PL182480B1 - Nowe tricykliczne pochodne pirazolu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze - Google Patents

Nowe tricykliczne pochodne pirazolu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze

Info

Publication number
PL182480B1
PL182480B1 PL95309974A PL30997495A PL182480B1 PL 182480 B1 PL182480 B1 PL 182480B1 PL 95309974 A PL95309974 A PL 95309974A PL 30997495 A PL30997495 A PL 30997495A PL 182480 B1 PL182480 B1 PL 182480B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dihydro
indeno
mmol
methyl
methoxy
Prior art date
Application number
PL95309974A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309974A1 (en
Inventor
Jürgen Wichmann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL309974A1 publication Critical patent/PL309974A1/xx
Publication of PL182480B1 publication Critical patent/PL182480B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe tricykliczne pochodne pirazo- lu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 do R4 oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksy- lowe, R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, R6 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa albo nizsza grupe alkoksylowa, X oznacza grupe -(CR7 R8 )n - albo -CH=CH-, R7 i R8 oz- naczaja atomy wodoru albo nizsze grupy al- kilowe, a n oznacza 1 albo 2, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole zasado- wych zwiazków o ogólnym wzorze 1 . Wzór 1 Wz ór 2a PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe tricykliczne pochodne pirazolu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze.
Wynalazek dotyczy tricyklicznych pochodnych pirazolu, zwłaszcza tricyklicznych pochodnych 1 -aminoetylopirazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 do R4 oznaczają atomy wodoru, atomy chlorowca, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, R5 oznacza niższą grupę alkilową R6 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową albo niższą grupę alkoksylową X oznacza grupę -(CR7R8)n- albo -CH=CH-, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, a n oznacza 1 albo 2, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli zasadowych związków o ogólnym wzorze 1.
Te związki i sole sąnowe i odznacząjąsię cennymi właściwościami farmakologicznymi.
Wynalazek obejmuje związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako takie i jako farmaceutyczne substancje czynne, sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 oraz ich soli, ponadto środki lecznicze zawierające te związki i sole.
Związki o ogólnym wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być zastosowane do zwalczania względnie zapobiegania w przypadku chorób względnie do polepszania stanu zdrowia, zwłaszcza do zwalczania lub zapobiegania w przypadku zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak depresja, zaburzenia bipolarne, stany lękowe, zakłócenia snu i zakłócenia seksualne, psychozy, schizofrenia, migrena i inne stany związane z bólem głowy i bólem innego rodzaju, zaburzenia osobowości albo natręctwa myślowe i czynności przymusowe, fobie socjalne albo napady paniki, organiczne zaburzenia umysłowe, zaburzenia umysłowe wieku dziecięcego, agresywność, uwarunkowane wiekiem zaburzenia pamięci, i zaburzenia w zachowaniu, nałóg, otyłość, bulimia itp., uszkodzenia układu nerwowego wskutek urazu, udar, schorzenia neurodegeneracyjne itp., zaburzenia sercowonaczyniowe, takie jak nadciśnienie, zakrzepica, zawał itp. oraz zaburzenia żołądkowojelitowe, takie jak dysfunkcja czynności ruchowej przewodu żołądkowojelitowego, jak również sposób wytwarzania odpowiednich środków leczniczych.
Związki o wzorze 2, w którym R1 do R6 mają znaczenie wyżej podane a R9 oznacza grupę azydową OH albo chronioną grupę aminową są ważnymi produktami pośrednimi do wytwarzania farmaceutycznie cennych związków o ogólnym wzorze 1.
Jeżeli we wzorze 1 żaden z symboli R1 do R6 nie wykazuje centrum asymetrii, związki według wynalazku mogą występować jako enancjomery, w innym przypadku możliwe są różne diastereomery. Wynalazek obejmuje wszystkie możliwe stereoizomery oraz ich mieszaniny.
Stosowane w opisie wyrażenie „niższy” oznacza reszty zawierające najwyżej 7, korzystnie do 4 atomów węgla, wyrażenie „alkil” oznacza proste, rozgałęzione grupy węglowodorowe, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa albo III-rz.butylowa, a określenie „alkoksy” oznacza związaną poprzez atom tlenu grupę alkilową „chlorowiec” może oznaczać Cl, Br, F albo J.
Wyrażenie „sole farmaceutycznie dopuszczalne” obejmuje sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fo orowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i tym podobne.
Rs może korzystnie oznaczać niższą grupę alkilową korzystnie grupę metylową.
Szczególnie korzystne są w tym przypadku związki, w których R2 oznacza grupę metylową lub metoksylową X oznacza grupę -CH2- lub -C(CH3)2-, a R1, R3, R4 i R6 oznaczają atomy wodoru.
182 480
Szczególnie korzystnymi przedstawicielami związków o ogólnym wzorze 1 są:
fumaran (RS)-2-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]-pirazol-l-ilo)-1-metylo-etyloaminy (1:1), fumaran (S)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2, l-c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy(l:l), fumaran (S)-2-(4,4,7-trimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloarmny (1:1), fumaran (S)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1), fumaran (RS)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-mdeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -mety lo-etyloaminy (1:1), fiimaran (RS)-2-(7-etoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1), fumaran (R)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1), fumaran (RS)-2-(8-metoksy-l-H-benz[g]-indazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:0,5).
Związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne można zgodnie z wynalazkiem wytwarzać w ten sposób, że a) związek o ogólnym wzorze 2a, w którym R1 do R6 mają znaczenie wyżej podane, a R91 oznacza grupę dającą się przeprowadzić w grupę aminową, przeprowadza się w odpowiedni związek aminowy, i b) otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Związki o ogólnym wzorze 2a, w którym R91 oznacza grupę dającą się przeprowadzać w grupę aminową, korzystnie grupę azydową grupę acetyloaminową albo inną chronioną grupę aminową można wytwarzać, jak niżej opisano, według znanych metod.
Jeżeli R91 oznacza grupę azydową to związki o wzorze 1 wytwarza się drogą redukcji. Redukcję można prowadzić w znany sposób za pomocą kompleksowych wodorków, jak na przykład za pomocą wodorku litowoglinowego albo drogą katalitycznego uwodorniania na katalizatorach z metali, jak np. platyny lub palladu. Jeżeli jako środek redukujący stosuje się wodorek ghnowohtowy, to jako rozpuszczalnik stosuje się przede wszystkim eter albo tetrahydrofuran.
Katalityczne uwodornianie na katalizatorach z metali, np. platyny lub palladu, prowadzi się korzystnie w temperaturze pokojowej. Jako rozpuszczalniki korzystnie stosuje się wodę, alkohole, octan etylu, dioksan albo mieszaniny tych rozpuszczalników. Uwodornianie prowadzi się w atmosferze wodoru, korzystnie w autoklawie albo w wytrząsarce.
Jeżeli R9’ oznacza grupę acetyloaminową albo inną chronioną grupę aminową takąjak np. grupa trifluoroacetyloaminowa, przeprowadzanie w odpowiedni związek aminowy zachodzi drogą hydrolizy.
Hydrolizę do odpowiednich związków aminowych o ogólnym wzorze 1 prowadzi się znanymi metodami. Korzystnie stosuje się wodorotlenki metali, na przykład wodorotlenek sodu lub potasu, w obecności wody i mieszającego się z wodą organicznego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, glikol etylenowy lub tym podobne, w celu przeprowadzenia hydrolizy do związków o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 przeprowadza się w ich sole addycyjne z kwasami w ostatnim etapie, to jest po uwodornianiu lub hydrolizie związków o wzorze 1.
Ze względu na trwałość sole kwasu fumarowego nadająsię szczególnie dobrze do stosowania farmaceutycznego. Ale także wszystkie inne wymienione w opisie kwasy tworzą farmakologicznie dopuszczalne sole. Sole wytwarza się metodami znanymi dla fachowca w temperaturze pokojowej, przy czym jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się mieszaniny alkoholu i eteru.
Produkty pośrednie o wzorze 2, które stosuje się do syntezy związków o ogólnym wzorze 1, wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie 1 i 2.
Wszystkie podstawniki R1 do Rs majątu znaczenie podane dla wzoru 1, R61 oznacza atom wodoru albo niższy rodnik alkilowy, a Me oznacza grupę metylową X1 ma również znaczenie
182 480 podane dla X we wzorze 1, z wyjątkiem związków, w których X = -CH=CH-, których wytwarzanie przedstawia schemat 3.
Schemat 1 przedstawia sposób wytwarzania związków o wzorze 2al, w którym R61 oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową a wszystkie inne podstawniki mają znaczenie wyżej podane, z wyjątkiem X = -CH=CH-.
Korzystnie postępuje się przy tym w sposób następujący.
Znany albo wytwarzany w znany sposób związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z 1 -hydrazyno-2-propanolem i kwasem p-toluenosulfonowym w bezwodnym toluenie z zastosowaniem oddzielacza wody, otrzymując odpowiedni związek pirazolu o ogólnym wzorze 2bl. Następnie grupę hydroksylową można w znany sposób przeprowadzić w grupę odszczepialną na przykład przez reakcję z chlorkiem kwasu sulfonowego, korzystnie z chlorkiem kwasu metanosulfonowego, otrzymując sulfonian.
Przez traktowanie azydkiem, korzystnie azydkiem sodu, w polarnym rozpuszczalniku, np. w dimetyloformamidzie (DMF) można związki o wzorze 2bl przeprowadzić w odpowiednie związki azydowe o wzorze 2al, które - jak opisano - drogą redukcji grupy azydowej można przeprowadzić w związki według wynalazku o wzorze 1.
Schemat 2 przedstawia sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 2a2, w którym podstawniki R1 do R5 i X mają znaczenie wyżej podane, z wyjątkiem X = -CH=CH-.
Korzystnie związek o wzorze 4, który jest znany z literatury albo może być wytwarzany znanymi metodami, poddaje się, jak wyżej opisano, reakcji z l-hydrazyno-2-propanolem, otrzymując związek o wzorze 5. Następnie związek ten poddaje się alkilowaniu w bezwodnym rozpuszczalniku. Jako środki alkilujące korzystnie stosuje się siarczany dialkilowe albo diazometan. Następnie grupę OH w związku o wzorze 5 można wyżej opisanymi metodami przeprowadzić w grupę odszczepialną i następnie zastąpić grupą azydową
Schemat 3 przedstawia sposób wytwarzania związków o wzorze Ib, w którym podstawniki R1 do R6 mają znaczenie wyżej podane.
Korzystnie postępuje się w sposób następujący. Związek o wzorze 1 a poddaje się reakcji w roztworze składającym się z trietyloaminy i estru etylowego kwasu trifluorooctowego w bezwodnym rozpuszczalniku, korzystnie w metanolu. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość roztwarza się w dioksanie, traktuje 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-l,4-benzochinonem (DDQ) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną. Po tym odwodornieniu można od grupy aminowej odszczepiać grupę ochronną, jak wyżej opisano. Do reakcji tej szczególnie nadaje się grupa aminoochronna -COCF3, ale można też stosować inne grupy ochronne.
Jak już wspomniano, związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazującenne właściwości farmakologiczne. Mogą one wiązać się z receptorami serotoniny i nadają się w związku z tym do leczenia albo zapobiegania w przypadku chorób lub zaburzeń podanego na wstępie rodzaju względnie do wytwarzania odpowiednich środków leczniczych.
Wiązanie związków według wynalazku o wzorze 1 z receptorami serotoniny określa się według metod standardowych. Preparaty bada się według niżej opisanych testów.
a) Do oznaczania powinowactwa związku do receptora 5HT1A prowadzi się próby wypierania za pomocą (3H)-5HT (1 nM) jako radioligandu na rekombinowanych ludzkich receptorach 5HT। A, eksponowanych w komórkach 3T3 myszy. Stosuje się błony uzyskane z 2x105 komórek. Każdorazowy testowany związek bada się z różnych stężeniach.
b) Do wiązania z receptorem 5HT2C stosuje się test wiązania (3H)-5HT według metody S. J. Peroutka i innych, Brain Research 584, 191-196 (1992).
c) Do wiązania z receptorem 5HT2A stosuje się test wiązania /3H/-DOB według metody T.Branchek i innych, Molecular Pharmacology 38, 604-609 (1990).
Podaje się wartości pki (pki = -log|0Ki) badanych substancji. Wartość ki określa następujący wzór:
182 480 ic50 K1 ’ , . (L) * D przy czym wartości IC50 oznaczają stężenia badanych związków w nM, dzięki którym 50% związanych z receptorem ligandów ulega wyparciu. /L/ oznacza stężenie ligandu, a KD oznacza stałą dysocjacji ligandu.
Tak oznaczoną aktywność niektórych związków według wynalazku podaje następująca tabela.
Metoda testowania
a b c
1 6.45 8.26 7.03
2 6.47 8.57 7.31
3 5.38 8.32 6.64
4 5.58 8.65 7.43
5 6.20 7.90 6.72
6 5.74 8.33 7.31
7 5.61 7.73 6.44
8 5.17 7.13 6.08
9 5.37 5.80 4.80
10 5.78 8.32 7.30
11 5.75 7.51 6.58
12 5.91 7.72 6.85
13 5.92 8.38 7.31
14 5.63 6.70 5.81
15 5.89 8.28 7.09
16 6.70 8.94 7.60
17 7.40 6.68
18 6.00 8.48 7.31
=fumaran (RS)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
2=fumaran (S)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
3=fumaran (S)-2-(4,4,7-tnmetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
4=fumaran (S)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
5=fumaran (RS)-2-(4,4,7-trimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metyloetyloaminy (1:1)
6=fiimaran (RS)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
7=fumaran (R)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
8=fumaran (RS)-2-(7-metoksy-4-metylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
182 480
9=fumaran (RS)-2-(3,7-dimetoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:0,5)
10=fumaran (RS)-2-(7-metylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c] -pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1) =fumaran (RS)-2-(7-fluoro-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
12=fiimaran (RS)-2-(7-fluoro-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -mety lo-etyloaminy (1:1)
13=fumaran (RS)-2-(7-etoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
14=fumaran (RS)-2-(6-metoksy-4-metylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
15=fumaran (RS)-2-(8-metoksy-4,5-dihydro-1 H-benz[g]-indazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
16=fumaran (RS)-2-(8-metoksy-1 H-benz[g]-indazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:0,5)
17=fiimaran (R)-2-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]-pirazol-l-ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
18=fumaran (S)-2-(7-etoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
Testowanie erekcji penisa u szczurów
Stwierdzono, że erekcja penisa jest zależna od stymulowania receptora 5HT2C (Berendsen i Broekkamp, Eur. J. Pharmacol. 135, 179-184 (1987).
W ciągu 45 minut po podaniu testowanej substancji zwierzętom określa się liczbę erekcji penisa. ED50 oznacza dawkę, która wywołuje 50% tych erekcji.
Przykład nr ED50(mg/kg), podskórnie
I 0,32 podskómie/3,2 per os
II 0,32 podskórnie/1,4 per os
XIII 0,5 podskómie/2,7 per os
XVIII 0,7 podskómie/2,3 per os
Związki o wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 można stosować jako środki lecznicze, np. w postaci preparatów fermaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Można je jednak też podawać doodbytniczo, np. w postaci czopków, pozajelitowo, np. w postaci roztworów iniekcyjnych, albo donosowo.
W celu otrzymania preparatów farmaceutycznych związki o wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 przerabia się farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi nośnikami. Jako takie nośniki do tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych stosuje się na przykład laktozę, skrobię kukurydzianą albo jej pochodne, talk, kwas stearynowy albo jego sole i tym podobne. Do miękkich kapsułek żelatynowych jako nośniki nadająsię na przykład oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole i tym podobne. W zależności od charakteru substancji czynnej w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych nośniki mogą w ogóle nie być potrzebne. Do wytwarzania roztworów i syropów stosuje się jako nośniki na przykład wodę, poliole, glicerynę, oleje roślinne i tym podobne. Do czopków jako nośniki stosuje się na przykład naturalne i utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole i tym podobne.
182 480
Preparaty farmaceutyczne mogą poza tym zawierać jeszcze środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki emulgujące, środki słodzące, barwniki, środki aromatyzujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory, środki powlekające albo przeciwutleniacze. Mogą też zawierać inne terapeutycznie czynne substancje.
Środki lecznicze, zawierające związek o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami oraz terapeutycznie obojętny nośnik, są również przedmiotem niniejszego wynalazku, jak również sposób ich wytwarzania, który polega na tym, że jeden lub kilka związków o wzorze 1 i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami wraz z jednym lub kilkoma terapeutycznie obojętnymi nośnikami przeprowadza się w galenową postać do podawania.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować do leczenia lub zapobiegania w przypadku zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak depresje, zaburzenia bipolarne, stany lękowe, zakłócenia snu i zakłócenia seksualne, psychozy, schizofrenia, migrena i inne stany związane z bólem głowy lub bólem innego rodzaju, zaburzenia osobowości albo natręctwa myślowe i czynności przymusowe, fobie socjalne albo napady paniki, organiczne zaburzenia umysłowe, zaburzenia umysłowe wieku dziecięcego, agresywność, uwarunkowane wiekiem zaburzenia pamięci i zaburzenia w zachowaniu, nałogi, otyłość, bulimia itp., uszkodzenia układu nerwowego wskutek urazu, udar, schorzenia neurodegeneracyjne itp., zaburzenia sercowonaczyniowe, takie jak nadciśnienie, zakrzepica, zawał itp., oraz zaburzenia żołądkowojelitowe, takie jak dysfunkcja czynności ruchowej przewodu żoładkowojelitowego, względnie można je stosować do wytwarzania odpowiednich środków leczniczych.
Dawkowanie może się zmieniać w szerokich granicach i trzeba je naturalnie dopasowywać w każdym przypadku do indywidualnych warunków. W przypadku podawania doustnego dawka wynosi od 0,01 mg na dawkę do 500 mg dziennie związku o ogólnym wzorze 1 względnie odpowiednią ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami, przy czym można też przekraczać górną granicę, jeśli to pożądane.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek. Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza.
Przykład I.
a) Roztwór 0,95 g (5 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-metoksy-l-indanonu, 0,55 g (6 ramoli) (RS)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 60 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 60 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan 4:1). Otrzymuje się 0,9 g (74%) (RS)-l-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 0,9 g (3,7 mmoli) (RS)-l-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 2 ml (14,8 mmoli) trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,6 ml (7,4 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,48 g (7,4 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając w ciągu 15 godzin w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:toluen
182 480
1:1). Otrzymuje się 0,87 g (87%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 0,85 g (3,2 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 85 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 371 mg (3,2 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,9 g (78%) fumaranu (RS)-2-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 182°C.
Przykład II.
a) Roztwór 1,5 g (7,9 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-metoksy-l-indanonu, 0,78 g (8,6 mmoli) (R)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 4:1). Otrzymuje się 1,3 g (68%) (R)-l-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej, którąbezpośrednio stosuje się w następnym etapie.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,3 g (5,3 mmoli) (R)-l-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 3,05 ml (21,4 mmoli) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,85 ml (10,7 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0 83 g (12,5 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając w ciągu 15 godzin w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża roztwór w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,3 g (90%) (S)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 1,3 g (4,8 mmoli) (S)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 130 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 560 mg (4,8 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,4 g (81%) fumaranu (S)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 180°C.
Przykład III.
a) Roztwór 0,7 g (3,5 mmoli) 2-hydroksymetyleno-3,3,6-trimetylo-1 -indanonu, 0,37 g (4,1 mmoli) (R)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 50 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 50 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 0,8 g (89%) (R)-l-(4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propanol-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°Ć roztworu 0,8 g (3,1 mmoli) (R)-1-(4,4,7-trimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-propan-2-olu i 1,75 ml (12,5 mmoli) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,5 ml (6,24 mmoli) chlorku metanosulfonylu i
182 480 miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,41 g (6,3 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 15 godzin do temperatury 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 0,7 g (80%) (S)-l-(2-azydo-propylo)-4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno [2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 0,7 g (2,5 mmoli) (S)-l-(2-azydo-propylo)-4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 70 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 290 mg (2,5 mmoli) kwasu fumarowego w 5 ml metanolu. Miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,5 g (54%) fumaranu (S)-2-(4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 158°C.
Przykład IV.
a) Roztwór 1,5 g (6,8 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-metoksy-3,3-dimetylo-l-indanonu, 0,74 g (8,2 mmoli) (R)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 4:1). Otrzymuje się 1,41 g (76%) (R)-l-(7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,41 g (5,2 mmoli) (R)-l-(7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 2,9 ml (20,4 mmoli) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,8 ml (10,2 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,76 11,4 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną, mieszając, ogrzewa w ciągu 15 godzin do temperatury 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,38 g (89%) (S)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci żółtego oleju.
c) 1,38 g (4,6 mmoli) (S)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 140 mg tlenku platyny w ciągu 1,5 godziny. Następnie odsącza się katalizator, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 534 mg (4,6 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe
182 480 kryształy. Otrzymuje się 1,23 g (69%) fumaranu (S)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 160-162°C.
Przykład V.
a) Roztwór 1,5 g (7,4 mmoli) 2-hydroksymetyleno-3,3,6-trimetylo-l-indanonu, 0,55 g (6,1 mmoli) (RS)-l-hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę oczyszcza się drogąchromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 4:1). Otrzymuje się 1,6 g (84%) (RS)-l-(4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,6 g (6,2 mmoli) (RS)-l-(4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 3,5 ml (25 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1 ml (12,5 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje się raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,81 g (12,5 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 15 godzin w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany żółty olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,1 g (63%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 1,1 g(3,9 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno [2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 110 mg tlenku platyny w ciągu 3 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 150 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 453 mg (3,9 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1 g (69%) fumaranu (RS)-2-(4,4,7-trimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 167°C.
Przykład VI.
a) Roztwór 1,5 g (6,8 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-metoksy-3,3-dimetylo-l-indanonu, 0,74 g (8,2 mmoli) (RS)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-tohienosulfbnowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę oczyszcza się drogąchromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 4:1). Otrzymuje się 1,4 g (75%) (RS)-l-(7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,4 g (5,1 mmoli) (RS)-l-(7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 2,9 ml (20,4 mmoli) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,8 ml (10,2 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,66 g (10,2 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa w ciągu 15 godzin do temperatury 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do
182 480
100 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,03 g (68%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci żółtego oleju.
c) 1,03 g (3,5 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-mdeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 100 mg tlenku platyny w ciągu 1,5 godzin. Następnie odsącza się katalizator, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 440 mg (3,5 mmoli) kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej i następnie odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,72 g (53%) fumaranu (RS)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 178-180°C.
Przykład VII.
a) Roztwór 0,51 g (2,7 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-metoksy-l-indanonu, 0,29 g (3,2 mmoli) (S)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 50 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 50 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 0,6 g (92%) (S)-l-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej, którą bezpośrednio można stosować w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 0,6 g (2,46 mmoli) (S)-l-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-propan-2-olu i 1,4 ml (9,84 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,4 ml (4,92mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godzin w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje się raz 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,32 g (4,92 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając, ogrzewa się w ciągu 15 godzin do temperatury 80°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 0,5 g (75%) (R)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci żółtego oleju.
c) 0,5 g (1,85 mmoli) (R)-1 -(2-azydo-propylo)-7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 50 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 215 mg (1,85 mmoli) kwasu fumarowego w 5 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,55 g (83%) fumaranu (R)-2-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 180°C.
Przykład VIII.
a) Roztwór 0,9 g (4,41 mmoli) 2-acetylo-6-metoksy-l-indanonu, 0,51 g (5,73 mmoli) (RS)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 70 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 1,1 g (96%) (RS)-l-(7-metoksy-3-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji. '
182 480
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,1 g (4,26 mmoli) (RS)-l-(7-metoksy-3-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 2,4 ml (17 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,7 ml (8,52mmoli) chlorku metanosulfonylu, po czym miesza w ciągu dalszych 1,5 godzin w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 130 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 60 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,55 g (8,46 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając, ogrzewa w ciągu 15 godzin do temperatury 80°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 80 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1 g (83%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-3-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo brunatnego oleju.
c) 1,1 g (3,88 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-3-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazolu rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 110 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 120 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 450 mg (3,88 mmoli) kwasu fumarowego w 5 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,2 g (83%) fumaranu (RS)-2-(7-metoksy-3-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 184°C.
Przykład IX.
a) Roztwór 4,54 g (20,6 mmoli) 2-metoksykarbonylo-6-metoksy-l-indanonu, 2,3 g (25,5 mmoli) (RS)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 150 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 150 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 4 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną roztwarza się w etanolu i odsącza wytrąconą substancję stałą. Przesącz zatęża się i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 9:1). Otrzymuje się 2,44 g (46%) (RS)-l-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-3-on-l-ylo)-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do roztworu 2,44 g (9,37 mmoli) (RS)-l-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-3-on-1 -ylo)-propan-2-olu w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego i 50 ml bezwodnego metanolu wprowadza się, mieszając, roztwór 0,79 g (18,8 mmoli) diazometanu w 56 ml bezwodnego eteru dietylowego. Miesza się w ciągu dalszych 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatęża w próżni. Otrzymuje się 2,08 g (81%) (RS)-l-(3,7-dimetoksy-l,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-propan-2-olu w postaci brunatnego stałego produktu, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
c) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 2,08 g (7,6 mmoli) (RS)-l-(3,7-dimetoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-propan-2-olu i 4,3 ml (30,4 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,21 ml (15,2 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 1 g (15,4 mmoh) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 20 godzin do temperatury 70°Ć. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 100 ml nasyconego
182 480 roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,11g(49%)(RS)-l-(2-azydo-propylo)-3,7-dimetoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci brunatnego oleju.
d) 1,11 g (3,71 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-3,7-dimetoksy-l,4-dihydro-indeno [2,1 -c]pirazolu rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 110 mg tlenku platyny w ciągu 1,5 godziny. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 430 mg (3,71 mmoli) kwasu fumarowego w 5 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze, po czym odsącza beżowe kryształy. Otrzymuje się 0,56 g (46%) fumaranu (RS)-2-(3,7-dimetoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:0,5) o temperaturze topnienia 209°C.
Przykład X.
a) Roztwór 1,4 g (8,04 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-metylo-l-indanonu, 0,87 g (9,65 mmoli) (RS)-l-hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 4:1). Otrzymuje się 1,7 g (93%) (RS)-l-(7-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,7 g (7,45 mmoli) (RS)-l-(7-metylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-propan-2-olu i 4,12 ml (29,7 mmoli) tnetyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,15 ml (14,8 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,96 g (14,8 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając, ogrzewa w ciągu 15 godzin do temperatury 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,38 g (73%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 70-72°C.
c) 1,38 g(5,45 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 140 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 633 mg (5,45 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,62 g (87%) fumaranu (RS)-2-(7-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 205°C.
Przykład XI.
a) Roztwór 1,42 g (8,0 mmoli) 6-fluoro-2-hydroksymetyleno-l-indanonu, 0,87 g (9,65 mmoli) (RS)-l-hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 1,5 g (81%) (RS)-l-(7-fluoro-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
182 480
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,5 g (6,46 mmoli) (RS)-l-(7-fluoro-1,4-dihydro-indeno[2,1-c]pirazol-1-ilo)-propan-2-olu i 3,6 ml (25,8 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1 ml (12,9 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje się raz 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymaną żółtą substancję stałą rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,84 g (12,9 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając, ogrzewa się w ciągu 5 godzin do temperatury 90°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 1,59 g (96%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-fluoro-l ,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 1,59 g (6,18 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-fluoro-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 160 mg tlenku platyny w ciągu 14 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 717 mg (6,18 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,68g (78%) fumaranu (RS)-2-(7-fluoro-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 168-170°C.
P r z y k ł a d ΧΠ.
a) Roztwór 1,4 g (6,8 mmoli) 6-fluoro-2-hydroksymetyleno-3,3-dimetylo-l-indanonu, 0,74 g (8,2 mmoli) (RS)-l-hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 4:1). Otrzymuje się 1,7 g (96%) (RS)-l-(7-fluoro-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,7 g (6,5 mmoli) (RS)-l-(7-fluoro-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 3,6 ml (26 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1 ml (13 mmoli) chlorku metanosulfonylu, i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,85 g (13 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając, ogrzewa w ciągu 15 godzin w temperatury 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,66 g (90%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-fluoro-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci żółtego oleju.
c) 1,66 g (5,82 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-fluoro-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazolu rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 160 mg tlenku platyny w ciągu 1,5 godziny. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylo-
182 480 wego, sączy i mieszając traktuje roztworem 676 mg (5,82 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,81 g (83%) fumaranu (RS)-2-(7-fluoro-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-1-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 144-146°C.
Przykład XIII.
a) Roztwór 1,63 g (8 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-etoksy-1 -indanonu, 0,87 g (9,65 mmoli) (RS)-l-hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 1 godziny z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 2 g (97%) (RS)-l-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 2 g (7,7 mmoli) (RS)-l-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 4,3 ml (31 mmoli) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,2 ml (15,5 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 50 minut w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńcza się za pomocą 130 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje się 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 1 g (15,5 mmoli) azydku sodu i mieszaninę ogrzewa, mieszając, w ciągu 15 godzin do temperatury 75°C. Po ochłodzeniu wylewa się roztwór do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 2,06 g (94%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 2,05 g (7,2 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 200 mg tlenku platyny w ciągu 1,5 godziny. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 836 mg (7,2 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 2,35 g (87% fumaranu (RS)-2-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c])pirazol-l-ilo)-l- metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 191 °C.
Przykład XIV.
a) Roztwór 1,4 g (7,36 mmoli) 2-hydroksymetyleno-5-metoksy-l -indanonu, 0,8 g (8,83 mmoli) (RS)-l-hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 4:1). Otrzymuje się 1,74 g (97%) (RS)-l-(6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,74 g (7,12 mmoli) (RS)-l-(6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 3,85 ml (28,5 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,15 ml (14,2 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 50 minut w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,92 g (14,2 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa,
182 480 mieszając w ciągu 5 godzin w temperaturze 90°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,58 g (82%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 1,58 g (5,86 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 160 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 680 mg (5,86 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,81 g (86%) fumaranu (RS)-2-(6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 192-194°C.
Przykład XV.
a) Roztwór 1,63 g (7,98 mmoli) 2-hydroksymetyleno-7-metoksy-l-tetralonu, 0,87 g (9,65 mmoli) (RS)-l-hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 1:1). Otrzymuje się 1,52 g (74%) (RS)-l-(4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g]indazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,52 g (5,88 mmoli) (RS)-l-(4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g]indazol-l-ilo)-propan-2-olu i 3,27 ml (23,5 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,89 ml (11,8 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,76 g (11,8 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając, ogrzewa w ciągu 15 godzin do temperatury 85°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1 g (60%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-4,5-dihydro-8metoksy-lH-benz[g]indazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 1 g (3,5 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-4,5-dihydro-8-metoksy-lH-bebz[g]indazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 100 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 406 mg (3,5 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,98 g (75%) fumaranu (RS)-2-(4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g]indazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 174-176°C.
Przykład XVI.
a) Roztwór 0,86 g (3,34 mmoli) (RS)-2-(4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g]indazol-l-ιΙο)- 1-metyloetyloaminy, 0,56 ml (4 mmole) trietyloaminy i 0,56 ml (4 mmole) estru etylowego kwasu trifluorooctowego w 60 ml bezwodnego metanolu miesza się w ciągu 50 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość roztwarza się w 70 ml bezwodnego dioksanu, dodaje 0,8 g (3,5 mmoli) DDQ i gotuje w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę zatęża się w próżni i pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (dichlorometan/aceton 4:1). Otrzymuje się 0,97 g (82%) (RS)-N-[2-(8-metoksy-lH-benz[g]indazol-l-ilo)-l-metylo-etylo]-trifluoroacetamidu w postaci jasnobrązowej substancji stałej, którą bez dalszego przekrystalizowywania stosuje się w następnej reakcji.
b) Mieszaninę 0,97 g (2,76 mmoli) (RS)-N-[2-(8-metoksy-1 H-benz[g]indazol-1 -ilo)-1 -metylo-etylo]-trifluoroacetamidu, 1 g (17,5 mmoli) wodorotlenku potasu w 3 ml wody i 50 ml metanolu gotuje się w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie do 100 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego, ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 100 ml eteru dietylowego i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu w próżni pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 9:1). Otrzymuje się 0,62 g (2,43 mmoli) żółtego oleju, który rozpuszcza się w 50 ml eteru dietylowego i mieszając traktuje roztworem 280 mg (2,43 mmoli) kwasu fumarowego w 5 ml bezwodnego metanolu. Miesza się dalej w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 640 mg (74%) fiimaranu (RS) -2-(8-metoksy-lH-benz[g]indazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:0,5) o temperaturze topnienia 196-198°C.
Przykład XVII.
a) Roztwór 1,6 g (7,83 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-etoksy-l-indanonu, 0,85 g (9,40 mmoli) (S)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 70 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 80 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 1,73 g (86%) (S)-l-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,73 g (6,7 mmoli) (S)-l-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 3,72 ml (26,8 mmli) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,01 ml (13,4 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 90 minut w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 130 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółtawy osad rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,86 g (13,4 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 16 godzin do temperatury 90°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany żółty olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 1,76 g (93%) (R)-l-(2-azydo-propylo)-7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtej substancji stałej.
c) 1,76 g (6,21 mmoli) (R)-l-(2-azydo-propylo)-7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 180 mg tlenku platyny w ciągu 17 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 721 mg (6,21 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 2,0 g (86%) fiimaranu (R)-2-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metyloetyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 161°C.
Przykład XVIII.
a) Roztwór 0,5 g (2,45 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-etoksy-l-indanonu, 0,27 g (2,94 mmoli) (R)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 50 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 50 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 1 godziny z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu).
182 480
Otrzymuje się 0,49 g (77%) (R)-l-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 0,49 g (1,9 mmoli) (R)-l-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 1,06 ml (7,6 mmli) trietyloaminy w 30 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,29 ml (3,79 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 50 minut w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymany żółty osad rozpuszcza się w 25 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,25 g (3,8 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 22 godzin w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 70 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 50 ml wody i raz 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 0,53 g (99%) (S)-l-(2-azydo-propylo)-7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtej substancji stałej.
c) 0,53 g (1,87 mmoli) (S)-l-(2-azydo-propylo)-7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 25 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 55 mg tlenku platyny w ciągu 1,5 godziny. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 217 mg (1,87 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,54 g (77%) fumaranu (S)-2-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 157°C.
Przykład XIX. W znany sposób wytwarza się tabletki o następującym składzie:
mg/tabletkę
Substancja czynna 100
Laktoza sproszkowana 95
Skrobia kukurydziana biała 35
Pohwinylopirolidon 8
Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi 10
Stearynian magnezu 2
Waga tabletki 250
Przykład XX. W znany sposób wytwarza się tabletki o następującym składzie:
mg/tabletkę
Substancja czynna 200
Laktoza sproszkowana 100
Skrobia kukurydziana biała 64
Poliwinylopirolidon 12
Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi 20
Stearynian magnezu 4
Masa tabletki 400
182 480
Przykład XXI. Wytwarza się kapsułki o następującym składzie:
mg/kapsułkę
Substancja czynna 50
Laktoza krystaliczna 60
Mikrokrystaliczna celuloza 34
Talk 5
Stearynian magnezu 1
Masa wypełnienia kapsułki 150
Substancję czynną o odpowiedniej wielkości cząstek, krystaliczną laktozę i mikrokrystaliczną celulozę miesza się w sposób jednorodny, przesiewa, po czym miesza z talkiem i stearynianem magnezu. Końcową mieszaniną napełnia się twarde kapsułki żelatynowe o odpowiedniej wielkości.
Wzór 1
Wzór 2
Wzór 2α
182 480
/O . ~TJ H π aL ro / ro / n >L ,/ y o, τι^γΑ o> Γ Γ ><. X) UJ 4>ΟΎ X) ° | R61 R^ X1 R61 RZ^^I ^rS OH Wzór 2b R^yl R61 yZpvN r2 r1 \-r5 N3 Wzór 2a1 SCHEMAT 1 Te ><x1w0 0 — R2 R1 k^R5 Wzor 5 0H RL/^^OAlkil· ^R1 V n3 Wzór 2a2
SCHEM AT 2
182 480
nhcocf3
Wzór 2c1
Wzór 1b Wzór 2c2
SCHEMAT 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe tricykliczne pochodne pirazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 do R4 oznaczają atomy wodoru, atomy chlorowca, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, R5 oznacza niższy rodnik alkilowy, R6 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową albo niższą grupę alkoksylową, X oznacza grupę -(CR7R8)n- albo -CH=CH-, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, a n oznacza 1 albo 2, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole zasadowych związków o ogólnym wzorze 1.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w którym R5 oznacza grupę metylową.
  3. 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 oznacza grupę metylową albo metoksylową, X oznacza grupę -CH2- albo -C(CH3)2, R1, R3, R4 i R6 oznaczają atomy wodoru.
  4. 4. Fumaran (RS)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-l -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1).
  5. 5. Fumaran (S)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)·
  6. 6. Fumaran (S)-2-(4,4,7-trimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1).
  7. 7. Fumaran (S)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydroindeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1).
  8. 8. Fumaran (RS)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]-pirazol-l-ilo) -1-metylo-etyloaminy (1:1).
  9. 9. Fumaran (RS)-2-(7-etoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1).
  10. 10. Fumaran (R)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy(l:l).
  11. 11. Fumaran (RS)-2-(8-metoksy-l-H-benz[g]-indazol-l-ilo)-1-metylo-etyloaminy (1:0,5).
  12. 12. Środki lecznicze, w szczególności do leczenia lub zapobiegania w przypadku zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak depresje, zaburzenia bipolarne, stany lękowe, zakłócenia snu i zakłócenia seksualne, psychozy, schizofrenia, migrena i inne stany związane z bólem głowy i bólem innego rodzaju, zaburzenia osobowości albo natręctwa myślowe i czynności przymusowe, fobie socjalne lub napady paniki, organiczne zaburzenia umysłowe, zaburzenia umysłowe wieku dziecięcego, agresywność, uwarunkowane wiekiem zaburzenia pamięci i zaburzenia w zachowaniu, nałogi, otyłość, bulimia, uszkodzenia układu nerwowego wskutek urazu, udar, schorzenia neurodegeneracyjne, zaburzenia sercowonaczyniowe, takie jak nadciśnienie, zakrzepica, zawał oraz zaburzenia żółądkowojelitowe, takie jak dysfunkcja czynności ruchowej przewodu żołądkowojelitowego, zawierające substancję czynną oraz terapeutycznie obojętny nośnik, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają związki o wzorze 1, w którym R* do R4 oznaczają atomy wodoru, atomy chlorowca, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, R5 oznacza niższy rodnik alkilowy, R6 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową albo niższą grupę alkoksylową, X oznacza grupę -(CR7R8)n- albo -CH=CH-, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, a n oznacza 1 albo 2, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole zasadowych związków o ogólnym wzorze 1.
  13. 13. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R* do R4 oznaczają atomy wodoru, atomy chlorowca, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, R5 oznacza niższy rodnik alkilowy, R6 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową albo niższą grupę alkoksylową, X oznacza grupę -(CR7R8)n- albo -CH=CH-, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, a n oznacza 1 albo 2, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że
    182 480 związek o ogólnym wzorze 2a, w którym R1 do R6 mająwyżej podane znaczenie, a R91 oznacza grupę azydową przeprowadza się w związek aminowy za pomocą redukcji grupy azydowej w bezwodnym etanolu w obecności tlenku platyny, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
    * * *
PL95309974A 1994-08-12 1995-08-10 Nowe tricykliczne pochodne pirazolu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze PL182480B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH249094 1994-08-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309974A1 PL309974A1 (en) 1996-02-19
PL182480B1 true PL182480B1 (pl) 2002-01-31

Family

ID=4234975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95309974A PL182480B1 (pl) 1994-08-12 1995-08-10 Nowe tricykliczne pochodne pirazolu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5561150A (pl)
EP (1) EP0700905B1 (pl)
JP (1) JP2755560B2 (pl)
KR (1) KR100385384B1 (pl)
CN (1) CN1056607C (pl)
AT (1) ATE207905T1 (pl)
AU (1) AU691310B2 (pl)
BR (1) BR9503630A (pl)
CA (1) CA2153937C (pl)
CO (1) CO4410331A1 (pl)
CZ (1) CZ289027B6 (pl)
DE (1) DE59509777D1 (pl)
DK (1) DK0700905T3 (pl)
ES (1) ES2164730T3 (pl)
FI (1) FI113264B (pl)
HK (1) HK1012342A1 (pl)
HU (1) HUT72066A (pl)
IL (1) IL114849A (pl)
MA (1) MA23643A1 (pl)
MY (1) MY133619A (pl)
NO (1) NO305026B1 (pl)
NZ (1) NZ272731A (pl)
PE (1) PE34096A1 (pl)
PH (1) PH31424A (pl)
PL (1) PL182480B1 (pl)
PT (1) PT700905E (pl)
RU (1) RU2152388C1 (pl)
TR (1) TR199500977A2 (pl)
TW (1) TW403738B (pl)
UY (1) UY24016A1 (pl)
ZA (1) ZA956553B (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU727654B2 (en) 1997-06-13 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic pyrazole derivative
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6960579B1 (en) * 1998-05-19 2005-11-01 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
GB9819019D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds II
GB9820767D0 (en) * 1998-09-23 1998-11-18 Cerebrus Ltd Chemical compounds VIII
GB9918965D0 (en) * 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxi
GB9918962D0 (en) * 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxii
US6291504B1 (en) * 1999-10-20 2001-09-18 Dupont Pharmaceuticals Company Acylsemicarbazides and their uses
US20040048844A1 (en) * 1999-10-20 2004-03-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
EP1268493B1 (en) * 2000-03-31 2006-02-15 Purdue Research Foundation Phosphoramidate prodrugs
WO2004098807A1 (en) * 2000-11-21 2004-11-18 Barsplice Products, Inc. Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars
WO2002059082A2 (en) 2000-12-20 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands
CN100384417C (zh) * 2001-06-01 2008-04-30 艾尔科公司 吡喃并吲唑类化合物及其用于制备治疗青光眼药物的用途
EP1392658A4 (en) * 2001-06-01 2004-10-13 Alcon Inc NOVEL FUSED INDAZOLES AND INDOLES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF GLAUCOMES
US6884816B2 (en) * 2001-08-31 2005-04-26 Alcon, Inc. Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma
US20060269611A1 (en) * 2001-11-29 2006-11-30 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20050080143A1 (en) * 2001-11-29 2005-04-14 Steiner Mitchell S. Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040214898A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S. Methods for treating hot flashes
US20070197664A1 (en) * 2001-11-29 2007-08-23 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
TW593302B (en) * 2001-12-20 2004-06-21 Alcon Inc Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma
WO2003057673A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
WO2003057161A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation BENZOTHIENO [3,2-c]PYRAZOLYL AND BENZOFURANO [3,2-c] PYRAZOLYL COMPOUNDS, THEIR USE IN DISEASES ASSOCIATED WITH THE 5-HT2C RECEPTOR AND INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF
CA2471885A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
CA2495192A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Alcon, Inc. Substituted 5-chroman-5-yl-ethylamine compounds and their use for the treatment of glaucoma
AU2003300915B2 (en) * 2002-12-13 2008-08-28 Alcon, Inc. Novel benzopyran analogs and their use for the treatment of glaucoma
WO2005053688A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
WO2005058911A2 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Alcon, Inc. Substituted [1,4]oxazino[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
US7129257B1 (en) * 2003-12-15 2006-10-31 Alcon, Inc. Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
US7425572B2 (en) * 2004-12-08 2008-09-16 Alcon, Inc. Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma
TW200744567A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Alcon Inc Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma
WO2007149728A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Alcon Research, Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US392430A (en) * 1888-11-06 Tubular lantern
GB1228792A (pl) * 1967-07-20 1971-04-21
BE789948A (fr) * 1971-10-13 1973-04-11 Sandoz Sa Nouveaux derives du pyrazole, leur preparation et leur application comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
KR100385384B1 (ko) 2003-09-19
KR960007568A (ko) 1996-03-22
PT700905E (pt) 2002-04-29
IL114849A (en) 1999-11-30
FI113264B (fi) 2004-03-31
RU2152388C1 (ru) 2000-07-10
CN1056607C (zh) 2000-09-20
EP0700905A1 (de) 1996-03-13
US5561150A (en) 1996-10-01
DE59509777D1 (de) 2001-12-06
MA23643A1 (fr) 1996-04-01
PH31424A (en) 1998-10-29
CO4410331A1 (es) 1997-01-09
BR9503630A (pt) 1996-05-28
CZ289027B6 (cs) 2001-10-17
ATE207905T1 (de) 2001-11-15
JP2755560B2 (ja) 1998-05-20
AU691310B2 (en) 1998-05-14
HUT72066A (en) 1996-03-28
ES2164730T3 (es) 2002-03-01
ZA956553B (en) 1996-02-12
AU2838295A (en) 1996-02-22
MY133619A (en) 2007-11-30
FI953827A (fi) 1996-02-13
JPH0859623A (ja) 1996-03-05
NO953162L (no) 1996-02-13
UY24016A1 (es) 2000-12-29
DK0700905T3 (da) 2002-02-18
PL309974A1 (en) 1996-02-19
CZ9502013A3 (en) 1996-03-13
NO305026B1 (no) 1999-03-22
CN1131666A (zh) 1996-09-25
FI953827A0 (fi) 1995-08-11
PE34096A1 (es) 1996-10-04
CA2153937A1 (en) 1996-02-13
NO953162D0 (no) 1995-08-11
TR199500977A2 (tr) 1996-06-21
NZ272731A (en) 1996-09-25
TW403738B (en) 2000-09-01
EP0700905B1 (de) 2001-10-31
IL114849A0 (en) 1995-12-08
CA2153937C (en) 2007-04-10
HK1012342A1 (en) 1999-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL182480B1 (pl) Nowe tricykliczne pochodne pirazolu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze
RU2136662C1 (ru) Производные индола и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтический препарат на их основе
JP3560986B2 (ja) ５―ｈｔ２ｃ受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体
JP2978566B2 (ja) ノイロキニンレセプター拮抗薬としての５−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルアルキル−２−ピペリドンおよび−グルタルイミド
EP0679642B1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
AU698580B2 (en) Serotonergic tetrahydropyridoindoles
IE921993A1 (en) Compounds
KR19990006912A (ko) 트리사이클릭 피라졸 유도체
US6774241B2 (en) 1-sulfonyl-4-aminoalkoxy indole derivatives and uses thereof
HU204816B (en) Process for producing indazole-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
RU2073670C1 (ru) 3-арилкарбонил-1-аминоалкил-1h-индолы
JPH03118377A (ja) １，３―ジヒドロ―１―（ピリジニルアミノ）―２ｈ―インドール―２―オンおよびその製法
EP0337766A1 (en) Hetera-aliphatic carboxamides
CA1107287A (en) Antidepressant carbazoles and intermediates thereto
US5770611A (en) Indole derivatives as 5HT1 -like agonists
EP1836172B1 (en) 5-ht7 receptor antagonists
HU211589A9 (en) Novel substituted derivatives of 20,21-dinoreburnamenine, process for their preparation and novel intermediates obtained by this way, their use as medicines, and pharmaceutical compositions containing them
US5041460A (en) Heter-aliphatic carboxamides
JPH11503145A (ja) ５−ｈｔ▲下１ａ▼レセプターに対する高い親和力を有するフェノキシエチルアミン、その製造法、その医薬として用途及びこれを含有する医薬組成物
JPH0812650A (ja) 縮合複素環化合物、その製造法および剤
PL179511B1 (pl) Tricykliczne pochodne 1-aminoetylopirolu, sposób ich wytwarzaniaoraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL