PL179511B1 - Tricykliczne pochodne 1-aminoetylopirolu, sposób ich wytwarzaniaoraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL - Google Patents

Tricykliczne pochodne 1-aminoetylopirolu, sposób ich wytwarzaniaoraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179511B1
PL179511B1 PL30554494A PL30554494A PL179511B1 PL 179511 B1 PL179511 B1 PL 179511B1 PL 30554494 A PL30554494 A PL 30554494A PL 30554494 A PL30554494 A PL 30554494A PL 179511 B1 PL179511 B1 PL 179511B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
solution
dihydro
hours
indeno
Prior art date
Application number
PL30554494A
Other languages
English (en)
Other versions
PL305544A1 (en
Inventor
Michael Boes
Juergen Wichmann
Ulrich Widmer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL305544A1 publication Critical patent/PL305544A1/xx
Publication of PL179511B1 publication Critical patent/PL179511B1/pl

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Tricykliczne pochodne 1 -aminoety- lopirolu o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 do oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, niz- sze rodniki alkilowe, grupy fenylowe, grupy cykloalkilowe albo nizsze grupy alkoksylo- we, a R2 jeszcze dodatkowo oznacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe acyloksy- lowaalbo grupe mesyloksylowa, R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru albo nizsze grupy alkilo- we, X oznacza grupe -CH2CH/C6H5/-, -CH =C/C6H 5 /-, -YCH2-, -CH=CH- albo -/CH1 1 R 1 2 /n, R 1 1 i R 1 2 oznaczaja atomy wo- doru, grupy fenylowe, nizsze grupy alkilowe albo atomy chlorowca, n oznacza liczbe 1 do 3 , a Y oznacza atom tlenu lub siarki, oraz far- maceutycznie dopuszczalne sole zasadowych zwiazków o wzorze 1 z kwasami. Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sątricykliczne pochodne 1-aminoetylopirolu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze.
Wynalazek dotyczy zwłaszcza pochodnych pirolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 do R4 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, niższe grupy alkilowe, grupy fenylowe, grupy cykloalkilowe albo niższe grupy alkoksylowe, a R2 jeszcze dodatkowo oznacza niższą grupę alkoksykarbonylową, grupę acyloksylową albo grupę mesyloksylową, R5 oznacza niższą grupę alkilową, R6 do R7 oznaczają atomy wodoru albo niższe rodniki alkilowe, a X oznacza grupę -CH2CH/C6H5/-, -CH=C/C6H5/-, -YCH2-, -CH=CH- albo -/CRR12/n, R11 i R12 oznaczają atomy wodoru, grupy fenylowe, niższe grupy alkilowe albo atomy chlorowca, n oznacza liczbę 1 do 3 , a Y oznacza atom tlenu lub siarki, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli zasadowych związków o wzorze 1 z kwasami.
Związki te i sole są nowe i odznaczają się cennymi właściwościami farmakologicznymi.
Wynalazek obejmuje związki o ogólnym wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako takie i jako farmaceutyczne substancje czynne, sposób wytwarzania związków o wzorze 1 i ich soli, ponadto środki lecznicze zawierające związki i sole o wzorze 1. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli to zwalczanie względnie zapobieganie w przypadku chorób albo polepszanie stanu zdrowia, zwłaszcza do zwalczania lub zapobiegania w przypadku zakłóceń ośrodkowego układu nerwowego, jak depresje, zakłócenia dwubiegunowe, stany lękowe, zaburzenia snu i zaburzenia seksualne, psychozy, schizofrenia, migrena i inne stany związane z bólem głowy lub bólem innego rodzaju, zaburzenia osobowości albo zakłócenia polegające na natręctwach myślowych i czynnościach przymusowych, fobie socjalne albo napady paniki, organiczne zaburzenia umysłowe, zaburzenia umysłowe w wieku dziecięcym, agresywność, uwarunkowane wiekiem zaburzenia pamięci i zaburzenia postępowania, nałóg, otyłość, bulimia itp.; uszkodzenia układu nerwowego przez uraz, udar, schorzenie neurodegeneracyjne itp; zaburzenia sercowonaczyniowe, jak nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, udar mózgu itp; i zaburzenia żołądkowojelitowe, jak dysfunkcja czynności ruchowej przewodu żołądkowejelitowego, względnie do wytwarzania odpowiednich środków leczniczych.
Związki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 do R7 mająznaczenie wyżej podane, a R8 oznacza grupę dającą się przeprowadzać w grupę aminową albo oznacza grupę hydroksylową, są ważnymi produktami pośrednimi do wytwarzania farmaceutycznie cennych związków o ogólnym wzorze 1.
Stosowane w niniejszym opisie wyrażenie „niższy” oznacza grupy zawierające najwyżej 7, korzystnie do 4 atomów węgla, określenie „alkil” oznacza proste lub rozgałęzione, nasycone grupy węglowodorowe, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa lub III-rz.butyłowa, a„alkoksy” oznacza grupę alkilowązwiązanąpoprzez atom tlenu, „chlorowiec” może oznaczać chlor, brom, fluor lub jod.
Wyrażenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami” obejmuje sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i tym podobne.
R3 może korzystnie oznaczać niższy rodnik alkilowy, korzystnie rodnik metylowy.
Gdy R3 oznacza rodnik metylowy, szczególnie korzystne są związki, w których R1, R3 i R4 oznaczająatom wodoru, a R2 oznacza atom chlorowca, niższy rodnik alkilowy albo grupę metoksylową.
Jako szczególnie korzystnych przedstawicieli określonej wzorem 1 klasy substancji wymienia się w ramach niniejszego wynalazku następujące związki:
179 511 /S/-2-/4,4,7-trimetylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/7-etylo-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/7-metylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/7-bromo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/7-chloro-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/8-metoksy- lH-benz[g]indol-1 -ilo-/-1 -metylo-etyloamina.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać w ten sposób, że a/ związek o ogólnym wzorze 2a, w którym R1 do R7 mają znaczenie wyżej podane, a R81 oznacza grupę dającą się przeprowadzać w grupę aminową (takąjak grupa azydowa, grupa acetyloaminowa), przeprowadza się w odpowiedni związek aminowy i b/ otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Związki o ogólnym wzorze 2a2, w którym R81 oznacza grupę dającą się przeprowadzać w grupę aminową, korzystnie grupę azydową, grupę acetyloaminową można wytwarzać znanymi metodami, jak niżej opisano. Gdy R81 oznacza grupę azydową, związki o wzorze 1 wytwarza się drogą redukcji. Proces ten można prowadzić za pomocą kompleksowych wodorków, takich jak na przykład wodorek litowoglinowy, albo przez katalityczne uwodornianie na katalizatorach metalicznych, jak np. platyna lub pallad. W przypadku stosowania wodorku litowoglinowego jako środka redukującego, jako rozpuszczalnik stosuje się zwłaszcza bezwodny eter lub tetrahydrofuran. Korzystnie można postępować w sposób następujący: związek o wzorze 2a, w którym R81 oznacza grupę azydową, wkrapla się do roztworu składającego się z bezwodnego rozpuszczalnika i wodorku, po czym mieszaninę gotuje się pod chłodnicą zwrotną, a następnie poddaj e hydrolizie za pomocą wodnego roztworu eteru lub tetrahydrofuranu /THF/ i osad wodorotlenku glinu i litu wygotowuje się z wodnym roztworem eteru lub THF.
Katalityczne uwodornianie na katalizatorach z metalu, np. platyny lub palladu, prowadzi się korzystnie w temperaturze pokojowej. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się wodę, alkohole, octan etylu, dioksan albo mieszaniny tych rozpuszczalników. Uwodornianie prowadzi się w atmosferze wodoru, korzystnie w autoklawie albo we wstrząsarce. Jeżeli R81 oznacza grupę acetyloaminową to przeprowadzanie w odpowiedni związek aminowy zachodzi drogą hydrolizy.
Hydrolizę do odpowiednich związków aminowych o ogólnym wzorze 1 prowadzi się znanymi metodami. W tym celu stosuje się wodorotlenki metali, na przykład wodorotlenek sodu lub potasu, przy czym w obecności wody i mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak glikol etylenowy zachodzi hydroliza do związków o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 przeprowadza się w odpowiednie sole addycyjne z kwasami w ostatnim etapie procesu, to jest po uwodornianiu lub hydrolizie bez pośredniego wyodrębniania związków o wzorze 1.
Ze względu na trwałość szczególnie dobrze do zastosowania farmaceutycznego nadają się sole kwasu fumarowego. Ale także wszystkie inne podane w opisie kwasy tworzą farmakologicznie dopuszczalne sole. Sole tworząsię w temperaturze pokojowej, ajako rozpuszczalnik stosuje się korzystnie mieszaniny alkoholu-eteru.
Sposób wytwarzania produktów pośrednich o wzorze 2, które stosuje się do syntezy związków o ogólnym wzorze 1, przedstawia schemat 1, w którym wszystkie podstawniki R1 do R4 mają znaczenie podane dla wzoru 1, R31, R61 i R71 oznaczają grupy metylowe, Me oznacza grupę metylową, a Ac oznacza grupę acetylową, X ma również znaczenie podane dla wzoru 1 z wyjątkiem grupy -CH=CH-. Sposób wytwarzania odpowiednich związków, w których X oznacza grupę -CH=CH-, przedstawia schemat 2.
Związki o wzorze 2a2 wytwarza się w sposób następujący, wychodząc ze związku o wzorze 3:
Związek o wzorze 3 ogrzewa się z 3-buten-2-olem, 2,2-dimetoksypropanem i katalityczną ilością kwasu p-toluenosulfonowego w bezwodnym toluenie pod chłodnicą zwrotną. W innym
179 511 wariancie jako rozpuszczalnik stosuje się 2,2-dimetoksypropan, rezygnując z toluenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się wtedy pod chłodnicą zwrotną z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym. Następnie tak otrzymane związki o wzorze 4 przeprowadza się w odpowiednie związki okso-etylowe. W tym celu związek o wzorze 4 rozpuszcza się w bezwodnym rozpuszczalniku, na przykład w dichlorometanie i metanolu, i w temperaturze około -70°C traktuje strumieniem ozonu. Następnie związek o wzorze 5 można cyklizować do związków piroloacetaminowych. Korzystnie stosuje sięN-acetyloetylenodiaminę, ajako rozpuszczalnik toluen lub kwas octowy. Po zakończeniu reakcji i oczyszczeniu można odszczepiać grupę acetylową, jak opisano, i związek o wzorze 2a2 przeprowadzać w związek o wzorze 1.
Wychodząc ze związków o wzorze 5 otrzymuje się związek hydroksylowy o wzorze 2bl2 korzystnie drogącyklizacji przy użyciu l-amino-2-propanolu w bezwodnym toluenie z katalityczną ilością kwasu p-toluenosulfonowego przez ogrzewanie z oddzielaczem wody. Następnie grupę hydroksylową można przeprowadzać znanymi metodami w grupę odszczepialną, na przykład drogą reakcji z chlorkiem kwasu sulfonowego, korzystnie chlorkiem kwasu metanosulfonowego, w sulfonian. Przez traktowanie azydkiem, korzystnie azydkiem sodu, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak np. dimetyloformamid /DMF/, związki o wzorze 2bl2 można przeprowadzać w odpowiednie związki azydowe o wzorze 2al2, które, jak opisano, można przeprowadzać drogą redukcji grupy azydowej w związki o wzorze 1.
Związki o wzorze 5 można zgodnie ze schematem 1 wytwarzać też w inny sposób.
Związek o wzorze 3 ogrzewa się korzystnie z Ν,Ν-dimetylohydrazyną w atmosferze argonu, a następnie destyluje przez kolumnę Vigreux. Otrzymany związek o wzorze 7 traktuje się 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2/lH/-pirymidynonem /DMPU/, rozpuszcza w bezwodnym THF, chłodzi do temperatury około -75°C i następnie traktuje n-butylolitem w heksanie oraz dimetyloacetalem aldehydu bromooctowego.
Otrzymany związek o wzorze 8 przeprowadza się następnie za pomocą buforu fosforanowego i diwodzianu chlorku miedzi /11/ w THF w związek o wzorze 5.
Zgodnie ze schematem 1 można wytwarzać także związki o wzorze 2bl 1. Związki te, jak opisano, można następnie przeprowadzać w związki o wzorze 1. Korzystnie postępuje się w sposób następujący: związek o wzorze 3 rozpuszczony w bezwodnym THF zadaje się diizopropyloaminą i n-butylolitem i następnie traktuje chloroacetonem względnie 3-chloro-2-butanonem. Otrzymane związki o wzorze 6 ogrzewa się w bezwodnym toluenie z katalitycznąilościąkwasu p-toluenosulfonowego z oddzielaczem wody. Następnie traktuje się l-amino-2-propanolem, otrzymując związki o wzorze 2b 11.
Schemat 2 przedstawia sposób wytwarzania związków o wzorze 2a22, przy czym R1 do R7 mająznaczenie wyżej podane, a X oznacza grupę -CH=CH-, R10 może oznaczać grupę metylową lub trifluorometylową.
Korzystnie postępuje się w sposób następujący:
Związek o wzorze la poddaje się reakcji w roztworze składającym się z trietyloaminy i estru etylowego kwasu trifluorooctowego w bezwodnym rozpuszczalniku, korzystnie w metanolu. Rozpuszczalnik usuwa się, po czym pozostałość roztwarza w dioksanie i zadaje 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-l,4-benzochinonem /DDQ/. Następnie od grupy aminowej można odszczepiać grupę ochronną, jak opisano.
Jak wspomniano na wstępie, związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Mogą one wiązać się z receptorami serotoniny i w związku z tym nadająsię do leczenia lub zapobiegania w przypadku chorób lub zaburzeń podanego na wstępie rodzaju względnie do wytwarzania odpowiednich środków leczniczych.
Wiązanie związków według wynalazku o wzorze 1 z receptorami serotoniny oznacza się metodami standardowymi in vitro. Preparaty bada się według niżej opisanych testów.
179 511
Metoda I:
ά! Dla wiązania z receptorem 5HT] A według testu wiązania 3H-8-OH-DPAT według metody S.J. Peroutka, Biol. Psychiatry 20, 971-979 /1985/.
b/ Dla wiązania z receptorem 5HT2A według testu wiązania 3H-mesulerginy według metody A. Pazos i innych, Europ. J. Pharmacol. 106,539-546 względnie D. Hoyer, Receptor Research 8, 59-81 /1988/.
c/ Dla wiązania z receptorem 5HT2A według testu wiązania3H-ketanseryny według metody J.E. Leysen, Molecular Pharmacology 21, 301-304 /1981/.
Oznacza się wartości IC50 badanych substancji, to jest takie stężenia w nM, dzięki którym 50% związanych z receptorem ligandów ulega wyparciu.
Tak oznaczona aktywność niektórych związków według -wynalazku oraz niektórych związków porównawczych przedstawiona jest w następującej tabeli.
Metoda testowania
a/ b/ c/
Buspiron 19,50 3700,0 990,0
NAN-190 0,56 1800,0 581,0
5HT 1,50 9,5 1730,0
Metergolin 4,80 5,5 64,9
mCPP 227,00 53,0 319,0
RU 24969 8,0 159,0 2500,0
CP 93129 1620,00 2780,0 29200,0
Ritanserin 5750,00 37,0 3,1
Pirenperon 2879 37,0 2,9
3 2830 11,4 2160
4 3230 49,3 2170
5 2560 20,2 591
7 2160 24,0 1200
21 1350 56,6 2540
22 1590 30,4 1400
23 347 45,2 3340
28 1070 78,7 1630
30 298 58,1 479
31 337 28,1 874
32 139 18,0 1666
34 1620 107,0 2640
53 1100 308,0 11300
54 825 116,0 2590
55 1260 371,0 8350
59 97 23,8 1510
64 384 85,4 773
67 1750 146,0 1070
69 3460 143,0 854
179 511 = /S/-2-/7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 - i 1 o/-1 -metylo-etyloamina = /S/-2-/7-chloro-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 - ilo/ -1 -metylo-etyloamina = /S/-2-/8-metoksy-4,5-dihydro-1 H-benz[g] indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina = /S/-2-/8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etyloamina = /RS/-2-/7-chloro-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina = /RS/-2-/7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l -metylo-etyloamina = 2-/7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-etyloamina = /R/-2-/7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-1-metylo-etyloamina = /R/-2-/8-metoksy-4,5-dihydro-lH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etyloamina = /R/-2-/8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etyloamina = 2-/8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etyloamina = /RS/-1 -/1,4-dihydro-/1 /benzopirano[4,3-b]pirol-l-ilo/-1 -metylo-etyloamina = /RS/-2-/6-chloro-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b] pirol-l-ilo/-1 -metylo-etyloamina = /RS/-1 -/8-metoksy-1,4-dihydro/1 /benzopirano[4,3-b]pirol-l-ilo/-1 -metylo-etyloamina = /RS/-2-/6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/Tl-metylo-etyloamina = 2-/8-metoksy-4,5-dihydro-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etyloamina = /RS/-l-/l,4-dihydro/l/benzotiopirano[4,3-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloamina = /RS/-2-/8-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloamina = /2RS/4RS/-2-/4-fenylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloamina
Metoda II:
a/ Do oznaczania powinowactwa związku do receptora 5ΗΤΙΛ przeprowadza się testy rugowania przy użyciu /3H/-5-HT/1 nM/jako radioligandu na rekombinowanych ludzkich receptorach 5HT|A uwidocznionych na komórkach 3T3 myszy. Stosuje się błony uzyskane z 2x103 komórek oraz różne stężenia każdorazowego związku testowego.
b/Dla wiązania receptora 5HT2C według testu wiązania /3H/-5-HT według metody S.J. Peroutka i inni, Brain Research 584, 191-196 /1992/.
c/ Dla wiązania receptora 5ΗΤ2Λ według testu wiązania /3H/-DOB według metody T. Branchek i inni, Molecular Pharmacology 38, 604-609 /1990/.
Podaje się wartości pki/pkl = -logl0 Ki/ badanych substancji. Wartość ki określa następujący wzór:
przy czym wartość 1C5O oznaczają takie stężenia badanych związków w nM, dzięki którym ruguje się 50% ligandów związanych z receptorem. /L/ oznacza stężenie ligandu, a wartość KD oznacza stałą dysocjacji ligandu.
Tak oznaczoną aktywność niektórych związków według wynalazku przedstawia następująca tabela:
Metoda testowania
a/ b/ c/
1 2 3 4
1 5,66 8,49 7,27
2 5,39 9,44 8,03
3 8,16 7,12
8 5,34 8,63 7,18
9 5,56 8,29 7,46
179 511 tabela c.d.
1 2 3 4
12 5,00 8,00 6,94
14 5,00 7,78 7,62
17 5,00 7,74 6,25
25 5,00 7,38 6,26
26 5,25 7,58 7,17
37 5,32 7,45 6,51
44 5,73 7,10 6,57
50 5,62 6,97 6,35
= fumaran /S/-2-/4,4,7-trimetylo-l ,4-dihydro-indeno[l,2-b]-pirol-l -ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:1/ = fumaran /S/-2-/7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy /1:1/ = fumaran /S/-2-/7-etylo-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-1-mety loetyloaminy /1:1/ = fumaran /S/-2-/7-fluoro-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-mety lo-etyloaminy /1:1/ = fumaran /S/-2-/7-metoksy-4,4-dietylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ = fumaran /S/-2-/7-fenylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ = fumaran /S/-2-/7-etylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ = fumaran /S/-2-/6,7-difluoro-l,4-dihydro-mdeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ = fumaran /S/-2-/6-chloro-7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ = fumaran /RS/-2-/5-chIoro-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy /1:0,5/ = fumaran /S/-l-metylo-2-/7'-metylo-r, 4'-dihydro-spiro/cyklopentano-I ,4'-indeno[ l ,2-b]pirol/-1 -ilo/-etyloaminy /1:1/ = fumaran /RS/-2-/5-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-mctylo-etyloaminy /1:0,5/
Erekcja penisa /szczury/
Stwierdzono, że erekcja penisajest zależna od stymulowania receptora 5 HT2C/np. Berendsen i Broekkamp, Eur. J. Pharmacol. 135, 179-184 /1987/.
W ciągu 45 minut po podaniu zwierzętom testowanej substancji określa się liczbę erekcji penisa. EDS0 oznacza dawkę, która wywołuje 50% tych erekcji.
Nr przykładu EDS0 /mg/kg, podskórnie/
1 0,90
II 0,50
111 1,20
IV 2,70
V 3,20
179 511
Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować jako środki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Można je jednak podawać też doodbytniczo, np. w postaci czopków, pozajelitowo, np. w postaci roztworów iniekcyjnych, albo donosowo.
W celu otrzymania preparatów farmaceutycznych związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można zestawiać z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi nośnikami. Jako nośniki takie do tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych można stosować na przykład laktozę, skrobię kukurydzianą albo jej pochodne, talk, kwas stearynowy albo jego sole i tym podobne. Do miękkich kapsułek żelatynowych jako nośniki stosuje się na przykład oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole i tym podobne. W zależności od właściwości substancji czynnej w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych nośniki w ogóle nie są potrzebne. Do wytwarzania roztworów i syropów jako nośniki stosuje się na przykład wodę, poliole, glicerynę, oleje roślinne i tym podobne. Do czopków jako nośniki nadają się na przykład naturalne lub utwardzane oleje, woski, tłuszcze, półstałe lub ciekłe poliole i tym podobne.
Preparaty farmaceutyczne mogąoprócz tego zawierać jeszcze środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki emulgujące, środki słodzące, barwniki, środki aromatyzujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory, środki powłokowe lub przeciwutlenicze. Mogą one zawierać też jeszcze inne terapeutycznie czynne substancje.
Środki lecznicze zawierające związek o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem oraz terapeutycznie obojętny nośnik są również przedmiotem niniejszego wynalazku. Sposób wytwarzania środków leczniczych polega na tym, że jeden lub więcej związków o wzorze 1 i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami wraz z jednym lub więcej terapeutycznie obojętnymi nośnikami przeprowadza się w galenową postać do podawania.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować do leczenia lub zapobiegania w przypadku zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, jak depresje, zaburzenia dwubiegunowe, stany lękowe, zaburzenia snu i zaburzenia seksualne, psychozy, schizofrenia, migrena i inne stany związane z bólem głowy lub bólem innego rodzaju, zaburzenia osobowości albo zakłócenia polegające na natręctwach myślowych i czynnościach przymusowych, fobie socjalne albo napady paniki, organiczne zaburzenia umysłowe, zaburzenia umysłowe w wieku dziecięcym, agresywność, uwarunkowane wiekiem zaburzenia pamięci i zaburzenia zachowania, nałóg, otyłość, bulimia itp.; uszkodzenia układu nerwowego przez uraz, udar, schorzenia neurodegeneracyjne itp.; zaburzenia sercowonaczyniowe, jak nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, udar mózgu itp,; oraz zaburzenia żołądkowojelitowe, jak dysfunkcja czynności ruchowej przewodu żołądkowejelitowego, względnie do wytwarzania odpowiednich środków leczniczych. Dawkowanie może się zmieniać w szerokich granicach i należy je oczywiście w każdym przypadku dostosować do indywidualnych warunków. Przy podawaniu doustnym dawka wynosi około 0,01 mg na dawkę do około 500 mg dziennie związku o ogólnym wzorze 1 względnie odpowiednią ilość farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami związku o wzorze 1, przy czym jednak można nawet przekraczać górną granicę, jeśli okaże się to wskazane.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jednak w żaden sposób jego zakresu. Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza.
Przykład La/ Roztwór 18,9 g /108 mmoli/ 3,3,6-trimetylo-l-indanonu, 22,4 ml /0,26 mola/ 3-buten-2-olu i 300 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 64 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm postać perełkowa/. Mieszaninę zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/ octan etylu 6:1/.
179 511
Obok 4,5 g eduktu otrzymuje się 12,7 g /51%//RS/-2-/2-buten-l-ylo/-3,3,6-trimetylo-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 12,7 g /55,6 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-l -ylo/-3,3,6-trimetylo-l-indanonu w 200 ml bezwodnego dichlorometanu i 40 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 60 minut strumień ozonu /2,5 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 6,12 ml /83,4 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje się 150 ml dichlorometanu i po dodaniu 25 ml wody i 25 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 2,5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 150 ml wody i zobojętnia, mieszając, dodając łopatką wodorowęglan sodu. Następnie dodaje się dalsze 100 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 11,3 g /94%//RS/-2-/2-oksoetylo/-3,3,6-trimetylo-l-indanonu w postaci słabo żółtego oleju.
c/ Roztwór 2,16 g /10 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-3,3,6-trimetylo-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 90 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /R/-1 -amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się w ciągu dalszych 45 minut, przy czym rozpuszczalnik doprowadza się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/heksan 1:2/. Otrzymuje się 1,5 g/59%//R/-l-/4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
d/Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,5 g /5,87 mmoli//R/-l-/4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 3,27 ml /23,5 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,91 ml /11,7 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza w ciągu dalszej 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się następnie 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymaną zieloną substancję stałą rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,76 g /11,7 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 15 godzin do temperatury 60°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan-octan etylu 4:1/. Otrzymuje się 1,13 g /68%/ /S/-1 -/2-azydo-propylo/-4,4,7-trimetylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu w postaci czerwonawego oleju.
e/ 1,1 g/3,92 mmoli//S/-l-/2-azydo-propylo/-4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszczonego w 50 ml bezwodnego etanolu uwodornia się na 110 mg tlenku platyny w ciągu 4 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 455 mg /3,92 mmoli/ kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 805 mg /77%/ fumaranu /S/-2-/4,4,7-trimetylo-l ,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -metylo-etyloaminy /1:1/ o temperaturze topnienia 196°C.
Przykład Π. a/ Roztwór 12,1 g /63,7 mmoli/ 6-metoksy-3,3-dimetylo-l-indanonu, 11,1 ml/0,13 mola/3-buten-2-olui 110 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 110 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 67 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm postać perełkowa pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną następnie zatęża się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /he
179 511 ksan-eter dietylowy 4:1/. Obok 4,64 g produktu otrzymuje się 5,86 g /38%/ /RS/-2-/2-buten-l -ylo/-6-metoksy-3,3-dimetylo-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/Przez ochłodzony do temperatury-70° roztwór 5,86 g/24 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-metoksy-3,3-dimetylo-l-indanonu w 100 ml bezwodnego dichlorometanu i 20 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 40 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 2,64 ml /36 ramoli/ siarczku dimetylowego mieszaninę miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje się 60 ml dichlorometanu i po dodaniu 10 ml wody i 10 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 100 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 4,94 g /89%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-metoksy-3,3-dimetylo-1 -indanonu w postaci słabo żółtego oleju.
c/ Roztwór 4,94 g /21,3 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-metoksy-3,3-dimetylo-1 -indanonu i 220 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 6,39 g /85,2 mmoli/ /R/-l-amino-2-propanolu w 40 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się w ciągu dalszych 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 40 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /eter dietylowy - heksan 7:3/. Otrzymuje się 3,42 g/60%/ /R/-l-/7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 3,42 g /12,7 mmoli/ /R/-l-/7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/propan-2-olu i 7,3 ml /50,8 mmoli/ trietyloaminy w 70 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 2,0 ml /25,4 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza w ciągu dalszych 1,5 godzin w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 170 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 90 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 90 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany zielony olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 1,35 g /20,4 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 20 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan-octan etylu 4:1/. Otrzymuje się 1,89 g /50%/ /S/-1 -/2-azydo-propylo/-7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydro -indeno[l ,2-b]pirol w postaci żółtego oleju.
e/ 1,89 g /6,38 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszczonego w 100 ml bezwodnego etanolu uwodornia się na 190 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 740 mg /6,38 mmoli/ kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,46 g /60%/ fumaranu /S/-2-/7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy/1:1/ o temperaturze topnienia 181°.
Przykład III. a/Roztwór 9,3 g/57,3 mmoli/ 6-metoksy-l -indanonu, 11,8 ml/0,14 mola/ 3-buten-2-olu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 64 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan-eter dietylowy
179 511
4:1/. Otrzymuje się 9,2 g /74%/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-6-metoksy-1 -indanonu w postaci żółtego oleju.
b/Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 15,2 g/70,3 mmoli//RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-metoksy-1 -indanonu w 250 ml bezwodnego dichlorometanu i 50 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 80 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 7,75 ml /105 mmoli/ siarczku dimetylowego mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 250 ml dichlorometanu i po dodaniu 25 ml wody i 25 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 150 ml wody i mieszając zobojętnia, dodając łopatką wodorowęglan sodu. Dodaje się dalsze 100 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni i otrzymany surowy produkt krystalizuje z eteru dietylowego-heksanu. Otrzymuje się 12 g/83%//RS/-2-/2-oksoetylo/-6-metoksy-l-indanonu w postaci słabo żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 59°.
c/ Roztwór 2 g /9,8 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-metoksy-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,94 g /39,2 mmoli/ /R/-l-amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się w ciągu dalszych 30 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/ toluen 1:1/. Otrzymuje się 1,5 g/63%//R/-l-/7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/propan-2-olu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 75°.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,5 g /6,2 mmoli/ /R/-1-/7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/propan-2-olu i 3,45 ml /24,6 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,96 ml /12,3 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza w ciągu dalszej 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 200 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,77 g /11,8 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 15 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,0 g /60%/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksy-l,4-dihydro -indeno[l,2-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
e/ 1 g /3,7 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszczonego w 50 ml bezwodnego etanolu uwodornia się na 100 mg tlenku platyny w ciągu 4 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 240 mg /2,07 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 870 mg ΓΠ%Ι fumaranu /S/-2-/7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 206°C.
Przykład IV. a/ Roztwór 20,2 g /0,12 mola/ 6-chloro-l-indanonu, 25 ml /0,29 mola/ 3-buten-2-olu i 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 25 ml 2,2-dimetoksypropanu i 200 ml bezwodnego toluenu gotuje się w ciągu 16 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionko
179 511 wym /heksan/eter dietylowy 5:1/. Otrzymuje się 10,3 g /39%/ /RS/-2-/2 -buten-l-ylo/-6-chloro-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 10,3 g /46,7 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-6-chloro-l-indanonu w 200 ml bezwodnego dichlorometanu i 100 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 45 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 5,13 ml /70 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 60 ml dichlorometanu i po dodaniu 15 ml wody i 15 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 150 ml wody i mieszając zobojętnia, przez dodanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 100 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni i otrzymany surowy produkt krystalizuje z octanu etylu/heksanu. Otrzymuje się 8,29 g/85%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-chloro-l-indanonu w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 80°.
c/ Roztwór 2,5 g /12,0 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-chloro-1 -indanonu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 120 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,6 g /47,9 mmoli/ /R/-l-amino-2propanołu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się w ciągu dalszych 30 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/ toluen 1:1/. Otrzymuje się 2,42 g /81%/ /R/-l-/7-chloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/propan-2-olu w postaci brunatnego oleju, który bezpośrednio stosuje się do dalszej reakcji.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 2,42 g /9,8 mmoli/ /R/-1 -/7-chloro-1,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/propan-2-olu i 5,48 ml /39,1 mmoli/ trietyloaminy w 70 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,53 ml /19,54 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza w ciągu dalszych 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 200 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 1,27 g /19,54 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną, mieszając, ogrzewa w ciągu 15 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego i raz 70 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,5 g /56%/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-chloro-l,4-dihydro -indeno[l,2-b]pirolu w postaci oleju.
e/ 1,5 g /5,5 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-chloro-l,4-dihydro-mdeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 150 mg tlenku platyny w ciągu 14 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 306 mg /2,64 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,12 g /67%/ fumaranu /S/-2-/7-chłoro-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -i 1 o/-1 -mety lo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 197°C.
Przykład V. a/ Roztwór 2 g /9,2 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-7-metoksy-1 -tetralonu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 90 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,78 g/37 mmoli/ /R/-l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się w ciągu dalszych 30 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 25 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną
179 511 oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/ toluen 1:1/. Otrzymuje się 2,25 g /94% /R/-l-/4,5-dihydro-8 metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-propan2-olu w postaci brunatnego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 2,25 g /9 mmoli/ /R/-l-/4,5-dihydro-8metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-propan-2-olu i 5 ml /36 mmoli/ trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając 1,4 ml /18 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza w ciągu dalszej 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 300 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu,zadaje 1,17 g /18 mmoli/azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, wciągu 15 godzin do temperatury 60°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,78 g /71%/ /S/-1 -/2-azydo-propylo/-4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g] indolu w postaci bezbarwnego oleju.
c/ 2,78 g /9,8 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g]indolu rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 280 mg tlenku platyny w ciągu 16 godzin. Następnie odsącza się katalizator, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. 700 mg /2,8 mmoli/ otrzymanego bezbarwnego oleju rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 317 mg /2,7 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 820 mg /81%/ fumaranu /S/-2-/4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:1/ o temperaturze topnienia 193°.
Przykład VI. a/ Roztwór 19,7 g /0,13 mola/ 6-fluoro-l-indanonu, 27,0 ml /0,31 mola/ 3-buten-2-olu i 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 67 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 4:1/. Otrzymuje się 18,9 g /71%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-fluoro-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 18,9 g/92,5 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-fluoro-l-indanonu w 300 ml bezwodnego dichlorometanu i 60 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 100 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie przepłukuje się roztwór w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 10,2 ml /140 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowuje się w próżni, pozostałość traktuje 300 ml dichlorometanu i po dodaniu 43 ml wody i 43 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturzć pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 200 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 100 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni i otrzymany surowy produkt krystalizuje z eteru dietylowego/heksanu. Otrzymuje się 16,5 g /92%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-fluoro-l-indanonu w postaci białej substancji stałej temperaturze topnienia 62°.
c/ Roztwór 1,92 g /10 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-fluoro-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 90 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /R/-1 -amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się w ciągu dalszych 30 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatograf!i kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/ toluen 1:1/. Otrzymuje
179 511 się 1,73 g /75%/ /R/-l-/7-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/propan-2-olu w postaci brunatnego oleju, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w dalszej reakcji.
d/Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,73 g/7,5 mmoli/ /R/-l-/7-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 4,2 ml /29,9 mmoli/ trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,17 ml /15,0 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza w ciągu dalszej 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się następnie 150 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 60 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 973 mg /15,0 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając w ciągu, 15 godzin w temperaturze 50°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 110 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 110 ml eteru dietylowego i raz 60 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża roztwór w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 750 mg /39%/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
e/ 750 mg /2,9 mmoli/ /S/-1 -/2-azydo-propylo/-7-fluoro-1,4-dihydro-indeno-[ 1,2-b]pirolu rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 75 mg w ciągu 15 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 370 mg /1,46 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 460 mg /54%/ fumaranu /S/-2-/7-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 194°.
Przykład VII. a/ Roztwór 1,5 g /5,9 mmoli/ /S/-2-/4,5-dihydro-8-metoksy-lHbenz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy, 0,74 g /7,3 mmoli/ trietyloaminy i 1,04 g /7,3 mmoli/ estru etylowego kwasu trifłuorooctowego w 100 ml bezwodnego metanolu miesza się w ciągu 27 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik usuwa się w próżni, po czym pozostałość roztwarza się w 100 ml bezwodnego dioksanu, dodaje 1,56 g /6,9 mmoli/ DDQ i gotuje w ciągu 1,5 godziny pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę zatęża się w próżni, a pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /dichlorometan/aceton4:1/. Otrzymuje się 1,2 g /59%/ /S/-N-[2-/8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etylo]-trifluoroacetamidu w postaci jasnobrązowej substancji stałej, którą bez dalszego przekrystalizowania stosuje się w dalszej reakcji.
b/Mieszaninę 1,2 g/3,4 mmoli//S/-N-[2-/8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etylo]-trifluoroacetamidu, 1,2 g /21 mmoli/ wodorotlenku potasu w 3 ml wody i 50 ml metanolu gotuje się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do 100 ml INługu sodowego, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego i raz 100 ml octanu etylu, połączone fazy organiczne przemywa się raz 150 ml solanki i suszy nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu w próżni pozostałość rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 398 mg /3,4 mmoli/ kwasu fumarowego w 30 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 780 mg fumaranu /S/-2-/8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 208°.
Przykład VIII. a/Roztwór9,1 g/48,3 mmoli/6-etylo-3,3-dimetylo-l-indanonu, 9,98ml /0,12 mola/ 3-buten-2-olu i 250 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml 2,2-dimetoksypropanu gotuje się w ciągu 88 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter
179 511 dietylowy 6:1/. Obok 2,0 g eduktu otrzymuje się 8,2 g Πΰ%1 /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-etylo-3,3-dimetylo-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 8,2 g /33,8 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-etylo-3,3-dimetylo-l-indanonu w 120 ml bezwodnego dichlorometanu i 30 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 40 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 3,72 ml /50,7 mmoli/ siarczku dimetylowego mieszaninę miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 100 ml dichlorometanu i po dodaniu 15 ml wody i 15 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 100 ml wody i mieszając zobojętnia, dodając łopatką wodorowęglan sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 100 ml dichlorometanu. Połączone fazy organi.czne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 7,55 g /97%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-etylo-3,3-dimetylo-l-indanonu w postaci słabo żółtego oleju.
c/ Roztwór 2,3 g /10 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-etylo-3,3-dimetylo-l -indanonu, 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 90 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /R/-l-amino-2propanolu w 40 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się w ciągu dalszych 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /eter dietylowy/heksan 3:2/. Otrzymuje się 2,45 g /91%//R/-l-/7-etylo-4,4-dimetylo-ł,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci czerwonego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 2,4 g /8,91 mmoli/ /R/-1 -/7-etylo-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 4,97 ml /35,6 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając 1,39 ml /17,9 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 90 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany zielony olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 1,16 g /17,8 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 17 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 4:1/. Otrzymuje się 1,44 g /55%/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-etylo-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci czerwonego oleju.
e/ 1,44 g /4,89 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-etylo-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 140 mg tlenku platyny w ciągu 1,5 godziny. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 120 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 568 mg /4,89 mmoli/ kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,04 g /55%/ fumaranu /S/-2-/7-etylo-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[ł,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy/1 :ł/ o temperaturze topnienia 178°.
Przykład IX. a/Roztwór 10,0 g/56,1 mmoli/6-fluoro-3-dimetylo-1-indanonu, 11,1 ml /0,13 mola/ 3-buten-2-olu i 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml 2,2-dimetoksypropanu gotuje się w ciągu 96 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjnązatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 8:1/. Obok 11,9 g eduktu otrzymuje się 3,38 g /26%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-fluoro-3,3-dimetylo-1-indanonu w postaci żółtego oleju.
179 511 b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 3,38 g /14,6 mmoli//RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-fluoro-3,3-dimetylo-l-indanonu w 75 ml bezwodnego dichlorometanu i 15 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 30 minut strumień ozonu /1,5 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 1,6 ml /21,8 mmoli/ siarczku dimetylowego mieszaninę miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 40 ml dichlorometanu i po dodaniu 5 ml wody i 5 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wylewa się do 90 ml wody i mieszając zobojętnia, dodając łopatką wodorowęglan sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 100 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 3,04 g /95%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-fluoro-3,3-dimetylo-l-indanonu w postaci słabo żółtego oleju.
c/ Roztwór 3,04 g/13,8 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-fluoro-3,3-dimetylo-l-indanonu i 110 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 4,14 g /55,2 mmoli/ /R/-l-amino-2-propanolu w 40 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:1/. Otrzymuje się 2,0 g/56%//R/-l-/7-fluoro-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l ,2-b]pirol-1 -ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 2,0 g/8,15 mmoli/ /R/-l-/7-fluoro-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-propan-2-olu i 4,52 ml /32,6 mmoli/ trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,27 ml/16,3 mmoli/chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 60 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 60 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 1,07 g /16,3 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa w ciągu 16 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 70 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogąchromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,22 g /54%/ /S/-1 -/2-azydo-propylo/-7-fluoro-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu w postaci żółtego oleju.
e/ 1,22 g /4,29 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-fluoro-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu rozpuszcza się 100 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 120 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 150 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 498 mg/4,29 mmoli/kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,12 g/70%/ fumaranu/S/-2-/7-fluoro-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy/1:1/o temperaturze topnienia 211°.
Przykład X. a/ Roztwór 14,2 g /97,3 mmoli/ 6-metylo-1 -indanonu, 20,1 ml /0,23 mola/ 3-buten-2-olu i 140 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 140 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 69 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę zatęża się w próżni i oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 5:1/. Otrzymuje się 16,3 g /83%/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-6-metylo-1 -indanonu w postaci żółtego olej u.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 16,3 g/81,4 mmoli//RS/-2-/2-buten- 1-ylo/-6-metylo-1 -indanonu w 300 ml bezwodnego dichlorometanu i 60 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając w ciągu 80 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie
179 511 roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 8,95 ml /122 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 300 ml dichlorometanu i po dodaniu 40 ml wody i 40 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 200 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 100 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 200 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymany produkt przekrystalizowuje się z eteru dietylowego/heksanu. Otrzymuje się 12,7 g/82%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-metylo-l-indanonu w postaci słabo żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 53-54°.
c/ Roztwór 2,82 g /15 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-metylo-indanonu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 4,51 g /60 mmoli/ /R/-1 -amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:1/. Otrzymuje się 2,7 g /79%/ /R/-l-/7-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatno-zielonego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 2,7 g /11,9 mmoli/ /R/-1-/7-metyło- l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 6,7 ml /47,6 mmoli/ trietyloaminy w 75 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,8 ml /23,8 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 200 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 90 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 90 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 1,55 g /23,8 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając w ciągu, 15 godzin do temperatury 60°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 150 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 120 ml wody i 120 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,5 g /50%/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo żółtego oleju.
e/1,5 g/5,94 mmoli//S/-l-/2-azydo-propylo/-7-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]-pirolu rozpuszcza się 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 150 mg tlenku platyny w ciągu 4 godzin. Następnie odsącza się katalizator, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 150 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 345 mg /2,97 mmoli/ kwasu fumarowego w 25 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,1 g /65%/ fumaranu /S/-2-/7-metylo-l,4-dihydro-indeno-[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 194°.
Pr zy kł a dXI. a/Roztwór 10,0 g/47,4 mmoli/6-bromo-1 -indanonu, 9,79 ml/0,11 mola/ 3-buten-2-olu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 71 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 1:1/. Obok 3,07 g produktu otrzymuje się 9,86 g Π$Ύο/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-bromo-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 9,86 g /37,2 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-6-bromo-l-indanonu w 150 ml bezwodnego dichlorometanu i 30 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 60 minut strumień ozonu /2 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po doda
179 511 niu 4,09 ml /55,8 mmoli/ siarczku dimetylowego mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 150 ml dichlorometanu i po dodaniu 20 ml wody i 20 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wylewa się do lOOml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymany surowy przekrystalizowuje się z octanu etylu/heksanu. Otrzymuje się 7,5 g /80%//RS/-2-/2-oksoetylo/-6-bromo-1 -indanonu w postaci słabo żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 84°.
c/ Roztwór 2,0 g /7,9 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-bromo-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 90 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,37 g /31,6 mmoli/ /R/-l-amino-2propanolu w 10 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się w ciągu dalszych 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /eter dietylowy/heksan 4:1/. Otrzymuje się 1,19 g/52%//R/-l-/7-bromo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,19 g /4,07 mmoli/ /R/-l-/7-bromo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 2,27 ml /16,3 mmoli/ tnetyloaminy w 40 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,63 ml /8,14 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany zielony olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,53 g /8,14 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa w ciągu, 15 godzin do temperatury 60°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,95 g /74%/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-bromo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
e/ 0,95 g/2,99 mmoli//S/-l-/2-azydo-propylo/-7-bromo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 95 mg tlenku platyny w ciągu 4 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany produkt rozdziela się na żelu krzemionkowym /metanol/dichlorometan 5:95/. Otrzymany bezbarwny olej w ilości 507 mg rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 101 mg/0,87 mmoli/kwasu fumarowego w lOml metanolu. Miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 503 mg /50%/ fumaranu /S/-2-/7-bromo-l,4-dihydro-indeno-[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 197°.
Przykład XII. a/ Roztwór 22,0 g /101 mmoli/ 6-metoksy-3,3-dietylo-l-indanonu, 20,8 ml /0,24 mola/ 3-buten-2-olu i 220 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 220 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 87 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/pod chłodnicązwrotną. Mieszaninę zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 6:1/. Obok 15,7 g produktu otrzymuje się 4,1 g /15%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-metoksy-3,3-dietylo-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 4,1 g/15,1 mmoh//RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-metoksy-3,3-dietylo-l-indanonu w 60 ml bezwodnego dichlorometanu i 15 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 25 minut strumień ozonu /2 g ozonu na godzinę/. Następnie przepłukuje się roztwór w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem.
179 511
Po dodaniu 1,66 ml /22,6 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 22 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość traktuje 50 ml dichlorometanu i po dodaniu 8 ml wody i 8 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 2,5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 70 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 3,9 g /99%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-metoksy-3,3-dietylo-l-indanonu w postaci słabo żółtego oleju.
c/ Roztwór 3,9 g/15 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-metoksy-3,3-dietylo-l -indanonu i 120 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 4,5 g /60 mmoli//R/-l-amino-2-propanolu w 30 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/heksan 1:1/. Otrzymuje się 2,73 g /61%/ /R/-l-/7-metoksy-4,4-dietylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci czerwonobrązowego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 2,73 g /9,12 mmoli/ /R/-l-/7-metoksy-4,4-dietylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i5,08ml/36,5mmoli/trietyloaminy w 70 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,42 ml /18,2 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brązowy olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 1,18 g /18,2 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa mieszając w ciągu 15 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brązowy olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 4:1/. Otrzymuje się 2,33 g /79%/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksy-4,4-dietylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci żółtego oleju.
e/ 2,25 g /6,94 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksy-4,4-dietylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się 100 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 225 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 406 mg /3,5 mmoli/ kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,93 g /78%/ fumaranu/S/-2-/7-metoksy-4,4-dietylo-l,4-dihydro-indeno-[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 189°.
Przykład XIII. a/Roztwór20,0g/133 mmoli/5-fluoro-l-indanonu, 27,5 ml/0,32 mola/ 3-buten-2-olu i 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 63 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę zatęża się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 4:1/. Otrzymuje się 18,6 g /68%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-5-fluoro-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 18,5 g /90,6 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-5-fluoro-1 -indanonu w 300 ml bezwodnego dichlorometanu i 50 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając w ciągu 85 minut strumień ozonu /3,5 g ozonu na godzinę/. Następnie przepłukuje się roztwór w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 9,9 ml /135 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 220 ml dichlo
179 511 rometanu i po dodaniu 40 ml wody i 40 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 4,5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 170 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 110 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 170 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się żółty olej, który krystalizuje z eteru dietylowego/heksanu. Otrzymuje się 13,6 g /78%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-5-fluoro-l-indanonu w postaci słabo żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 56°.
c/ Roztwór 2,88 g /15 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-5-fluoro-l-indanonu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 90 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 4,51 g /60 mmoli/ /R/-1 -amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:1/. Otrzymuje się 2,75 g /79%/ /R/-l-/6-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 2,75 g /11,9 mmoli/ /R/-l-/6-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 6,7 ml/47,6mmoli/trietyloaminy w70 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając 1,8 ml /23,8 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 90 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 90 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 1,55 g /12,5 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa mieszając w ciągu 17 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,23 g /40%/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-6-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo żółtego oleju.
e/ 1,23 g/4,80 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-6-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się 60 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 125 mg tlenku platyny w ciągu 6 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 130 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 279 mg /2,40 mmoli/ kwasu fumarowego w 25 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,0 g /72%/ fumaranu /S/-2-/6-fluoro-l,4-dihydro-mdeno-[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 200°.
Przykład XIV. a/Roztwór 13,2 g/63,4 mmoli/6-fenylo-l-indanonu, 11 ml/0,13 mola/ 3-buten-2-olu i 110 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 110 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 48 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 5:1/. Otrzymuje się 12,0 g /72%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-fenylo-l-indanonu w postaci słabo żółtej substancji stałej, którą bez dalszego przekrystalizowania można stosować do następnej reakcji.
b/Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 12,0 g/45,8 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-l -ylo/-6-fenylo-1 -indanonu w 180 ml bezwodnego dichlorometanu i 40 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając w ciągu 75 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie przepłukuje się roztwór w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 5,04 ml /68,7 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 120 ml dichlorometanu i po
179 511 dodaniu 30 ml wody i 30 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 150 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 11,2 g /97%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-fenylo-l-indanonu w postaci słabo żółtego oleju.
c/ Roztwór 2,5 g /10 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-fenylo-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /R/-I-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /eter dietylowy/heksan 7:3/. Otrzymuje się 1,5 g/52%//R/-l-/7-fenyło-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,5 g /5,2 mmoli/ /R/-l-/7-fenylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 3 ml/20,8 mmoli/tri etyl oaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,82 ml /10,4 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje się raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymaną zieloną substancję stałą rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,53 g /8,2 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 15 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,64 g /39%/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-fenylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci brunatnego oleju.
e/ 0,64 g /2,04 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-fenylo-l ,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 65 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i usuwa rozpuszczalnik w.próżni. Otrzymaną zielonkawą substancję stałą rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 118 mg /1,02 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza.beżowe kryształy. Otrzymuje się 0,37 g /53%/ fumaranu /S/-2-/7-fenylo-l,4-dihydro-indeno-[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 202-204°.
Przykład XV. a/ Roztwór 16 g /108 mmoli/ 6-hydroksy-1 -indanonu, 22,3 ml /0,26 mola/ 3-buten-2-olu i 160 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 170 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 38 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 4:1/. Obok 7,5 g produktu otrzymuje się 6,21 g/28%//RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-hydroksy-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Roztwór 5,0 g /24,7 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-hydroksy-l-indanonu, 4,1 ml /54,4 moli/bromku etylu 6,83 g/49,4 mmoli/węglanu potasu i 10 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu w 70 ml acetonu ogrzewa się w ciągu 35 godzin do temperatury 35°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymuje się 5,6 g /98%/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-6-etoksy-1 -indanonu w postaci czerwonobrązowego oleju, który bezpośrednio stosuje się w dalszej reakcji.
179 511 c/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 5,6 g /24,3 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-l -ylo/-6-etoksy-1 -indanonu w 150 ml bezwodnego dichlorometanu i 30 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 90 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 2,72 ml /37,1 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 170 ml dichlorometanu i po dodaniu 25 ml wody i 25 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 150 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 3,4 g /64%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-etoksy-l-indanonu w postaci czerwonobrązowego oleju.
d/ Roztwór 1,6 g /7,33 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-etoksy-1 -indanonu i 70 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,2 g ,/29,3 mmoli/ /RS/-l-amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan ętylu/heksan 4:1/. Otrzymuje się 1,03 g /52%/ /RS/-1 -/7-etoksy-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-propan-2-olu w postaci brązowego oleju.
e/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,02 g /3,8 mmoli/ /RS/-1-/7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 2,1 ml /15,2 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,59 ml /7,6 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę rozcieńcza się następnie 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany zielony olej rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,6 g /9,2 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu, 20 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/heksan 1:10/. Otrzymuje się 948 mg /72%/ /RS/-1 -/2-azydo-propylo/-7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo żółtawego oleju.
f/ 0,94 g /3,32 mmoli/ /RS/-1 -/2-azydo-propylo/-7-etoksy-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu rozpuszcza się 80 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 94 mg tlenku platyny w ciągu 3 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 198 mg /1,7 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 581 mg/56%/ fumaranu /RS/-2-/7-etoksy-1,4-dihydro-indeno-[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 212-214°.
Przykład XVI. a/Roztwór4,74g/21,6mmoli//RS/-2-/2-buten-1 -ylo/6-hydroksy-1 -indanonu, 5,18 ml /47,6 mmoli/ bromku izobutylu i 5,98 g /43,3 mmoli/ węglanu potasu w 40 ml N,N- dimetyloformamidu ogrzewa się w ciągu 48 godzin w temperaturze 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 70 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża roztwór w próżni. Otrzymuje się 5,2 g /93%/ /RS/-2-/2-buten-l-yIo/-6-izobutoksy-l-indanonu w postaci brunatnego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
179 511 b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 5,1 g /19,7 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-izobutoksy-l-indanonu w 150 ml bezwodnego dichlorometanu i 30 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszaj ąć, w ciągu 90 minut strumień ozonu /2 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 2,16 ml /29,4 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 170 ml dichlorometanu i po dodaniu 25 ml wody i 25 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 150 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 2,3 g /48%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-izobutoksy-l-indanonu w postaci czerwonobrązowego oleju.
c/ Roztwór 2,3 g /9,34 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-izobutoksty-l-indanonu i 70 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,93 g /37,3 mmoli/ /RS/-l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/heksan 1:4/. Otrzymuje się 1,52 g /57%/ /RS/-l-/7-izobutoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,5 g /5,26 mmoli/ /RS/-l-/7-izobutoksy-l,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-propan-2-olu i 2,93 ml /21,0 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,81 ml /10,5 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany zielony olej rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,68 g /10,5 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu, 15 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/heksan 1:4/. Otrzymuje się 0,43 g /26%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-izobutoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo żółtawego oleju.
e/ 0,43 g /1,38 mmoli/ /RS/-l-/2-'azydo-propylo/-7-izobutoksy-l,4-dihydro-indeno[l ,2-b]pirolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 50 mg tlenku platyny w ciągu 4 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i.mieszając zadaje roztworem 80 mg /0,69 mmoli/ kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,25 mg /53%/ fumaranu /RS/-2-/7-izobutoksy-l,4-dihydro-indeno-[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 178°.
Przykład XVII. a/Roztwór 11,8g/73,7mmoli/6-etylo-l-indanonu, 15,4ml/0,18mola/ 3-buten-2-olu i 110 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 110 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 46 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 5:1/. Otrzymuje się 7,92 g/50%//RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-etylo-l-indanonu w postaci brązowego oleju.
179 511 b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 7,92 g /37,0 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-6-etylo-1 -indanonu w 150 ml bezwodnego dichlorometanu i 30 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 40 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 3,36 ml /45,8 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 150 ml dichlorometanu i po dodaniu 30 ml wody i 30 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 150 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 6,94 g /93%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-etylo-1 -indanonu w postaci żółtego oleju.
c/ Roztwór 2,02 g /10 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-etylo-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /R/-1 -amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:1/. Otrzymuje się 1,7 g /71 %/ /R/-1 -/7-etylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]piro 1-1 -ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,7 g /7,04 mmoli//R/-l-/7-etylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 3,9 ml /28,2 mmoli/ trietyloaminy w 55 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,1 ml /14,1 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany zielony olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,84 g /12,8 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu, 16 godzin w temperaturze 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 120 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 120 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,74 g/40%//S/-l-/2-azydo-propylo/-7-etylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci żółtego oleju.
e/ 0,74 g /2,7 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-etylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się 30 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 80 mg tlenku platyny w ciągu 15 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 345 mg/2,97 mmoli/kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,45 g /56%/ fumaranu /S/-2-/7-etylo-1,4-dihydro-indeno-[l,2-b]pirol-1-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 189-190°.
Przykład XVIII. a/Roztwór 8 g/42 mmoli/6-metoksy-karbonylo-1 -indanonu, 8 ml /0,1 mola/ 3-buten-2-olu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 80 ml 2,2-dimetoksypropanu gotuje się w ciągu 28 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 3:1/. Obok 1,3 g produktu otrzymuje się 8,5 g /83%//RS/-2-/2-buten-I-ylo/-6-metoksy-karbonylo-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 10,5 g /42,9 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-6-metoksykarbonylo-1 -indanonu w 150 ml bezwodnego dichlorometanu przepuszcza się,
179 511 mieszając, w ciągu 45 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 4,74 ml /64,4 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /eter dietylowy/. Po przekrystalizowaniu otrzymanej substancji stałej otrzymuje się 4,5 g /45%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-metoksykarbonylo-l-indanonu w postaci słabo żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 92°.
c/ Roztwór 2,3 g /10 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-metoksykarbonylo-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3 g /40 mmoli/ /RS/-l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:1/. Otrzymuje się 2,2 g /81 %//RS/-1 -/7-metoksykarbonylo-1,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 2,2 g /8,1 mmoli/ /RS/-l-/7-metoksykarbonylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i4,55ml/32,4mmoli/trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,26 ml /16,2 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje się raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 1,05 g /16,2 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 15 godzin w temperaturze 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 950 mg /40%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksykarbonylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo brązowego oleju.
e/ 0,95 g /3,2 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksykarbonylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego metanolu i uwodornia na 95 mg tlenku platyny w ciągu 4 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa metanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 110 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 186 mg/1,6 mmoli/kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym •'odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 770 mg Π3%1 fumaranu /RS/-2-/7-metoksykarbonylo-l,4-dihydro-indeno-[l,2-b]piroł-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 199-200°.
Przykład. XIX. a/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 3,55 g /10,7 mmoli/ /RS/-1 -/2-azydo-propylo/-7-mesyloksykarbonylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu w 90 ml bezwodnego eteru dietylowego i 90 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się w ciągu 5 minut 5,87 ml /11,7 mmoli/ 2M roztworu fenylolitu. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 15 minut w tej temperaturze, po czym wkrapla się ponownie 5,87 ml roztworu fenylolitu i miesza dalej w ciągu 5 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną traktuje się 50 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i 25 ml wody. Ekstrahuje się raz 50 ml octanu etylu, fazę wodną lekko zakwasza IN kwasem solnym i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 2,7 g /99%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-hydroksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci brunatnego oleju.
179 511 b/ Do roztworu 1,05 g/4,13 mmoli/ /RS/-1 -/2-azydo-propylo/-7-hydroksy-1,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu i 0,6 ml /7,4 mmoli/ pirydyny w 30 ml dichlorometanu wprowadza się, mieszając 0,7 ml /7,4 mmoli/ bezwodnika kwasu octowego i miesza dalej w ciągu 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zadaje się 50 ml dichlorometanu i 40 ml wody, oddziela fazę organiczną! przemywa ją raz 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu zatęża się w próżni, a surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/heksan 1:2/. Otrzymuje się 0,9 g /85%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-acetoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo pomarańczowego oleju.
c/0,84g/2,84mmoli//RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-acetoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się 100 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 85 mg tlenku platyny w ciągu 4 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 178 mg /1,54 mmoli/kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 400 mg /43%/ fumaranu/RS/-2-/7-acetoksy-1,4-dihydro-indeno-[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 187-188°.
Przykład XX. a/Roztwór 1,88g/10mmoli//RS/-2-/2-oksoetyło/-6-metylo-l -indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /RS/-1 -amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /eter dietylowy/heksan.7:3/. Otrzymuje się 0,99 g /44%/ /RS/-l-/7-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
b/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 0,98 g /4,3 mmoli/ /RS/-l-/7-metylo-l,4-dihydro-indeno[l ,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 2,4 ml /17,2 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,67 ml /8,6 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany zielony olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,56 g /8,6 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 16 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 737 mg /68%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
c/ 0,73 g /2,89 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 75 mg tlenku platyny w ciągu 3 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 168 mg/1,45 mmoli/kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej, i odsącza następnie białe kryształy. Otrzymuje się 596 mg /73%/ fumaranu /RS/-2-/7-metylo-l,4-dihydro-indeno-[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 194°.
Przykład XXI. a/ Roztwór 2,08 g/10 mmoli//RS/-2-/2-oksoetylo/-6-chloro-1 -indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /RS/-l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy
179 511 czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 30 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 3:7/. Otrzymuje się 1,52 g/61%//RS/-l-/7-chloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pnOl-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,52 g /6,1 mmoli/ /RS/-l-/7-chloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 3,4 ml /24,5 mmoli/ trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,95 ml /12,3 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 280 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 718 g /11,0 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 17 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego i raz 140 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 140 ml wody i 140 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,0 g /60%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-chloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci oleju.
c/ 1,0 g /3,7 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-chloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 100 mg tlenku platyny w ciągu 17 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 75 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 195 mg/1,68 mmoli/kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 19 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 945 mg /85%/ fumaranu /RS/-2-/7-chloro-1,4-dihydro-indeno-[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 206°.
Przykład XXII. a/Roztwór 2 g /9,8 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-metoksy-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,94 g /39,2 mmoli//RS/-l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 30 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:1/. Otrzymuje się 1,7 g /71%/ /RS/-l-/7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 76°.
b/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1 g /4,1 mmoli/ /RS/-l-/7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-o!u i 2,3 ml /16,4 mmoli/ trietyloaminy w 30 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,64 ml /8,2 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 200 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,53 g /8,2 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 15 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 750 mg /68%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
179 511 c/ 1 g/3,7 mmoli//RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 100 mg tlenku platyny w ciągu 3 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 216 mg /1,8 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 882 mg /79%/ fumaranu /RS/-2-/7-metoksy-l,4-dihydro-indeno-[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 203°.
Przykład XXIII. a/ Roztwór 20,0 g /0,12 mola/ 6-metoksy-l-indanonu, 3,13 ml /0,36 mola/ 3-buten-olu, 53,5 ml /0,43 mola/ 2,2-dimetoksypropanu i 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml toluenu doprowadza się do wrzenia. Otrzymaną mieszaninę odparowuje się i oczyszcza na żelu krzemionkowym heksan/eter dietylowy 5:1/, otrzymując 13,6 g /55%/ /RS/-2-/buten-1-ylo/-6-metoksy-1-indanonu w postaci jasnożółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 13,6 g /62 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-6-metoksy-1 -indanonu w 200 ml bezwodnego dichlorometanu i 400 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, ozon w ciągu 60 minut /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się tlenem, po czym do zimnego roztworu wprowadza się 6,4 ml /87 mmoli/ siarczku dimetylowego. Przez noc roztwór doprowadza się do temperatury pokojowej, po czym odparowuje w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 1600 ml dichlorometanu, roztwór zadaje 600 mg żelu krzemionkowego i 100 ml 10% roztworu kwasu szczawiowego i miesza przez noc. Następnie sączy się i zatęża w próżni. Otrzymuje się 6,5 g /51%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-metoksy-1-indanonu w postaci żółtego oleju.
c/ Roztwór 4,5 g /22 mmoli/ ZRS/-2-/2-oksoetyIo/-6-metoksy-1 -indanonu i 2,3 g /22 mmoli/ N-acetyloetylenodiaminy w 100 ml toluenu gotuje się w ciągu 10 minut pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, roztwarza w dichlorometanie, suszy nad siarczanem magnezu i ponownie odparowuje. Po oczyszczeniu na żelu krzemionkowym /octan etylu/ otrzymuje się 0,9 g/15%/N-[2-/7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l -ilo/-etylo]-acetamidu w postaci żółtawej substancji stałej.
d/ 2,4 g /8,9 mmoli/ N-[2-/7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo-etylo]-acetamidu ogrzewa się w atmosferze argonu w 48 ml glikolu etylenowego/wody2:l w obecności 2,5 g wodorotlenku potasu w ciągu 17 godzin do temperatury 140°. Następnie chłodzi się i zadaje 250 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu. Ekstrahuje się trzykrotnie eterem dietylowym, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Brunatny olej rozpuszcza się w 30 ml metanolu i zadaje 1,0 g /8,6 mmoli/ kwasu fumarowego, przy czym wytrącają się jasnobrązowe kryształy, które rozpuszcza się w 120 ml ciepłego metanolu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej produkt wykrystalizowuje przy powolnym dodawaniu 120 ml eteru dietylowego. Otrzymuje się 2,0 /66%/ fumaranu 2-/7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[I,2-b]pirol-l-ilo/-etyloaminy /1:1/ o temperaturze topnienia 177-180°.
Przykład XXIV.a/Roztwór2,0g/10,4mmoli//RS/-2-/2-oksoetylo/-5-fluoro-1-indanonu i 85 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,12 g /41,6 mmoli/ /RS/- l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen2:3/. Otrzymuje się 1,66 g/69%//RS/-l-/6-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
b/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,66 g /7,17 mmoli/ /R.S/-l-/6-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 3,98 ml /28,7 mmoli/ trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,12 ml /14,3 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się następnie 70 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy organiczne przemywa 70 ml nasyconego roztworu chlor
179 511 ku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brązowy olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,82 g /12,5 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 17 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brązowy olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,45 g/24%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-6-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci żółtego oleju.
c/ 0,44 g /1,71 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-6-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 45 mg tlenku platyny w ciągu 5 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 100 mg /0,86 mmola/ kwasu fumarowego w 7 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,39 g /80%/ fumaranu /RS/-2-/6-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etylo aminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 202°.
Przykład XXV. a/ Roztwór 10,6 g /63,3 mmoli/ 5,6-difluoro-l-indanonu, 13,1 ml /0,15 mola/ 3-buten-2-olu i 110 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 110 ml 2,2-dimetoksypropanu gotuje się w ciągu 64 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicązwrotną. Mieszaninę reakcyjnązatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 2:1/. Otrzymuje się obok 3,6 geduktu 5,32 g/38%//RS/-2-/2-buten-l-ylo/-5,6-difluoro-l-indanonu w postaci brązowego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 5,3 g /23,9 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-5,6-difluoro-l -indanonu w 125 ml bezwodnego dichlorometanu i 25 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 40 minut strumień ozonu /2 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 2,64 ml /36 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 60 ml dichlorometanu i po dodaniu 10 ml wody i 10 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 80 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 40 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 100 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się żółty olej, który krystalizuje się z eteru dietylowego/heksanu. Otrzymuje się 3,82 g /76%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-5,6-difluoro-l-indanonu w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 78-81°.
c/ Roztwór 2,1 g /10 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-5,6-difluoro-1 -indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /R/-l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /eter dietylowy/heksan 7:3/. Otrzymuje się 1,13 g /45%/ /R/-1 -/6,7-difluoro-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnej substancji stałej, którą bez dalszego przekrystalizowania stosuje się w następnej reakcji.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,13 g /4,5 mmoli/ /R/-1-/6,7-difluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 2,48 ml /18 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,7 ml /9 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 2 godzin w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 70 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 60 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje 60 ml dichlorometanu. Połączone fazy organi
179 511 czne przemywa się 90 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,58 g /8,98 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa wciągu 17 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 70 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brązowy olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan etylu 4:1/. Otrzymuje się 0,97 mg /79%/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-6,7-difluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
e/ 0,97 g /3,5 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-6,7-difluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 100 mg tlenku platyny w ciągu 18 godzin. Następnie odsącza się katalizator, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymaną białą substancję rozpuszcza się w 75 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 406 mg /3,5 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 22 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,78 g /61%/ fumaranu /S/-2-/6,7-difluoro-l,4-dihydro-indeno-[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:1/ o temperaturze topnienia 215-217°.
Przykład XXVI. a/Roztwór 14,5 g /64,5 mmoli/ 5-chloro-6-metoksy-3,3-dimetylo-l-indanonu, 13,3 ml /0,15 mola/ 3-buten-2-olu i 300 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 150 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 71 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 6:1/. Otrzymuje się obok 2,25 eduktu 11,9 g /66%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-5-chloro-6-metoksy-3,3-dimetylo-l-indanonu w postaci słabo żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 86°.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 11,9 g /42,7 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-5-chloro-6-metoksy-3,3-dimetylo-l-indanonu w 160 ml bezwodnego dichlorometanu i 40 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 50 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 4,7 ml /64 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 120 ml dichlorometanu i po dodaniu 20 ml wody i 20 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 150 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 100 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymany olej krystalizuje się z heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 10,3 g /90%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-5-chloro-6-metoksy-3,3-dimetylo-l-indanonu w postaci słabo żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 102-103°.
c/ Roztwór 6,67 g /25 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-5-chloro-6-metoksy-3,3-dimetylo-l-indanonu i 150 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 7,51 g /0,1 mola/ /R/-l-amino-2-propanolu w 40 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 40 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/heksan 1:1/. Otrzymuje się 7,0 g /92%/ /R/-l-/6-chloro-7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,84 g /6,0 mmoli//R/-l-/6-chloro-7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 3,35 ml /24 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,93 ml /12 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 90 ml roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 90 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany zielony olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,78 g /12 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 17 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 3:1/. Otrzymuje się 1,58 g /80%/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-6-chloro-7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci czerwonego oleju.
e/ 1,56 g/4,72 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-6-chloro-7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indenó[ 1,2-b]pirolu rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 160 mg tlenku platyny w ciągu 16 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany słabo żółty olej rozpuszcza się w 125 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 548 mg /4,72 mmoli/ kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Miesza się w ciągu 19 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza lekko żółte kryształy. Otrzymuje się 1,57 g /80%/ fumaranu /S/-2-/6-chloro-7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy /1:1 / o temperaturze topnienia 186-188°.
Przykład XXVII. a/Roztwór 1,92 g/10mmoli//RS/-2-/2-oksoetylo/-6-fluoro-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 90 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /S/-l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się w ciągu dalszych 30 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 2:3/. Otrzymuje się 1,51 g /65%/ /S/-l-/7-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
b/Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,51 g/6,5 mmoli//S/-1-/7-fluoro-1,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 3,64 ml /26,1 mmoli/ trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,51 ml /13,1 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie za pomocą 100 ml dichlorometanu, przemywa dwukrotnie porcjami po 60 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 711 mg /10,9 mmoli/azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa w ciągu 16 godzin do temperatury 50°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 110 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 110 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 90 ml wody i 90 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 631 mg/38%//R/-I-/2-azydo-propylo/-7-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci oleju.
c/ 620 mg /2,4 mmoli/ /R/-l-/2-azydo-propylo/-7-fluoro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się 30 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 62 mg tlenku platyny w ciągu 15 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni, otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 75 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 140 mg/1,2 mmoli/ kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Miesza się w ciągu 4,5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 409 mg /53%/ fiimaranu /R/-2-/7-fluoro-l,4-dihydro-indeno-[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:1/ o temperaturze topnienia 174°.
179 511
Przykład XXVIII. a/ Roztwór 2 g/9,8 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetyIo/-6-metoksy- 1-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,94 g /3 9,2 mmoli/ /S/-l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 30 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:1/. Otrzymuje się 1,5 g/63%//S/-l-/7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 74°.
b/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,5 g /6,2 mmoli/ /S/-l-/7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l ,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 3,45 ml/24,6 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,96 ml /12,3 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się następnie 200 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,71 g /10,9 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa w ciągu 15 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu iroztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,0. g /60%/ /R/-1 -/2-azydo-propylo/-7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
c/ 1 g /3,7 mmoli/ /R/-l-2-azydo-propylo/-7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 50 ml bezbarwnego etanolu i uwodornia na 100 mg tlenku platyny w ciągu 4 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 240 mg /2,07 mmoli/ kwasu fumarowego rozpuszczonego w 20 ml metanolu. Miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 760 mg /68%/ fumaranu /R/-2-/7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/ -1-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 207°.
Przykład XXIX. a/Roztwór2,5 g/12,0mmoli//RS/-2-/2-oksoetylo/-6-chloro-l-indar nonu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 120 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,6 g /47,9 mmoli/ /S/-l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 30 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:1/. Otrzymuje się 1,56 g /53%/ /S/-l-/7-chloro-l ,4-dihydro-indeno[l ,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju, który stosuje się bezpośrednio w następnej reakcji.
b/Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,55 g/6,3 mmoli//S/-l-/7-chloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 3,5 ml /25,0 mmoli/ trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,97 ml /12,5 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się następnie 200 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 815 mg /12,5 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa w ciągu 17 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne prze
179 511 mywa się raz 140 ml wody i 140 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 833 mg /49%/ /R/-1 -/2-azydo-propylo/-7-chloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci oleju.
c/ 750 mg /2,8 mmoli/ /R/-l-/2-azydo-propylo/-7-chloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 75 mg tlenku platyny w ciągu 16 godzin. Następnie katalizator odsącza się na nuczy, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 154 mg /1,3 mmoli/ kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 633 mg /76%/ fumaranu /R/-2-/7-chloro-l,4-dihydro-indeno-[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 195°.
Przykład XXX. a/Roztwór 3 g /13,9 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-7-metoksy-1 -tetralonu i 150 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 130 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 4,16 g /55,5 mmoli/ /S/-l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 30 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 25 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:1/. Otrzymuje się 3,0 g /84%/ /S/-1 -/4,5-dihydro-8-metoksy-1 H-benz[g]indo1-1 -ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji b/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 3 g /11,7 mmoli/ /S/-l-/4,5-dihydro-8metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-propan-2-olu i 6,55 ml /46,7 mmoli/ trietyloamihy w 80 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,8 ml /23,3 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 300 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje się raz 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 1,52 mg /23,3 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 15 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,9 g /58%/ /R/-1 -/2-azydo-propylo/-4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g]indolu w postaci słabo żółtego oleju.
c/ 1,9 mg /6,4 mmoli/ /R/-l-/2-azydo-propylo/-4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g]indolu rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 190 mg tlenku platyny w ciągu 16 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymuje się 1,64 g /95%/ /R/-2-/4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metyloetyloaminy w postaci bezbarwnego oleju, z którego 440 mg /1,7 mmoli/ rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 200 mg /1,7 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 450 mg /70%/ fumaranu /R/-2-/4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:1/ o temperaturze topnienia 194°.
Przykład XXXI. a/ Roztwór 1,2 g /4,7 mmoli/ /R/-2-/4,5-dihydro-8-metoksy-lHbenz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy, 0,52 g /5,1 mmoli/ trietyloaminy i 0,83 g /5,8 mmoli/ estru etylowego kwasu trifluoroctowego w 50 ml bezwodnego metanolu miesza się w ciągu 27 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, po czym pozostałość roztwarza się w 70 ml bezwodnego dioksanu, dodaje 1,8 g /7,9 mmoli/ DDQ i gotuje w ciągu 1,5 godziny pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się mieszaninę reakcyjną w próżni i pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /dichlorometan/aceton 4:1/.
179 511
Otrzymuje się 0,97 g /59%/ /R/-N-[2-/8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etylo]-trifluoro-acetamidu w postaci jasnobrązowej substancji stałej, którą bez dalszego przekrystalizowania stosuje się w następnej reakcji.
b/ Mieszaninę 0,97 g/2,8 mmoli/ /R/-N-[2-/8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etylo]-trifluoroacetamidu, 1 g /17,8 mmoli/ wodorotlenku potasu, 2 ml wody i 40 ml metanolu gotuje się w ciągu 15 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do 80 ml IN ługu sodowego, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml eteru dietylowego i raz 80 ml octanu etylu, połączone fazy organiczne przemywa się raz 120 ml solanki i suszy nad siarczanem magnezu. Następnie zatęża się w próżni, po czym pozostałość rozpuszcza w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 322 mg /2,77 mmoli/kwasu fumarowego w 30 ml metanolu. Miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 600 mg/69%/ fumaranu/R/-2-/8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metyloetyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 209°.
Przykład XXXII. a/ 254 mg /1,0 mmol/N-[2-/4,5-dihydro-8-metoksy- lH-benz[g]indol-l-ilo/-etylo]-acetamidu rozpuszcza się w atmosferze argonu w 10 ml dioksanu, dodaje 238 mg /1,05 mmoli DDQ i ogrzewa w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Wytrącone kryształy odsącza się, przesącz odparowuje, a pozostałość poddaje chromatografii na 50 g żelu krzemionkowego za pomocą chlorku metylenu/acetonu 9:1. Otrzymuje się 211 mg /83%/ N-[2-/8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etylo]-acetamidu w postaci słabo żółtawej substancji stałej. Chromatografia cienkowarstwowa /DC/ /żel krzemionkowy/: Rf = 0,25 /chlorek metylenu/ aceton 9:1/.
b/ 211mg /0,83 mmola/ N-[2-/8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etylo]-acetamidu, ogrzewa się w atmosferze argonu w 3 ml glikolu etylenowego/wody 2:1 w obecności 0,25 g /4,4 mmoli/ wodorotlenku potasu w ciągu 9,5 godziny do temperatury 140°. Następnie ochładza się i mieszaninę reakcyjną wylewa do 20 ml połowicznie stężonego roztworu soli kuchennej. Ekstrahuje się trzykrotnie eterem dietylowym, połączone ekstrakty przemywa się raz nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu .sączy i odparowuje. Surowy produkt rozpuszcza się w 2 ml metanolu i dodaje 70 mg /0,6 mmola/ kwasu fumarowego. Po dodaniu 5 ml eteru dietylowego kryształy odsącza się i przekrystalizowuje z 8,5 ml metanolu/DMF 16:1. Otrzymuje się 142 mg /53%/ fumaranu 2-/8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etyloaminy /1:1/ w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 200-201°.
Przykład XXXIII. a/ Roztwór 20 g /104 mmoli/ 5,6-dimetoksy-l-indanonu, 21,5 ml /0,25 mola/ 3-buten-2-olu i 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 21,5 ml 2,2-dimetoksypropanu i 200 ml bezwodnego toluenu gotuje się w ciągu 24 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 3:2/. Otrzymuje się 6,8 g /27%//RS/-2-/2-buten-l -ylo/-5,6-dimetoksy-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 6,8 g /27,6 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-5,6-dimetoksy-l-indanonu w 100 ml bezwodnego dichlorometanu i 20 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 30 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 4 ml /54,6 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 250 ml dichlorometanu i po dodaniu 10 ml wody i 10 ml kwasu trifluorooctowego miesza wciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 100 ml wody i zobojętnia mieszając przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 70 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 120 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni i otrzymany surowy produkt krystalizuje z eteru dietylowego/heksanu. Otrzymuje się 4,7 g /73%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-5,6-dimetoksy-l-indanonu w postaci słabo żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 122°.
c/ Roztwór 2 g /8,5 mmoli//RS/-2-/2-oksoetylo/-5,6-dimetoksy-1 -indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do
179 511 wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,56 g /34,2 mmoli/ /RS/-l-amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się w ciągu dalszych 30 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/tołuen 2:3/. Otrzymuje się 0,91 g/40%/ /RS/-l-/l,4-dihydro-6,7-dimetoksy-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 0,91 g /3,3 mmoli/ /RS/-l-/l,4-dihydro-6,7-dimetoksy-indeno[l ,2-b]-pirol-1 -ilo/propan-2-olu i 1,86 ml /13,4 mmoli/ trietyloaminy w 25 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,52 ml /6,7 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 140 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloforammidu, zadaje 0,43 g /6,7 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 15 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogąchromatogrąfii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/octan etylu 4:1/. Otrzymuje się 400 mg /40%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-l,4-dihydro-6,7-dimetoksy-indeno[l,2-b]pirolu w postaci oleju, który bez dalszego oczyszczania stosuje się do następnej reakcji.
e/ 0,4 g /1,3 mmoli/ /RS/-1 -/2-azydo-propylo/-1,4-dihydro-,6,7-dimetoksy-indeno[ 1,2-b]pirolurozpuszcza się w 20 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 40 mg tlenku platyny w ciągu 16 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 25 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 62,2 mg /0,54 mmoli/ kwasu fumarowego w 5 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 314 mg /71%/ fumaranu /RS/-2-/l,4-dihydro-6,7-dimetoksy-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/ -1-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 203-205°.
Przykład XXXIV. a/Roztwór 48 g/0,324 mola/4-chromanonu, 67ml/0,78 mola/3-buten-2-olu i 500 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 67 ml 2,2-dimetoksypropanu i 500 ml bezwodnego toluenu gotuje się w ciągu 46 godzm pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogąchromatogrąfii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/ eter dietylowy/ w stosunku 4:1. Otrzymuje się 24,7 g /38%/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo /4-chromanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 24,6 g /0,12 mmola/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-4-chromanonu w 450 ml bezwodnego dichlorometanu i 150 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 2 godzin strumień ozonu/3,5 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się wciągu 5 minut tlenem i wciągu 15 minut argonem. Po dodaniu 13,4 ml /0,18 mola/ siarczku dimetylowego mieszaninę miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się następnie w próżni, pozostałość zadaje 250 ml dichlorometanu i po dodaniu 40 ml wody i 40 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 100 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 70 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 120 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 22,7 g /99%/ 2-/2-oksoetylo-/4-chromanonu w postaci żółtego oleju, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnej reakcji.
c/ Roztwór 1,9 g /10 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-4-chromanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /RS/-1 -amino-2-propanolu w 20 ml
179 511 bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 35 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 2:3/. Otrzymuje się 1,82 g /79%/ /RS/-l-/l,4-dihydro-/l/benzopirano[4,3-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,82 g /7,9 mmoli/ /RS/-l-/l,4-dihydro-/l/benzopirano[4,3-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 4,4 ml /31,7 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml bezwodnego dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,23 ml/15,9 mmoli/chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 280 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 140 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 1,03 g /15,9 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa w ciągu 17 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,44 g /71 %/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-l,4-dihydro-/l/benzopirano[4,3-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
e/ 1,44 g /5,7 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-l,4-dihydro-/l/benzopirano[4,3-b]pirolu rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 150 mg tlenku platyny w ciągu 4 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 329 mg /2,83 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,42 g /88%/ fumaranu /RS/-1-/1,4-dihydro-/1 /benzopirano[4,3-b]pirol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 208-209°.
Przykład XXXV. a/Do ochłodzonego do temperatury -70° roztworu 2,96 g/18,3 mmoli/ 6-metoksy-l-indanonu w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się, mieszając, świeżo sporządzonego roztworu diizopropyloamidku litu otrzymanego z 3,12 ml /22 mmoli/ diizopropyloaminy i 13,8 ml /22 mmoli/ 1,6 N n-butylolitu w heksanie, w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Miesza się dalej w ciągu 30 minut w tej temperaturze i następnie wkrapla w ciągu 10 minut roztwór 2,03 ml /20,2 mmoli/ 30-chloro-2-butenonu w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną doprowadza się w ciągu 30 minut do temperatury 0° i miesza dalej w ciągu 30 minut w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do 150 ml lodu, dodaje 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i oddziela fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahuje się raz 400 ml eteru dietylowego, połączone fazy organiczne przemywa się raz 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymany czerwony olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 3:2/. Otrzymuje się obok 0,93 g produktu 1,56 g /37%/ rac-6-metoksy-2-/3-okso-2-butylo/-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Roztwór 1,5 g /6,46 mmoli/ rac-6-metoksy-2-/3-okso-2-butylo/-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 1,94 g /25,8 mmoli/ /R/-l-amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 85 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 2:3/. Otrzymuje się 1,23 g /70%/ /R/-l-/7-metoksy-2,3-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan2-olu w postaci żółtego oleju.
c/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,22 g /4,5 mmoli/ /R/-l-/7-metoksy-2,3-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-propan-2-olu i 2,5 ml /18 mmoli/ trietylo aminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,7 ml /9,0 mmoli/ chlorku
179 511 metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 60 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 60 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,58 g /9,0 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa w ciągu 18 godzin do temperatury 80°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,64 g /48%/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksy-2,3-dimetylo-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo żółtego oleju.
d/ 0,63 g /2,12 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksy-2,3-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 63 mg tlenku platyny w ciągu 2,5 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany słabo żółty olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 123 mg/1,06 mmoli/kwasu fumarowego w lOmlmetanolu. Miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza lekko żółte kryształy. Otrzymuje się 528 mg /76%/ fumaranu /S/-2-/7-metoksy-2,3-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 197°.
Przykład XXXVI. a/ Do ochłodzonego do temperatury -70° roztworu 2,96 g /18,3 mmoli/ 6-metoksy-l-indanonu w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się, mieszając, świeżo sporządzony z 3,12 ml /22 mmoli/ diizopropyloaminy i 13,8 ml /22 mmoli/ 1,6 N n-butylolitu w heksanie roztwór diizopropyloamidku litu w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Miesza się dalej w ciągu 30 minut w tej temperaturze i następnie wkrapla w ciągu 10 minut roztwór 1,62 ml /20,2 mmoli/ chloroacetonu w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną doprowadza się w ciągu 90 minut do temperatury pokojowej i miesza dalej w ciągu 45 minut w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do 100 ml lodu, dodaje 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i oddziela fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahuje się raz 300 ml eteru dietylowego, połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymany czerwony olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 3:2/. Otrzymuje się 2,24 g /56%/ /RS/-6-metoksy-2-/2-oksopropylo/-l-indanonu w postaci żółtej substancji stałej, którą bez dalszego przekrystalizowania stosuje się w następnej reakcji.
b/ Roztwór 1,45 g /6,64 mmoli/ /RS/-6-metoksy-2-/2-okso-propylo/-l-indanonu i 60 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,0 g /26,6 mmoli/ /R/-l-amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 90 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 2:3/. Otrzymuje się 1,05 g /61%/ /R/-l-/7-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 110°.
c/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 0,8 g /3,1 mmoli/ /R/-1 -/7-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/propan-2-olu i 1,73 ml /12,4 mmoli/ trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,48 ml /6,2 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 60 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 60 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 25 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,40 g /6,2 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając
179 511 ogrzewa w ciągu 16 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,44 g /50%/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo żółtego oleju.
d/ 0,44 g /1,56 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu rozpuszcza się w 35 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 45 mg tlenku platyny w ciągu 16 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany słabo żółty olej rozpuszcza się w 35 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 90 mg /0,78 mmoli/ kwasu fumarowego w 7 ml metanolu. Miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza słabo żółte kryształy. Otrzymuje się 414 mg /84%/ fumaranu /S/-2-/7-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy/1:0,5/ o temperaturze topnienia 199°.
Przykład XXXVII. a/Roztwór 14,0 g/84 mmoli/ 4-chloro-1-indanonu, 17,3 ml /0,20 mola/ 3-buten-2-olu i 140 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 140 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 64 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/' pod chłodnicązwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjnązatęża się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 6:1/. Otrzymuje się 15,2 g /81%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-4-chloro-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 15,1 g /68,4 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo / -4-chloro-1-indanonu w 200 ml bezwodnego dichlorometanu i 40 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 90 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie przepłukuje się roztwór w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 7,5'5 ml /103 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowuje się w próżni, pozostałość traktuje 200 ml dichlorometanu i po dodaniu 25 ml wody i 25 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 200 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 100 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 120 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 13,9 g/97%//RS/-2-/2-oksoetylo/-4-chloro-1-indanonu w postaci słabo żółtego oleju.
c/ Roztwór 2,08 g /10,0 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-4-chloro-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /RS/-1 -amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym/octarietylu/heksan 1:2/. Otrzymuje się 1,47 g/59%//RS/-l-/5-chloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,47 g /5,93 mmoli/ /RS/-l-/5-chloro-ł,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 3,3 ml /23,7 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,92 ml /11,9 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się następnie 50 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,77 g /11,9 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 17 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne prze
179 511 mywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża roztwór w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 4:1/. Otrzymuje się 1,0 g /62%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-5-chloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo żółtego oleju.
e/1,0 g /3,66 mmoli/ /RS/-1 -/2-azydo-propylo/-5-chloro-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 100 mg tlenku platyny w ciągu 5 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 212 mg /1,83 mmoli/ kwasu fumarowego w 16 ml metanolu. Miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,05 g /94%/ fumaranu /RS/-2-/5-chloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 182°.
Przykład XXXVIII. a/ Roztwór 1,8 g /8,25 mmoli/ /RS/-6-metoksy-2-/2-oksopropylo/-1 -indanonu i 70 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,48 g /33 mmoli/ /RS/-1-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 90 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /eter dietylowy/heksan 7:3/. Otrzymuje się 1,37 g/65%//RS/-l-/7-metoksy-2-metylo-l ,4-dihydro-indeno/l,2-b/pirol-l-iło/-propan-2-olu w postaci brunatnej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,35 g /5,25 mmoli/ /RS/-1 -/7-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 2,92 ml /21,0 mmoli/ trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,81 ml /10,5 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 120 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 90 mi nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,68 g /10,5 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa w ciągu 23 godzin do temperatury 80°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,93 g /63%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo żółtego oleju.
c/ 0,92 g /3,26 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 90 mg tlenku platyny w ciągu 16 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany słabo żółty olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 189 mg /1,63 mmoli/ kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza słabo żółte kryształy. Otrzymuje się 800 mg /78%/ fumaranu /RS/-2-/7-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 187-188°.
Przykład XXXIX. a/Roztwór 11,2 g/64,1 mmoli/6-izopropylo-1-indanonu, 13,3 ml /0,15 mola/ 3-buten-2-olu i 110 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 110 ml 2,2-dimetoksypropanu gotuje się w ciągu 89 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy
179 511
5:1/. Obok 6,6 g produktu otrzymuje się 5,6 g /38%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-izopropylo-1-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 5,6 g /24,5 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1-ylo/-6-izopropylo-l-indanonu w 125 ml bezwodnego dichlorometanu i 25 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 50 minut strumień ozonu /2 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 2,7 ml /36,8 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość traktuje 60 ml dichlorometanu i po dodaniu 10 ml wody i 10 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 50 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 5,08 g /95%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-izopropylo-l -indanonu w postaci żółtego oleju.
c/ Roztwór 2,16 g /10 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-izopropylo-1 -indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 60 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /RS/-1 -amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /eter dietylowy/heksan 7:3/. Otrzymuje się 1,4 g /55%/ /RS/-l-/7-izopropylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,38 g /5,4 mmoli/ /RS/-l-/7-izopropylo/-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 3,01 ml /21,6 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,84 ml /10,8 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się następnie 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,7 g /10,8 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa w ciągu 17 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,08 g /72%/ /RS/-l.-/2-azydo-propylo/-7-izopropylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo żółtego oleju.
e/1,06 g /3,78 mmoli/ /RS/-1 -/2-azydo-propylo/-7-izopropylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 110 mg tlenku platyny w ciągu 4 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 219 mg /1,89 mmoli/ kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 918 g /78%/ fumaranu /RS/-2-/7-izopropylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 203°.
P rzy kładXL. a/Roztwór2,16 g/10 mmoli//RS/-2-/2-oksoetylo/-6-izopropyło-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /R/-l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:1/.
179 511
Otrzymuje się 1,78 g /70%/ /R/-l-/7-izopropylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan2-olu w postaci brunatnego oleju.
b/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,78 g /6,97 mmoli/ /R/-1-/7-izopropyle-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]-pirol-l-ilo/propan-2-ołu i 3,86 ml /27,9 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,08 ml /13,9 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się następnie 70 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,91 g /13,9 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa mieszając, w ciągu 16 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 150 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,12 g /57%/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-izopropylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
c/ 1,12 g /3,99 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-izopropylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 112 mg tlenku platyny w ciągu 3 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 232 mg /2,0 mmoli/ kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 371 g /29%/ fumaranu /S/-2-/7-izopropyle-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,57/ o temperaturze topnienia 179-181°.
Przykład XL1. a/Roztwór 11,0 g/58,0mmoli/6-ΠΙ-rz.butylo-1 -indanonu 12,5 ml /145 mmoli/ 3-buten-2-olu i 110 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 110 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuj e się w ciągu 41 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/ eter dietylowy 6:1/. Otrzymuje się 7,35 g /53%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-III-rz.butylo-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 7,35 g/30,5 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-III-rz.butylo-l-indanonu w 150 ml bezwodnego dichlorometanu i 30 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 35 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 3,36 ml /45,8 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 17 godzin w·temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 100 ml dichlorometanu i po dodaniu 15 ml wody i 15 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 100 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodowego. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 6,44 g /92%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-III-rz.butylo-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
c/Roztwór 2,3 g /10 mmoli//RS/-2-/2-oksoetylo/-6-IlI-rz.butylo-1 -indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /RM-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatograf!i kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:1/. Otrzymuje się 1,9 g /70%/ /R/-1 -/7-III-rz.butylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
179 511 d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,9 g /7,05 mmoli/ /R/-l-/7-III-rz.butylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propam2-olui 3,9 ml/28,2 mmoli/ trietyloaminy w 55 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,1 ml /14,1 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,83 g /12,6 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 16 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 120 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 120 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatograf! i kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,82 g /44%/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-IH-rz.butylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo brunatnego oleju.
e/ 0,82 g /2,8 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-7-III-rz.butylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 80 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie odsącza się katalizator, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 163 mg /1,4 mmoli/ kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, i następnie odsącza kryształy o zabarwieniu słabo różowym. Otrzymuje się 0,33 g /36%/ fumaranu /S/-2-/7-III-rz.butylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 188-190°.
Przykład XLII. a/Roztwór9,73 g/45 mmoli/5'-metoksy-2',3'-dihydro-spiro[cyklopentano-l,r-/lH/-inden]-3'-onu, 9,3 ml /108 mmoli/ 3-buten-2-olu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 90 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną następnie zatęża się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 7:1/. Obok 4,0 g produktu otrzymuje się 6,24 g /51 %/ /RS/-2'-/2-buten-1 -ylo/-5'-metoksy-2',3'-dihydro-spiro-[cyklopentano-1,1 '-/1 H/-inden]-3'-onu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 6,2 g /22,9 mmoli/ /RS/-2'-/2-buten-1 -ylo/-5'-metoksy-2',3'-dihydro-spiro[cyklopentano-l,r-/lH/-inden]-3'-onu w 80 ml bezwodnego dichlorometanu i 20 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 40 minut strumień ozonu /2,5 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje' się w ciągu 5 minut tlenem i v/ ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 2,52 ml /34,4 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość traktuje 100 ml dichlorometanu i po dodaniu 15 ml wody i 15 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 150 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 5,74 g /97%/ /RS/-2'-/2-oksoetylo/-5'-metoksy-2',3'-dihydro-spiro[cyklopentano-l,l'-/lH/inden]-3'-onu w postaci słabo żółtego oleju.
c/ Roztwór 2,58 g /10 mmoli/ /RS/-2'-/2-oksoetylo/-5'-metoksy-2',3'-dihydro-spiro[cyklopentano-1,1'-/1 H/inden]-3'-onu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /R/-1 -amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatograf! i kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/heksan 1:1/. Otrzymuje się 1,98 g /67%/ /R/-1 -[7'-metoksy-1 ',4'-dihydro-spiro[cyklopentano-l,4'-indeno[l,2-b]pirol-l'-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtego oleju.
179 511 d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,95 g /6,6 mmoli/ /R/-l-/7'-metoksy-l',4'-dihydro-spiro[cyklopentano-l,4'-indeno[l,2-b]-pirol]-l'-ilo]-propan-2-olu i 3,65 ml /26,2 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,02 ml /13,1 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany zielony olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,86 g /13,2 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 5 godzin do temperatury 70°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 4:1/. Otrzymuje się 1,45 g/68%//S/-l'-/2-azydo-propylo/-7'-metoksy-l',4'-dihydro-spiro[cyklopentano]-l,4'-indeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo żółtego oleju.
e/ 1,45 g/4,5 mmoli//S/-l'-/2-azydo-propylo/-7'-metoksy-r,4'-dihydro-spiro[cyklopentano]-l,4'-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego etanolu i uwodornia się na 145 mg tlenku platyny w ciągu 14 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 522 mg /4,5 mmoli/ kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,47 g /79%/ fumaranu /S/-1 -metylo-2-/7'-metoksy-1 ',4'-dihydro-spiro[cyklopentano-1,4'-indeno[ 1,2-b]pirol]-1 -ilo/-etyloaminy /1:1/ o temperaturze topnienia 183-185°.
Przykład XLIII. a/ Roztwór 25,0 g /116 mmoli/ 5'-metylo-2',3'-dihydro-spiro[cykloheksano-l,l'-/lH/-inden]-3'-onu, 24,1 ml /280 mmoli/ 3-buten-2-olu i 250 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 88 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjnązatęża się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan octan etylu 6:1/. Obok 8,4 g produktu otrzymuje się 18,4 g /59%/ /RS/-2'-/2-buten-l-ylo/-5'-metylo-2',3'-dihydro-spiro[cykloheksano-l,l'-/lH/inden]-3'-o nu w postaci żółtego oleju.
b/Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 18,4 g /68,5 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1-ylo/-5'-metylo-2',3'-dihydro-spiro[cykloheksano-l,l'-/lH/-inden]-3'-onu w 300 ml bezwodnego dichlorometanu i 60 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 75 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 7,55 ml /103 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 200 ml dichlorometanu i po dodaniu 30 ml wody i 30 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 200 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodnądwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 17,0 g /97%/ /RS/-2'-/2-oksoetylo/-5'-metylo-2',3'-dihydro-spiro[cykloheksano-l,l'-/lH/inden]-3'-onu w postaci żółtego oleju.
c/ Roztwór 2,56 g /10 mmoli/ /RS/-2'-/2-oksoetylo/-5'-metylo-2',3'-dihydro-spiro[cykloheksano-l,l'-/lH/inden]-3'-onu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /R/- l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjnąoczyszcza się drogąchromatografii kolumnowej na żelu krze
179 511 mionkowym /octan etylu/heksan 2:3/. Otrzymuje się 2,45 g /83%/ /R/-l-[7'-metyIo-l',4'-dihydro-spiro[cykloheksano-l,4'-indeno[l,2-b]pirol]-l'-ilo]-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 2,45 g /8,3 mmoli/ /R/-l-/7'-metylo-r,4'-dihydro-spiro[cykloheksano-ł,4'-indeno[l,2-b]pirol]-l'-ilo]-propan-2-olu i 4,57 ml /33,2 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,3 ml /16,6 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 2,5 godzin w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 75 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 1,08 g /16,6 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 16 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 90 ml wody i 90 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 4:1/. Otrzymuje się 1,76 g /66%/ /S/-r-/2-azydo-propylo/-7'-metylo-r,4'-dihydro-spiro[cykloheksano]-l,4'-indeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo czerwonego oleju.
e/ 1,76 g /5,49 mmoli/ /S/-l'-/2-azydo-propylo/-7'-metylo-l',4'-dihydro-spiro[cykloheksano]-l,4'-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 170 mg tlenku platyny w ciągu 4 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany słabo brunatny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 637 mg /5,49 mmoli/ kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 22 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,7 g /76%/ fumaranu /S/-l-metylo-2-/7'-metylo-l',4'-dihydro-spiro[cykloheksano-l,4'-indeno[l,2-b]pirol]-l-ilo/-etyloaminy/1:1/ o temperaturze topnienia 195-196°.
Przykład XLIV. a/Roztwór 17,0 g/84,8 mmoli/5'-metylo-2',3'-dihydro-spiro[cyklopentano-l,l'-/lH/-inden]-3'-onu, 17,5 ml /204 mmoli/ 3-buten-2-olu i 170 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 170 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 71 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjnązatęża się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 4:1/. Obok 4,0 g produktu otrzymuje się 12,7 g /59%/ /RS/-2'-/2-buten-l-ylo/-5'-metylo-2',3'-dihydro-spiro[cyklopentano-l,l'-/lH/inden]-3'-onu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 12,7 g /50,1 mmoli//RS/-2'-/2-buten-l-ylo/-5'-metylo-2',3'-dihydro-spiro[cyklopentano-1, Γ-/1 H/-inden]-3'-onu w 250 ml bezwodnego dichlorometanu i 50 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 60 minut strumień ozonu/3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 5,54 ml /75,5 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość traktuje 160 ml dichlorometanu i po dodaniu 15 ml wody i 15 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 150 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 12,0 g /99%/ /RS/-2'-/2-oksoetylo/-5'-metylo-2',3'-dihydro-spiro[cyklopentano-l,l'-/lH/inden]-3'-onu w postaci lekko czerwonego oleju.
c/ Roztwór 2,42 g /10 mmoli/ /RS/-2'-/2-oksoetylo/-5'-metvlo-2',3'-dihydro-spiro[cyklopentano-1, l'-/l H/inden]-3'-onu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut
179 511 roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /R/-l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelukrzemionkowym/eter dietylowy/heksan 3:2/. Otrzymuje się 2,06 g/73%//R/-l-[7'-metylo-l',4'-dihydro-spiro[cyklopentano-l,4'-indeno[l,2-b]pirol]-l'-ilo]-propan-2-olu w postaci czerwonego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 2,06 g /7,32 mmoli/ /R/-l-[7'-metylo-l',4'-dihydro-spiro[cyklopentano-l,4'-indeno[l,2-b]-pirol]-l'-ilo]-propan-2-olu i 4,03 ml /14,6 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,15 ml /14,6 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany zielony olej rozpuszcza się w 75 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,95 g /14,6 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną, mieszając, ogrzewa w ciągu 5 godzin do temperatury 70°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 4:1/. Otrzymuje się 1,34 g /60%/ /S/-l'-/2-azydo-propylo/-7'-metylo-l',4'-dihydro-spiro[cyklopentano]-l,4'-indeno[l,2-b]pirolu w postaci lekko czerwonego oleju.
e/ 1,34 g/4,37 mmoli/ /S/-l'-/2-azydo-propylo/-7'-metylo-l',4'-dihydro-spiro[cyklopentano]-1,4'-indeno[ 1,2-b]pirolu rozpuszcza się w 75 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 135 mg tlenku platyny w ciągu 4 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 507 mg /4,37 mmoli/ kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,23 g /71%/ fumaranu /S/-l-metylo-2-/7'-metylo-r,4'-dihydro-spiro[cyklopentano-l,4'-indeno[l,2-b]pirol]-l-ilo/-etyloaminy /1:1/ o temperaturze topnienia 192°.
Przykład XLV. a/ Roztwór 1,05 g /4,13 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-hydroksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu i 0,77 ml /8,26 mmoli/ bromku izopropylu, 1,14 g /8,26 mmoli/węglanu potasu w 30 mlN,N-dimetyloformamidu ogrzewa się w ciągu 48 godzin do temperatury 50°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 150 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml połowicznie stężonego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,35 g/28%//RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-izopropoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci pomarańczowego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b/ 0,35 g /1,17 mmoli/ ZRS/-l-/2-azydo-propylo/-7-izopropoksy-l ,4-dihydro-indeno/l ,2-b/pirolu rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 40 mg tlenku platyny w ciągu 4 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 68 mg /0,58 mmoli/ kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,22 mg /57%/ fumaranu /RS/-2-/7-izopropoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 192°.
Przykład XLVI. a/ Roztwór 8,0 g /54 mmoli/ 6-hydroksy-l-indanonu, 6,3 ml /59,4 mmoli/bromku cyklopentylowego, 16,4 g/119 mmoli/ węglanu potasu i 10 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu w 100 ml acetonu ogrzewa się w ciągu 35 godzin do temperatury 75°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 150 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml octanu etylu.
179 511
Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 3:1/. Otrzymuje się 9,45 g /81%/ 6-cyklopentoksy-l-indanonu w postaci pomarańczowego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b/ Roztwór 9,45 g /43,7 mmoli/ 6-cyklopentoksy-l-indanonu, 9,0 ml /105 mmoli/ 3-buten-2-olu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 63 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicązwrotną. Mieszaninę reakcyjnązatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 6:1/. Otrzymuje się 8,1 g /69%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-cyklopentoksy-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
c/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 8,1 g /29,9 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-cyklopentoksy-1 -indanonu w 150 ml bezwodnego dichlorometanu i 30 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 60 minut strumień ozonu /1,5 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu'3,29 ml /44,9 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 21 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość traktuje 75 ml dichlorometanu i po dodaniu 12,5 ml wody i 12,5 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wylewa się do 150 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 5,63 g Π3%! /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-cyklopentoksy-l-indanonu w postaci pomarańczowego oleju.
d/ Roztwór 2,58 g /10 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetyloA6-cyklopentoksy-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /RS/-l-amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /eter dietylowy/heksan 7:3/. Otrzymuje się 1,44 g /48%/ /RS/-l-/7-cyklopentoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan2-olu w postaci lekko żółtego oleju.
e/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,44 g /4,8 mmoli/ /RS/-l-/7-cyklopentoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 2,66 ml /19,3 mmoli/ trietyloaminy w 55 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,75 ml /9,6 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu ł ,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się następnie 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany zielony olej rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,62 g /9,6 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 16 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/heksan 1:4/. Otrzymuje się 1,27 g /82%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-cyklopentoksy-l,4dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo żółtawej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
f/ 1,27 g /3,93 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-cyklopentoksy-l,4-dihydro-indeno[l ,2-b]pirołu rozpuszcza się w 75 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 125 mg tlenku platyny w ciągu 16 godzin. Następnie odsącza się katalizator, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany lekko czerwony olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru die
179 511 tyłowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 198 mg /1,7 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza lekko różowe kryształy. Otrzymuje się 926 mg /80%/ fumaranu /RS/-2-/7-cyklopentoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 196-198°.
Przykład XLVU. a/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 12,0 g /81 mmoli/ 6-hydroksy-l-indanonu i 45,2 ml /162 mmoli/ trietyloaminy w 350 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 12,6 ml /162 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 200 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 150 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 100 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymuje się 18,3 g /99%/ 6-mcsyloksy-l -indanonu w postaci brunatnej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b/Roztwór 18,3 g/80,9mmoli/5-mesyloksy-1-indanonu, 16,7 ml/194mmoli/3-buten-2-olu i 300 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 400 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 46 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 4:1/. Obok 8,31 g produktu otrzymuje się 11,3 g /50%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-6-mesyloksy-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
c/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 11,3 g /40,3 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-6-mesyloksy-l-indanonu w 300 ml bezwodnego dichlorometanu i 60 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 55 minut strumień ozonu /2 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 4,51 ml /61,5 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 250 ml dichlorometanu i po dodaniu 25 ml wody i 25 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 200 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 9,38 g /85%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-mesyloksy-l-indanonu w postaci słabo brązowej substancji stałej o temperaturze topnienia 85-87°.
d/ Roztwór 2,31 g /8,59 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-mesyloksy-l-indanonu i 110 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,58 g /34,4 mmoli/ /RS/-l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/heksan 2:3/. Otrzymuje się 0,74 g /28%/ /RS/-l-/7-mesyloksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci lekko brązowej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
e/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 0,72 g /2,38 mmoli/ /RS/-1-/7-mesyloksy-1, 4-dihydro-indeno[l,2-b]-pirol-l-ilo/-propan-2-olui 1,33 ml/9,53 mmoli/trietyloaminy w 30 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,37 ml /4,77 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany zielony olej rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,62 g /4,77mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa się w ciągu 16 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml
179 511 wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 70 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/heksan 1:4/. Otrzymuje się 0,68 g /86%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-mesyloksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci lekko żółtawej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
f/ 0,66 g /2,0 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-mesyloksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 66 mg tlenku platyny w ciągu 4 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany lekko brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 116 mg /1,0 mmol/ kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza lekko różowe kryształy. Otrzymuje się 400 mg /55%/ fumaranu /RS/-2-/7-mesyloksy-l ,4-dihydro-indeno[l ,2-b]pirol-l -ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 201°.
Przykład XLVIII. a/ Do ochłodzonego do temperatury -70° roztworu 3,24 g /20,0 mmoli/ 5-metoksy-l- indanonu w 350 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się, mieszając, roztwór diizopropyloamidku litu świeżo sporządzony z 4,25 ml /30,0 mmoli/ diizopropyloaminy i 18,7 ml /30 mmoli/ 1,6 N n-butylolitu w heksanie, w 60 ml bezwodnego tetrahydrofirranu. Miesza się dalej w ciągu 45 minut w tej temperaturze, po czym wkrapla w ciągu 15 minut roztwór 1,6 ml /20,0 mmoli/ chloroacetonu w 60 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną doprowadza się w ciągu 100 minut do temperatury pokojowej i miesza dalej w ciągu 45 minut w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do 150 ml lodu, dodaje 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i oddziela fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahuje się raz 400 ml eteru dietylowego, połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymany czerwony olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 3:7/. Otrzymuje się 1,67 g surowego produktu, który przekrystalizowuje się z eteru dietylowego/heksanu. W wyniku krystalizacji otrzymuje się 1,21 g /56%/ /RS/-5-meto ksy-2-/2-oksopropyło/-l -indanonu w postaci lekko żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 73°.
b/ Roztwór 1,2 g /5,5 mmoli//RS/-5-metoksy-2-/2-oksopropylo/-1 -indanonu i 60 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 1,65 g /22,0 mmoli/ /RS/-l-amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 90 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogąchromatogrąfii kolumnowej na żelu krzemionkowym /eter dietylowy/heksan 7:3/. Otrzymuje się 1,17 g/82%/ /RS/-l-/6-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej, którą bez dalszego przekrystalizowania stosuje się w następnej reakcji.
c/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,16 g /4,51 mmoli/ /RS/-l-/6-metoksy-2-metylo-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-propan-2-olu i 2,5 ml /18,0 mmoli/ tnetyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,7 ml /9,0 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 60 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 60 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,58 mg /9,0 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjnąmieszając ogrzewa w ciągu 16 godzin do temperatury 80°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po. 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się
179 511
0,86 g /68%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-6-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci żółtego oleju.
d/ 0,85 g /3,01 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-6-metoksy-2-metylo-l ,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 8 5 mg tlenku platyny w ciągu 17 godzin. Następnie odsącza się katalizator, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany lekko żółty olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 175 mg /1,51 mmoli/ kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Miesza się w ciągu 19 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza lekko białe kryształy. Otrzymuje się 779 mg /82%/ fumaranu /RS/-2-/6-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 218°.
Przykład XLIX. a/Roztwór 12,3 g/61,2mmoli/5,6-dichloro-1-indanonu, 12,6ml /0,15 mola/ 3-buten-2-olu i 125 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 125 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 68 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej /heksan/eter dietylowy 4:1/. Obok 4,3 g eduktu otrzymuje się 10,8 g /69%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-5,6-dichloro-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 10,8 g /42,4 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/- 5,6-dichloro-1 -indanonu w 15 0 ml bezwodnego di chlorometanu i 3 0 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 45 minut strumień ozonu /3,5 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 4,66 ml /63,6 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość traktuje 150 ml dichlorometanu i po dodaniu 20 ml wody i 20 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 100 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 11,6 g surowego produktu, który krystalizuje się z heksanu/octanu etylu. W wyniku krystalizacji otrzymuje się 7,59 g /73%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-5,6-dichloro-l-indanonu w postaci słabo żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 93-96°.
c/ Roztwór 2,0 g /8,23 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-5,6-dichloro- 1-indanonu i 70 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,47 g /32,9 mmoli/ /RS/-l-amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /eter dietylowy/heksan 4:1/. Otrzymuje się 0,62 g /27%//RS/-l-/6,7-dichloro-l ,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-iloApropan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 0,6 g /2,12 mmoli/ /RS/-l-/6,7-dichloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 1,18 ml /8,5 mmoli/ trietyloaminy w 30 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,33 ml /4,25 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 50 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 275 mg /4,24 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjnąmieszając ogrzewa w ciągu 17 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 60 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 90 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii
179 511 kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,45 g /69%/ /RS/-1 -/2-azydo-propylo/-6,7-dichloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci prawie bezbarwnego oleju.
e/ 0,44 g /1,43 mmoli/ /RS/-1 -/2-azydo-propylo/-6,7-dichloro-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 45 mg tlenku platyny w ciągu 3 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 83 mg /0,72 mmola/ kwasu fumarowego w 5 ml metanolu. Miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 395 mg /81%/ fumaranu /RS/-2-/6,7-dichloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 203°.
Przykład L.a/ Roztwór 13,0 g /89 mmoli/ 4-metylo-1 -indanonu, 19,2 ml /0,22 mola/ 3-buten-2-olu i 170 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 170 ml 2,2-dimetoksy-propanu gotuje się w ciągu 46 godzin z oddzielaczem wody wypełnionym sitem molekularnym /0,4 nm, 2 mm, postać perełkowa/ pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 5:1/. Otrzymuje się 12,0 g /67%/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-4-metylo-1 -indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 12,0 g /60 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-l -ylo/-4-metylo-l-indanonu w 220 ml bezwodnego dichlorometanu i 45 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 90 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 6,6 ml /90 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość traktuje się 160 ml dichlorometanu i po dodaniu 20 ml wody i 20 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 200 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 10,6 g /94%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-4-metylo-l-indanonu w postaci lekko żółtego oleju.
c/ Roztwór 1,9 g /10,0 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-4-metylo-l -indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /RS/-1 -amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 45 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /eter dietylowy/heksan 7:3/. Otrzymuje się 0,63 g /28%/ /RS/-l-/5-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci białej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 0,63 g /2,8 mmoli/ /RS/-l-/5-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-ołu i 1,6 ml /11,2 mmoli/ trietyloaminy w 25 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,44 ml /5,6 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 50 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymaną zieloną substancję stałą rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,36 g /5,6 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa w ciągu 16 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,69 g /98%//RS/-l-/2-azydo-propylo/-5-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci słabo żółtego oleju.
179 511 e/ 0,69 g /2,7 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-5-metylo-l,4-dihydiO-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 70 mg tlenku platyny w ciągu 3 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 157 mg/1,35 mmoli/kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,34 g /44%/ fumaranu /RS/-2-/5-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 214°.
Przykład LI. a/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 10,1 g /50 mmoli/ /RS/-2-/2-buten- l-ylo/-4-chromanonu w 100 ml bezwodnego dichlorometanu i 300 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 55 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 15 minut argonem. Po dodaniu 5 ml /67,7 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość wraz z 5,62 g /55 mmoli/ N-acetyloetylenodiaminy rozpuszcza się w 100 ml stężonego kwasu octowego i gotuje pod chłodnicą zwrotną w ciągu 45 minut. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie w próżni a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/. Otrzymuje się 5,7g/45%//N-[2-/l,4-dihydro[l]benzo-pirano[4,3-b]pirol-l-ilo/-etylo]-acetamidu w postaci brunatnej substancji stałej, którąbez dalszego przekrystalizowania stosuje się w następnej reakcji.
b/Mieszaninę 2,5 g/ 9,7 mmoli/ N-[2-/l,4-dihydro-[l]-benzopirano[4,3-b]pirol-1 -ilo/-etylo]-acetamidu, 3,28 g/58 mmoli/ wodorotlenku potasu, 20 ml wody i 40 ml glikolu etylenowego ogrzewa się, mieszając w ciągu 23 godzin do temperatury 110°. Po ochłodzeniu mieszaninę wylewa się do 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml octanu etylu. Fazy organiczne przemywa się raz 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /dichlorometan/metanol/amoniak 200:10:1/. Otrzymany olej rozpuszcza się w 110 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i traktuje róztworem436 mg /3,8 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml bezwodnego metanolu. Miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym białe kryształy odsącza się na nuczy. Otrzymuje się 812 mg /31%/ fumaranu 2-/l,4-dihydro-/l/benzopirano[4,3-b]pirol-l-ilo/etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 180°.
Przykład LII. a/Roztwór 1,9g/10mmoli//RS/-2-/2-oksoetylo/-4-chromanonui 80mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /R/-l-amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 35 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 2:3/. Otrzymuje się 1,9 g /83%/ /R/-l-/l,4-dihydro-[l]benzopirano[4,3-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtego oleju.
b/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,88 g /8,2 mmoli/ /R/-l-/L,4-dihydro-[l]benzopirano[3,4-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 4,57 ml /32,8 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml bezwodnego dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,27 ml /16,4 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 280 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 140 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymaną brunatną substancję stałą rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 1,0 g /15,2 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa w ciągu 18 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego
179 511 roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,67 g/80%//S/-l-/2-azydo-propylo/-l,4-dihydro-[l]benzopirano[4,3-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
c/ 1,65 g /6,5 mmoli/ /S/-l-/2-azydo-propylo/-l,4-dihydro-[l]benzopirano[4,3-b]pirolu rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 170 mg tlenku platyny w ciągu 4 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 309 mg /2,67 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,35 mg /73%/ fumaranu /S/-1 -/1,4-dihydro-[l ]benzopirano[4,3-b]pirol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 194-195°.
Przykład LIII, a/ Roztwór 25 g /0,15 mola/ 5-chloro-l-indanonu, 31 mg /0,36 mola/3-buten-2-olu i 250 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 31 ml 2,2-dimetoksypropanu i 250 ml bezwodnego toluenu gotuje się w ciągu 17 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną następnie zatęża się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 5:1/. Otrzymuje się 11,9 g /36%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-5-chloro-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 11,9 g /53,9 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1-ylo/-5-chloro-l-indanonu w 200 ml bezwodnego dichlorometanu i 100 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 60 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 5,9 ml /80,9 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość traktuje 50 ml dichlorometanu i po dodaniu 12 ml wody i 12 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 100 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 100 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni i otrzymany surowy produkt krystalizuje z octanu etylu/heksanu. Otrzymuje się 8,98 g /80%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-6-chloro-l-indanonu w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 66°.
c/ Roztwór 2 g /9,6 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-5-chloro-l-indanonu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 90 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,88 g /38,3 mmoli/ /RS/-1 -amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 35 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 30 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:1/. Otrzymuje się 1,9 g /80%/ /RS/-l-/6-chloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju, który bezpośrednio stosuje się do dalszej reakcji.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,9 g /7,7 mmoli/ /RS/-1 -/6-chloro-1,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 4,3 ml /30,6 mmoli/ trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,2 ml /15,3 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się następnie 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 1,0 g/15,3 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewaw ciągu 17 godzin do temperatury 50°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego i raz 140 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 140 ml wody i 140 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się
179 511 drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,8 g /38%/ /RS/-1 -/2-azydo-propylo/-6-chloro-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu w postaci żółtawego oleju.
e/ 0,8 g /2,9 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-6-chloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 80 mg tlenku platyny w ciągu 3 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 150 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 170 mg/1,46 mmoli/kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 780 mg /87%/ fumaranu /RS/-2-/6-chloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 212°.
Przykład LIV. a/ Roztwór 11,9 g /66,7 mmoli/ 7-metoksy-4-chromanonu, 13,8 ml /0,16 mola/3-buten-2-olu i 120 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 14mI2,2-dimetoksypropanui 120 ml bezwodnego toluenu gotuje się w ciągu 24 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 4:1/. Otrzymuje się 6,3 g /41%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-7-metoksy4-chromanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 6,25 g /26,9 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-7-metoksy-4-chromanonu w 90 ml bezwodnego dichlorometanu i 30 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 1 godziny strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 15 minut argonem. Po dodaniu 3 ml /40,5 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 60 ml dichlorometanu i po dodaniu 15 ml wody i 15 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 100 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 70 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 2,9 g /49%/ 2-/2-oksoetylo/-7-metoksy-4-chromanonu w postaci żółtego oleju.
c/ Roztwór 2,38 g /10,8 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-7-metoksy-4-chromanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 90 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,25 g /43,2 mmoli/ /RS/-l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 35 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 2:3/. Otrzymuje się 1,95 g /70%/ /RS/-l-/l,4-dihydro-8-metoksy[l]-benzopirano[4,3-b]-pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,92 g /7,4 mmoli/ /RS/-l-/l,4-dihydro-8-metoksy[l]benzopirano[4,3-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olui4,13 ml/29,6 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml bezwodnego dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,15 ml /14,8 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 280 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 140 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,96 g /14,8 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjnąmieszając ogrzewa w ciągu 18 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,58 g/75%//RS/-l-/2-azydo-propylo/-l,4-dihydro-8-metoksy[l]benzopirano[4,3-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
179 511 e/ 1,57 g /5,5 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-l,4-dihydro-8-metoksy[l]benzopirano[4,3-b]pirolu rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego etanolu i uwodorniana 160 mg tlenku platyny w ciągu 17 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 281 mg /2,45 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,42 mg/86%/fumaranu/RS/-l-/l,4-dihydro-[l]benzopirano[4,3-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 197-198°.
Przykład LV. a/ Roztwór 50,0 g /0,31 mola/ 5-metoksy-l-indanonu, 80 ml /0,92 mola/ 3-buten-2-olu, 132 ml /1,08 moli/ 2,2-dimetoksypropanu i 600 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 500 ml toluenu, doprowadza się do wrzenia. Otrzymaną mieszaninę metanolowo/acetonową oddestylowuje się i roztwór reakcyjny gotuje następnie jeszcze w ciągu 48 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu roztwór odparowuje się w próżni. W wyniku oczyszczania na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 5:1/ otrzymuje się 1 9,2 g /31%/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-5-metoksy-l-indanonu w postaci jasnożółtego oleju.
b/Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 19,2 g /89 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-5-metoksy-l-indanonu w 600 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 85 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się tlenem i wprowadza 9,1 ml /0,12 mola/ siarczku dimetylowego do zimnego roztworu. Przez noc roztwór uzyskuje temperaturę pokojową i odparowuje się w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym z zaadsorbowanym roztworem kwasu szczawiowego /600 g żelu krzemionkowego, 100 ml 10% roztworu kwasu szczawiowego/, z zastosowaniem dichlorometanu. Otrzymuje się 14,1 g/78%//RS/-2-/2-oksoetylo/-5-metoksy-l-indanonu wpostaci żółtego oleju.
c/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 13,8 g /61,5 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-5-metoksy-1 -indanonu w 200 ml bezwodnego dichlorometanu i 100 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 60 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 6,82 ml /92,2 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 200 ml dichlorometanu i po dodaniu 25 ml wody i 25 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wylewa się do 100 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 100 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 11,6 g /92%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-5-metoksy-1 -indanonu w postaci żółtego oleju, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnej reakcji.
d/ Roztwór 2 g /9,8 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-5-metoksy-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 90 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,94 g /39,2 mmoli/ /RS/-l-amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 35 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 25 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen/. Otrzymuje się 1,6 g /67%/ /RS/-l-/6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]-pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
e/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztwoiu 1,41 g /5,8 mmoli/ /RS/-l-/6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 3,24 ml /23,2 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,9 ml /11,6 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 150 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem
179 511 magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 558 mg /8,6 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 7 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 mł wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 140 ml wody i 140 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,75 g /48%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
f/ 0,75 g/2,8 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l ,2-b]pirolu rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 60 mg tlenku platyny w ciągu 16 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 324 mg /2,79 mmoli/ kwasu fumarowego w 50 ml metanolu. Miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 530 mg /63%/ fumaranu /RS/-2-/6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 189°.
Przykład LVI.a/Roztwór 1,9g/10mmoli//RS/-2-/2-oksoetylo/-4-chromanonui80mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /S/-l-amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 35 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 2:3/. Otrzymuje się 1,73 g /76%/ /S/-l-/l,4-dihydro-[l]-benzopirano[4,3-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtego oleju.
b/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,7 g /7,4 mmoli/ /S/-1-/1,4-dihydro-[l]benzopirano[4,3-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 4,13 ml /29,7 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml bezwodnego dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,15 ml /14,8 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 200 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 140 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymaną brunatną substancję stałą rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,88 g /13,5 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 18 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,49 g /79%/ /R/-l-/2-azydo-propylo/-l,4-dihydro-[l]benzopirano[4,3-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
c/ 1,47 g /5,8 mmoli/ /R/-l-/2-azydo-propylo/-l,4-dihydro-[l]benzopirano[4,3-b]pirolu rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 150 mg tlenku platyny w ciągu 18 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 294 mg /2,53 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Miesza się wciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,3 g /79%/ fumaranu /R/-1-/1,4-dihydro-[l]benzopirano[4,3-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 194-195°.
Przykład LVII.0,5g/l,8mmoli/N-[2-/4,5-dihydro-7-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etylo]-acetamidu ogrzewa się w atmosferze argonu w 21 ml glikolu etylenowego/wody 2:1 w obecności 0,60 g/10,7 mmoli/wodorotlenku potasu w ciągu 23 godzin do temperatury 140°. Następnie
179 511 chłodzi się i mieszaninę reakcyjną wylewa do 100 ml połowicznie stężonego roztworu chlorku sodu. Ekstrahuje się trzykrotnie eterem dietylowym, połączone wyciągi przemywa się raz nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Surowy produkt rozpuszcza się w 20 ml eteru dietylowego i wkrapla do roztworu 245 mg /2,11 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Miesza się w ciągu 1 godziny i odsysa żółtawe kryształy. Otrzymuje się 241 mg /38%/ fumaranu 2-/4,5-dihydro-7-metoksy-1 H-benz[o]indol-1 -ilo/-etyloaminy /1:0,8/ o temperaturze topnienia 195°.
Przykład LVIII. a/ 35,25 g /0,2 mola/ 5-metoksy-1 -tetralonu i 61 ml /0,8 mola/ N,N-dimetylohydrazyny ogrzewa się w atmosferze argonu w ciągu 5 godzin do temperatury około 80°. Następnie chłodzi się, dodaje 200 ml 10% roztworu chlorku sodu i kilkakrotnie ekstrahuje eterem dietylowym. Suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Oleistą pozostałość destyluje się przez 10 cm kolumnę Vigreux. Otrzymuje się w temperaturze 85-95°/0,l χ 102 Pa 36,4 g /83%/ Ν,Ν-dimetylohydrazonu 5-metoksy-1-tetralonu w postaci żółtego oleju.
b/ 3,12 g /14,3 mmoli/Ν',N'-dimetylohydrazonu 5-metoksy-1-tetralonu i 4,15 ml DMPU rozpuszcza się w atmosferze argonu w 70 ml absolutnego THF i chłodzi do temperatury -75°. Następnie wkrapla się 10,7 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -75°, po czym powoli traktuje się 2,0 ml /17,1 mmoli/ dimetyloacetalu aldehydu bromooctowego. Pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 26 godzin. W temperaturze około 0° dodaje się 20 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Następnie suszy się nad siarczanem sodu, sączy, odparowuje, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu, a następnie toluenu/octanu etylu 9:1. Otrzymuje się 1,62 g/37%/N,N-dimetylohydrazonu 2-/2,2-dimetoksy- l-etylo/-5-metoksy-1 -tetralonu w postaci oleju.
c/ 280 mg /0,9 mmoli/ Ν,Ν-dimetylohydrazonu 2-/2,2-dimetoksy-l-etylo/-5-metoksy1-tetralonu rozpuszcza się w 12,5 ml THF i dodaje 5 ml buforu fosforanowego /otrzymanego z2mll/15M diwodorofosforanu potasu i 3 ml 1/15 M wodoro fosforanu disodowego/ oraz 156 mg /0,9 mmola/ dihydratu chlorku miedzi/II/. Miesza się w ciągu 3,5 godziny w temperaturze pokojowej, przy czym reakcja dobiega końca. Następnie traktuje się 10 ml 20% roztworu chlorku amonu i 0,8 ml stężonego amoniaku. Następnie ekstrahuje się kilkakrotnie octanem etylu, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym najpierw za pomocą toluenu, a następnie, toluenu/octanu etylu 9:1. Otrzymuje się 180 mg /80%/ 2-/2-oksoetylo/-5-metoksy-l-tetralonu w postaci żółtawego oleju /Rf= 0,31, żel krzemionkowy /toluen/octan etylu 9:1//.
d/ 175 mg /0,7 mola/2-/2-oksoetylo/-5-metoksy-l-tetralonu i 144 mg /1,4 mmoli/ N-acetyloetylenodiaminy ogrzewa się w atmosferze argonu w 4 ml kwasu octowego w ciągu 1,5 godziny pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza w 25 ml wody i kilkakrotnie ekstrahuje dichlorometanem. Po chromatografii na 20 g żelu krzemionkowego za pomocą octanu etylu otrzymuje się zielonkawy olej. Dla oczyszczenia krystalizuje się go z toluenu. Otrzymuje się 91 mg/46%/N-[2-/4,5-dihydro-6-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etylo]-acetamidu o temperaturze topnienia 133°.
e/3,34 g/11,7 mmoli/N-[2-/4,5-dihydro-6-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etylo]-acetamidu ogrzewa się w atmosferze argonu 75 ml glikolu etylenowego/wody 2:1 w obecności 3,93 g /58,8 mmoli/, wodorotlenku potasu w ciągu 23 godzin do temperatury 140°. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i wylewa do 300 ml połowicznie stężonego roztworu chlorku sodu. Ekstrahuje się trzykrotnie eterem dietylowym, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Surowy produkt rozpuszcza się w 30 ml metanolu i traktuje 1,61 g /13,8 mmoli/ kwasu fumarowego. Wytrącone kryształy przkrystalizowuje się z 140 ml metanolu. Otrzymuje się 3,8 g /90%/ fumaranu 2-/4,5-dihydro-6-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etyloaminy /1:1/ w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 198°.
Przykład LIX. 6,30 g /22,2 mmoli/ N-[2-/4,5-dihydro-8-metoksy-1 H-benz[g]indol-l-ilo/-etylo]-acetamidu ogrzewa się w atmosferze argonu w 64 ml glikolu etylenowego/wody 2:1 w obecności 7,40 g /132 mmoli/ wodorotlenku potasu w ciągu 21 godzin do
179 511 temperatury 140°. Następnie chłodzi się i mieszaninę reakcyjną wylewa się do 250 ml połowicznie stężonego roztworu chlorku sodu. Następnie ekstrahuje się trzykrotnie eterem dictylowym, połączone wyciągi przemywa się raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Surowy produkt rozpuszcza się w 100 ml metanolu i traktuje 2,6 g /22,4 mmoli/ kwasu fumarowego. Wytrącone kryształy przekrystalizowuje się z 340 ml metanolu. Otrzymuje się 3,8 g /48%/ fumaranu 2-/4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etyloaminy /1:1/ w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 183-185°.
Przykład LX. a/ 8,85 g /49,0 mmoli/ 8-chloro-I-tetralonu rozpuszcza się w atmosferze argonu w 90 ml tetrachlorometanu i dodaje 21,0 ml /245 mmoli/ 3-buten-2-olu i 190 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Roztwór reakcyjny ogrzewa się z oddzielaczem wody w ciągu 9 dni pod chłodnicązwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość poddaj e chromatografii na 200 g żelu krzemionkowego najpierw za pomocą heksanu/octanu etylu 9:1, a następnie heksanu/octanu etylu 4:1. Obok większych ilości /8,3 g/ nie przereagowanego produktu otrzymuje się 4,1 g /35%/ 2-/2-buten-l-ylo/-8-chloro-l-tetralonu w postaci żółtego oleju.
b/ 7,7 g /32,8 mmoli/ 2-/2-butenylo/-8-chloro-l-tetralonu rozpuszcza się w mieszaninie 220 ml dichlorometanu i 60 ml metanolu, chłodzi do temperatury -75° i wiązanie podwójne poddaje się ozonowaniu w znany sposób. Mieszaninę reakcyjną przepłukuje się tlenem i argonem, po czym wkrapla 4,8 ml /65,6 mmoli/ siarczku dimetylowego. Powoli ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza jeszcze w ciągu 15 godzin. Surowy produkt w ilości 10,8 g rozpuszcza się w około 100 ml dichlorometanu i dodaje do mieszaniny 12ml 10% wodnego kwasu szczawiowego, 120 g żelu krzemionkowego i 300 ml dichlorometanu, po czym miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się 6,4 g /83%/ 8-chloro-2-/2-oksoetylo/-l-tetralonu w postaci jasnobrązowego oleju drogą wymywania dichlorometanem.
c/325 mg/1,46 mmoli/ 8-chloro-2-/2-oksoetylo/-l-tetralonu i 290 mg /2,84 mmoli/ N-acetyloetylenodiaminy ogrzewa się w atmosferze argonu w 14 ml kwasu octowego w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza w 10 ml wody i kilkakrotnie ekstrahuje octanem etylu. W wyniku chromatografii na 20 g żelu krzemionkowego za pomocą heksanu/octanu etylu 1:1, a następnie za pomocą octanu etylu otrzymuje się 190 mg /45%/ N-[2-/9-chloro-4,5-dihydro-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etylo]-acetamidu w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 146-147°.
d/ 1,55 g /5,3 mmoli/ N-[2-/9-chloro-4,5-dihydro-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etylo]-acetamidu ogrzewa się w atmosferze argonu w 23 ml glikolu etylenowego/wody 2:1 w obecności 1,80 g /32,1 mmoli/ wodorotlenku potasu w ciągu 21 godzin do temperatury 140°. Następnie chłodzi się i mieszaninę reakcyjną wylewa do 60 ml połowicznie stężonego roztworu chlorku sodu. Ekstrahuje się trzykrotnie eterem dietylowym, połączone wyciągi przemywa się raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Surowy produkt rozpuszcza się w 10 ml metanolu i traktuje 0,62 g /5,3 mmoli/ kwasu fumarowego. Wytrącone kryształy przekrystalizowuje się z 20 ml metanolu. Otrzymuje się 1,26 g /65%/ fumaranu 2-/9-chloro-4,5-dihydro-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etyloaminy /4:5/ w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 181-183°.
Przykład LXI. 1,80g/6,2mmoli/ N-[6-chloro-2-/4,5-dihydro-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etylo]-acetamidu ogrzewa się w atmosferze argonu w 17 ml glikolu etylenowego/wody 12:5 w obecności 0,9 g /16,1 mmoli/ wodorotlenku potasu w ciągu 20 godzin do temperatury 140°. Następnie chłodzi się i traktuje 140 ml połowicznie stężonego roztworu soli kuchennej. Trzykrotnie ekstrahuje się eterem dietylowym, połączone wyciągi przemywa się raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Brunatny olej poddajc się chromatografii na 50 g żelu krzemionkowego za pomocądichlorometanu/metanolu/19:1, potem 9:1/. Surowy produkt rozpuszcza się w 7 ml eteru dietylowego i dodaje 0,98 g /8,4 mmoli/ kwasu fumarowego. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość przekrystalizowuje z 50 ml chloroformu/etanolu 4:1. Otrzymuje się 1,41 g /62%/ fumaranu 2-/6-chloro-4,5-dihydro-lHbenz[g]indol-l-ilo/-etyloaminy /1:17 o temperaturze topnienia 187-188°.
179 511
Przykład LXII. 0,5 g /1,7 mmoli/ N-[7-chloro-2-/4,5-dihydro-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etylo]-acetamidu ogrzewa się w atmosferze argonu w 4,5 ml glikolu etylenowego/wody 2:1 w obecności 0,25 g /4,5 mmoli/ wodorotlenku potasu w ciągu 22 godzin do temperatury 140°. Następnie chłodzi się i traktuje 40 ml wody i 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Ekstrahuje się trzykrotnie eterem dietylowym, połączone wyciągi przemywa się raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Surowy produkt rozpuszcza się w 30 ml eteru dietylowego i wkrapla do zawiesiny 208 mg /1,79 mmoli/ kwasu fumarowego w 30 ml eteru dietylowego. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość przekrystalizowuje się z 75 ml etanolu/octanu etylu 3:2. Otrzymuje się 355 g /58%/ fumaranu 2-/7-chloro-4,5-dihydro-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etyloaminy /1:1/ o temperaturze topnienia 176-177° w postaci białych kryształów.
Przykład ΕΧΠΙ. 1,0g/3,4mmoli/ N-[8-chloro-2-/4,5-dihydro-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etylo]-acetamidu ogrzewa się w atmosferze argonu w 7,5 ml glikolu etylenowego/wody 2:1 w obecności 0,50 g /8,9 mmoli/ wodorotlenku potasu w ciągu 24 godzin do temperatury 140°. Następnie mieszaninę chłodzi się i wylewa do 75 ml wody z lodem. Po dodaniu 25 ml nasyconego roztworu chlorku sodu trzykrotnie ekstrahuje się eterem dietylowym, połączone wyciągi przemywa się raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Surowy produkt rozpuszcza się w 20 ml eteru dietylowego i wkrapla do zawiesiny 406 mg /3,5 mmoli/ kwasu fumarowego w 80 ml eteru dietylowego. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość przekrystalizowuje się z 90 ml etanolu/octanu etylu 5:4. Otrzymuje się 556 mg /45%/ fumaranu 2-/8-chloro-4,5-dihydro-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etyloaminy/1:1 / o temperaturze topnienia 179-180° w postaci białych kryształów.
Przykład LXIV. a/ Roztwór 23,9 g /0,145 mola/ 4-tiochromanonu, 30 ml /0,35 mola/ 3-buten-2-olu i 240 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 30 ml 2,2-dimetoksypropanu i 240 ml bezwodnego toluenu gotuje się w ciągu 20 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną następnie zatęża się w próżni i oczyszcza drogąchromatogrąfii kolumnowej na żelu krzemionkowym/heksan/eter dietylowy 5:1/. Otrzymuje się 15,3 g/48%//RS/-2-/2-buten-l-ylo/-4-tiochromanonu w postaci żółtego oleju.
b/Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 3 g /13,7 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-4-tiochromanonu w 100 ml bezwodnego dichlorometanu i 30 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 15 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 2 ml /20,5 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 50 ml dichlorometanu i po dodaniu 5 ml wody i 25 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 50 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 50 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 2,8 g /99%/ 2-/2-oksoetylo/-4-tiochromanonu w postaci żółtego oleju, który bez dalszego przekrystalizowania stosuje się w następnej reakcji.
c/ Roztwór 2 g /9,7 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-4-tiochromanonu i 120 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,9 g /38,6 mmoli/ /RS/-l-amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 35 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 20 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogąchromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:1/. Otrzymuje się 1,8 g /76%/ /RS/-l-/l,4-dihydro-[l]benzotiopirano[4,3-b]-pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci jasnobrązowej substancji stałej, którą bez dalszego przekrystalizowania stosuje się w następnej reakcji.
d/Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,8 g/7,3 mmoli//RS/-1-/1,4-dihydro[l]benzotiopirano[4,3-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 4,1 ml /29,3 mmoli/ trietyloaminy
179 511 w 50 ml bezwodnego dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,15 ml /14,7 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 180 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 140 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,96 g/14,7 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 17 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 120 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,17 g /59%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-l,4-dihydro-[l]benzotiopirano[4,3-b]pirolu w postaci lekko żółtego oleju.
e/ Do zawiesiny 247 mg /6,49 mmoli/ wodorku litowoglinowego w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się, mieszając, 1,17 g /4,3 mmoli/ /RS/-1 -/2-azydo-propylo/-l ,4-dihydro-[l]benzotiopirano[4,3-b]pirolu rozpuszczonego w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Następnie gotuje się w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Hydrolizę prowadzi się za pomocą 20% wodnego tetrahydrofuranu. Fazę ciekłą oddziela się, a pozostałość ponownie wygotowuje w ciągu 15 minut z 50 ml 20% wodnego tetrahydrofuranu. Połączone roztwory zadaje się 100 ml eteru dietylowego, oddziela fazę organiczną, a fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 970 mg /92%/ bezbarwnego oleju, który rozpuszcza się 100 ml bezwodnego eteru dietylowego. sączy i mieszając zadaje roztworem 461 mg /3,97 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokoj owej, po czym odsącza słabo żółte kryształy. Otrzymuj e się 1,2 g /77%/ fumaranu /RS/-l-/l,4-dihydro-[l]benzotiopirano[4,3-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etylo-aminy /1:1/ o temperaturze topnienia 201°.
Przykład LXV a/ Roztwór 29,5 g/0,22 mola/1 -indanonu, 73,5 ml/0,85 mola/ 3-buten2-olu, 77,0 ml /0,63 mola/ 2,2-dimetoksypropanu i 400 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 400 ml toluenu gotuje się w ciągu 24 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu roztwór przemywa się 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Wodę z przemywania ekstrahuje się 150 ml octanu etylu, fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. W wyniku oczyszczania na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 7:1/ otrzymuje się 19,8 g /48%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-l-indanonu w postaci jasnożółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 19,8 g /0,11 mola/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-l-indanonu w 700 ml bezwodnego dichlorometanu i 200 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 120 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się tlenem, po czym do zimnego roztworu wprowadza się 11,0 ml /0,15 mola/ siarczku dimetylowego. Przez noc roztwór doprowadza się do temperatury pokojowej, po czym odparowuje się w próżni. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym /octan etylu/. Otrzymuje się 10,1 g /43%/ /RS/-2-/2,2-dimetoksyetylo/-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
c/ Roztwór 1,7 g /7,7 mmoli/ /RS/-2-/2,2-dimetoksyetylo/-l-indanonu, 25 g /0,25 mola/ N-acetyloetylenodiaminy i 30 ml kwasu trifluorooctowego w 500 ml etanolu gotuje się w ciągu 96 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu i dodaniu 21,5 g wodorotlenku sodu w 100 ml wody odparowuje się do objętości około 100 ml. Mieszaninę traktuje się 200 ml octanu etylu i przemywa kolejno 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, 4 x 100 ml IN kwasu solnego, 4 x 100 ml 2N ługu sodowego i 100 ml wody. Fazy wodne z przemywania ekstrahuje się 100 ml octanu etylu, łączy fazy organiczne, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Pozostałość oczyszcza się na zasadowym tlenku glinu /III, dichlorometan/ i potem na żelu krzemionkowym /octan etylu/. Otrzymuje się 0,4 g /22%/ /N-[2-/l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/etylo]-acetamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
179 511 d/ 385 g /1,6 mmoli/ N-[2-/1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-etylo]-acetamidu ogrzewa się w atmosferze argonu w 6 ml glikolu etylenowego/wody 2:1 w obecności 540 mg /9,6 mmoli/ wodorotlenku potasu w ciągu 22 godzin w temperaturze 140°. Następnie chłodzi się i traktuj e 20 ml połowicznie stężonego roztworu chlorku sodu. Ekstrahuje się trzykrotnie eterem dietylowym, połączone wyciągi suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Brunatny olej rozpuszcza się w 5 ml metanolu i traktuje 185 mg /1,59 mmoli/ kwasu fumarowego, przy czym wytrącają się jasnobrązowe kryształy, które rozpuszcza się w 50 ml ciepłego metanolu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej produkt wykrystalizowuje wskutek powolnego dodawania 50 ml eteru dietylowego. Otrzymany produkt ogrzewa się w ciągu 1 godziny w 15 ml eteru III-rz.butylowometylowego, odsysa i suszy w próżni. Otrzymuje się 220 mg /53%/ fumaranu 2-/l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-etyloaminy/l :0,5/o temperaturze topnienia 201-202°.
Przykład LXVLa/Roztwór29,6g/0,20mola/benzosuberonu/benzocykloheptanonu/i 60,9 ml /0,80 mola/N,N-dimetylohydrazyny w 150 ml bezwodnego etanolu gotuje się w ciągu 3 dni pod chłodnicą zwrotną. Etanol i nadmiar Ν,Ν-dimetylohydrazyny usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i suszy nad siarczanem magnezu. W wyniku destylacji przez 10 cm kolumnę.Vigreux otrzymuje się 32,9 g /83%/ Ν',Ν'-dimetylohydrazonu benzosuberonu w postaci żółtego oleju o temperaturze wrzenia 78-81°C/0,2 χ 102 Pa.
b/ W atmosferze argonu roztwór 33,6 g /0,17 mola/ Ν',Ν'-dimetylohydrazonu benzosuberonu i 29,9 ml /0,20 mola/ N, N, Ν', N-tetrametyloetylenodiaminy w 400 ml absolutnego tetrahydrofuranu chłodzi się do temperatury -70° i w ciągu 15 minut wkrapla 106 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Następnie miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -70°, pozostawia do ogrzania do temperatury -30° i do mieszaniny wkrapla w tej temperaturze 23,4 ml /0,20 mola/ dimetyloacetalu aldehydu bromooctowego. Następnie miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze -30°, po czym pozostawia przez noc do ogrzania do temperatury pokojowej i roztwór traktuje 500 ml wody. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu /1 x 500 ml, 2 x 100 ml/, fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. W wyniku chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 10:1 - 3:1/ otrzymuje się 37,7 g /78%/ Ν',Ν'-dimetylohydrazonu /RS/-2-/2,2-dimetoksyetylo/-benzosuberonu w postaci pomarańczowo żółtego oleju.
c/ Zawiesinę 37,7 g /0,13 mola/ Ν',Ν'-dimetylohydrazonu /RS/-2-/2,2-dimetoksyetylo/-benzosuberonu, 30,2 g /0,37 mola/ octanu sodu i 78,8 g /0,37 mola/ nadjodanu sodu w 2000 ml tetrahydrofuranu zadaje się 300 ml kwasu octowego i miesza przez noc w temperaturze 50°. Mieszaninę chłodzi się, wylewa do 3000 ml wody i ekstrahuje dichlorometanem /1 x 3000 ml, 2 x 1000 ml/. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. W wyniku chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 2:1/ otrzymuje się 8,2 g /25%//RS/-2-/2,2-dimetoksyetylo/-benzosuberonu w postaci czerwonego oleju obok 9,7 g /26%/ substancji wyjściowej.
d/ 8,2 g /RS/-2-/2,2-dimetoksyetylo/-benzosuberonu poddaje się chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym z zaadsorbowanym roztworem kwasu szczawiowego /180 g żelu krzemionkowego i 20 ml 10% roztworu kwasu szczawiowego/. Otrzymuje się 6,2 g /90%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-benzosuberonu w postaci czerwonego oleju.
e/ Roztwór 6,2 g /30 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-benzosuberonu i 3,3 g /32 mmoli/ N-acetyloetylenodiaminy w 50 ml bezwodnego dichlorometanu zadaje się 50 g sita molekularnego 4 10’2 nm i gotuje przez noc pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu sączy się przez celit, odparowuje w próżni i pozostałość krystalizuje z heksanu/octanu etylu 2:1. Otrzymuje się 4,0 g /50%/ N-[2-/1,4,5,6-tetrahydro-benzo[6,7]cyklohepta-[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-etylo]-acetamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
f/ 1,80 g /6,7 mmoli/ N-[2-/l,4,5,6-tetrahydro-benzo[6,7]cyklohepta[l,2-b]pirol-l-ilo/-etylo]-acetamidu ogrzewa się w atmosferze argonu w 18 ml glikolu etylenowego/wody 2:1 w obecności l,0g/17,8 mmoli/wodorotlenku potasu w ciągu 24 godzin do temperatury 140°. Następnie chłodzi się i mieszaninę reakcyjną wylewa do 140 ml połowicznie stężonego roztworu chlorku sodu. Ekstrahuje się trzykrotnie eterem dietylowym, połączone wyciągi przemywa raz
179 511 nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Tak otrzymany olej poddaje się chromatografii na 60 g żelu krzemionkowego za pomocąchlorku metylenu/metanolu 19:1. Surowy produkt rozpuszcza się w 5 ml eteru dietylowego i zadaje 505 mg /4,35 mmoli/ kwasu fumarowego w 10 ml eteru dietylowego. Kryształy odsącza się i przekrystalizowuje z 50 ml octanu etylu/etanolu 2:1. Otrzymuje się 1,65 g /72%/ fumaranu 2-/l,4,5,6-tetrahydro-benzo[6,7]cyklohepta[l,2-b]pirol-l-ilo/-etyloaminy /1:1/ w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 175-176°.
Przykład LXVII. a/ Roztwór 26,4 g /0,16 mola/ 7-metoksy-l-indanonu, 33,6 ml /0,39 mola/ 3-buten-2-olu i 265 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 33,6 ml 2,2-dimetoksy-propanu i 265 ml bezwodnego toluenu gotuje się w ciągu 17 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 5:1/. Otrzymuje się 9,9 g/28%//RS/-2-/2-buten-l-ylo/-7-metoksy-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 9,9 g /45,8 mola/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-7-metoksy-l -indanonu w 200 ml bezwodnego dichlorometanu i 100 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 45 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 5 ml /67,7 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość traktuje 200 ml dichlorometanu i po dodaniu 20 ml wody i 20 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 100 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 100 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni i otrzymany surowy produkt krystalizuje z octanu etylu/heksanu. Otrzymuje się 6,6 g /71%/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-7-metoksy-1-indanonu w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 102°.
c/ Roztwór 2,04 g /10 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-7-metoksy-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 90 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,0 g /40 mmoli/ /RS/-1 -amino-2-propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 35 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 25 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 2:3/. Otrzymuje się 1,1 g/45%//RS/-l-/8-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,1 g /4,5 mmoli/ /RS/-l-/8-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 2,5 ml /18,0 mmoli/ trietyloaminy w 25 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,7 ml /9,0 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 200 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 526 mg /8,1 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 29 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 140 ml wody i 140 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,68 g /56%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-8-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
e/ 0,67 g /2,5 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-8-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 25 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 67 mg tlenku platyny w ciągu 5
179 511 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 273 mg/2,35 mmoli/ kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 22 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 559 mg ΠΑ-%1 fumaranu /RS/-2-/8-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 193°.
Przykład LXVIII. a/ Roztwór 23,3 g /0,105 mola/ /RS/-3-fenylo-l-tetralonu, 21,6 ml /0,25 mola/ 3-buten-2-olu i 230 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 21,6 ml 2,2-dimetoksypropanu i 230 ml bezwodnego toluenu gotuje się w ciągu 30 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 4:1/. Otrzymuje się 11,9 g /41%//2RS/3RS/-2-/2-buten-l-ylo/-3-fenylo-l-tetralonu w postaci czerwonego oleju.
b/Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 11,8 g/42,7 mmoli//2RS/3RS/-2-/2-buten-l-ylo/-3-fenylo-l-tetralonu w 300 ml bezwodnego dichlorometanu i 100 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 40 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 4,45 ml /60,8 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość traktuje 300 ml dichlorometanu i po dodaniu 30 ml wody i 30 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 100 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 100 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni i otrzymany surowy produkt oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/octan etylu 9:1/. Otrzymuje się 9,7 g /86%/ /2RS/3RS/-2-/2-oksoetylo-/-3-fenylo-l-tetralonu w postaci żółtego oleju.
c/Roztwór 2 g /7,6 mmoli/ /2RS/3RS/-2-/2-oksoetylo/-3-fenylo-1 -tetralonu i 80 mgkwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,18 g /29,0 mmoli/ /RS/-l-amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 30 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 25 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjnąoczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:9/. Otrzymuje się 1,04 g /45%/ /2RS/4RS/-l-/4,5-dihydro-4-fenylo-lH-benz[g]indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,04 g /3,4 mmoli/ /2RS /4RS/-1 -/4.5-dihydro-4-fenylo-lH-benz[g]indol-l-ilo/-propan-2-olu i 1,9 ml /13,6 mmoli/ trietyloammy w 30 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,53 ml /6,8 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 200 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje się 130 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 25 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,45 g /6,8mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając, ogrzewa w ciągu 6 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 473 mg /42%/ /2RS/4RS/-l-/2-azydo-propylo/-4,5-dihydro-4-fenylo-l H-benz[g]indolu w postaci bezbarwnego oleju.
e/ 473 mg /1,44 mmoli/ /2RS/4RS/-l-/2-azydo-propylo/-4,5-dihydro-4-fenylo-lH-benz[g]indolu rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego·etanolu i uwodornia na 50 mg tlenku platyny w ciągu 5
179 511 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 148 mg/1,28 mmoli/ kwasu fumarowego w 5 ml metanolu. Miesza się w ciągu 7 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 446 mg/74%/ fumaranu /2RS/4RS/-2-/4,5-dihydro-4-fenylo-lH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:1/ o temperaturze topnienia 187°.
Przykład LXIX. a/ Roztwór 20 g /96 mmoli/ /RS/-3-fenylo-l-indanonu, 20 ml /0,23 mola/ 3-buten-2-olu i 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 20 ml 2,2-dimetoksy-propanu i 200 ml bezwodnego toluenu gotuje się w ciągu 22 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną następnie zatęża się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 5:1/. Otrzymuje się 10 g /40%/ /2RS/3RS/-2-/2-buten-l-ylo/-3-fenylo-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 10 g /38,1 mmoli/ /2RS/3RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-3-fenylo-l-indanonu w 200 ml bezwodnego dichlorometanu i 70 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 40 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie przepłukuje się roztwór w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 4,3 ml /58,2 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość traktuje 150 ml dichlorometanu i po dodaniu 20 ml wody i 20 ml kwasu trifluorooctowego miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 100 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 100 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 9,5 g /99%/ /2RS/3RS/-2-/2-oksoetylo-/-3-fenylo-l-indanonu w postaci oleju, który bez dalszego przekrystalizowania stosuje się w następnej reakcji.
c/ Roztwór 3,0 g /12 mmoli/ /2RS/3RS/-2-/2-oksoetylo/-3-fenylo-l-indanonu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,6 g /48 mmoli/ /RS/-l-amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 35 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 25 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:1/. Otrzymuje się 2,4 g /69%/ /2RS/4RS/-l-/4-fenylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 2,3 g /7,9 mmoli/ /2RS/4RS/-l-/4-fenylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]-pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 4,46 ml /31,8 mmoli/ trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,24 ml /15,9 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 200 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 884 mg /13,6 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 16 godzin w temperaturze 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 140 ml wody i 140 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 1,22 g /49%/ /2RS/4RS/-l-/2-azydo-propylo/-4-fenylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci lekko brązowego oleju.
e/ 1,2 g /3,8 mmoli/ /2RS/4RS/-l-/2-azydo-propylo/-4-fenylo-l,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 120 mg tlenku platyny w ciągu 5 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczał179 511 nik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 480 mg /4,13 mmoli/ kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza kryształy. Otrzymuje się 1,04 g /65%/ fumaranu /2RS/4RS/-2-/4-fenylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,86/ o temperaturze topnienia 191°.
Przykład LXX. a/ 13,7 g/77,0 mmoli/ 8-metoksy-1 -tetralonu rozpuszcza się w atmosferze argonu w 140 ml toluenu i dodaje 13,3 ml /155 mmoli/ 3-buten-2-olu, 14,2 ml /116 mmoli/ 2,2-dimetoksypropanu i 300 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Roztwór reakcyjny ogrzewa się w ciągu 90 godzin pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość poddaje chromatografii na 500 g żelu krzemionkowego najpierw za pomocąheksanu/octanu etylu 9:1, potem za pomocą heksanu/ octanu etylu 4:1 i wreszcie za pomocąheksanu/octanu etylu 1:1. Obok większych ilości /8,3 g/ nieprzereagowanego produktu otrzymuje się 3,95 g /22%/ 2-/2-buten-l-ylo/-8-metoksy-l-tetralonu w postaci żółtego oleju.
b/ 11,4 g/49,5 mmoli/ 2-/2-buten-l-ilo/-8-metoksy-l-tetralonu rozpuszcza się w mieszaninie 340 ml dichlorometanu i 100 ml metanolu, chłodzi się do temperatury -70° i podwójne wiązanie poddaje ozonowaniu w znany sposób. Następnie mieszaninę reakcyjną przepłukuje się tlenem i argonem, po czym wkrapla 7,2 ml /99,0 mmoli/ siarczku dimetylowego. Powoli doprowadza się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza jeszcze w ciągu 17 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza się w 200 ml eteru dietylowego i przemywa wodą. Następnie suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje, otrzymując 10,6 g mieszaniny dimetyloacetalu i aldehydu. 7,0 g tej mieszaniny rozpuszcza się w 70 ml chlorku metylenu i dodaje do mieszaniny 8,4 ml 10% wodnego kwasu szczawiowego, 80 g żelu krzemionkowego i 210 ml dichlorometanu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się 5,6 g 8-metoksy-2-/2-oksoetylo/-l-tetralonu drogą wymywania za pomocą dichlorometanu/eteru dietylowego 9:1 w postaci jasnobrązowego oleju.
c/ 400 mg /1,8 mmoli/ 8-metoksy-2-/2-oksoetylo/-l -tetralonu ogrzewa się w atmosferze argonu z 205 mg /2,0 mmoli/ N-acetyloetylenodiaminy w 8 ml toluenu w ciągu 15 minut pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość poddaje chromatografii na 40 g żelu krzemionkowego za pomocą heksanu/octanu etylu 1:1, a następnie za pomocą octanu etylu. Otrzymuje się 280 mg /54%/ N-[2-/4,5-dihydro-9-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/-etylo]-acetamidu w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 132-133°.
d/ 2,3 g /8,0 mmoli/ N-[2-/4,5-dihydro-9-metoksy-1 H-benz[g]indol-1 -ilo/-etylo]-acetamidu ogrzewa się w atmosferze argonu w 23 ml glikolu etylenowego/wody 2:1 w obecności 2,70 g /48,2 mmoli/ wodorotlenku potasu w ciągu 16 godzin do temperatury 140°. Następnie chłodzi się i mieszaninę reakcyjną wylewa do 200 ml połowicznie stężonego roztworu chlorku sodu. Ekstrahuje się trzykrotnie eterem dietylowym, połączone wyciągi przemywa się raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Surowy produkt rozpuszcza się w 20 ml metanolu i traktuje 0,93 g /8,0 mmoli/ kwasu fumarowego. Wytrącone kryształy przekrystalizowuje się z 70 ml metanolu. Otrzymuje się 1,76 g /61%/ fumaranu 2-/4,5-dihydro-9-metoksy-lH-benz[g]indol-l-ilo/etyloaminy /1:1/ w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 184-185°.
Przykład LXXI. a/Roztwór 21,5 g/0,13 mola/ 4-metoksy-l-indanonu, 27,4 ml/0,32 mola/ 3-buten-2-olu i 210 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 27,4 ml 2,2-dimetoksypropanu i 210 ml bezwodnego toluenu gotuje się w ciągu 16 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną następnie zatęża się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/octan etylu 9:1/. Otrzymuje się 6,42 g /23%/ /RS/-2-/2-buten-l-ylo/-4-metoksy-l-indanonu w postaci żółtego oleju.
b/ Przez ochłodzony do temperatury -70° roztwór 6,42 g /29,7 mmoli/ /RS/-2-/2-buten-1 -ylo/-4-metoksy-l-indanonu w 180 ml bezwodnego dichlorometanu i 60 ml bezwodnego metanolu przepuszcza się, mieszając, w ciągu 35 minut strumień ozonu /3 g ozonu na godzinę/. Następnie roztwór przepłukuje się w ciągu 5 minut tlenem i w ciągu 10 minut argonem. Po dodaniu 3,3 ml /44,7 mmoli/ siarczku dimetylowego miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze po
179 511 kojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w próżni, pozostałość zadaje 200 ml dichlorometanu i po dodaniu 20 ml wody i 20 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do 100 ml wody i mieszając zobojętnia przez dodawanie łopatką wodorowęglanu sodu. Dodaje się dalsze 100 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni i otrzymany surowy produkt krystalizuje z octanu etylu/heksanu. Otrzymuje się 5,1 g /84%/ /RS/-2-/2-oksoetylo-/4-metoksy-1-indanonu w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 71° c/ Roztwór 2,04 g /10 mmoli/ /RS/-2-/2-oksoetylo/-4-metoksy-l-indanonu i 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 90 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 3,13 g /41,7 mmoli/ /RS/-1 -amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 35 minut, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 25 ml. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /octan etylu/toluen 1:4/. Otrzymuje się 0,7 g /29%/ /RS/-1 -/5-metoksy-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirol-1 -ilo/-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
d/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 0,7 g /2,9 mmoli/ /RS/-l-/5-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 1,6 ml /11,5 mmoli/ trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,45 ml /5,77 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 200 ml eteru dietylowego, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 366 mg /5,6 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjnąmieszając ogrzewa w ciągu 18 godzin do temperatury 60°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 140 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 140 ml wody i 140 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,55 g /73%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-5-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
e/ 0,54 g /2,0 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-5-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 54 mg tlenku platyny w ciągu 17 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje 110 mg /0,95 mmoli/ kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 22 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 500 mg /83%/ fumaranu /RS/-2-/5-metoksy-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 194°.
Przykład LXXII. a/ Roztwór 0,95 g /3,1 mmoli//2RS/4RS/-2-/4,5-dihydro-4-fenylolH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy w 15 ml bezwodnej pirydyny traktuje się 15 ml bezwodnika kwasu octowego i ogrzewa, mieszając, w ciągu 30 minut do temperatury 50°. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód i traktuje 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 100 ml dichlorometanu, połączone fazy organiczne przemywa się raz zimnym 3N kwasem siarkowym i zimnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Roztwór suszy się nad siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość roztwarza w 40 ml bezwodnego dioksanu. Dodaje się 729 mg /3,21 mmoli/ DDQ i gotuje w ciągu 1 godziny pod chłodnicązwrotną. Następnie zatęża się mieszaninę reakcyjną w próżni i pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /dichlorometan/metanol 20:1/. Otrzymuje się 0,69 g /64%/ /RS/-N-[2-/4-fenylo-lH
179 511 benz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etylo]-acetamidu w postaci jasnobrązowej substancji stałej, którą bez dalszego przekrystalizowania stosuje się w następnej reakcji.
b/ Mieszaninę 670 mg /1,96 mmoli/ /RS/-N-[2-/4-fenylo-lH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etylo]-acetamidu, 1,32 g /23,4 mmoli/ wodorotlenku potasu w 15 ml wody i 30 ml glikolu etylenowego gotuje się w ciągu 46 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie do 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu w próżni pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /dichlorometan/metanol 9:1/, a otrzymany olej /308 mg, 1,03 mmoli/ rozpuszcza w 30 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 119 mg /1,03 mmoli/ kwasu fumarowego w 6 ml metanolu. Miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 308 mg /41%/ fumaranu /RS/-2-/4-fenylo-lH-benz[g]indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,7/ o temperaturze topnienia> 230°.
Przykład LXXIII. a/ Do ochłodzonego do temperatury -70° roztworu 2,96 g /18,3 mmoli/ 6-metoksy-l-indanonu w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się, mieszając, w ciągu 10 minut otrzymany w temperaturze 0° z 3,12 ml /22 mmoli/ diizopropyloaminy i 13;8 ml /22 mmoli/ n-butylołitu /1,6 N w heksanie/ roztwór LDA w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po upływie 15 minut wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 1,62 ml /20,2 mmoli/ chloroacetonu w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu do roztworu i miesza następnie w ciągu 2 godzin, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 150 ml lodu, dodaje 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 300 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 3:2, potem 2:3/. Otrzymuje się 1,8 g /45%/ /RS/-6-metoksy-2-/2-oksopropylo/-l-indanonu w postaci czerwonego oleju.
b/ Roztwór 1,8 g /8,3 mmoli/ /RS/-6-metoksy-2-/2-okso-propylo/-l-indanonu i 70 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 2,48 g /33 mmoli/ /RS/-l-amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się dalej w ciągu 3 godzin, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 30 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /eter dietylowy/heksan 7:3/. Otrzymuje się 1,37 g /65%/ /RS/-l-/7-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-lndeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 110°.
c/ Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,35 g /5,3 mmoli/ /RS/-1 -/7-metoksy-2metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]piról-l-ilo/-propan-2-olu i 2,9 ml /20,9 mmoli/ trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,81 ml /10,5 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 70 ml wody, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu i połączone fazy organiczne przemywa raz 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,68 g /10,5 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa mieszając, w ciągu 23 godzin do temperatury 80°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,93 g /62%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
d/ 0,92 g /3,3 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 90 mg tlenku platyny w ciągu 16 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usu
179 511 wa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając zadaje roztworem 160 mg /1,4 mmoli/ kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 800 mg ΠΦ/οΙ fumaranu /RS/-2-/7-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 187-188°.
Przykład LXXIV. a/ Do ochłodzonego do temperatury -70° roztworu 3,24 g /20 mmoli/ 5-metoksy-1-indanonu w 350 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się, mieszając, w ciągu 15 minut otrzymany w temperaturze 0° z 4,25 ml /30 mmoli/ diizopropyloaminy i 18,8 ml /30 mmoli/ n-butylolitu /1,6 N w heksanie/ roztwór LDA w 60 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po upływie 45 minut wkrapla się w ciągu 15 minut roztwór 1,6 ml /20 mmoli/ chloroacetonu w 60 ml bezwodnego tetrahydrofuranu do roztworu i miesza następnie w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 150 ml lodu, dodaj e 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 300 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /heksan/eter dietylowy 3:7/. Otrzymuje się 1,4 g /32%/ /RS/-5-metoksy-2-/2-oksopropylo/-l -indanonu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 73°.
b/ Roztwór 1,2 g /5,5 mmoli/ /RS/-5-metoksy-2-/2-okso-propylo/-l-indanonu i 60 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się z oddzielaczem wody. Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 5 minut roztwór 1,65 g /22 mmoli/ /RS/-1 -amino-2propanolu w 20 ml bezwodnego toluenu. Następnie gotuje się w ciągu 3 godzin, przy czym rozpuszczalnik redukuje się do objętości 30 ml. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /eter dietylowy/heksan 7:3/. Otrzymuje się 1,17 g/82%//RS/-l-/6-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci oleju.
c/Do ochłodzonego do temperatury 0° roztworu 1,16 g/4,5 mmoli//RS/-l-/6-metoksy-2metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-propan-2-olu i 2,5 ml/18 mmoli/ trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,7 ml /9,0 mmoli/ chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadza się 70 ml wody, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu i połączone fazy organiczne przemywa raz 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,58 g /9,0 mmoli/ azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 16 godzin do temperatury 80°. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /toluen/. Otrzymuje się 0,86 g /55%/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-6-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirolu w postaci bezbarwnego oleju.
d/ 0,85 g /3,0 mmoli/ /RS/-l-/2-azydo-propylo/-6-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]pirolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 85 mg tlenku platyny w ciągu 17 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 155 mg /1,3 mmoli/ kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Miesza się w ciągu 19 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 780 mg /83%/ fumaranu /RS/-2-/6-metoksy-2-metylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy /1:0,5/ o temperaturze topnienia 215°.
179 511
Przykład A. W znany sposób wytwarza się tabletki o następującym składzie:
Substancja czynna - Laktoza sproszkowana - Skrobia kukurydziana biała - Poliwinylopirolidon - Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi - Stearynian magnezu - mg/tabletkę Ίοο 95 35 8 10 2
Masa tabletki 250
Przykład B.W znany sposób wytwarza się tabletki o następującym składzie:
Substancja czynna - Laktoza sproszkowana - Skrobia kukurydziana biała - Poliwinylopirolidon - Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi - Stearynian magnezu - mg/tabletkę 200 100 64 12 20 4
Masa tabletki 400
Przykład C. Wytwarza się kapsułki o następującym składzie:
Substancja czynna - Laktoza krystaliczna - Celuloza mikrokrystaliczna - Talk - Stearynian magnezu - mg/kapsułkę ’ 50 60 34 5 1
Masa wypełnienia kapsułki 150
Substancję czynną o odpowiedniej wielkości cząstek, krystaliczną laktozę i mikrokrystaliczną celulozę miesza się w sposób jednorodny, przepuszcza przez sito, po czym dodaje talk i stearynian magnezu. Otrzymanąmieszaninąnapełnia się twarde kapsułki żelatynowe odpowiedniej wielkości.
179 511
νη2
Wzór 1
Wzór 2
Wzor 2α
179 511
SCHEMAT 1(1)
179 511
Wzór 4
Wzór 2α 2
Wzór 2b12
Wzór 5 cd.S C Η E M A T 1(2)
179 511
LH
Wzór 2α12
179 511
Wzór 2α22
SCHEMAT 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Tricykliczne pochodne 1-aminoetylopirolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 do R4 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, niższe rodniki alkilowe, grupy fenylowe, grupy cykloalkilowe albo niższe grupy alkoksylowe, a R2 jeszcze dodatkowo oznacza niższą grupę alkoksykarbonylową grupę acyloksyIową albo grupę mesyloksylową R5 oznacza niższą grupę alkilową R6 i R7 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, X oznacza grupę -CH2CH/C6H5/-, -CH=C/C6H5/-, -YCH2-, -CH=CH- albo -/CHnR12/n, RH i R12 oznaczają atomy wodoru, grupy fenylowe, niższe grupy alkilowe albo atomy chlorowca, n oznacza liczbę 1 do 3 , a Y oznacza atom tlenu lub siarki, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole zasadowych związków o wzorze 1 z kwasami.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w których R5 oznacza niższy rodnik alkilowy.
  3. 3. Związki według zastrz. 2, w których R3 oznacza rodnik metylowy.
  4. 4. Związki według zastrz. 3, w których R1, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza atom chlorowca, niższy rodnik alkilowy albo grupę metoksylową.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, /S/-2/4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[l ,2-b]pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloamina.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, /S/-2-/7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno-[l,2-b]pirol-1 - ilo/-1 -metylo-etyloamina.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, /S/-2-/7-etylo-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]-pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloamina.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, /S/-2-/7-metylo-l ,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]-pirol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, /S/-2-/7-bromo-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]-pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloamina.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, /S/-2-/7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[ 1,2-b]-pirol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, /S/-2-/7-chloro-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]-pirol-l-ilo/-l-metylo-etyloamina.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, /S/-2-/8-metoksy-lH-benz[g]-indol-l-ilo/-1-metylo-etyloamina.
  13. 13. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 do R4 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, niższe rodniki alkilowe, grupy fenylowe, grupy cykloalkilowe albo niższe grupy alkoksylowe, a R2 jeszcze dodatkowo oznacza niższą grupę alkoksykarbonylową grupę acyloksylowąalbo grupę mesyloksylową R5 oznacza niższą grupę alkilową R6 i R7 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, X oznacza grupę -CH2CH/C6H5/-, -CH=C/C6H5/-, -YCH2-, -CH=CH- albo -/CHnR12/n, R11 i R12 oznaczają atomy wodoru, grupy fenylowe, niższe grupy alkilowe albo atomy chlorowca, n oznacza liczbę 1 do 3, a Y oznacza atom tlenu lub siarki, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2a, w którym R1 do R7 i X mająpodane znaczenie, a R81 oznacza grupę azydową poddaje się redukcji albo, gdy R81 oznacza grupę acetyloaminową hydrolizie do odpowiadającego związku aminowego, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  14. 14. Środki lecznicze zawierające terapeutycznie obojętny nośnik, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają związek o wzorze 1, w którym R1 do R4 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, niższe rodniki alkilowe, grupy fenylowe, grupy cykloalkilowe albo niższe grupy alkoksylowe, a R2 jeszcze dodatkowo oznacza niższą grupę alkoksykarbonylową grupę acyloksylową albo grupę mesyloksylową R5 oznacza niższą grupę alkilową R6 i R7 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, X oznacza grupę -CH2CH/C6H5/-, -CH=C/C6H5/-, -YCH2-,
    179 511
    -CH=CH- albo -/CR1 'R12/n, R11 i R12 oznaczają atomy wodoru, grupy fenylowe, niższe grupy alkilowe albo atomy chlorowca, n oznacza liczbę 1 do 3 , a Y oznacza atom tlenu lub siarki.
    * * *
PL30554494A 1993-10-22 1994-10-21 Tricykliczne pochodne 1-aminoetylopirolu, sposób ich wytwarzaniaoraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL PL179511B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH320293 1993-10-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL305544A1 PL305544A1 (en) 1995-05-02
PL179511B1 true PL179511B1 (pl) 2000-09-29

Family

ID=4250871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL30554494A PL179511B1 (pl) 1993-10-22 1994-10-21 Tricykliczne pochodne 1-aminoetylopirolu, sposób ich wytwarzaniaoraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL

Country Status (4)

Country Link
BR (1) BR9404205A (pl)
CO (1) CO4290354A1 (pl)
PL (1) PL179511B1 (pl)
ZA (1) ZA948093B (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
CO4290354A1 (es) 1996-04-17
PL305544A1 (en) 1995-05-02
ZA948093B (en) 1995-06-05
BR9404205A (pt) 1995-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5646173A (en) Tricyclic pyrrole derivatives useful as 5-HT selective agents
JP2638752B2 (ja) １−アミノエチルインドール誘導体
RU2145606C1 (ru) Трициклические дикарбонильные производные и лекарственный препарат на их основе
Rawal et al. Photocyclization strategy for the synthesis of antitumor agent CC-1065: synthesis of dideoxy PDE-I and PDE-II. Synthesis of thiophene and furan analogs of dideoxy PDE-I and PDE-II
JP4762465B2 (ja) 置換複素環縮合ガンマーカルボリン
US7183282B2 (en) Substituted heterocycle fused γ-carbolines
US6713471B1 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US5561150A (en) Tricyclic pyrazole derivatives
EP0705832B1 (en) Serotonergic modulators
KR20030070590A (ko) 세로토닌 효능제 및 길항제로서 치환된 피롤로퀴놀린 및피리도퀴놀린
Forbes et al. 5-Methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)-1, 2, 3, 5-tetrahydropyrrolo [2, 3-f] indole: a novel 5-HT2C/5-HT2B receptor antagonist with improved affinity, selectivity, and oral activity
JP2002514642A (ja) ５−ｈｔ２ａリガンドとしての、及びセロトニン再取り込み抑制剤としてのインドール誘導体
CA2076948C (en) Isatineoxime derivatives, their preparation and use
US5563147A (en) Serotonerbic tetrahydropyridoindoles
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
HUT64762A (en) 1,7--anellated 2-(piperazino-alky)-indole derivatives, medical preparatives containing them, intermediers and process for the production thereof
WO2006054912A1 (fr) Derives d'aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu'inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base
RU2167877C2 (ru) Производные конденсированных полициклических гетероциклических соединений и способ их получения
PL179511B1 (pl) Tricykliczne pochodne 1-aminoetylopirolu, sposób ich wytwarzaniaoraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL
NO762447L (pl)
US5952335A (en) Fused polycyclic heterocycle derivatives
US5242918A (en) Isatinoxime derivatives, their preparation and use
PL181811B1 (pl) Pochodne kwasu 8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo [a,g] chinolizyno-13-propanowego, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL
HU187544B (en) Process for preparing /1,2,5/triazolo/4,3-a/quinoxalina-4-amine derivatives