bílé krystaly. Získá se 1,4 g (81 %) fumarátu (1:1) (S)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 180 °C.

Příklad 3

a) Roztok 0,7 g (3,5 mmol) 2-hydroxymethylen-3,3,3-trimethyl-l-indanonu, 0,37 (4,1 mmol) (R)-l-hydrazino-2-propanolu a 50 mg p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml bezvodého toluenu se 2 hodiny zahřívá za použité odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,8 g (89%) (R)-l-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.

b) K roztoku 0,8 g (3,1 mmol) (R)-l-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-lyl)propan-2-olu a 1,75 ml (12,5 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,5 ml (6,24 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 150 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahuje jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,41 g (6,3 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 100 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,7 g (80 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.

c) 0,7 g (2,5 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 70 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 290 mg (2,5 mmol) kyseliny fumarové v 5 ml methanolu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se zní odfiltruje bílé krystaly. Získá se 0,5 g (54%) fumarátu (1 : 1) (S)-2-(4,4,7trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 158 °C.

Příklad 4

a) Roztok 1,5 g (6,8 mmol) 2-hydroxymethylen-6-methoxy-3,3-dimethyl-l-indanonu, 0,74 g (8,2 mmol) (R)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 100 ml bezvodého toluenu se 1,5 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,41 g (76 %)

-12CZ 289027 B6 (R)-l-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.

b) K roztoku 1,41 g (5,2 mmol) (R)-l-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 2,9 ml (20,4 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °c se po kapkách za míchání přidá 0,8 ml (10,2 mmol) methansulfonylchloridu. Z9skaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 150 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,76 g (11,4 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 100 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,38 g (89 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě žlutého oleje.

c) 1,38 g (4,6 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 1,5 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 140 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 534 mg (4,6 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,23 g (69 %) fumarátu (1:1) (S)—2—(7— methoxy-4,4-dimethyl-l ,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 160 až 162 °C.

Příklad 5

a) Roztok 1,5 g (7,4 mmol) 2-hydroxymethylen-3,3,6-trimethyl-l-indanonu, 0,55 g (6,1 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 100 ml bezvodého toluenu se 2 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,6 g (84 %) (RS)-l-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.

b) K roztoku 1,6 g (6,2 mmol) (RS)-l-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-lyl)propan-2-olu a 3,5 ml (25 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1 ml (12,5 mmol) methylsulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 150 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí v 60 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,81 g (12,5 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalila do 100 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se přečistí chromatografií na

-13 CZ 289027 B6 sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,1 g (63 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.

c) 1,1 g (3,9 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-4,4,7-trimethyl-l,4—dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 60 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 3 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 110 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 150 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 453 mg (3,9 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1 g (69 %) fumarátu (1:1) (RS)-2-(4,4,7-trimethyll,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 167 °C.

Příklad 6

a) Roztok 1,5 g (6,8 mmol) 2-hydroxymethylen-6-methoxy-3,3-dimethyl-l-indanonu, 0,74 g (8,2 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 100 ml bezvodého toluenu se 2 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,4 g (75 %) (RS)-l-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.

b) K roztoku 1,4 g (5,1 mmol) (RS)-l-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 2,9 ml (20,4 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,8 ml (10,2 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 150 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,66 g (10,2 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 100 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,03 g (68%) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě žlutého oleje.

c) 1,03 g (3,5 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml vazbového ethanolu a získaný roztok se 1,5 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 100 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 440 mg (3,5 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se zní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,72 g (53%) fumarátu (1:1) (RS)-2-(7methoxy-4,4-dimethyl-l ,4-dihydroindeno[2,1-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 178 až 180 °C.

- 14CZ 289027 B6

Příklad 7

a) Roztok 0,51 (2,7 mmol) 2-hydroxymethylen-6-methoxy-l-indanonu, 0,29 g (3,2 mmol) (S)-l-hydrazino-2-propanolu a 50 mg p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml bezvodého toluenu 5 se 2 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,6 g (92 %) (S)-l-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-lyl)propan-2-olu ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo pro další reakci.

io b) K roztoku 0,6 g (2,46 mmol) (S)-l-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 1,4 ml (9,84 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,4 ml (4,92 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 100 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,32 g (4,92 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 80 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 80 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,5 g (75%) (R)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě žlutého oleje.

c) 0,5 g (1,85 mmol) (R)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 50 mgl oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se 30 odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru.

Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 215 ml (1,85 mmol) kyseliny fumarové v 5 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,55 g (83 %) fumarátu (1 : 1) (R)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,lc]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 180 °C.

Příklad 8

a) Roztok 0,9 g (4,41 mmol) 2-acetyl-6-methoxy-l-indanu, 0,51 g (5,73 mmol) (RS)-140 hydrazino-2-propanolu a 70 mg p-toluensulfonové kyseliny v70 ml bezvodého toluenu se hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,1 g (96 %) (RS)-l-(7-methoxy-3-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]parazoll-yl)propan-2-olu ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo pro další reakci.

b) K roztoku 1,1 g (4,26 mmol) (RS)-l-(7-methoxy-3-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 2,4 ml (17 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného pa 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,7 ml (8,52 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 13é ml dichlor- methanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 60 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,55 g (8,46 mmol) azidu sodného. Reakční směs se

-15CZ 289027 B6 hodin za míchání zahřívá na 80 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 80 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1 g (83 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-3-methyl-l,4dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle hnědého oleje.

c) 1,1 g (3,88 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-3-methyl-l,4-dihydroindeno[2,lcjpyrazolu se rozpustí v 60 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 110 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí ve 120 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 450 mg (3,88 mmol) kyseliny fumarové v 5 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,2 g (83 %) fumarátu (1:1) (RS)-2-(7-methoxy4-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 184 °C.

Příklad 9

a) Roztok 4,54 g (20,6 mmol) 2-methoxykarbonyl-6-methoxy-l-indanonu, 2,3 g (25,5 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 150 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 150 ml bezvodého toluenu se 4 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se 2,44 g (46 %) (RS)l-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-3-on-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.

b) K roztoku 2,44 g (9,37 mmol) (RS)-l-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-3- *' on-l-yl)propan-2-olu v 80 ml bezvodého diethyletheru a 50 ml bezvodého methanolu se za míchání přidá roztok 0,79 g (18,8 mmol) diazomethanu v 56 ml bezvodého diethyletheru. Vzniklá směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a potom odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,08 g (81 %) (RS)-l-(3,7-dimethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědé pevné látky, které se přímo použije pro následující reakci.

c) K roztoku 2,08 g (7,6 mmol) (RS)-l-(3,7-dimethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-lyl)propan-2-olu a 4,3 ml (30,4 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1,21 ml (15,2 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 150 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 1 g (15,4 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 20 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 80 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,11 g (49%) (RS)-l-(2-azidopropyl)-3,7-dimethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě hnědého oleje.

d) 1,11 g (3,71 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-3,7-dimethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 60 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 1,5 hodiny hydrogenuje za

-16CZ 289027 B6 přítomnosti 110 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 430 mg (3,71 mmol) kyseliny fumarové v 5 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují béžové krystaly. Získá se 0,56 g (46 %) fumarátu (0,5 : 1) (RS)-2-(3,7dimethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 209 °C.

Příklad 10

a) Roztok 1,4 g (8,04 mol) 2-hydroxymethylen-6-methoxy-l-indanonu, 0,87 g (9,65 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 100 ml bezvodého toluenu se 2 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,7 g (93 %) (RS)—l—(7— methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.

b) K roztoku 1,7 g (7,45 mmol) (RS)-l-(7-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 4,12 ml (29,7 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1,15 ml (14,8 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 100 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,96 g (14,8 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 100 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,38 g (73 %) (RS)-l-(2-azidopropyl}-7-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 70 až 72 °C.

c) 1,38 g (5,45 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 60 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 140 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 633 mg (5,45 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se zní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,62 g (87%) fumarátu (1 : 1) (RS)-2-(7-methy 1—1,4— dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 205 °C.

Příklad 11

a) Roztok 1,42 g (8,0 mmol) 6-fluor-2-hydroxymethylen-l-indanonu, 0,87 g (9,65 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 ml p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml bezvodého toluenu se 1,5 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,5 g (81 %) (RS)-l-(7-fluor-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazoll-yl)propan-2-olu ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo pro další reakci.

-17CZ 289027 B6

b) K roztoku 1,5 g (6,46 mmol) (RS)-l-(7-fluor-l,4-diohydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 3,6 ml (25,8 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1 ml (12,9 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 100 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaná žlutá pevná látka se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,84 g (12,9 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 5 hodin za míchání zahřívá na 90 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 70 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,59 g (96 %) (RS)-1(2-azidopropyl)-7-fluor-l,4-dihydroindano[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.

c) 1,59 g (6,18 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-fluor-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 14 hodin hydrogenuje za přítomnosti 160 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí ve 100 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 717 mg (6,18 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,68 g (78 %) fumarátu (1 : 1) (RS)-2-(7-fluor-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 168 až 170 °C.

Příklad 12

a) Roztok 1,4 g (6,8 mmol) 6-fluor-2-hydroxymethylen-3,3-dimethyl-l-indanonu, 0,74 g (8,2 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml bezvodého toluenu se 2 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,7 g (96 %) (RS)-l-(7-fluor-4,4~dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.

b) K roztoku 1,7 g (6,5 mmol) (RS)-l-(7-fluor-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-€]pyrazol-l-y!)propan-2-olu a 3,6 ml (26 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1 ml (13 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 150 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,85 g (13 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 100 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikageluza použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,66 g (90 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-fluor-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.

-18CZ 289027 B6

c) 1,66 g (5,82 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-fluor-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 80 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 1,5 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 160 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 676 mg (5,82 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,81 g (83 %) fumarátu (1:1) (RS)-2(7-fluor-4,4-dimethyl-l ,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 144 až 146 °C.

Příklad 13

a) Roztok 1,63 g (8,0 mmol) 2-hydroxymethylen-6-ethoxy-l-indanonu, 0,87 g (9,65 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml bezvodého toluenu se 1 hodinu zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2 g (97 %) (RS)-l-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazoll-yl)propan-2-olu ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo pro další reakci.

b) K roztoku 2g (7,7 mmol) (RS)-l-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 4,3 ml (31 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1,2 ml (15,5 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá dalších 50 minut při stejné teplotě a poté zředí 130 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 1 g (15,5 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 75 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2,06 g (94 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-ethoxyl,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.

c) 2,05 g (7,2 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 1,5 hodin hydrogenuje za přítomnosti 200 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí ve 100 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 836 mg (7,2 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se zní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 2,35 g (87 %) fumarátu (1 : 1) (RS)-2-(7-ethoxy-l,4dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 191 °C.

Příklad 14

a) Roztok 1,4 g (7,36 mmol) 2-hydroxymethylen-5-methoxy-l-indanonu, 0,8 g (8,83 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml bezvodého toluenu se 1,5 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,74 g (97 %) (RS)-l-(6

-19CZ 289027 B6 methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.

b) K roztoku 1,74 g (7,12 mmol) (RS)-l-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-lyl)propan-2-olu a 3,85 ml (28,5 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1,15 ml (14,2 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá dalších 50 minut při stejné teplotě a poté zředí 100 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,92 g (14,2 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 5 hodin za míchání zahřívá na 90 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,58 g (82 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žlutého oleje.

c) 1,58 g (5,86 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 160 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 680 mg (5,86 mmol) kyseliny fumarové v 10ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se zní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,81 g (86%) fumarátu (1 : 1) (RS)-2-(6-methoxy-l,4dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 192 až 194 °C.

Příklad 15

a) Roztok 1,63 g (7,98 mmol) 2-hydroxymethylen-7-methoxy-l-tetralonu, 0,87 g (9,65 mmol) (RS)-l-hydrazino-2-propanolu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml bezvodého toluenu se 1,5 hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,52 g (74 %) (RS)-l-(4,5-dihydro-8-methoxy-lH-benz[g]indazol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo pro další reakci.

b) K roztoku 1,52 g (5,88 mmol) (RS)-l-(4,5-dihydro-8-methoxy-lH-benz[g]indazol-l-yl)propan-2-olu a 3,27 ml (23,5 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,89 ml (11,8 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá další 1,5 hodiny při stejné teplotě a poté zředí 100 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,76 g (11,8 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin za míchání zahřívá na 85 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 80 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se

-20CZ 289027 B6 g (60 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-4,5-dihydro-8-methoxy-lH-benz[g]indazolu ve formě světle žlutého oleje.

c) 1 g (3,5 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-4,5-dihydro-8-methoxy-lH-benz[g]indazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 2 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 100 ml oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 406 mg (3,5 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se zní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,98 g (75%) fumarátu (1: 1) (RS)-2-(4,5-dihydro-8methoxy-lH-benz[g]indazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 174 až 176 °C.

Příklad 16

a) Roztok 0,86 g (3,34 mmol) (RS)-2-(4,5-dihydro-8-methoxy-lH-benz[g]indazol-l-yl)-lmethylethylaminu, 0,56 ml (4 mmol) triethylaminu a 0,56 ml (4 mmol) ethylesteru kyseliny trifluoroctové se při teplotě místnosti 50 hodin míchá v 60 ml bezvodého methanolu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do 70 ml bezvodého dioxanu, ke vzniklému roztoku se přidá 0,8 g (3,5 mmol) DDQ a vzniklá směs se 3 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,97 g (82 %) (RS)-N-[2-(8-methoxy-lH-benz[g]indazol-l-methylethyljtrifluoracetamidu ve formě světle hnědé pevné látky, které se bez další rekrystalizace použije na následující reakci.

b) Směs 0,97 g (2,76 mmol) (RS)-N-[2-(8-methoxy-lH-benz[g]indazol-l-yl)-l-methylethyljtrifluoracetamidu, 1 g (17,5 mmol) hydroxidu draselného ve 3 ml vody a 50 ml methanolu se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Poté se reakční směs nalije do 100 ml IN hydroxidu sodného a směs se extrahuje třikrát vždy 100 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,62 g (2,43 mmol) žlutého oleje. Tento olej se rozpustí v 50 ml diethyletheru a získaný roztok se za míchání smísí s roztokem 280 mg (2,43 mmol) kyseliny fumarové v 5 ml bezvodého methanolu. Směs se míchá dalších 17 hodin při teplotě místnosti, načež se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 640 mg (74 %) fumarátu (0,5 : 1) (RS)-2-(8-methoxylH-benz[g]indazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 196 až 198 °C.

Příklad 17

a) Roztok 1,6 g (7,83 mmol) 2-hydroxymethylen-6-ethoxy-l-indanonu, 0,85 g (9,40 mmol) (S)-l-hydrazino-2-propanolu a 70 mg p-toluensulfonové kyseliny v80 ml bezvodého toluenu se hodiny zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,73 g (86 %) (S)-l-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan2-olu ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo pro další reakci.

b) K roztoku 1,73 g (6,7 mmol) (S)-l-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 3,72 ml (26,8 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 1,01 ml (13,4 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se promyje Dvakrát vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého

-21 CZ 289027 B6 tlaku. Získaná žlutá pevná látka se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,86 g (13,4 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 16 hodin za míchání zahřívá na 90 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 80 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jedou 80 ml vody a 80 nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,76 g (93 %) (R)—l—(2— azidopropyl)-7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu ve formě světle žluté pevné látky.

c) 1,76 g (6,21 mmol) (R)-l-(2-azidopropyl)-7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí ve 100 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 17 hodin hydrogenuje za přítomnosti 180 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí ve 100 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 721 mg (6,21 mmol) kyseliny filmařové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltrují bílé krystaly.

Získá se 2,0 g (86%) fumarátu (1:1) (R)-2-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-lyl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 161 °C.

Příklad 18

a) Roztok 0,5 g (2,45 mmol) 2-hydroxymethylen-6-ethoxy-l-indanonu, 0,27 g (2,94 mmol) (R)-l-hydrazino-2-propanolu a 50 mg p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml bezvodého toluenu se 1 hodinu zahřívá za použití odlučovače vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,49 g (77 %) (R)-l-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-lyl)propanol-2-olu ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo pro další reakci.

b) K roztoku 0,49 g (1,9 mmol) (R)-l-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)propan-2-olu a 1,06 ml (7,6 mmol) triethylaminu v 30 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 °C se po kapkách za míchání přidá 0,29 ml (3,79 mmol) methansulfonylchloridu. Získaná směs se míchá dalších 50 minut při stejné teplotě a poté zředí 100 ml dichlormethanu. Zředěná směs se promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují jednou 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaná žlutá pevná látka se rozpustí ve 25 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklý roztok se smísí s 0,25 g (3,8 mmol) azidu sodného. Reakční směs se 22 hodin za míchání zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Ochlazený roztok se nalije do 70 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 70 ml diethyleteru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,53 g (99 %) (S)—l—(2— azidopropyl)-7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l“C]pyrazolu ve formě světle žluté pevné látky.

c) 0,53 g (1,87 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazolu se rozpustí ve 25 ml bezvodého ethanolu a získaný roztok se 1,5 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 55 mg oxidu platičitého. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého diethyletheru. Etherový roztok se přefiltruje aza míchání smísí s roztokem 217 mg (1,87 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se zní odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,54 g (77%) fumarátu (1: 1) (S)-2-(7-ethoxy-l,4dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 157 °C.

-22CZ 289027 B6

Příklad A

Obvyklým způsobem se vyrobí tablety následujícího složení:

Složka Účinná látka Laktóza práškovitá Kukuřičný škrob bílý Polyviny lpyrrol idon Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu Stearát hořečnatý	Obsah (mg/tableta) 100 95 35 8 10 2
Hmotnost tablety	250

Příklad B

Obvyklým způsobem se vyrobí tablety následujícího složení:

Složka_______________________________

Účinná látka

Laktóza práškovitá

Kukuřičný škrob bílý

Polyvinylpyrrolidon

Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu Stearan hořečnatý______________________

Hmotnost tablety

Obsah (mg/tableta)

200

100 ________4

400

Příklad C

Obvyklým způsobem se vyrobí kapsle následujícího složení:

Složka_________________

Účinná látka

Laktóza krystalická Mikrokrystalická celulóza Mastek

Stearan hořečnatý________

Hmotnost náplně kapsle

Obsah (mg/kapsle)

150

Účinná složka o vhodné granulometrii se promísí s krystalickou laktózou a mikrokrystalickou celulózou na homogenní směs, která se prošije a potom se k ní přidá mastek a stearan hořečnatý. Výslednou směsí se naplní kapsle z tvrdé želatiny o vhodné velikosti.

Claims (15)

1. Tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty obecného vzorce I

R⁴

d)₍ kde

R¹ až R⁴ představuje vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;

R⁵ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;

R⁶ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až Ί atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;

X představuje skupinu vzorce -(CR⁷R⁸)_n- nebo -CH=CH-;

R⁷ a R⁸ představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a n představuje číslo 1 nebo 2;

jakož i farmaceuticky vhodné soli bazických sloučenin obecného vzorce I.

2. Tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R⁵ představuje methylskupinu.

3. Tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R² představuje methylskupinu nebo methoxyskupinu, X představuje -CH₂- nebo -C(CH₃)₂- a R¹, R³, R⁴ a R⁶ představují atomy vodíku.

4. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (RS)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1.

5. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (S)-2-(7-methoxy- l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1.

6. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (S)-2-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1.

-24CZ 289027 B6

7. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (S)-2-(7-methoxy-

4.4- dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1.

8. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (RS)-2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1.

9. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (RS)-2-(7-ethoxy-

1.4- dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1.

10. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (R)-2-(7-methoxy- l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1:1.

11. Tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát podle nároku 1, kterým je (RS)-2-(8-methoxy-lH-benz[g]indazol-l-yl)-l-methylethylamin-fumarát, 1 : 0,5.

12. Sloučeniny obecného vzorce II (II) , kde

R¹ až R⁶ mají význam uvedený v nároku 1 a

R⁹ představuje azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo chráněnou aminoskupinu, jako meziproduktu pro výrobu tricyklických 1-aminoethylpyrazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.

13. Farmaceutický prostředek zejména pro léčení nebo prevenci poruch centrálního nervového systému, depresí, bipolámích poruch, stavů úzkosti, poruch spánku a sexuálních poruch, psychóz, schizofrenie, migrény a jiných stavů spojených s bolestí hlavy nebo bolestí jiného druhu, poruch osobnosti nebo obsesivních kompulzivních poruch, sociálních fóbií nebo záchvatů paniky, mentálních organických poruch, mentálních poruch v dětském věku, agresivity, poruch vnímání a chování podmíněných stářím, mánií, obezity, bulimie; traumatického poškození nervového systému, mrtvice, neorodegenerativních onemocnění; kardiovaskulárních poruch, jako je zvýšený krevní tlak, trombóza, mrtvice; gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklický 1-aminoethylpyrazolový derivát nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle některého z nároků 1 až 11 a terapeuticky inertní nosičový materiál.

14. Způsob výroby tricyklických 1-aminoethylpyrazolových derivátů podle některého z nároků lažll, vyznačující se tím, že se

a) sloučenina obecného vzorce Ha

-25 CZ 289027 B6

R⁴

R³ _R91 (Ha) kde

R¹ až R⁶ mají shora uvedený význam a

R⁹¹ představuje zbytek převoditelný na aminoskupinu, převedena na odpovídající aminosloučeninu obecného vzorce I a

b) je-li to žádoucí, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl.

15. Tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty podle některého z nároků 1 až 11 pro použití jako terapeuticky účinné látky zejména pro léčbu pro prevenci poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolámí poruchy, stavy úzkosti, poruchy spánku a sexuální poruchy, psychózy, schizofrenie, migréna a jiné stavy spojené s bolestí hlavy nebo bolestí jiného druhu, poruchy osobnosti nebo obsesivně kompulzivní poruchy, sociální fóbie nebo záchvaty paniky, mentální organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita, poruchy vnímání a chování podmíněné stářím, mánie, obezita, bulimie; traumatického poškození nervového systému, mrtvice, neurodegenerativní onemocnění; kardiovaskulárních poruch, jako je zvýšený krevní tlak, trombóza, mrtvice; gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu.