KR20030070590A - 세로토닌 효능제 및 길항제로서 치환된 피롤로퀴놀린 및피리도퀴놀린 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 R1, R6a, R6b, R7, R8, R9, X, b, m 및 n이 본원에 기재된 것인 화학식 I의 특정 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 성분으로 상기 신규 화합물을 포함하는 제약 제형 및 특정 장애의 치료에서 신규 화합물 및 그의 제형의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 세로토닌 효능제 및 길항제이고, 비만, 불안, 우울증, 정신이상, 정신분열증, 수면 장애, 성적 장애, 편두통, 두통 관련 증상, 대인공포증 및 위장관 운동 장애와 같은 위장 장애를 비롯한 중추 신경계 장애의 제어하거나 예방하는데 유용하다.
Description
5-HT2 수용체 조절과 다양한 질병 및 치료 사이에는 실질적인 상관관계가 존재한다. 현재까지 5-HT2 수용체 군에서 3종의 아형 (subtype)이 확인되었으며, 이것은 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C이다. 1990년대 초반 이전까지는 5-HT2C 및 5-HT2A 수용체가 각각 5-HT1C 및 5-HT2로 명명되었다.
5-HT2 수용체의 효능작용 또는 길항작용이 다양한 중추신경계 (CNS) 장애의 치료와 선택적으로 또는 비선택적으로 연관되어 있었다. 5-HT2 수용체에 친화도를 지닌 리간드는 다수의 생리학적 및 행태적 효과를 갖고 있음이 밝혀졌다 (Trends in Pharmacological Sciences, 11, 181, 1990). 최근에 항울제 (antidepressant)의 작용 방식에 대한 세로토닌성 활성의 효과가 잘 증명되었다. CNS내 세로토닌의 전반적 기본 수준을 증가시키는 화합물이 항울제로서 성공적으로 개발되었다. 세로토닌 선택적 재흡수 저해제 (SSRI)는 신경 시냅스내에 존재하는 세로토닌의 양을 증가시키는 기능을 한다. 그러나 이러한 새로운 치료 방법은 부작용이 있고 작용의 개시가 늦은 단점이 있다 (Leonard, J. Clin. Psychiatry, 54 (suppl), 3, 1993). SSRI의 작용 기작으로 인해, SSRI는 다수의 세로토닌 수용체 아형의 활성에 영향을 준다. 이러한 세로토닌 수용체 군의 비선택적 조절이 부작용 측면에서 가장 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 또한, 상기 화합물은 때때로 다수의 세로토닌 수용체 뿐만 아니라 다수의 다른 모노아민 신경전달물질 및 방해 (nuisance) 수용체에 대해 높은 친화력을 나타낸다. 수용체 교차 반응성을 일부 제거함으로써, 부작용 측면에서 향상된 강력한 치료용 리간드의 조사 및 개발이 가능할 것이다.
다수의 질병 치료에서 선택적인 5-HT2 수용체 리간드의 역할을 증명할 수 있는 충분한 증거가 있다. 5-HT2 수용체의 조절은 정신분열증 및 정신병 치료와 관련되어 있다 (Ugedo, L., et. al., Psychopharmacology, 98, 45, 1989). 기분, 행동 및 환각증은 대뇌 변연계 (limbic system) 및 대뇌 피질에서의 5-HT2 수용체에 의해 영향을 받을 수 있다. 시상하부에서의 5-HT2 수용체 조절은 식욕, 체온조절, 수면, 성적행동, 운동성 및 신경내분비 기능에 영향을 줄 수 있다 (Hartig, P., et. al., Annals New York Academy of Science, 149, 159). 또한 5-HT2 수용체가 저활동성을 매개하여 래트의 먹이섭취에 영향을 주며, 음경 발기를 매개한다는 증거도 있다 (Pyschopharmacology, 101, 57, 1990).
5-HT2B 수용체에 대해 선택성을 나타내는 화합물은 속성위증 (tachygastria), 과민성 대장 장애와 관련한 과다운동 (hypermotility), 변비, 소화불량, 및 다른 말초적으로 매개된 증상과 같은 제반 증상들을 치료하는 데 유용하다.
5-HT2A 길항제는 정신분열증, 불안, 우울증 및 편두통의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다 (Koek, W., Neuroscience and Behavioral reviews, 16, 95, 1996). 유익한 정신병 치료 효과 이외에, 전통적인 신경이완제는 급성 추체외로 부작용 (extraphramidal side effect) 및 신경내분비 장애를 자주 유발한다. 일반적으로 이러한 화합물은, 추체외로 증상 및 지발성 운동이상증 (tardive dyskinesia)과 자주 관련되어 있는 도파민 D2 수용체에 대한 상당한 친화력 (뿐만 아니라 다른 방해수용체에 대한 친화력)을 갖고 있기 때문에, 정신분열증 및 관련 장애의 치료에서 제1 치료제로서의 효능이 감소된다. 더 양호한 선택성을 지닌 화합물은 CNS 장애의 치료능을 개선시킬 수 있을 것이다.
미국특허 제3,914,421호; 제4,013,652호; 제4,115,577호; 제4,183,936호; 및 제4,238,607호에는 화학식의 피리도피롤로벤즈헤테로고리가 개시되어 있으며, 이 때 X는 O, S, S(=O) 또는 SO2이고; n은 0 또는 1이고; R1은 다양한 탄소 치환체이며; Z는 H, 메틸 또는 클로로의 단일치환체이다.
미국특허 제4,219,550호에는 화학식의 피리도피롤로벤즈헤테로고리가 개시되어 있으며, 이 때 X는 O 또는 S이고; R1은 C1-4알킬 또는 시클로프로필이고; R2는 H, CH3, OCH3, Cl, Br, F 또는 CF3이며; (A)는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH2CH2-이다.
유럽특허 출원 EP 473,550 A1에는 화학식의 인돌로나프티리딘이 개시되어 있으며, 이 때 X 및 Y는 H 또는 단순 고리이고, R1은 H, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아르알킬 또는 일 또는 이치환된 카르바모일알킬이고, R3, R4및 R5는 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 화합물은 상기의 모든 참고문헌에 제안되거나 또는 개시되지 않았다.
중추신경계 장애의 제어 또는 예방에 유용한 세로토닌 효능제 및 길항제로서의 유용한 신규 화합물을 발견할 필요가 있다. 따라서 본 발명에서는, 저분자량이고 시험관내에서 양호한 효능을 나타내는, 세로토닌 효능제 및 길항제로서 유용한 신규 화합물을 개시하였다.
발명의 요약
본 발명의 한 목적은 5-HT2 수용체, 더 구체적으로는 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체의 효능제 또는 길항제로서 유용한 화합물, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 전구약물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은, 제약상 허용 가능한 담체와, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 전구약물 형태를 치료상 유효량으로포함하는 제약 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은, 비만, 불안, 우울증, 정신병, 정신분열증, 수면 및 성적 장애, 편두통 및 두통과 관련되어 있는 증상, 대인공포증, 및 위장관 운동 장애와 같은 위장 장애를 비롯한 중추신경계 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게, 본 발명의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 전구약물 형태를 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법을 제공하는 데 있다. 더 구체적으로, 본 발명은 비만, 불안, 우울증 또는 정신분열증을 치료하는 방법을 제공한다.
하기의 상세한 설명을 통해 명확해질 상기 목적 및 기타 목적은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 전구약물 형태가 5-HT2 수용체의 효과적인 효능제 또는 길항제라는 본 발명자들의 발견에 의해 달성되었다.
<화학식 I>
(상기 식에서, R1, R6a, R6b, R7, R8, R9, X, b, m 및 n은 하기 정의와 같음).
본 발명은 하기 화학식 I로 나타낸 특정 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 형태에 관한 것인데, 이 때 R1, R6a, R6b, R7, R8, R9, X, b, m 및 n은 본원에 기재되어 있다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 신규 화합물을 포함하는 제약 제제, 및 상기 신규 화합물 및 그의 제제의 특정 장애 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 세로토닌 (serotonin) 효능제 및 길항제이며, 비만, 불안, 우울증, 정신이상, 정신분열증, 수면 장애, 성적 장애, 편두통, 두통과 관련된 증상, 대인공포증, 및 위장관 운동 기능 장애와 같은 위장 장애를 비롯한 중추신경계 장애를 제어하거나 또는 예방하는 데 유용하다.
따라서, 제1 실시양태에서는, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염 형태를 제공한다:
<화학식 I>
상기 식에서,
b는 브리지 (bridge) 수소가 시스 또는 트랜스 위치에 있는 단일 결합이고,
X는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -S(=O)CH2-, -S(=O)2CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(=O)-, -CH2S(=O)2-, -NR10CH2-, -CH2NR10-, -NHC(=O)- 또는 -C(=O)NH-이고,
R1은 H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7시클로알킬, Z로 치환된 C1-6알킬, Z로 치환된 C2-6알케닐, Z로 치환된 C2-6알키닐, Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; Y로 치환된 C1-3알킬, Y로 치환된 C2-3알케닐, Y로 치환된 C2-3알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 R2로치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 2개의 R2로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고,
Y는 Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; -(C1-3알킬)-Z로 치환된 C3-6시클로알킬, -(C1-3알킬)-Z로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 -(C1-3알킬)-Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고,
Z는 H, -CH(OH)R2, -C(에틸렌디옥시)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3및 -NR3S(O)2R2중에서 선택되고,
R2는 각각의 경우에서 할로, C1-3할로알킬, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R3은 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되거나,
또는, R2와 R3이 결합하여 -O- 또는 -N(R4)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R4는 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R6a는 H 또는 C1-4알킬이고,
R6b는 H이거나,
또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,
R7및 R9는 각각의 경우에서 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 독립적으로 선택되고,
R8은 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12,OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 선택되고,
R10은 H, 0 내지 2개의 R10A로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R10A로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R10A로 치환된 C2-4알키닐 및 C1-4알콕시 중에서 선택되고,
R10A는 C1-4알콕시, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 페닐, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 2개의 R44로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고,
R11은 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 선택되고,
R12는 각각의 경우에서 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R12a는 각각의 경우에서 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R13은 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되거나,
또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하거나,
또는, R12및 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, 0 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 3개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고,
R14는 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R15는 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되고,
R16은 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬-옥시-, C1-3알킬옥시- 및 =O 중에서 독립적으로 선택되고,
R31은 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3, S02R45, NR46R47, C1-4알킬 및 =0 중에서 독립적으로 선택되고,
R33은 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, =0, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐 중에서 독립적으로 선택되고,
R41은 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =0, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R42는 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, SOR45, SR45, NR46SO2R45, NR46COR45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R43은 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고,
R44는 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되고,
R45는 C1-4알킬이고,
R46은 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R47은 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,
n은 1 또는 2이고,
m은 1 또는 2이고,
n과 m의 합은 2, 3 또는 4이되,
단, n이 1이고, m이 2이고, R7, R8및 R9가 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 경우, X는 결합이 아니다.
[2] 다른 실시양태에서는, 본 발명은
X가 결합, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -NR10CH2- 또는 -CH2NR10-이고,
R1이 H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7시클로알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 2개의 R2로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고,
R2가 각각의 경우에서 F, Cl, CH2F, CHF2, CF3, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R6a가 H 또는 C1-4알킬이고,
R6b가 H이거나,
또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,
R7및 R9가 각각의 경우에서 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 독립적으로 선택되고,
R8이 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 선택되고,
R10이 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시 중에서 선택되고,
R11이 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15,NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 선택되고,
R12가 각각의 경우에서 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R12a가 각각의 경우에서 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R13이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되거나,
또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원또는 6원 고리를 형성하거나,
또는, R12및 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, 0 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 3개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고,
R14가 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R15가 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되고,
R16이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬-옥시-, C1-3알킬옥시- 및 =O 중에서 독립적으로 선택되고,
R31이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3, S02R45, NR46R47, C1-4알킬 및 =0 중에서 독립적으로 선택되고,
R33이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, =0, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐 중에서 독립적으로 선택되고,
R41이 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R42가 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R43이 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고,
R44가 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되고,
R45가 C1-4알킬이고,
R46이 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R47이 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이고,
n과 m의 합이 2, 3 또는 4이되,
단, n이 1이고, m이 2이고, R7, R8및 R9가 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 경우, X가 결합이 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[3] 다른 실시양태에서는, 본 발명은
X가 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O- 또는 -CH2S-이고,
R1이 H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-4알키닐 중에서 선택되고,
R2가 각각의 경우에서 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R6a가 H 또는 C1-4알킬이고,
R6b가 H이거나,
또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,
R7및 R9가 각각의 경우에서 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, 및 NR14S(O)2R12중에서 독립적으로 선택되고,
R8이 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 선택되고,
R11이 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-6알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12,OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, 및 NR14S(O)2R12중에서 선택되고,
R12가 각각의 경우에서 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R12a가 각각의 경우에서 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R13이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되거나,
또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하거나,
또는, R12및 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, 0 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 3개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고,
R14가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R15가 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되고,
R16이 각각의 경우에서 H, OH, F, Cl, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 =O 중에서 독립적으로 선택되고,
R31이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3, S02R45, NR46R47, C1-4알킬 및 =0 중에서 독립적으로 선택되고,
R33이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H,=0, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐 중에서 독립적으로 선택되고,
R41이 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R42가 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R43이 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고,
R44가 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되고,
R45가 C1-4알킬이고,
R46이 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R47이 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이고,
n과 m의 합이 2, 3 또는 4이되,
단, n이 1이고, m이 2이고, R7, R8및 R9가 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 경우, X가 결합이 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[4] 다른 실시양태에서는, 본 발명은
X가 결합, -CH2-, -O-, -S-, -OCH2- 또는 -SCH2-이고,
R1이 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-4시클로알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C1-3알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알케닐, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알키닐 중에서 선택되고,
R2가 각각의 경우에서 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R6a가 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,
R6b가 H이거나,
또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,
R7및 R9가 각각의 경우에서 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R8이 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, NR12C(O)NHR15, NR14C(O)R12, NR14C(O)OR12, 및 NR14S(O)2R12중에서 선택되고,
R11이 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고,
R12가 각각의 경우에서 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R12a가 각각의 경우에서 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R13이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되거나,
또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하거나,
또는, R12및 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 1개의 N, 2개의 N, 3개의 N, 1개의 N과 1개의 O 및 1개의 N과 1개의 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 2개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고,
R14가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R15가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R16이 각각의 경우에서 H, OH, F, Cl, CN, NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택되고,
R31이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3, 메틸, 에틸 및 프로필 중에서 독립적으로 선택되고,
R33이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐 중에서 독립적으로 선택되고,
R41이 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R42가 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬 및 C1-3알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R43이 각각 0 내지 3개의 R44로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고,
R44가 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시 중에서 독립적으로 선택되고,
R45가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,
R46이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R47이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이고,
n과 m의 합이 2 또는 3이되,
단, n이 1이고, m이 2이고, R7, R8및 R9가 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 경우, X가 결합이 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[5] 다른 실시양태에서는, 본 발명은
X가 결합, -CH2-, -O-, -S-, -OCH2- 또는 -SCH2-이고,
R1이 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-4시클로알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C1-3알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알케닐, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알키닐 중에서 선택되고,
R2가 각각의 경우에서 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R6a가 H이고,
R6b가 H이거나,
또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O를 형성하고,
R7및 R9가 각각의 경우에서 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -NO2중에서 독립적으로 선택되고,
R8이 H, F, Cl, Br, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, NR12C(O)NHR15,NR14C(O)R12, NR14C(O)OR12, 및 NR14S(O)2R12중에서 선택되고,
R11이 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고,
R12가 각각의 경우에서 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R12a가 각각의 경우에서 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R13이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되거나,
또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하거나,
또는, R12및 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐 중에서 선택되며, 또한 0 내지 1개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고,
R14가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R15가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R16이 각각의 경우에서 H, OH, F, Cl, CN, NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택되고,
R31이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3, 메틸, 에틸 및 프로필 중에서 독립적으로 선택되고,
R33이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐 중에서 독립적으로 선택되고,
R41이 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R42가 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬 및 C1-3알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R43이 각각 0 내지 3개의 R44로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고,
R44가 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시 중에서 독립적으로 선택되고,
R45가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,
R46이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R47이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,
n이 1이고,
m이 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[6] 다른 실시양태에서는, 본 발명은
X가 결합, -CH2-, -O-, -S-, -OCH2- 또는 -SCH2-이고,
R1이 H, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-5알케닐 및 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알키닐 중에서 선택되고,
R2가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 페닐이고,
R6a가 H이고,
R6b가 H이고,
R7및 R9가 각각의 경우에서 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -NO2중에서 독립적으로 선택되고,
R8이 R11, R11로 치환된 메틸, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 피리딜, OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, NR12C(O)NHR15, NR14C(O)R12, NR14C(O)OR12및 NR14S(O)2R12중에서 선택되고,
R11이 0 내지 5개의 플루오로로 치환된 페닐-, 0 내지 2개의 R33으로 치환된피리딜, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 나프틸-, R33으로 치환된 2-(H3CCH2C(=O))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 2-(HC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CCH2CH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 2-(HOCH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3COCH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3COCH2CH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OMe))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3COC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH=CH)-페닐-, R33으로 치환된 2-((MeOC=O)CH=CH)-페닐-, R33으로 치환된 2-(메틸)-페닐-, R33으로 치환된 2-(에틸)-페닐-, R33으로 치환된 2-(i-프로필)-페닐-, R33으로 치환된 2-(F3C)-페닐-, R33으로 치환된 2-(NC)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CO)-페닐-, R33으로 치환된 2-(플루오로)-페닐-, R33으로 치환된 2-(클로로)-페닐-, R33으로 치환된 3-(NC)-페닐-, R33으로 치환된 3-(H3CO)-페닐-, R33으로 치환된 3-(플루오로)-페닐-, R33으로 치환된 3-(클로로)-페닐-, R33으로 치환된3-(H3C)-페닐-, R33으로 치환된 3-(F3C)-페닐-, R33으로 치환된 3-(H3CS)-페닐-, R33으로 치환된 4-(NC)-페닐-, R33으로 치환된 4-(플루오로)-페닐-, R33으로 치환된 4-(클로로)-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CS)-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CO)-페닐-, R33으로 치환된 4-(에톡시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(i-프로폭시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(i-부톡시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2C(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2C(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHCH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-(시클로프로필옥시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(시클로부틸옥시)-페닐- 및 R33으로 치환된 4-(시클로펜틸옥시)-페닐- 중에서 선택되고,
R12가 R11로 치환된 메틸, 0 내지 5개의 플루오로로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 피리딜, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 나프틸, R33으로 치환된 2-(H3CCH2C(=O))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 2-(HC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CCH2CH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 2-(HOCH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3COCH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3COCH2CH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OMe))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3COC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH=CH)-페닐-, R33으로 치환된 2-((MeOC=O)CH=CH)-페닐-, R33으로 치환된 2-(메틸)-페닐-, R33으로 치환된 2-(에틸)-페닐-, R33으로 치환된 2-(i-프로필)-페닐-, R33으로 치환된 2-(F3C)-페닐-, R33으로 치환된 2-(NC)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CO)-페닐-, R33으로 치환된 2-(플루오로)-페닐-, R33으로 치환된 2-(클로로)-페닐-, R33으로 치환된 3-(NC)-페닐-, R33으로 치환된 3-(H3CO)-페닐-, R33으로 치환된 3-(플루오로)-페닐-, R33으로 치환된 3-(클로로)-페닐-, R33으로 치환된 3-(H3C)-페닐-, R33으로 치환된 3-(F3C)-페닐-, R33으로 치환된 3-(H3CS)-페닐-, R33으로 치환된 4-(플루오로)-페닐-, R33으로 치환된 4-(클로로)-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CS)-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CO)-페닐-, R33으로 치환된 4-(에톡시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(i-프로폭시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(i-부톡시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2C(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2C(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHCH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-(시클로프로필옥시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(시클로부틸옥시)-페닐- 및 R33으로 치환된 4-(시클로펜틸옥시)-페닐- 중에서 선택되고,
R13이 H, 메틸 또는 에틸이거나,
또는, R12와 R13이 결합하여 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피페리지닐, 메틸피페리지닐 및 모르폴리닐 중에서 선택된 5원 또는 6원 고리를 형성하거나,
또는, R12및 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐 중에서 선택되며, 또한 0 내지 1개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고,
R15가 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,
R16이 각각의 경우에서 H, OH, F, Cl, CN, NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택되고,
R33이 각각의 경우에서 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -SCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -NO2중에서 독립적으로 선택되고,
n이 1이고,
m이 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[7] 다른 실시양태에서는, 본 발명은 하기 화학식 I-a의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
b는 브리지 수소가 시스 또는 트랜스 위치에 있는 단일 결합이고,
X는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -OCH2- 또는 -SCH2-이고,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 2-헥실, 2-메틸프로필, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 3-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸,
2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 트랜스-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-부테닐, 트랜스-2-펜테닐, 시스-2-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 3,3-디클로로-2-프로페닐, 트랜스-3-페닐-2-프로페닐,
시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸,
벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 2,5-디메틸벤질, 2,4-디메틸벤질, 3,5-디메틸벤질, 2,4,6-트리메틸-벤질, 3-메톡시-벤질, 3,5-디메톡시-벤질, 펜타플루오로벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐-2-프로필, 4-페닐부틸, 4-페닐벤질, 2-페닐벤질,
(2,3-디메톡시-페닐)C(=O)-, (2,5-디메톡시-페닐)C(=O)-, (3,4-디메톡시-페닐)C(=O)-, (3,5-디메톡시-페닐)C(=O)-, 시클로프로필-C(=O)-, 이소프로필-C(=O)-, 에틸-CO2-, 프로필-CO2-, t-부틸-CO2-, 2,6-디메톡시-벤질, 2,4-디메톡시-벤질, 2,4,6-트리메톡시-벤질, 2,3-디메톡시-벤질, 2,4,5-트리메톡시-벤질, 2,3,4-트리메톡시-벤질, 3,4-디메톡시-벤질, 3,4,5-트리메톡시-벤질, (4-플루오로-페닐)에틸,
-CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3및 -CH2-C≡CH 중에서 선택되고,
R6a는 H이고,
R6b는 H이거나,
또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O를 형성하고,
R7, R8및 R9는 각각의 경우에서 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 페닐,
2-Cl-페닐, 2-F-페닐, 2-Br-페닐, 2-CN-페닐, 2-Me-페닐, 2-CF3-페닐, 2-MeO-페닐, 2-CF3O-페닐, 2-NO2-페닐, 2-MeS-페닐, 2-CHO-페닐, 2-HOCH2-페닐,
3-Cl-페닐, 3-F-페닐, 3-Br-페닐, 3-CN-페닐, 3-Me-페닐, 3-Et-페닐, 3-n-Pr-페닐, 3-이소Pr-페닐, 3-n-Bu-페닐, 3-CF3-페닐, 3-MeO-페닐, 3-MeS-페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-CF3O-페닐, 3-NO2-페닐, 3-CHO-페닐, 3-HOCH2-페닐, 3-MeOCH2-페닐, 3-Me2NCH2-페닐,
4-Cl-페닐, 4-F-페닐, 4-Br-페닐, 4-CN-페닐, 4-Me-페닐, 4-Et-페닐, 4-n-Pr-페닐, 4-이소-Pr-페닐, 4-n-Bu-페닐, 4-CF3-페닐, 4-MeO-페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-CF3O-페닐, 4-MeS-페닐,
4-아세틸페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-피리딜, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 2-나프틸, 1-피롤리디닐,
2,3-디Cl-페닐, 2,3-디F-페닐, 2,3-디Me-페닐, 2,3-디CF3-페닐, 2,3-디MeO-페닐, 2,3-디CF3O-페닐,
2,4-디Cl-페닐, 2,4-디F-페닐, 2,4-디Me-페닐, 2,4-디CF3-페닐, 2,4-디MeO-페닐, 2,4-디CF3O-페닐,
2,5-디Cl-페닐, 2,5-디F-페닐, 2,5-디Me-페닐, 2,5-디CF3-페닐, 2,5-디MeO-페닐, 2,5-디CF3O-페닐,
2,6-디Cl-페닐, 2,6-디F-페닐, 2,6-디Me-페닐, 2,6-디CF3-페닐, 2,6-디MeO-페닐, 2,6-디CF3O-페닐,
3,4-디Cl-페닐, 3,4-디F-페닐, 3,4-디Me-페닐, 3,4-디CF3-페닐, 3,4-디MeO-페닐, 3,4-디CF3O-페닐,
2,4,6-트리Cl-페닐, 2,4,6-트리F-페닐, 2,4,6-트리Me-페닐, 2,4,6-트리CF3-페닐, 2,4,6-트리MeO-페닐, 2,4,6-트리CF3O-페닐, 2,4,5-트리Me-페닐, 2,3,4-트리F-페닐, 2-Me-4-MeO-5-F-페닐, 2,6-디Cl-4-MeO-페닐, 2,4-디MeO-6-F-페닐, 2,6-디F-4-Cl-페닐, 2,3,4,6-테트라F-페닐, 2,3,4,5,6-펜타F-페닐,
2-Cl-4-F-페닐, 2-Cl-6-F-페닐, 2-Cl-3-Me-페닐, 2-Cl-4-MeO-페닐, 2-Cl-4-EtO-페닐, 2-Cl-4-iPrO-페닐, 2-Cl-4-CF3-페닐, 2-Cl-4-CF3O-페닐, 2-Cl-4-(CHF2)O-페닐, 2-F-3-Cl-페닐, 2-F-4-MeO-페닐, 2-F-5-Me-페닐,
2-Me-3-Cl-페닐, 2-Me-3-CN-페닐, 2-Me-4-Cl-페닐, 2-Me-4-F-페닐, 2-Me-4-CN-페닐, 2-Me-4-MeO-페닐, 2-Me-4-EtO-페닐, 2-Me-4-MeS-페닐, 2-Me-4-H2NCO-페닐, 2-Me-4-MeOC(=O)-페닐, 2-Me-4-CH3C(=O)-페닐, 2-Me-5-F-페닐, 2-Et-4-MeO-페닐, 2-MeO-5-F-페닐, 2-MeO-4-이소프로필-페닐, 2-CF3-4-Cl-페닐, 2-CF3-4-F-페닐, 2-CF3-4-MeO-페닐, 2-CF3-4-EtO-페닐, 2-CF3-4-iPrO-페닐, 2-CF3-4-CN-페닐, 2-CF3-6-F-페닐, 2-CHO-4-MeO-페닐, 2-MeOC(=O)-3-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-F-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐, 2-CH3CH(OMe)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-F-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Cl-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Me-페닐, 2-H2C(OH)-4-MeO-페닐, 2-H2C(OMe)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-페닐, 2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-페닐, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, 2-CH3OCH2CH2-4-MeO-페닐,
3-CN-4-F-페닐, 3-H2NCO-4-F-페닐, (2-Cl-페닐)-CH=CH-, (3-Cl-페닐)-CH=CH-, (2,6-디F-페닐)-CH=CH-, 페닐-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-페닐)-CH=CH-,
시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥실메틸, 벤질, 2-F-벤질, 3-F-벤질, 4-F-벤질, 3-MeO-벤질, 3-OH-벤질, 2-MeO-벤질, 2-OH-벤질, 테트라히드로퀴놀린-1-일, 테트라히드로인돌린-1-일, 테트라히드로이소인돌린-1-일,
페닐-S-, 페닐-NH-, 피리드-3-일-NH-, (4-Me-피리드-3-일)-NH-, (4-Cl-피리드-3-일)-NH-, (1-나프틸)-NH-, (2-나프틸)-NH-, (2-Me-나프트-1-일)-NH-, (4-Me-나프트-1-일)-NH-, (3-퀴놀리닐)-NH-,
(2-[1,1'-비페닐])-NH-, (3-[1,1'-비페닐])-NH-, (4-[1,1'-비페닐])-NH-, (2-F-페닐)-NH-, (2-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-페닐)-NH-, (2-CN-페닐)-NH-, (2-OCF3-페닐)-NH-, (2-SMe-페닐)-NH-, (3-F-페닐)-NH-, (3-Cl-페닐)-NH-, (3-CF3-페닐)-NH-, (3-CH3-페닐)-NH-, (3-OMe-페닐)-NH-, (3-CN-페닐)-NH-, (3-OCF3-페닐)-NH-, (3-SMe-페닐)-NH-, (4-F-페닐)-NH-, (4-Cl-페닐)-NH-, (4-CF3-페닐)-NH-, (4-CH3-페닐)-NH-, (4-OMe-페닐)-NH-, (4-CN-페닐)-NH-, (4-OCF3-페닐)-NH-, (4-SMe-페닐)-NH-, (2,3-디Cl-페닐)-NH-, (2,4-디Cl-페닐)-NH-, (2,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,6-디Cl-페닐)-NH-, (3,4-디Cl-페닐)-NH-, (3,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,3-디F-페닐)-NH-, (2,4-디F-페닐)-NH-, (2,5-디F-페닐)-NH-,(2,6-디F-페닐)-NH-, (3,4-디F-페닐)-NH-, (3,5-디F-페닐)-NH-, (2,3-디CH3-페닐)-NH-, (2,4-디CH3-페닐)-NH-, (2,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,6-디CH3-페닐)-NH-, (3,4-디CH3-페닐)-NH-, (3,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,3-디CF3-페닐)-NH-, (2,4-디CF3-페닐)-NH-, (2,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,6-디CF3-페닐)-NH-, (3,4-디CF3-페닐)-NH-, (3,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,3-디OMe-페닐)-NH-, (2,4-디OMe-페닐)-NH-, (2,5-디OMe-페닐)-NH-, (2,6-디OMe-페닐)-NH-, (3,4-디OMe-페닐)-NH-, (3,5-디OMe-페닐)-NH-, (2-F-3-Cl-페닐)-NH-, (2-F-4-Cl-페닐)-NH-, (2-F-5-Cl-페닐)-NH-, (2-F-6-Cl-페닐)-NH-, (2-F-3-CH3-페닐)-NH-, (2-F-4-CH3-페닐)-NH-, (2-F-5-CH3-페닐)-NH-, (2-F-6-CH3-페닐)-NH-, (2-F-3-CF3-페닐)-NH-, (2-F-4-CF3-페닐)-NH-, (2-F-5-CF3-페닐)-NH-, (2-F-6-CF3-페닐)-NH-, (2-F-3-OMe-페닐)-NH-, (2-F-4-OMe-페닐)-NH-, (2-F-5-OMe-페닐)-NH-, (2-F-6-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-3-F-페닐)-NH-, (2-Cl-4-F-페닐)-NH-, (2-Cl-5-F-페닐)-NH-, (2-Cl-6-F-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-4-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-5-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-6-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-3-F-페닐)-NH-, (2-CH3-4-F-페닐)-NH-, (2-CH3-5-F-페닐)-NH-, (2-CH3-6-F-페닐)-NH-, (2-CH3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-3-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-4-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-6-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-6-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-3-F-페닐)-NH-, (2-CF3-4-F-페닐)-NH-, (2-CF3-5-F-페닐)-NH-, (2-CF3-6-F-페닐)-NH-, (2-CF3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-3-CH3-페닐)-NH-, (2-CF3-4-CH3-페닐)-NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CF3-6-CH3-페닐)-NH-, (2-CF3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-6-OMe-페닐)-NH-, (2-OMe-3-F-페닐)-NH-, (2-OMe-4-F-페닐)-NH-, (2-OMe-5-F-페닐)-NH-, (2-OMe-6-F-페닐)-NH-, (2-OMe-3-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-4-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-5-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-6-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CN-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CHO-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CF3-페닐)-NH-, (2-아세틸-4-Cl-페닐)-NH-, (2-아세틸-4-Me-페닐)-NH-, (2-아세틸-4-MeO-페닐)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐)-NH-,(2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐)-NH-,
(3-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (3-F-4-CHO-페닐)-NH-, (3-CH3-4-CN-페닐)-NH-, (3-CH3-4-MeO-페닐)-NH-, (3-CH3-4-Cl-페닐)-NH-, (3-CH3-4-F-페닐)-NH-, (3-F-5-CF3-페닐)-NH-,
(3-CH3-4-CO2Me-페닐)NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-페닐)NH-, (3-CHO-4-OMe-페닐)-NH-, (4-F-3-CF3-페닐)-NH-,
(2,3,5-트리Cl-페닐)-NH-, (2,4,5-트리F-페닐)-NH-, (2,6-디Cl-3-Me-페닐)-NH-, (3,5-디Me-4-MeO-페닐)-NH-, (2-F-3-Cl-6-CF3-페닐)-NH-,
벤질-NH-, (3-퀴놀리닐)CH2NH-, (2-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CN-페닐)CH2NH-, (2-OCF3-페닐)CH2NH-, (2-SMe-페닐)CH2NH-, (3-F-페닐)CH2NH-, (3-Cl-페닐)CH2NH-, (3-CF3-페닐)CH2NH-, (3-CH3-페닐)CH2NH-, (3-OMe-페닐)CH2NH-, (3-CN-페닐)CH2NH-, (3-OCF3-페닐)CH2NH-, (3-SMe-페닐)CH2NH-, (4-F-페닐)CH2NH-, (4-Cl-페닐)CH2NH-, (4-CF3-페닐)CH2NH-, (4-CH3-페닐)CH2NH-, (4-OMe-페닐)CH2NH-, (4-CN-페닐)CH2NH-, (4-OCF3-페닐)CH2NH-, (4-SMe-페닐)CH2NH-, (2,3-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,4-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,5-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,6-디Cl-페닐)CH2NH-,(3,4-디Cl-페닐)CH2NH-, (3,5-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,3-디F-페닐)CH2NH-, (2,4-디F-페닐)CH2NH-, (2,5-디F-페닐)CH2NH-, (2,6-디F-페닐)CH2NH-, (3,4-디F-페닐)CH2NH-, (3,5-디F-페닐)CH2NH-, (2,3-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,4-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,5-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,6-디CH3-페닐)CH2NH-, (3,4-디CH3-페닐)CH2NH-, (3,5-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,3-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,4-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,5-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,6-디CF3-페닐)CH2NH-, (3,4-디CF3-페닐)CH2NH-, (3,5-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,3-디OMe-페닐)CH2NH-, (2,4-디OMe-페닐)CH2NH-, (2,5-디OMe-페닐)CH2NH-, (2,6-디OMe-페닐)CH2NH-, (3,4-디OMe-페닐)CH2NH-, (3,5-디OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-5-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-F-페닐)-CH2NH-, (2-Cl-6-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-5-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CN-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CHO-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-아세틸-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-아세틸-4-Me-페닐)CH2NH-, (2-아세틸-4-MeO-페닐)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐)CH2NH-,
(3-CF3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (3-F-4-CHO-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-CN-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-MeO-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-F-페닐)CH2NH-, (4-F-3-CF3-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-CO2Me-페닐)CH2NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-페닐)CH2NH-, (3-CHO-4-OMe-페닐)CH2NH-,
(2,3,5-트리Cl-페닐)CH2NH-, (2,4,5-트리F-페닐)CH2NH-, (2,6-디Cl-3-Me-페닐)CH2NH-, (3,5-디Me-4-MeO-페닐)CH2NH- 및 (2-F-3-Cl-6-CF3-페닐)CH2NH- 중에서 독립적으로 선택되나,
단, R7, R8및 R9중 2 개는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸,에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택된다.
[8] 다른 실시양태에서는, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
b는 브리지 수소가 시스 또는 트랜스 위치에 있는 단일 결합이고,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 2-헥실, 2-메틸프로필, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 3-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 트랜스-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-부테닐, 트랜스-2-펜테닐, 시스-2-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 3,3-디클로로-2-프로페닐, 트랜스-3-페닐-2-프로페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3및 -CH2-C≡CH 중에서 선택되고,
R6a는 H이고,
R6b는 H이거나,
또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O를 형성하고,
R7및 R9는 각각의 경우에서 수소, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시 중에서 독립적으로 선택되고,
R8은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 페닐,
2-Cl-페닐, 2-F-페닐, 2-Br-페닐, 2-CN-페닐, 2-Me-페닐, 2-CF3-페닐, 2-MeO-페닐, 2-CF3O-페닐, 2-NO2-페닐, 2-MeS-페닐, 2-CHO-페닐, 2-HOCH2-페닐,
3-Cl-페닐, 3-F-페닐, 3-Br-페닐, 3-CN-페닐, 3-Me-페닐, 3-Et-페닐, 3-n-Pr-페닐, 3-이소Pr-페닐, 3-n-Bu-페닐, 3-CF3-페닐, 3-MeO-페닐, 3-MeS-페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-CF3O-페닐, 3-NO2-페닐, 3-CHO-페닐, 3-HOCH2-페닐, 3-MeOCH2-페닐, 3-Me2NCH2-페닐,
4-Cl-페닐, 4-F-페닐, 4-Br-페닐, 4-CN-페닐, 4-Me-페닐, 4-Et-페닐, 4-n-Pr-페닐, 4-이소-Pr-페닐, 4-n-Bu-페닐, 4-CF3-페닐, 4-MeO-페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-CF3O-페닐, 4-MeS-페닐,
4-아세틸페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-피리딜, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 2-나프틸, 1-피롤리디닐,
2,3-디Cl-페닐, 2,3-디F-페닐, 2,3-디Me-페닐, 2,3-디CF3-페닐, 2,3-디MeO-페닐, 2,3-디CF3O-페닐,
2,4-디Cl-페닐, 2,4-디F-페닐, 2,4-디Me-페닐, 2,4-디CF3-페닐, 2,4-디MeO-페닐, 2,4-디CF3O-페닐,
2,5-디Cl-페닐, 2,5-디F-페닐, 2,5-디Me-페닐, 2,5-디CF3-페닐, 2,5-디MeO-페닐, 2,5-디CF3O-페닐,
2,6-디Cl-페닐, 2,6-디F-페닐, 2,6-디Me-페닐, 2,6-디CF3-페닐, 2,6-디MeO-페닐, 2,6-디CF3O-페닐,
3,4-디Cl-페닐, 3,4-디F-페닐, 3,4-디Me-페닐, 3,4-디CF3-페닐, 3,4-디MeO-페닐, 3,4-디CF3O-페닐,
2,4,6-트리Cl-페닐, 2,4,6-트리F-페닐, 2,4,6-트리Me-페닐, 2,4,6-트리CF3-페닐, 2,4,6-트리MeO-페닐, 2,4,6-트리CF3O-페닐, 2,4,5-트리Me-페닐, 2,3,4-트리F-페닐, 2-Me-4-MeO-5-F-페닐, 2,6-디Cl-4-MeO-페닐, 2,4-디MeO-6-F-페닐, 2,6-디F-4-Cl-페닐, 2,3,4,6-테트라F-페닐, 2,3,4,5,6-펜타F-페닐,
2-Cl-4-F-페닐, 2-Cl-6-F-페닐, 2-Cl-3-Me-페닐, 2-Cl-4-MeO-페닐, 2-Cl-4-EtO-페닐, 2-Cl-4-iPrO-페닐, 2-Cl-4-CF3-페닐, 2-Cl-4-CF3O-페닐, 2-Cl-4-(CHF2)O-페닐, 2-F-3-Cl-페닐, 2-F-4-MeO-페닐, 2-F-5-Me-페닐,
2-Me-3-Cl-페닐, 2-Me-3-CN-페닐, 2-Me-4-Cl-페닐, 2-Me-4-F-페닐, 2-Me-4-CN-페닐, 2-Me-4-MeO-페닐, 2-Me-4-EtO-페닐, 2-Me-4-MeS-페닐, 2-Me-4-H2NCO-페닐, 2-Me-4-MeOC(=O)-페닐, 2-Me-4-CH3C(=O)-페닐, 2-Me-5-F-페닐, 2-Et-4-MeO-페닐, 2-MeO-5-F-페닐, 2-MeO-4-이소프로필-페닐, 2-CF3-4-Cl-페닐, 2-CF3-4-F-페닐, 2-CF3-4-MeO-페닐, 2-CF3-4-EtO-페닐, 2-CF3-4-iPrO-페닐, 2-CF3-4-CN-페닐, 2-CF3-6-F-페닐, 2-CHO-4-MeO-페닐, 2-MeOC(=O)-3-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-F-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐, 2-CH3CH(OMe)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-F-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Cl-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Me-페닐, 2-H2C(OH)-4-MeO-페닐, 2-H2C(OMe)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-페닐, 2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-페닐, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, 2-CH3OCH2CH2-4-MeO-페닐,
3-CN-4-F-페닐, 3-H2NCO-4-F-페닐, (2-Cl-페닐)-CH=CH-, (3-Cl-페닐)-CH=CH-, (2,6-디F-페닐)-CH=CH-, 페닐-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-페닐)-CH=CH-,
시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥실메틸, 벤질, 2-F-벤질, 3-F-벤질, 4-F-벤질, 3-MeO-벤질, 3-OH-벤질, 2-MeO-벤질, 2-OH-벤질, 테트라히드로퀴놀린-1-일, 테트라히드로인돌린-1-일, 테트라히드로이소인돌린-1-일,
페닐-S-, 페닐-NH-, 피리드-3-일-NH-, (4-Me-피리드-3-일)-NH-, (4-Cl-피리드-3-일)-NH-, (1-나프틸)-NH-, (2-나프틸)-NH-, (2-Me-나프트-1-일)-NH-, (4-Me-나프트-1-일)-NH-, (3-퀴놀리닐)-NH-,
(2-[1,1'-비페닐])-NH-, (3-[1,1'-비페닐])-NH-, (4-[1,1'-비페닐])-NH-, (2-F-페닐)-NH-, (2-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-페닐)-NH-, (2-CN-페닐)-NH-, (2-OCF3-페닐)-NH-, (2-SMe-페닐)-NH-, (3-F-페닐)-NH-, (3-Cl-페닐)-NH-, (3-CF3-페닐)-NH-, (3-CH3-페닐)-NH-, (3-OMe-페닐)-NH-, (3-CN-페닐)-NH-, (3-OCF3-페닐)-NH-, (3-SMe-페닐)-NH-, (4-F-페닐)-NH-, (4-Cl-페닐)-NH-, (4-CF3-페닐)-NH-, (4-CH3-페닐)-NH-, (4-OMe-페닐)-NH-, (4-CN-페닐)-NH-, (4-OCF3-페닐)-NH-, (4-SMe-페닐)-NH-, (2,3-디Cl-페닐)-NH-, (2,4-디Cl-페닐)-NH-, (2,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,6-디Cl-페닐)-NH-, (3,4-디Cl-페닐)-NH-, (3,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,3-디F-페닐)-NH-, (2,4-디F-페닐)-NH-, (2,5-디F-페닐)-NH-, (2,6-디F-페닐)-NH-, (3,4-디F-페닐)-NH-, (3,5-디F-페닐)-NH-, (2,3-디CH3-페닐)-NH-, (2,4-디CH3-페닐)-NH-, (2,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,6-디CH3-페닐)-NH-,(3,4-디CH3-페닐)-NH-, (3,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,3-디CF3-페닐)-NH-, (2,4-디CF3-페닐)-NH-, (2,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,6-디CF3-페닐)-NH-, (3,4-디CF3-페닐)-NH-, (3,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,3-디OMe-페닐)-NH-, (2,4-디OMe-페닐)-NH-, (2,5-디OMe-페닐)-NH-, (2,6-디OMe-페닐)-NH-, (3,4-디OMe-페닐)-NH-, (3,5-디OMe-페닐)-NH-, (2-F-3-Cl-페닐)-NH-, (2-F-4-Cl-페닐)-NH-, (2-F-5-Cl-페닐)-NH-, (2-F-6-Cl-페닐)-NH-, (2-F-3-CH3-페닐)-NH-, (2-F-4-CH3-페닐)-NH-, (2-F-5-CH3-페닐)-NH-, (2-F-6-CH3-페닐)-NH-, (2-F-3-CF3-페닐)-NH-, (2-F-4-CF3-페닐)-NH-, (2-F-5-CF3-페닐)-NH-, (2-F-6-CF3-페닐)-NH-, (2-F-3-OMe-페닐)-NH-, (2-F-4-OMe-페닐)-NH-, (2-F-5-OMe-페닐)-NH-, (2-F-6-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-3-F-페닐)-NH-, (2-Cl-4-F-페닐)-NH-, (2-Cl-5-F-페닐)-NH-, (2-Cl-6-F-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-4-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-5-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-6-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-3-F-페닐)-NH-, (2-CH3-4-F-페닐)-NH-, (2-CH3-5-F-페닐)-NH-, (2-CH3-6-F-페닐)-NH-, (2-CH3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-3-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-4-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-6-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-6-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-3-F-페닐)-NH-, (2-CF3-4-F-페닐)-NH-, (2-CF3-5-F-페닐)-NH-, (2-CF3-6-F-페닐)-NH-, (2-CF3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-3-CH3-페닐)-NH-, (2-CF3-4-CH3-페닐)-NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CF3-6-CH3-페닐)-NH-, (2-CF3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-6-OMe-페닐)-NH-, (2-OMe-3-F-페닐)-NH-, (2-OMe-4-F-페닐)-NH-, (2-OMe-5-F-페닐)-NH-, (2-OMe-6-F-페닐)-NH-, (2-OMe-3-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-4-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-5-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-6-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CN-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CHO-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CF3-페닐)-NH-, (2-아세틸-4-Cl-페닐)-NH-, (2-아세틸-4-Me-페닐)-NH-, (2-아세틸-4-MeO-페닐)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐)-NH-,
(3-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (3-F-4-CHO-페닐)-NH-, (3-CH3-4-CN-페닐)-NH-, (3-CH3-4-MeO-페닐)-NH-, (3-CH3-4-Cl-페닐)-NH-, (3-CH3-4-F-페닐)-NH-, (3-F-5-CF3-페닐)-NH-,
(3-CH3-4-CO2Me-페닐)NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-페닐)NH-, (3-CHO-4-OMe-페닐)-NH-, (4-F-3-CF3-페닐)-NH-,
(2,3,5-트리Cl-페닐)-NH-, (2,4,5-트리F-페닐)-NH-, (2,6-디Cl-3-Me-페닐)-NH-, (3,5-디Me-4-MeO-페닐)-NH-, (2-F-3-Cl-6-CF3-페닐)-NH-,
벤질-NH-, (3-퀴놀리닐)CH2NH-, (2-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CN-페닐)CH2NH-, (2-OCF3-페닐)CH2NH-, (2-SMe-페닐)CH2NH-, (3-F-페닐)CH2NH-, (3-Cl-페닐)CH2NH-, (3-CF3-페닐)CH2NH-, (3-CH3-페닐)CH2NH-, (3-OMe-페닐)CH2NH-, (3-CN-페닐)CH2NH-, (3-OCF3-페닐)CH2NH-, (3-SMe-페닐)CH2NH-, (4-F-페닐)CH2NH-, (4-Cl-페닐)CH2NH-, (4-CF3-페닐)CH2NH-, (4-CH3-페닐)CH2NH-, (4-OMe-페닐)CH2NH-, (4-CN-페닐)CH2NH-, (4-OCF3-페닐)CH2NH-, (4-SMe-페닐)CH2NH-, (2,3-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,4-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,5-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,6-디Cl-페닐)CH2NH-, (3,4-디Cl-페닐)CH2NH-, (3,5-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,3-디F-페닐)CH2NH-, (2,4-디F-페닐)CH2NH-, (2,5-디F-페닐)CH2NH-, (2,6-디F-페닐)CH2NH-, (3,4-디F-페닐)CH2NH-,(3,5-디F-페닐)CH2NH-, (2,3-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,4-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,5-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,6-디CH3-페닐)CH2NH-, (3,4-디CH3-페닐)CH2NH-, (3,5-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,3-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,4-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,5-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,6-디CF3-페닐)CH2NH-, (3,4-디CF3-페닐)CH2NH-, (3,5-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,3-디OMe-페닐)CH2NH-, (2,4-디OMe-페닐)CH2NH-, (2,5-디OMe-페닐)CH2NH-, (2,6-디OMe-페닐)CH2NH-, (3,4-디OMe-페닐)CH2NH-, (3,5-디OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-5-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-F-페닐)-CH2NH-, (2-Cl-6-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-5-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CN-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CHO-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-아세틸-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-아세틸-4-Me-페닐)CH2NH-, (2-아세틸-4-MeO-페닐)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐)CH2NH-,
(3-CF3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (3-F-4-CHO-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-CN-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-MeO-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-F-페닐)CH2NH-, (4-F-3-CF3-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-CO2Me-페닐)CH2NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-페닐)CH2NH-, (3-CHO-4-OMe-페닐)CH2NH-,
(2,3,5-트리Cl-페닐)CH2NH-, (2,4,5-트리F-페닐)CH2NH-, (2,6-디Cl-3-Me-페닐)CH2NH-, (3,5-디Me-4-MeO-페닐)CH2NH- 및 (2-F-3-Cl-6-CF3-페닐)CH2NH- 중에서 선택된다.
[9] 상기 각각의 실시양태의 다른 군 (genus)에서, 본 발명은 X가 결합인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[10] 상기 각각의 실시양태의 다른 군에서, 본 발명은 X가 -O- 또는 -S-인화학식 I의 화합물을 제공한다.
[11] 상기 각각의 실시양태의 다른 군에서, 본 발명은 X가 -OCH2- 또는 -SCH2-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[12] 상기 각각의 실시양태의 다른 군에서, 본 발명은 X가 -CH2-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[13] 다른 실시양태에서는, 본 발명은
X가 결합, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S- 또는 -CH2NR10-이고,
R1이 Z로 치환된 C1-6알킬, Z로 치환된 C2-6알케닐, Z로 치환된 C2-6알키닐, Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 2개의 R2로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고,
Z가 H, -CH(OH)R2, -C(에틸렌디옥시)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3및 -NR3S(O)2R2중에서 선택되고,
R2가 각각의 경우에서 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R3이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되거나,
또는, R2와 R3이 결합하여 -O- 또는 -N(R4)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R4가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R6a가 H 또는 C1-4알킬이고,
R6b가 H이거나,
또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,
R7, R8및 R9가 각각의 경우에서 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 독립적으로 선택되고,
R10이 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시 중에서 선택되고,
R11이 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, 및 NR14S(O)2R12중에서 선택되고,
R12가 각각의 경우에서 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R13이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되거나,
또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R14가 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R31이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3, S02R45, NR46R47, 메틸, 에틸 및 프로필 중에서 독립적으로 선택되고,
R33이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-5시클로알킬, C1-3할로알킬, C1-3할로알킬-옥시-, C1-3알킬옥시-, C1-3알킬티오-, C1-3알킬-C(=O)- 및 C1-3알킬-C(=O)NH- 중에서 독립적으로 선택되고,
R41이 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =0, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R42가 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, SR45, NR46R47, OR48, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R43이 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고,
R44가 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되고,
R45가 C1-4알킬이고,
R46이 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R47이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬), -SO2(페닐), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,
R48이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이고,
n과 m의 합이 2, 3 또는 4이되,
단, n이 1이고, m이 2이고, R7, R8및 R9가 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 경우, X가 결합이 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[14] 다른 실시양태에서는, 본 발명은
X가 -CH2-, -O-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O- 또는 -CH2S-이고,
R1이 Z로 치환된 C2-5알킬, Z로 치환된 C2-5알케닐, Z로 치환된 C2-5알키닐, Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-5알케닐, 및 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-5알키닐 중에서 선택되고,
Z가 H, -CH(OH)R2, -C(에틸렌디옥시)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3및 -NR3S(O)2R2중에서 선택되고,
R2가 각각의 경우에서 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R3이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되거나,
또는, R2와 R3이 결합하여 -O- 또는 -N(R4)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R4가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R6a가 H 또는 C1-4알킬이고,
R6b가 H이거나,
또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,
R7, R8및 R9가 각각의 경우에서 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-6알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)2NR12R13, NR14S(O)2R12, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 독립적으로 선택되고,
R11이 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-6알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)2NR12R13, 및 NR14S(O)2R12중에서 선택되고,
R12가 각각의 경우에서 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R13이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되거나,
또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R14가 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R31이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3, 메틸 및 에틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R33이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, 메틸 및 에틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R41이 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =0, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R42가 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, SR45, NR46R47, OR48, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R43이 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고,
R44가 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되고,
R45가 C1-4알킬이고,
R46이 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R47이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬), -SO2(페닐), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,
R48이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이고,
n과 m의 합이 2, 3 또는 4인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[15] 다른 실시양태에서는, 본 발명은
X가 -CH2-, -O- 또는 -S-이고,
R1이 Z로 치환된 C2-4알킬, Z로 치환된 C2-4알케닐, Z로 치환된 C2-4알키닐, Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-4알킬, 및 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-4알케닐 중에서 선택되고,
Z가 H, -CH(OH)R2, -C(에틸렌디옥시)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3및 -NR3S(O)2R2중에서 선택되고,
R2가 각각의 경우에서 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R3이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되거나,
또는, R2와 R3이 결합하여 -O- 또는 -N(R4)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R4가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R6a가 H 또는 C1-4알킬이고,
R6b가 H이거나,
또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,
R7, R8및 R9가 각각의 경우에서 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -CN, -NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-3할로알킬)옥시 및 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R11이 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -CN, -NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 및 (C1-3할로알킬)옥시 중에서 선택되고,
R33이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3및 메틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R41이 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =0, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R42가 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, SR45, NR46R47, OR48, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,
R43이 0 내지 3개의 R44로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고,
R44가 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시 중에서 독립적으로 선택되고,
R45가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,
R46이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R47이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, -C(=O)NH(메틸), -C(=O)NH(에틸), -S02(메틸), -S02(에틸), -S02(페닐), -C(=O)O(메틸), -C(=O)O(에틸), -C(=O)(메틸), -C(=O)(에틸) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,
R48이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, -C(=O)NH(메틸), -C(=O)NH(에틸), -C(=O)O(메틸), -C(=O)O(에틸), -C(=O)(메틸), -C(=O)(에틸) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,
n이 1 또는 2이고,
m이 1 또는 2이고,
n과 m의 합이 2 또는 3인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[16] 다른 실시양태에서는, 본 발명은
X가 -CH2-, -O- 또는 -S-이고,
R1이 Z로 치환된 에틸, Z로 치환된 프로필, Z로 치환된 부틸, Z로 치환된 프로페닐, Z로 치환된 부테닐, R2로 치환된 에틸, R2로 치환된 프로필, R2로 치환된 부틸, R2로 치환된 프로페닐 및 R2로 치환된 부테닐 중에서 선택되고,
Z가 H, -CH(OH)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3및 -NR3S(O)2R2중에서 선택되고,
R2가 각각의 경우에서 0 내지 3개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R42로 치환된 나프틸, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로프로필, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로부틸, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로펜틸, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로헥실, 0 내지 3개의 R41로 치환된 피리딜, 0 내지 3개의 R41로 치환된 인돌릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 인돌리닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤즈이미다졸릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤조트리아졸릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤조티에닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤조푸라닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 프탈이미드-1-일,0 내지 3개의 R41로 치환된 인덴-2-일, 0 내지 3개의 R41로 치환된 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일, 0 내지 3개의 R41로 치환된 인다졸릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 테트라히드로퀴놀리닐 및 0 내지 3개의 R41로 치환된 테트라히드로-이소퀴놀리닐 중에서 독립적으로 선택되고,
R3이 각각의 경우에서 H, 메틸 및 에틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R6a가 H 또는 C1-4알킬이고,
R6b가 H이거나,
또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,
R7, R8및 R9가 각각의 경우에서 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, -CF3및 -OCF3중에서 독립적으로 선택되고,
R41이 각각의 경우에서 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, =0, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 독립적으로 선택되고,
R42가 각각의 경우에서 H, F, Cl, Br, OH, CF3, S02R45, SR45, NR46R47, OR48, NO2, CN, =0, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 독립적으로 선택되고,
R45가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,
R46이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,
R47이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, -C(=O)NH(메틸), -C(=O)NH(에틸), -S02(메틸), -S02(에틸), -S02(페닐), -C(=O)O(메틸), -C(=O)O(에틸), -C(=O)(메틸), -C(=O)(에틸) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,
R48이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, -C(=O)NH(메틸), -C(=O)NH(에틸), -C(=O)O(메틸), -C(=O)O(에틸), -C(=O)(메틸), -C(=O)(에틸) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,
n이 1이고,
m이 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[17] 다른 실시양태에서는, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공한다:
<화학식 II>
상기 식에서,
b는 브리지 수소가 시스 또는 트랜스 위치에 있는 단일 결합이고,
R1은 -(CH2)3C(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-브로모-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-메틸-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-메톡시-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-(3,4-디클로로-페닐)페닐), -(CH2)3C(=O)(3-메틸-4-플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(2,3-디메톡시-페닐), -(CH2)3C(=O)(페닐), -(CH2)3C(=O)(4-클로로-페닐), -(CH2)3C(=O)(3-메틸-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-t-부틸-페닐), -(CH2)3C(=O)(3,4-디플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-메톡시-5-플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-플루오로-1-나프틸), -(CH2)3C(=O)(벤질), -(CH2)3C(=O)(4-피리딜), -(CH2)3C(=O)(3-피리딜), -(CH2)3CH(OH)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3CH(OH)(4-피리딜), -(CH2)3CH(OH)(2,3-디메톡시-페닐), -(CH2)3S(3-플루오로-페닐), -(CH2)3S(4-플루오로-페닐), -(CH2)3S(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3SO2(3-플루오로-페닐), -(CH2)3SO2(4-플루오로-페닐), -(CH2)3O(4-플루오로-페닐), -(CH2)3O(페닐), -(CH2)3O(3-피리딜), -(CH2)3O(4-피리딜), -(CH2)3O(2-NH2-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-5-F-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-4-F-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-3-F-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-4-Cl-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-4-OH-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-4-Br-페닐), -(CH2)3O(2-NHC(=O)Me-4-F-페닐), -(CH2)3O(2-NHC(=O)Me-페닐), -(CH2)3NH(4-플루오로-페닐), -(CH2)3N(메틸)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3CO2(에틸), -(CH2)3C(=O)N(메틸)(메톡시), -(CH2)3C(=O)NH(4-플루오로-페닐), -(CH2)2NHC(=O)(페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(페닐), -(CH2)2NHC(=O)(2-플루오로-페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(2-플루오로-페닐), -(CH2)2NHC(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)2NHC(=O)(2,4-디플루오로-페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(2,4-디플루오로-페닐), -(CH2)3(3-인돌릴), -(CH2)3(1-메틸-3-인돌릴), -(CH2)3(1-인돌릴), -(CH2)3(1-인돌리닐), -(CH2)3(1-벤즈이미다졸릴), -(CH2)3(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일), -(CH2)3(1H-1,2,3-벤조트리아졸-2-일), -(CH2)2(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일), -(CH2)2(1H-1,2,3-벤조트리아졸-2-일), -(CH2)3(3,4-디히드로-1-(2H)-퀴놀리닐), -(CH2)2C(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)2C(=O)NH(4-플루오로-페닐), -CH2CH2(3-인돌릴), -CH2CH2(1-프탈이미딜), -(CH2)4C(=O)N(메틸)(메톡시), -(CH2)4CO2(에틸), -(CH2)4C(=O)(페닐), -(CH2)4(시클로헥실), -(CH2)3CH(페닐)2, -CH2CH2CH=C(페닐)2, -CH2CH2CH=CMe(4-F-페닐), -(CH2)3CH(4-플루오로-페닐)2, -CH2CH2CH=C(4-플루오로-페닐)2, -(CH2)2(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-5-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-3-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-Cl-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-OH-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-Br-페닐), -(CH2)3(1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(5-F-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(7-F-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(6-Cl-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(6-Br-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3C(=O)(2-NHMe-페닐), -(CH2)3(1-벤조티엔-3-일), -(CH2)3(6-F-1H-인돌-1-일), -(CH2)3(5-F-1H-인돌-1-일), -(CH2)3(6-F-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일), -(CH2)3(5-F-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일), -(CH2)3(6-F-1H-인돌-3-일), -(CH2)3(5-F-1H-인돌-3-일), -(CH2)3(5-F-1H-인돌-3-일), -(CH2)3(9H-푸린-9-일), -(CH2)3(7H-푸린-7-일), -(CH2)3(6-F-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3C(=O)(2-NHS02Me-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)Me-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHCO2Et-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHCHO-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-OH-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-MeS-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHS02Me-4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)CO2Me, -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-F-페닐)2, -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-Cl-페닐)2, -(CH2)2C(Me)C(=O)(4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O)(2-Me-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O)페닐, 중에서 선택되고,
R7, R8및 R9는 각각의 경우에서 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 페닐, 벤질,
HC(=O)-, 메틸C(=O)-, 에틸C(=O)-, 프로필C(=O)-, 이소프로필C(=O)-, n-부틸C(=O)-, 이소부틸C(=O)-, sec부틸C(=O)-, tert부틸C(=O)-, 페닐C(=O)-,
메틸C(=O)NH-, 에틸C(=O)NH-, 프로필C(=O)NH-, 이소프로필C(=O)NH-, n-부틸C(=O)NH-, 이소부틸C(=O)NH-, sec부틸C(=O)NH-, tert부틸C(=O)NH-, 페닐C(=O)NH-,
메틸아미노-, 에틸아미노-, 프로필아미노-, 이소프로필아미노, n-부틸아미노-, 이소부틸아미노-, sec부틸아미노-, tert부틸아미노-, 페닐아미노-중에서 독립적으로 선택되나,
단, R7, R8및 R9중 2개의 치환기는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택된다.
상기 실시양태의 다른 하위 군 (subgenus)에는 b가 단일 결합이고 브리지 수소가 시스 위치에 있는 화합물이 있거나, 또는 b가 단일 결합이고 브리지 수소가 트랜스 위치에 있는 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 X가 결합, -O-, -S-, -OCH2-, -SCH2- 또는 -CH2-인 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 X가 -O-인 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 X가 -OCH2-인 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 X가 -S-인 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 X가 결합인 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 X가 -CH2-인 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 R6및 R6a가 각각 H인 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 R7및 R9가 각각의 경우에서 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 및 (C1-4할로알킬)옥시 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R7및 R9가 각각의 경우에서 H, F, Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 메톡시 및 에톡시 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R7및 R9가 각각의 경우에서 H, F, Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, 메틸 및 메톡시 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R7및 R9가 각각의 경우에서 H인 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 R8이 R11로 치환된 메틸, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, -OR12, -SR12또는 -NR12R13인 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 R8이 R11로 치환된 메틸인 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 R8이 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐인 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 R8이 -NR12R13인 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 R8이 -OR12인 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 R8이 -SR12인 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 R1이 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C3-6시클로알킬, -(C1-3알킬)C3-6시클로알킬, -(C2-3알케닐)C3-6시클로알킬 및 -(C2-3알키닐)C3-6시클로알킬 중에서 선택된 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 R1이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 2-헥실, 2-에틸프로필, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-에틸펜틸, 3-메틸부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸 중에서 선택되거나, 또는 R1이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 2-프로필, 2-부틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이거나, 또는 R1이 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물이 있다.
상기 실시양태의 다른 하위 군에는 m이 1이고 n이 1 또는 2인 화합물이 있고, 또는 m이 1이고 n이 1인 화합물이 있다.
본 발명의 매우 더 바람직한 실시양태에는 표 1, 표 2 및 표 3 중에서 선택된 화학식 I의 화합물이 있다.
제2의 실시양태에서는, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제3의 실시양태에서는, 본 발명은 화학식 I 화합물 (이 때, 화합물은 5HT2a 길항제 또는 5HT2c 효능제임) 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료상 유효량으로 치료를 필요로하는 숙주에게 투여하는 것을 포함하는 중추 신경계 장애의 치료 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에서는, 화합물은 5HT2a 길항제이다.
다른 바람직한 실시양태에서는, 화합물은 5HT2c 효능제이다.
더 바람직한 실시양태에서는, 본 발명은 화학식 I 화합물을 치료상 유효량으로 치료를 필요로 하는 숙주에게 투여하는 것을 포함하는 비만, 불안, 우울증, 정신이상, 정신분열증, 수면 장애, 성적 장애, 편두통, 두통 관련 증상, 대인공포증 및 위장관 운동 장애와 같은 위장 장애를 비롯한 중추 신경계 장애의 치료 방법을 제공한다.
추가의 바람직한 실시양태에서는, 중추 신경계 장애가 비만을 포함한다.
다른 추가의 바람직한 실시양태에서는, 중추 신경계 장애가 정신분열증을 포함한다.
다른 추가의 바람직한 실시양태에서는, 중추 신경계 장애가 우울증을 포함한다.
다른 추가의 바람직한 실시양태에서는, 중추 신경계 장애가 불안을 포함한다.
제4의 실시양태에서는, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 형태를 제공한다.
제5의 실시양태에서는, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 형태의, 비만, 불안, 우울증, 정신이상, 정신분열증, 수면 장애, 성적 장애, 편두통, 두통 관련 증상, 대인공포증 및 위장 장애를 비롯한 중추 신경계 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 용도를 제공한다.
정의
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 단리할 수 있다. 라세미 형태의 분리 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법이 당업계에 잘 알려져 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 상기 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 단리할 수 있다. 구체적인 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체 이성질, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질 형태가 포함된다.
당업자에게 공지된 명명법에 의해 정의된 바와 같이, 화학식 I의 화합물에 존재하는 테트라시클릭 고리계의 넘버링 (numbering)은 하기 화학식 I' (이 때, k가 1이고 n이 1 임) 및 화학식 I" (이 때, k가 1이고 n이 2 임)의 2가지 예로 나타낸다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 테트라시클릭 고리계는 화학식 I의 탄소-탄소 결합 b가 단일 결합인 경우 "시스" 또는 "트랜스" 이성질체가 발생한다. 따라서, 테트라시클릭 고리 구조와 관련하여 용어 "시스" 및 "트랜스"는 상기 화학식 I'의 탄소 원자 8a 및 11a에서 또는 예를 들어, 상기 화학식 I"의 탄소 원자 9a 및 12a에서 수소 원자의 배열을 나타낸다. 2개의 수소가 옥타히드로 테트라시클릭 잔기에 의해 결정된 평균 평면의 동일한 측면에 있는 경우 배열은 "시스"로 지정되고, 그렇지 않은 경우, 배열은 "트랜스"로 지정된다. 상기 예는 단지 설명하기 위한 목적이고 화학식 I의 화합물에 존재하는 테트라시클릭 고리계의 범위를 한정하려는 것은 아니다. 따라서, 유기 화학계의 기술자가 화학식 I 화합물의 범위에서 다른 값의 m 및 n에 상기 넘버링 시스템을 적용하여 적절한 넘버링을 결정할 수 있는 것으로 이해된다. 테트라시클릭 고리계 넘버링의 추가의 예는 하기 합성 실시예에또한 제공된다. 마지막으로, 테트라시클릭 고리계의 확인시 "시스" 또는 "트랜스"를 사용하면 분자의 임의 다른 시스 또는 트랜스 기하 이성질체, 예를 들어 시스 또는 트랜스 부텐의 배열로 해석되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "치환된"은 지정된 원자에 있는 임의의 1개 이상의 수소원자가 지시된 기로부터 선택된 것으로 치환되나, 단 지정된 원자의 정상적인 원자가를 넘지 않아야 하고 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되는 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우, 원자에서 2개의 수소가 교체된다.
화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 임의의 변형 (예를 들어, R2, R11, R33, R41, R42등)이 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 경우에 대한 정의는 각각의 다른 경우에 대한 정의와 무관하다. 따라서, 예를 들어, 기가 0 내지 2개의 R2로 치환됨을 나타내는 경우, 상기 기는 2개 이하의 R2기로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 R2는 R2의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및(또는) 변형의 조합은 상기 조합으로 인해 안정한 화합물이 얻어지는 경우에만 허용가능하다.
치환기의 결합이 고리 내의 2개 원자를 연결하는 결합을 가교하는 것인 경우, 상기 치환기는 고리 상의 임의 원자와 결합할 수 있다. 치환기가 어떤 원자를 통해 주어진 화학식의 화합물의 나머지와 결합하는지를 나타내지 않고 치환기를 열거하는 경우, 상기 치환기는 상기 치환기의 임의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및(또는) 변형의 조합은 상기 조합으로 안정한 화합물이 얻어지는 경우에만허용가능하다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화된 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것을 의미한다, 예를 들어, "C1-C6알킬" 또는 "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸 및 4-메틸펜틸이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 배열의 탄화수소 쇄, 예를 들어 "C2-6알케닐" 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함하는 것을 의미한다. 알케닐의 예에는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 배열의 탄화수소 쇄, 예를 들어 "C2-6알키닐" 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 것을 의미하고, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다.
"시클로알킬"은 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화된 고리 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "C3-C6시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다.
"알콕시" 또는 "알킬옥시"는 산소 브리지를 통해 결합된 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 및 s-펜톡시가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, "알킬티오"는 황 브리지를 통해 결합된 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내고, "반대이온"은 작은 음이온 종, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트 등을 나타낸다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화된 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것을 의미한다 (예를 들어, -CvFw, 이 때 v는 1 내지 3이고 w는 1 내지 (2v+1)임). 할로알킬의 예에는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "카르보사이클"은 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있는 임의의 안정한 3원 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7원 또는 13원 비시클릭 또는 트리시클릭을 의미한다. 상기 카르보사이클의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸,[3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸(데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 또는 테트라히드로나프틸 (테트랄린)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로시클릭 고리계"는 안정한 5원 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 포화, 부분 불포화 또는 불포화 (방향족)인 7원 내지 14원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하고, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성되고, 상기 정의된 임의의 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리와 융합된 임의의 비시클릭 기가 포함된다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합된 기와 결합하여 안정한 구조를 형성할 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자에서 치환될 수 있다. 보다 구체적으로 말하면, 헤테로사이클의 질소는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 넘는 경우, 상기 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 개수는 1 이하인 것이 바람직하다.
헤테로사이클의 예에는 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, b-카르볼리닐, 츠로마닐, 츠로메닐, 시놀리닐, 데카히드로뷔놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 헤테로사이클에는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 옥스인돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 5 내지 6원 헤테로사이클에는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페리지닐, 이미다졸릴 및 옥사졸리디닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로시클릭 고리계"는 치환기 NR22R13으로부터 형성된, 부분적으로 불포화되거나 불포화 (방향족)되며 탄소 원자, 질소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자로 이루어진 안정한 9원 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 추가의 질소 또는 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 NR12R13기의 질소 원자에 결합된 기에 결합되어서 구조를 안정하게 한다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자에서 치환될 수 있다. 구체적으로 말하면, 헤테로사이클의 질소는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클의 총 S 및 O 원자수가 1을 넘는 경우, 상기 헤테로원자는서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클의 총 S 및 O 원자수는 1 이하가 바람직하다. 용어 "비시클릭 헤테로시클릭 고리계"는 용어 "헤테로시클릭 고리계"의 하위 군이다. 9원 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계의 바람직한 예로는 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈옥사졸리닐, 디히드로벤즈티아졸릴, 디히드로디옥소벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸리닐, 1H-인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로-이소퀴놀리닐, 테트라히드로-퀴놀리닐 및 벤조트리아졸릴이 있다.
또한, 바람직한 헤테로사이클의 서브클래스는 -CH2-C(=O)-페닐과 같은 비-헤테로시클릭 치환기를 제외한 시클릭의 등가근으로서 관능하는 헤테로사이클이다. 상기 헤테로사이클의 바람직한 예에는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸라닐, 이미다졸리닐, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 피페리디닐, 피라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티오페닐 및 1,2,3-트리아졸릴이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아릴" 또는 방향족 잔기는 6개 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 방향족 잔기, 예를 들어 페닐, 피리디닐 및 나프틸을 의미한다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용가능한"은 적당한 이익/위험 비율을 가지며, 과도한 독성, 염증, 알레르기성 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 안전한 의학적 판단 범위 내에서 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한상기 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투약 형태를 나타낸다.
본원에 사용된 "제약상 허용가능한 염"은 모 화합물을 그의 산 또는 염기 염을 형성하여 변형시킨 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 제약상 허용가능한 염의 예에는 아민 잔기와 같은 염기성 잔기의 무기산 염 또는 유기산 염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 제약상 허용가능한 염에는 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 상기 통상적인 비독성 염에는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 염, 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염이 포함된다.
본 발명의 제약상 허용가능한 염을 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유한 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 상기 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중 화학양론적인 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있고, 일반적으로, 비수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 개시 내용이 본원에 참고로 인용된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack PublishingCompany, Easton, PA, 1985, p. 1418]에 알려져 있다.
"전구약물"은 전구약물을 포유동물 대상체에게 투여하는 경우 생체내에서 화학식 I의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유결합된 담체를 포함한다. 화학식 I 화합물의 전구약물은 통상적인 조작으로 또는 생체내에서 변형을 모 화합물에서 절단시키는 방법으로 화합물에 존재하는 관능기를 변형하여 제조한다. 전구약물에는, 화학식 I의 전구약물 또는 화학식 I의 화합물을 포유동물 대상체에게 투여하는 경우 절단하여 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 유리 술프히드릴 기를 각각 형성하는 임의의 기와 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴 기가 결합된 화학식 I의 화합물이 포함된다. 전구약물의 예에는 화학식 I 화합물의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. "적합한 화합물" 및 "적합한 구조"는 반응 혼합물 및 제형으로부터 유용한 순도로 효능있는 치료제로 단리할 때 견딜 수 있을만큼 충분히 강한 화합물을 의미한다.
합성법
본 발명의 상세한 설명에서, 하기 약어는 하기 의미로 사용된다:
시약:
MCPBA m-클로로퍼옥시벤조산
DIBAL 수소화 디이소부틸 알루미늄
Et3N 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
LAH 수소화 알루미늄 리튬
NBS N-브로모 숙신이미드
Red-Al 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨
Pd2dba3트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)
ACE-Cl 2-클로로에틸클로로포르메이트
용매:
THF 테트라히드로푸란
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HOAc 아세트산
DMF 디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DME 디메톡시에탄
Et20 디에틸에테르
iPrOH 이소프로판올
MEK 메틸 에틸 케톤
기타:
Ar 아릴
Ph 페닐
Me 메틸
Et 에틸
NMR 핵 자기 공명
MHz 메가헤르츠
BOC tert-부톡시카르보닐
CBZ 벤질옥시카르보닐
Bn 벤질
Bu 부틸
Pr 프로필
cat. 촉매
mL 밀리미터
nM 나노미터
ppm 백만분의 1
mmol 밀리몰
mg 밀리그램
g 그램
kg 킬로그램
TLC 박층 크로마토그래피
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
RPM 분 당 회전수
rt 실온
aq. 수성
sat. 포화
본 발명의 화합물은 유기 합성계의 기술자에게 잘 알려진 많은 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기화학계에 알려진 합성 방법 또는 당업자에 의해 인정된 변형법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 바람직한 방법에는 하기 기재된 방법이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 기재된 모든 참고문헌은 개시내용이 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 신규 화합물은 이 분야에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적합하고 수행되는 변형에 적합한 용매 중에서 수행한다. 또한, 하기 기재된 합성법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험의 지속기간 및 후처리 방법을 비롯한 모든 제안된 반응 조건을 당업자가 쉽게 인지할 수 있는 반응에 대한 표준 조건으로 선택한다는 것을 이해할 것이다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 양립해야 한다는 것을 유기 합성계의 기술자는 이해할 것이다. 반응 조건과 양립할 수 있는 치환기에 대한 상기 제한은 당업자에게는 이의없이 분명할 것이고 따라서 대체 방법을 사용해야만 한다.
본 발명의 화학식 I 화합물을 수렴 또는 순차적인 합성 방법으로 제조할 수있다. 화학식 I 화합물의 자세한 합성 제조를 하기 반응식으로 나타낸다. 화학식 I 화합물 및 이 화합물로 이르는 중간체의 제조 및 정제에 요구되는 기술은 당업계에 알려져 있다. 정제 방법에는 정상상 또는 역상 크로마토그래피, 결정법 및 증류법이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명 화합물의 몇가지 제조 방법을 하기에 나타낸 반응식 및 실시예로 설명한다. 치환기는 상기 기재되고 정의된 바와 같다.
n이 1이고 m이 1인 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 아닐린 (II)를 BOC20 및 트리에틸아민과 같은 염기로 보호하여 카르바메이트 중간체를 수득하고 이를 sec-BuLi (TMEDA, -78 ℃, 에테르)로 인접 아릴-H 결합에서 직접 후속적인 탈보호한다 (문헌 [Beak, P., et. al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1197], [Iwao, M., et. al., Heterocycles, 1992, 34, 1031] 참조). N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 친전자체로 켄칭하여, 알데히드 (III)을 수득한다. 알데히드 (III)을 염기 존재하에 포스포네이트 (IV)와 호르너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응을 수행하여 α,β-불포화 에스테르 (V)를 수득하는데, 올레핀 구조를 포스포네이트 (IV)의 특성 및 반응 조건에 의해 조절할 수 있다. 예를 들어, 표준 조건하에서, R'이 Me 또는 Et인 포스포네이트 (IV)를 사용하고 염기로서 수소화 나트륨을 사용하여 거의 단독 생성물로서 E-올레핀 기하학배열을 가진 화합물 (V)를 수득한다. 별법으로, R'이 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 Ar인포스포네이트 (IV)를 사용하고, 칼륨 헥사메틸디실라지드 또는 칼륨 카르보네이트 및 18-크라운-6으로 칼륨 에놀레이트를 생성시키고, 이를 알데히드 (III)와 반응시켜 거의 단독 생성물로서 Z-올레핀 기하학배열을 갖는 화합물 (V)를 수득한다 (문헌 [Still, W. C., et. al., Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405] 참조, Z-선택적인 호르너-에몬스 반응의 개관에 대해서는 문헌 [Jiro, M. Trends Org. Chem. 1998, 7, 63] 참조). 올레핀 (V)를 적절한 아조메틴 일리드와의 1,3-쌍극성 고리화첨가에서 친쌍극자체로 제공하여 피롤리딘 (VII)을 수득할 수 있다 (아조메틴 일리드의 1,3-쌍극성 고리화첨가 화학의 개관에 대해서는 문헌 [1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, A. Padwa, Ed., Wiley-Interscience, New York, 1984]를 참조). 필요한 아조메틴 일리드는 몇가지 방법으로 제조할 수 있고, 2 가지 바람직한 방법이 기재되어 있다. 상업적으로 시판되는 3차 아민 (VI)을 메틸렌 클로라이드 중 5 내지 25 mol% TFA로 처리하여 필요한 아조메틴 일리드를 생성시킨 후, 실온 또는 환류 온도에서 1,3-쌍극성 고리화첨가하여 화합물 (VII)을 수득할 수 있다. 별법으로, N-벤질글리신을 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 벤젠 중 파라포름알데히드로 환류시켜 아조메틴 일리드를 제조할 수 있다. 상기 방법으로 피롤리딘 질소가 벤질 기로 보호된 화합물 (VII)을 생성시킨다. 1,3-쌍극성 고리화첨가는 올레핀의 입체화학이 유지되고 피롤리딘 생성물의 상대적인 입체화학으로 변형되는 입체특이성을 갖는다. 따라서, E-올레핀을 고리화하여 피롤리딘 고리의 3,4-치환기가 트랜스 배열인 피롤리딘 (VII)을 생성하고, Z-올레핀을 고리화하여 피롤리딘 고리의 3,4-치환기가 시스 배열인 피롤리딘 (VII)을 생성한다. 산성 조건 하에서, 예를 들어 TFA로 BOC 기를 제거하여 아닐린을 수득하고, 이를 가열하거나 p-톨루엔술폰산과 같은 산 존재하에 가열하여 에스테르 기에서 폐환 축합함으로써 테트라시클릭 화합물 (VIII)을 수득할 수 있다.
n이 1이고 m이 1이며 R6a와 R6b가 결합하여 카르보닐인 화학식 I의 화합물, 즉 화합물 (IX)를 화합물 (VIII)의 N-벤질 기를 제거하고, Pd/C 또는 Pd(OH)2/C 촉매로 촉매 수소화하거나 또는 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (ACE-Cl)와 반응시키고, 메탄올에서 후속적으로 환류시킨 후, 적절한 R1I 및 적절한 염기, 예를 들어 칼륨 카르보네이트로 2차 아민을 N-알킬화하여 제조한다. n이 1이고 m이 1이며 R6a및 R6b가 수소인 화학식 I의 화합물, 즉 화합물 (XI)을 또한 화합물 (VIII)로부터 제조할 수 있다. 상기 기재한 바와 같이 N-벤질 기를 제거한 후 BOC20와의 반응에 의해 BOC 카르바메이트로 2차 아민을 보호하여 화합물 (X)을 수득할 수 있다. 별법으로, 화합물 (X)을 BOC20 존재하에 Pd(OH)2/C 촉매를 사용하여 촉매 수소화하여 화합물 (VIII)로부터 직접 제조할 수 있다. 보란-테트라히드로푸란 복합체 또는 DIBAL과 같은 환원제로 락탐 카르보닐을 환원시킨 후, 상기 기재된 바와 같이 산성 BOC 탈보호하고 후속적으로 N-알킬화하여 테트라시클릭 화합물 (XI)을 수득한다.
별법으로, n이 1이고 m이 1이며 고리 융합이 시스인 화학식 I의 화합물을 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조한 알데히드 (III)을 물을 제거한 촉매 피페리딘 또는 피페리딘 벤조에이트 존재하에디메틸 또는 디에틸 말로네이트로 축합하여 α,β-불포화 디에스테르를 수득할 수 있다. 산성 조건하에서 BOC 기를 제거한 후, 자발적으로 또는 가열에 의해 폐환 축합하여 트리시클릭 화합물 (XII)를 수득한다. 이어서 이 물질을 반응식 1에 기재된 바와 같이 적절히 제조된 아조메틴 일리드로 1,3-쌍극성 고리화첨가하여 시스 고리 융합을 갖는 테트라시클릭 화합물 (XIII)을 수득한다. 염기성 가수분해한 후 생성된 산을 가열, 예를 들어 디옥산 중에서 환류시키거나 또는 산성 조건하에서 에스테르 (XIII)를 가열하여 탈카르복실화함으로써 시스 고리 융합된 화합물 (XIV)를 수득할 수 있다. 테트라시클릭 화합물 (XIV)를 반응식 1에 기재된 방법에 의해 n이 1이고 m이 1이며 고리 융합이 시스이고 R6과 R6a가 결합하여 카르보닐인 화학식 I의 화합물, 즉 화합물 (XV)로 전환할 수 있다. 마찬가지로, 화합물 (XIV)를 반응식 1에 기재된 방법에 의해 n이 1이고 m이 1이며 고리 융합이 시스이고 R6a와 R6b가 결합하여 수소인 화학식 I의 화합물, 즉 화합물 (XVII)로 전환할 수 있다.
트리시클릭 에스테르 (XII)의 다른 합성법이 반응식 3에 기재되어 있다. 승온에서 트리메틸 또는 트리에틸 메탄트리카르복실레이트로 아닐린 (II)를 축합하여 트리시클릭 에스테르 (XVIII)을 수득한다. 히드록시 기를 승온에서 포스포러스 옥시클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 클로로로 전환할 수 있다. 수소화 트리부틸주석으로 처리하여 클로로를 환원함으로써 화합물 (XII)를 수득할 수 있다 (문헌 [Neumann, W. P., Synthesis, 1987, 665]를 참조). 이어서 화합물 (XII)를 반응식 2에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 진행시킬 수 있다.
화합물 (XII)를 반응식 4에 기재된 바와 같이 별개의 방법으로 사용하여 n이 1이고 m이 1인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 시아나이드 이온 또는 니트로메탄 음이온과 같은 친핵체를 화합물 (XII)에 마이클 (Michael) 첨가하여 화합물 (XIX)를 수득한다. 촉매 수소화에 의해 1차 아민으로 환원하거나, 또는 니트로메탄 부가물의 경우 염화 주석 (II)과 같은 환원제로 환원한 후, 산성 촉매가 존재하거나 존재하지 않는 열적 조건하에서 폐환 축합하여 테트라시클릭 비스-락탐 (XX)을 수득할 수 있다. 조절가능한 조건하에서 보란을 사용하거나 포스포러스 옥시클로라이드 또는 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 2차 락탐을 유도한 후 나트륨 보로히드리드로 환원하여 입체장애가 적은 2차 락탐을 선택적으로 환원시킬 수 있다. 반응식 1에 기재된 바와 같이 생성된 2차 아민을 N-알킬화하여 화합물 (IX)를 수득한다. 별법으로, 화합물 (XX)을 보란 또는 LAH를 사용하여 완전히 환원시킨 후, 기재된 바와 같이 N-알킬화하여 화합물 (XI)을 수득한다.
화합물 (XII)를 또한 반응식 5에 기재된 바와 같이 별개의 방법으로 사용하여 n이 1이고 m이 1이며 고리 융합이 시스인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
포스포러스 옥시클로라이드로 화합물 (XVIII)을 염화하여 클로로 유도체를 수득하고 이를 시아나이드 이온 및 니트로메탄 음이온과 같은 적절한 친핵체로 치환하여 화합물 (XXI)을 수득할 수 있다. 촉매 수소화한 후 폐환 축합하여 시스로 융합된 테트라시클릭 비스-락탐 (XXII)를 수득하고, 상대적인 입체화학은 이중 결합에 대한 수소 첨가에 의해 결정된다. 반응식 4에 기재된 방법에 따라, 비스-락탐 (XXII)를 시스로 융합된 테트라시클릭 화합물 (XV) 및 (XVII)로 전환시킬 수 있다.
n이 1이고 m이 2이거나 n이 2이고 m이 1이며, 고리 융합이 시스인 화학식 I의 화합물을 하기 반응식에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 6에 기재된 바와 같이, 화합물 (XII)를 여러 팔라듐 촉매, 예를 들어 (Ph3P)4Pd, (Ph3P)4Pd/dppe, Pd(OAc)2및 PPh3, 또는 Pd(OAc)2및 P(OR)3존재하에 2-[(트리메틸실릴)메틸]-2-프로펜-1-일 아세테이트 (XXIII)으로 [3+2] 고리화첨가하여, 엑소-메틸렌 기를 함유하는 시클로펜탄으로 융합된 화합물을 수득할 수 있다 (문헌 [Trost, B. M., et. al., J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2315]를 참조). 엑소-메틸렌 잔기를 오존 또는 오스뮴 테트록시드 및 나트륨 페리오데이트로 산화 절단하여 시스 고리 융합을 갖는 테트라시클릭 시클로펜타논 (XXIV)를 수득한다. 탈카르복실화를 상기에 언급된 바와 같이 염기성 가수분해 후 가열, 예를 들어 디옥산 환류함으로써 수행하여 화합물 (XXV)를 수득할 수 있다. 질소 관능기의 혼입에 의한 고리 확장을 몇몇 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 카르보닐 유도체 (XXV)를 NaN3및 메탄술폰산으로 처리하여 슈미트 (Schmidt) 재배열 (문헌 [Smith, P. A. S., J. Am. Chem. Soc., 1948, 320]에 기재됨) 함으로써 비시클릭 락탐 (XXVI)과 (XXVII)의 혼합물을 수득한다. 별법으로, 호프만 (Hoffmann) 재배열 프로토콜 (예를 들어, 문헌 [Dike, S. Y., et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383]을 참조)하에서 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하여 화합물 (XXV)의 옥심 유도체를 초기 형성시켜, 이 변형을 수행할 수 있다. 폴리인산 중에서 가열하여 락탐에 대한 후속적인 재배열을 효과적으로 수행함으로써 락탐 (XXVI)과 (XXVII)의 혼합물을 수득한다.
락탐 (XXVI) 및 (XXVII)을 반응식 7에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응식 4에 기재된 바와 같이, 화합물 (XXVI) 또는 (XXVII)의 2차 락탐을 선택적으로 환원한 후 N-알킬화하여 테트라시클릭 화합물 (XXVIII) 또는 (XXX)을 각각 수득한다. 또한 반응식 4에 기재된 바와 같이, 화합물 (XXVI) 또는 (XXVII)을 완전히 환원시킨 후 N-알킬화하여 화합물 (XXIX) 또는 (XXXI)을 각각 수득한다.
별법으로, n이 1이고 m이 2이거나 n이 2이고 m이 1이며, 고리 융합이 트랜스인 화학식 I의 화합물을 반응식 8에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 1에서와 같이 제조된 E-올레핀 (XXXII)를 반응식 6에 기재된 바와 같이 2-[(트리메틸실릴)메틸]-2-프로펜-1-일 아세테이트 (XXIII)로 팔라듐 촉매화 [3+2] 고리화첨가한 후 케톤 (XXXIII)으로 산화절단하는데, 이 때 E-올레핀 기하학배열이 생성물에서 전환되어 트랜스 시클로펜타논 입체화학을 갖게된다. 산성 조건하에서 BOC 카르바메이트를 탈보호한 후 산성 촉매가 존재하거나 존재하지 않는 열적 조건하에서 폐환 축합하여 테트라시클릭 화합물 (XXXIV)를 수득한다. 질소 관능기의 혼입에 의한 고리 확장을 반응식 6에 기재된 몇몇 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 카르보닐 유도체 (XXXIV)를 NaN3및 메탄술폰산으로 처리함으로써 슈미트 재배열하여 비시클릭 락탐 (XXXV)와 (XXXVI)의 혼합물을 수득한다. 별법으로, 호프만 재배열 프로토콜 하에서 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하여 화합물 (XXXIV)의 옥심 유도체를 초기 형성시켜, 이 변형을 수행할 수 있다. 폴리인산 중에서 가열하여 락탐에 대한 후속적인 재배열을 효과적으로 수행함으로써 락탐 (XXXV)와 (XXXVI)의 혼합물을 수득한다. 상기 반응식에 기재된 방법에 따라, 화합물 (XXXV) 및 (XXXVI)을 최종 화합물 (XXXVII) 및 (XXXVIII)로 각각 전환시킬 수 있는데, 이 때 락탐 환원 조건에 따라, R6a및 R6b가 수소이거나 함께 카르보닐 잔기가 될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 대한 출발 물질로 사용된 아닐린 (II)는 유기 화학 업계의 기술자에게 알려진 많은 방법에 의해 용이하게 얻을 수 있다. 또한, 많은 출발 아닐린 (II), 특히 R7, R8및 R9가 H인 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (X = CH2)이 상업적으로 시판된다. 아닐린 (II)를 제조하는데 사용할 수 있는 몇몇 방법이 하기 반응식에 기재되어 있다. 반응식 9에서는 X가 O 또는 S인 아닐린 (II)를 제조하기 위한 방법을 나타낸다. 용이하게 얻을 수 있는 오르토-아미노 페놀 또는 티오페놀 (XXXIX)를 수소화 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트와 같은 염기 존재하에 브로모아세테이트로 O- 또는 S-알킬화할 수 있다. 후속적으로 가열하여 락탐 (XL)을 수득한다. 락탐 (XL)을 또한 유사체 오르토-니트로 페놀 또는 티오페놀로 유사한 연속 출발하고 추가의 니트로 기 환원 단계를 추가한 후 O- 또는 S-알킬화 단계에 의해 제조할 수 있다. 락탐 (XL)을 다양한 환원제, 예를 들어 보란, LAH, DIBAL 등에 의해 용이하게 환원하여 X가 O 또는 S인 아닐린 (II)를 수득할 수 있다. 별법으로, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 칼륨 카르보네이트 존재하에 α-할로니트로벤젠 (XLI)을 2-히드록시 또는 2-머캡토아세테이트 (XLII)로 처리하여 니트로 에스테르 (XLIII)을 수득할 수 있다. 다양한 방법, 예를 들어 팔라듐 촉매에 의해 촉매 수소화하거나 또는 염화 주석 (II)으로 처리하여 니트로 기를 환원시켜 아닐린을 수득하는데, 아닐린은 자발적으로 또는 가열에 의해 락탐 (XL)을 형성한다. 이어서 기재된 바와 같이 락탐을 환원시켜 X가 O 또는 S인 아닐린 (II)를 수득한다.
X가 OCH2또는 SCH2인 아닐린 (II)를 제조하기 위해 매우 유사한 화학을 반응식 10에 기재된 바와 같이 사용할 수 있다. 오르토-아미노 페놀 또는 티오페놀 (XXXIX)를 수소화 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트와 같은 염기 존재하에 브로모프로피오네이트 (XLIV)로 0-또는 S-알킬화할 수 있다. 후속적으로 가열하여 7원 락탐 (XLV)를 수득한다. 락탐 (XLV)를 다양한 환원제, 예를 들어 보란, LAH, DIBAL 등으로 용이하게 환원하여, X가 OCH2또는 SCH2인 아닐린 (II)를 수득한다. 별법으로, α-할로니트로벤젠 (XLI)을 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 칼륨 카르보네이트 존재하에 3-히드록시 또는 3-머캡토프로피오네이트 (XLVI)으로 처리하여 니트로 에스테르 (XLVII)을 수득한다. 니트로 기를 다양한 방법, 예를 들어 팔라듐 촉매에 의해 촉매 수소화하거나 염화 주석 (II)으로 처리하여 환원시켜 아닐린을 수득하는데, 아닐린은 자발적으로 또는 가열에 의해 락탐 (XLV)를 형성한다. 이어서 기재된 바와 같이 락탐 환원하여 X가 OCH2또는 SCH2인 아닐린 (II)를 수득한다. 별법으로, 화합물 (XLI)를 알콜 또는 티올 (XLVIII)로 대체하여 화합물 (XLIX)를 수득한다. 염기성 및(또는) 열적 조건의 영향하에서 니트로 기를 환원시킨 후 분자내 N-알킬화하여 X가 OCH2또는 SCH2인 아닐린 (II)를 수득한다.
X가 CH2O 또는 CH2S인 아닐린 (II)를 반응식 11에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 오르토-아미노 벤질 알콜 및 벤질티올 (L)을 당업자에게 공지된 방법으로 얻을 수 있는데, 예를 들어 벤질 알콜을 적절한 안트라닐산 유도체의 환원으로부터 용이하게 유도한다. 수소화 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 염기 존재하에 O- 또는 S-알킬화하여, 가열하면서 폐환 축합을 수행하여 7원 락탐 (LI)을 수득할 수 있는 중간체를 수득한다. 상기 기재된 바와 같이 락탐을 환원하여 X가 CH2O 또는 CH2S인 아닐린 (II)를 수득한다. 별법으로, 오르토-니트로톨루엔 (LII)을 라디칼 브롬화한 후 염기성 조건하에서 히드록시- 또는 머캡토아세테이트 (XLII)로 치환하여 니트로에스테르 (LIII)을 수득한다. 니트로 기 환원, 폐환 축합 및 락탐 환원을 상기 반응식에 기재된 바와 같이 수행하여 X가 CH2O 또는 CH2S인 아닐린 (II)를 수득할 수 있다.
반응식 9 내지 11에 기재된 방법에 대한 별법을 반응식 12에 기재한다. 에스테르 (LIV)를 반응식 9 내지 11에 기재된 몇몇 방법을 비롯한 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 에스테르를 가수분해하여 산을 형성시키는데, 이를 프리델-크래프츠 (Friedel-Crafts) 아실화 조건 (다양한 조건 및 프로토콜에 대해서는 문헌 [Ed. G. A. Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", J. Wiley and Sons, New York, 1964, Vol 3, Pts 1 and 2] 또는 [Chem. Rev., 1955, 229, or Olah, G. A.,"Friedel-Crafts Chemistry", Wiley Interscience, New York, 1973]을 참조) 하에서, 즉 강한 루이스 산 (AlCl3, FeCl3등)으로 처리하는 경우 시클릭 케톤 (LV)를 수득한다. 질소 관능기의 혼입을 몇몇 반응으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 카르보닐 유도체 (LV)를 NaN3및 메탄술폰산으로 처리하여 슈미트 재배열 (문헌 [Smith, P. A. S., J. Am. Chem. Soc., 1948, 320에 기재됨)함으로써 비시클릭 락탐 (LVI)을 수득한다. 별법으로, 호프만 재배열 프로토콜 (예를 들어, 문헌 [Dike, S. Y., et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383]을 참조)하에서 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하여 화합물 (LV)의 옥심 유도체를 초기 형성시켜, 이 변형을 수행할 수 있다. 폴리인산 중에서 가열하여 락탐에 대해 효과적으로 후속적인 재배열함으로써 락탐 (LVI)을 수득한다. 락탐 (LVI)을 다양한 환원제, 예를 들어 보란-THF 복합체, LAH 등으로 환원시켜 아닐린 중간체 (II)를 수득한다.
X가 NR10, CH2NR1O, NR10CH2, CONH 또는 NHCO인 아닐린 (II)의 제조를 반응식 13에 나타낸다. 용이하게 얻을 수 있는 오르토-니트로아닐린 (LVII)을 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 존재하에 클로로아세틸 클로라이드 (LVIII)로 N-아실화하여 아미드를 수득한다. 염기성 또는 열적 조건하에 니트로 기를 환원시키고 폐환하여 X가 NHCO인 아닐린 (II)를 수득한다. 화합물 (LVII)을 N-알킬화하거나 오르토-플루오로- 또는 오르토-클로로-니트로벤젠을 R10NH2로 치환하여 유도할 수 있는 오르토-니트로아닐린 (LIX)을 n"이 1 또는 2인 화합물 (LX)으로 N-아실화할 수 있다. 니트로 기를 환원하고 폐환하여 아미드 (LXI)을 수득한다. 이어서 보란 또는 LAH로 아미드를 환원하여 X가 NR10CH2또는 NR10인 아닐린 (II)를 수득한다. 아미노 에스테르 (LXIII)를 벤질 브로마이드 (LXII)로 N-알킬화하여 벤질아민 중간체를 수득한다. 별법으로, 이 벤질아민을 또한 아세트산 및 수소화물 원, 예를 들어 나트륨 시아노보로히드리드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 존재하에 적절한 오르토-니트로벤즈알데히드를 화합물 (LXIII)으로 환원성 아민화하여 유도할 수 있다. R1OI 및 염기로 N-알킬화하거나 환원성 아민화 방법으로 화합물 (LXIV)를 수득한다. 니트로 기 환원 및 폐환하여 아미드를 수득하고, 이를 보란 또는 LAH로 환원하여 X가 CH2NR10인 아닐린 (II)를 수득한다. 아민 (LXVI)을 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 산 클로라이드 (LXV)로 N-아실화하여 아미드 (LXVII)을 수득한다. 니트로 기를 환원시키고 폐환하여 X가 CONH인 아닐린 (II)를 수득한다.
테트라사이클의 방향족 A 고리 관능화의 추가의 다양성을 가진 화학식 I 화합물의 제조를 하기 반응식에 나타낸다. 반응식 14에 나타낸 바와 같이, 아민이, 예를 들어 Boc 또는 CBZ 보호기로 보호된 경우, 화합물 (LXVIII, R8= H)(이 때, 화학식 I의 R6a및 R6b는 H임)을 DMF 중 NBS로 브롬화하여 R8브롬화된 유도체 (LXIX)를 수득한다. 이들 활성화된 아릴 유도체 (LXIX)는 여러 중요한 합성 변형에서 우수한 대조물로서 작용한다.
예를 들어, 비아릴 커플링을 스즈끼 (Suzuki) 커플링 프로토콜 하에서 수행한다. 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응의 개관 및 주요 참고문헌에 대해서는 문헌 [Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 2457]을 참조. 이런 한가지 방법은 DMF, 톨루엔, THF, DME 등과 같은 적합한 용매 중의 촉매 Pd(O) 종, 예를 들어 Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3및 적합한 리간드, 예를 들어 PPh3,AsPh3등 또는 다른 상기 Pd(O) 촉매, 및 염기, 예를 들어 Na2CO3, Ba(OH)2또는 Et3N 존재하에, 아릴 브로마이드 (LXIX)를 관능화된 아릴 보론산 (LXX)으로 처리하여 비아릴 유도체 (LXXI)를 수득하는 것을 포함한다.
별법으로 브롬 유도체 (LXIX)로부터 보론산 에스테르 (즉, LXVIII, R8= B(OR)2)를 형성시킴으로써, 보론산을 상업적으로 시판되는 할로방향족 유도체와 상기 스즈끼 커플링 방법과 유사한 방법으로 다양하게 커플링 반응시킬 수 있으며, 이로 인해 화합물 (LXXI)이 수득된다. 이런 한가지 방법을 반응식 15에 나타낸다. 브로마이드 (LXIX)를 디보론 피나콜 에스테르 (LXXII) 존재하에 Pd(PPh3)4또는 Pd(PPh3)2Cl2와 같은 팔라듐 촉매 및 적합한 염기, 바람직하게는 칼륨 아세테이트로처리하여 아릴 보론산 에스테르 (LXXIII)을 수득한다. 이 보론산 에스테르를 반응식 13에 기재된 바와 같이 전형적인 스즈끼 조건하에서 상업적으로 시판되는 광범위한 아릴 브로마이드 (LXXIV)로 직접 스즈끼 커플링하여 비아릴 화합물 (LXXI)을 수득한다.
유사하게, 유도체 (LXXV)의 비아릴 커플링을 반응식 16에 나타낸다. R1이 H인 경우, 아민 관능기의 보호를 수행해야 한다 (아민 보호에 대해서는 그린 (Greene) 등의 문헌을 참조). 이는 유도체 (LXXV)를 수성 수산화 나트륨 및 디옥산 중 (BOC)2O로 처리하여 용이하게 수행할 수 있다. 다양한 아릴 보론산으로 후속적인 스즈끼 커플링을 상기 반응식 14에 기재된 바와 같이 수행하여 비아릴 부가물(LXXVI)을 수득한다. 이 프로토콜은 R7, R8및 R9브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트 및(또는) 디아조 유도체에 따른다 (아릴 커플링의 개관에 대해서는 문헌 [Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 2457]을 참조).
또한, 할로방향족, 아릴디아조늄 및 아릴트리플레이트 화합물을 관능화하기 위한 광범위한 방법 및 프로토콜이 존재한다. 이 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어, 문헌 [Stanforth, S. P., Tetrahedron, 1998, 263], [Buchwald, S. L., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 9722], [Stille, J. K., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 7500]에 기재되어 있다. 이 방법들 중에는 비아릴 커플링, 알킬화, 아실화, 아민화 및 아미드화가 있다. 방향족 코어 (core)의 팔라듐 촉매 관능화의 능력은 최근 10년간 연구되어 왔다. 이 분야의 우수한 개관은 문헌 [J. Tsuji, "Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis", J. Wiley and Sons, New York, 1995]에서 찾을 수 있다.
이런 한가지 예는 반응식 17에 기재되어 있는데, 화학식 I의 방향족 A 고리를 아릴아미노 기로 치환한다. 브로마이드 (LXIX)를 DMF, 톨루엔, THF, DME 등과 같은 적합한 용매 중 팔라듐(O) 촉매, 예를 들어 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4또는 Pd(PPh3)2Cl2및 적합한 리간드, 예를 들어 BINAP 또는 PPh3, 및 염기, 예를 들어 NaOtBu 존재하에 벤조페논 이민으로 처리하여 질소가 방향족 고리에 결합된 이민을 수득한다. 이 이민을, 예를 들어 메탄올 중 히드록실아민 및 나트륨 아세테이트로 가수분해하여 아닐린 (LXXVII)을 수득한다. 이 아닐린 (LXXVII)을 DMF, 톨루엔, THF, DME 등과 같은 적합한 용매 중 팔라듐(O) 촉매, 예를 들어 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4또는 Pd(PPh3)2Cl2및 적합한 리간드, 예를 들어 BINAP 또는 PPh3, 및 염기, 예를 들어 NaOtBu 존재하에 상업적으로 시판되는 광범위한 아릴 브로마이드 (LXXIV)로 처리하여 비아릴 아닐린 (LXXVIII)을 수득할 수 있다. 반응식 16에서와 유사하게, 반응식 17에 기재된 화학을 또한 R7또는 R9기가 Br, I, OTf 등인 화합물 (LXIX)의 유사체에 적용하여 아릴아미노 기가 R7또는 R9위치에 존재하는 화합물 (LXXVIII)의 유사체를 수득할 수 있다.
다른 예를 반응식 18에 나타낸다. 적합한 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 또는 나트륨 시아노보로히드리드 존재하에 및 일반적으로 온화한 산성 조건, 예를 들어 1,2-디클로로에탄, THF, 메탄올 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중 아세트산 존재하에 아닐린 (LXXVII)을 적절한 벤즈알데히드 (LXXIX)로 처리하여 벤질아민 유사체 (LXXX)을 수득한다. 벤질아민 (LXXX) 또는 α-치환된 벤질아민 (LXXXII)를 제조하기 위한 별법은 브로마이드 (LXIX)로부터 진행한다. DMF, 톨루엔, THF, DME 등과 같은 적합한 용매 중 팔라듐(O) 촉매, 예를 들어 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4또는 Pd(PPh3)2Cl2및 적합한 리간드, 예를 들어 BINAP 또는 PPh3, 및 염기, 예를 들어 NaOtBu 또는 Na2CO3존재하에, 브로마이드 (LXIX)를R10이 알킬과 같은 적절한 기인 경우 키랄일 수 있는 벤질아민 (L)로 처리하여 벤질아민 (LXXXII)를 수득한다. 이전의 반응식과 유사하게, 반응식 18에 기재된 화학을 또한 R7또는 R9기가 NH2, Br, I, OTf 등인 화합물 (LXXVII) 또는 (LXIX)의 유사체에 적용하여 벤질아미노 기가 R7또는 R9위치에 존재하는 화합물 (LXXX) 또는 (LXXXII)의 유사체를 수득할 수 있다.
다른 예를 반응식 19에 나타낸다. 구리 (I) 염이 존재하거나 존재하지 않고 팔라듐(O) 촉매, 예를 들어 Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2또는 Pd2(dba)3의 존재하에, 브로마이드 (LXIX)를 상응하는 벤질 할라이드로부터 제조할 수 있는 적절한 벤질 아연 시약 (LXXXIII)으로 처리하여 R8이 벤질 기인 유도체 (LXXXIV)를 수득한다 (문헌 [Knochel, P., et. al. Chem. Rev. 1993, 93, 2117], 및 [Weichert, A., et. al. Syn. Lett. 1996, 473] 참조). 이 화학은 또한 상응하는 알킬 할라이드 및 시클로알킬 할라이드로부터 얻을 수 있는 다양한 알킬아연 및 시클로알킬아연 시약을 포함하는 것으로 확장시킬 수 있다. 이전의 반응식과 유사하게 반응식 19에 기재된 화학을 또한 R7또는 R9기가 Br, I, OTf 등의 화합물 (LXIX)의 유사체에 적용하여 벤질 또는 알킬 또는 시클로알킬 기가 R7또는 R9위치에 있는 화합물 (LXXXIV)의 유사체를 수득할 수 있다.
다른 예를 반응식 20에 나타낸다. X가 브로모이거나 바람직하게는 요오도인 화합물 (LXIX)를 Cs2CO3와 같은 염기 및 CuPF6(CH3CN)4와 같은 구리 촉매 존재하에 승온에서 각종 페놀 (LXXXV)로 처리하여 비아릴 에테르 (LXXXVI)를 수득할 수 있다 (문헌 [Sawyer, J. S. Tetrahedron 2000, 56, 5045]를 참조). 이전의 반응식과 유사하게 반응식 20에 기재된 화학을 또한 R7또는 R9기가 Br, I, OTf 등인 화합물 (LXIX)의 유사체에 적용하여, 아릴옥시 기가 R7또는 R9위치에 있는 화합물 (LXXXVI)의 유사체를 수득한다.
치환된 R1측쇄를 가진 화학식 I의 화합물을 반응식 21에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 유도체 (I, R1= H)를 디옥산 또는 THF 또는 다른 상기 용매 중 NaI 또는 KI 및 K2CO3, Na2CO3등과 같은 염기 존재하에 가열하면서 할로알킬 에스테르, 예를 들어 ClCH2(CH2)pCO2Me로 알킬화하여 (문헌 [Glennon, R. A., et. al., Med. Chem. Res., 1996, 197]을 참조) R1알킬화된 에스테르를 수득한다. 에스테르를 0 ℃에서 톨루엔 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 및 루이스 산, 예를 들어 트리메틸알루미늄 또는 트리에틸알루미늄으로 처리하여 활성화된 아미드 (LXXXVII)을 후속적으로 형성시켰다 (예를 들어, 문헌 [Golec, J. M. C., et. al.,Tetrahedron, 1994, 809]를 참조). 아미드 (LXXXVII)을 저온의 THF, 에테르 등과 같은 적합한 용매 중에서 그리나드 시약 R1aMgBr, 알킬 및 아릴 리튬 시약 등과 같은 다양한 유기금속 시약으로 처리하여 (문헌 [Sibi, M. P., et. al., Tetrahedron Lett., 1992, 1941], 및 더 일반적으로 문헌 [House, H. O., Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA., 1972]를 참조) 치환된 케톤 (LXXXVIII)을 수득한다.
R6a와 R6b가 결합하여 S인 화학식 I의 화합물을 반응식 22에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. R6a와 R6b가 결합하여 O인 화학식 I의 화합물을 로웨슨 (Lawesson) 시약 또는 P2S5로 처리하여 R6a와 R6b가 결합하여 S인 티오락탐 (I)을 수득한다.
X가 S(O)n, S(O)nCH2및 CH2S(O)n인 화학식 I의 화합물을 반응식 23에 나타낸 바와 같이 제조한다. X가 S, SCH2및 CH2S인 화학식 I의 화합물을 다양한 산화제, 예를 들어 MCPBA, 옥손 또는 나트륨 페리오데이트로 용이하게 산화시킬 수 있다. 또한, 사용된 산화제의 당량 수에 따라 반응을 변화시켜 X가 S(O)n, S(O)nCH2및 CH2S(O)n(이 때, n이 1이거나 (술폭시드) 또는 n이 2임 (술폰))인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
R6a가 C1-4알킬이고 R6b가 H인 화학식 I의 화합물을 반응식 24에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. R6a와 R6b가 결합하여 카르보닐인 화학식 I의 화합물을, 상응하는 알킬리튬 시약 또는 적절한 알킬 그리나드 시약으로부터 동일반응계에서 제조되는 적절한 알킬세륨 시약으로 처리한 후, 산성 조건하에서 나트륨 보로히드리드와 같은 보로히드리드 시약으로 중간체를 환원시켜 R6a가 C1-4알킬이고 R6b가 H인 화학식 I의 화합물을 수득한다 (문헌 [Nukui, S., et. al. J. Org. Chem. 1995, 60, 398], 및 [Aube, J., et. al. Heterocycles 1993, 35, 1141] 참조). 별법으로, R6a와 R6b가 결합하여 카르보닐인 화학식 I의 화합물을 적절한 디알킬 티타노센 (문헌 [Petasis, N. A., et. al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2393] 및 그에 언급된 참고문헌)으로 처리하여 아미노 올레핀을 수득하고, 이를 산성 조건하에서 나트륨 보로히드리드로 환원시켜 R6a가 C1-4알킬이고 R6b가 H인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상세한 방법을 하기 실시예에서 설명한다. 그러나, 이들 실시예의 구체적인 설명으로 제한되는 것은 아니다. 하기에 기술한 실시예는 본 발명의 범위를 설명하려는 것이지 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
<실시예 1>
(±)-트랜스-10-벤질-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온, 히드로클로라이드 염
A) tert-부틸 3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀린카르복실레이트
염화메틸렌 300 mL 중의 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (20.0 g, 0.15 mol) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (36.0 g, 0.165 mol) 및 트리에틸아민 (23.0 mL, 0.165 mol)을 주위의 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 주의의 온도로 냉각시키고 염화메틸렌을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10％ 수성 HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (8:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여표제 화합물 25.4 g (72％)을 오일로서 수득하였다.
B) tert-부틸 8-포르밀-3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀린카르복실레이트
디에틸 에테르 200 mL 중의 tert-부틸 3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀린카르복실레이트 (10.3 g, 44.1 mmol)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (7.98 mL, 52.9 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 이어서 sec-부틸리튬 (시클로헥산 중의 1.3 M 용액 40.7 mL, 52.9 mmol)을 첨가 깔때기를 통하여 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고, 이 때 침전물이 형성되었다. N,N-디메틸포름아미드 (5.1 mL, 66.1 mmol)를 디에틸 에테르 10 mL 중에 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고, 이 때 침전물이 대부분 사라졌다. 포화 수성 염화암모늄 25 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 이어서 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 10％ 수성 HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (5:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 표제 화합물 5.7 g (50％)을 담황색 고상물로서 수득하였다.
C) tert-부틸 8-[(1E)-3-에톡시-3-옥소-1-프로페닐]-3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀린카르복실레이트
수소화나트륨 (광유 중의 60％ 분산물 0.50 g, 12.6 mmol)을 헥산 10 mL로 세척하고, 테트라히드로푸란 30 mL 중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트 (2.52 mL, 12.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위의 온도에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 용액은 균질하였다. 상기 용액에 테트라히드로푸란 10 mL 중의 tert-부틸 8-포르밀-3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀린카르복실레이트 (3.0 g, 11.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 주위의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 실리카 겔 패드로 여과하고, 진공 중에서 농축하여 정제하지 않고 사용되는 표제 화합물 3.7 g (97％)을 수득하였다.
D) (±)-트랜스-tert-부틸 8-[1-벤질-4-(에톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]-3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀린카르복실레이트
염화메틸렌 50 mL 중의 tert-부틸 8-[(1E)-3-에톡시-3-옥소-1-프로페닐]-3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀린카르복실레이트 (2.55 g, 7.7 mmol) 용액에 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 (4.6 g, 19.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.24 mL, 3.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 냉조를 제거하고, 용액을 24시간 동안 주의의 온도로 가온하면서 교반하였다. 염화메틸렌을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (5:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 표제 화합물 3.0 g (83％)을 오일로서 수득하였다. LRMS (ES)+: 465.3 (M+H)+.
E) (±)-트랜스-10-벤질-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온, 히드로클로라이드염
염화메틸렌 20 mL 중의 (±)-트랜스-tert-부틸 8-[1-벤질-4-(에톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]-3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀린카르복실레이트 (0.40 g, 0.86 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 주위의 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 진공 중에서 농축하여 오일 0.30 g을 수득하였다. 상기 잔류물 (0.30 g, 0.82 mmol)을 무수 에탄올 20 mL에 용해시키고, 이어서 파라톨루엔술폰산 일수화물 (173 mg, 0.91 mmol)을 여기에 첨가하고, 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 주의의 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축하여 오일 0.22 g을 수득하였다. 상기 물질의 일부 (35 mg, 0.11 mmol)를 에테르 5 mL에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.055 mL, 0.11 mmol)을 여기에 첨가하였다. 고상물이용액으로부터 침전되었다. 용매를 기울여 따라내고, 고상물을 에테르로 2회 처리하고 진공 중에서 건조시켜 실시예 1의 표제 화합물 30 mg (77％)을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 2>
(±)-트랜스-10-벤질-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
테트라히드로푸란 5 mL 중의 실시예 1, E)의 (±)-트랜스-10-벤질-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온 (120 mg, 0.38 mmol) 용액에 보란 테트라히드로푸란 복합체 (테트라히드로푸란 중의 1.O M 보란 1.13 mL, 1.13 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 주위의 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 메탄올 10 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H20/CH3CN 구배로 용출)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 클로로포름과 포화 수성 탄산나트륨 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 진공 중에서 농축하였다. 잔류물 (45 mg, 0.15 mmol)을 에테르에 용해시키고, 에테르 중의 2 M HCl (0.15 mL, 0.30 mmol)을 여기에 첨가하였다. 용매를 기울여 따라내고, 잔여 고상물을 에테르로 2 회 처리하고 진공 중에서 건조시켜 실시예 2의 표제 화합물 20 mg (36％)을 회백색의 분말로서 수득하였다. LRMS (ES)+: 305.3 (M+H)+.
<실시예 3>
(±)-트랜스-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온, 히드로클로라이드염
톨루엔 20 mL 중의 실시예 1, E)의 (±)-트랜스-10-벤질-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온 (1.2 g, 3.8 mmol) 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.81 mL, 7.53 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올 20 mL에 용해시키고, 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 잔류물의 일부 (50 mg, 0.19 mol)를 클로로포름과 포화 수성 탄산나트륨 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 진공 중에서 농축하였다.잔류물을 에테르에 용해시키고, 에테르 중의 2 M HCl (0.095 mL, 0.19 mmol)을 여기에 첨가하였다. 용매를 기울여 따라내고, 잔여 고상물을 에테르로 2 회 처리하고 진공 중에서 건조시켜 실시예 3의 표제 화합물 25 mg (50％)을 회백색의 분말로서 수득하였다. LRMS (ES)+: 270.3 (M+H+CH3CN)+.
<실시예 4>
(±)-트랜스-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
A) (±)-트랜스-tert-부틸 8-옥소-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트
염화메틸렌 20 mL 중의 (±)-트랜스-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온, 히드로클로라이드염 (0.51 g, 1.92 mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.50 g, 2.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.59 mL, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위의 온도에서 4시간 동안 교반하고, 염화메틸렌을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10％ 수성 HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 정제하지 않고 사용되는 오일인 표제 화합물 0.62 g (98％)로 진공 중에서 농축하였다.
B) (±)-트랜스-tert-부틸 5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]-피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트
테트라히드로푸란 20 mL 중의 (±)-트랜스-tert-부틸 8-옥소-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (0.62 g, 1.89 mmol) 용액에 보란 테트라히드로푸란 복합체 (테트라히드로푸란 중의 1.0 M 보란 9.4 mL, 9.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 주위의 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 메탄올 10 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10％ 수성 HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 실리카 겔 패드로 여과하고 진공 중에서 농축하여 정제하지 않고 사용되는 표제 화합물 0.5 g (85％)을 수득하였다. LRMS (ES)+: 315.3 (M+H)+.
C) (±)-트랜스-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
염화메틸렌 6 mL 중의 (±)-트랜스-tert-부틸 5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (240 mg, 0.76 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 1 mL를 첨가하였다. 주위의 온도에서 2시간동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름과 포화 수성 탄산나트륨 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3) 진공 중에서 농축하여 오일 160 mg (98％)을 수득하였다. 상기 잔류물의 일부 (80 mg, 0.37 mmol)를 무수 에탄올 1 mL 및 에테르 5 mL에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.37 mL, 0.75 mmol)을 첨가하니 용액에서 고상물이 생성되어 가라앉았다 (fall out). 용매를 기울여 따라내고, 고상물을 에테르로 2 회 처리하고 진공 중에서 건조시켜 실시예 4의 표제 화합물 50 mg (47％)을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 5>
(±)-트랜스-10-메틸-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온, 히드로클로라이드염
1,2-디클로로에탄 5 mL 중의 실시예 3의 (±)-트랜스-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온, 히드로클로라이드염 (200 mg, 0.76 mmol) 용액에 37％ 수성 포름알데히드 (0.065 mL, 0.76 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (260 mg, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 클로로포름과 포화 수성 탄산나트륨 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3) 진공 중에서 농축하였다. 잔류물의 일부 (50 mg, 0.21 mmol)를 에탄올 1 mL 및 에테르 5 mL에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.105 mL, 0.21 mmol)을 여기에 첨가하였다. 고상물이 용액으로부터 침전되었다. 용매를 기울여 따라내고, 고상물을 에테르로 2 회 처리하고 진공 중에서 건조시켜 실시예 5의 표제 화합물 25 mg (43％)을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 6>
(±)-트랜스-10-메틸-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
1,2-디클로로에탄 5 mL 중의 실시예 4의 (±)-트랜스-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린 (95 mg, 0.44 mmol) 용액에 37％ 수성 포름알데히드 (0.043 mL, 0.53 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(168 mg, 0.79 mmol) 및 빙초산 (0.027 mL, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 클로로포름과 포화 수성 탄산나트륨 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3) 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올 1 mL 및 에테르 5 mL에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.44 mL, 0.88 mmol)을 여기에 첨가하였다. 고상물이 용액으로부터 침전되었다. 용매를 기울여 따라내고 고상물을 에테르로 2 회 처리하고, 진공 중에서 건조시켜 실시예 6의 표제 화합물 35 mg (27％)을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 7>
(±)-트랜스-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
A) (±)-트랜스-tert-부틸 2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 5 mL 중의 실시예 4, B)의 (±)-트랜스-tert-부틸 5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (220 mg, 0.70 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (137 mg, 0.77 mmol)를 -20℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 실리카 겔 패드로 여과하고, 진공 중에서 농축하여 정제하지 않고 사용되는 표제 화합물 150 mg (56％)을 수득하였다.
B) (±)-트랜스-tert-부틸 2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐-5,6,8a, 9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트
1,2-디메톡시에탄 8 mL 및 물 2 mL 중의 (±)-트랜스-tert-부틸 2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol) 용액에 4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐 보론산 (125 mg, 0.57 mmol) 및 수산화바륨 팔수화물 (240 mg, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 질소를 15분 동안 흘려보내 혼합물을 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (22 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 실리카 겔 패드로 여과하고, 진공 중에서 농축하여 정제하지 않고 사용되는 표제 화합물 160 mg (86％)을수득하였다. LRMS (ES)+: 511.3 (M+H+Na)+.
C) (±)-트랜스-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11, 11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
염화메틸렌 5 mL 중의 (±)-트랜스-tert-부틸 2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (160 mg, 0.33 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 주위의 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H20/CH3CN 구배로 용출)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 클로로포름과 포화 수성 탄산나트륨 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 진공 중에서 농축하였다. 잔류물 (30 mg, 0.077 mmol)을 에탄올 및 에테르에 용해시키고, 에테르 중의 2 M HCl (0.077 mL, 0.15 mmol)을 여기에 첨가하였다. 용매를 기울여 따라내고, 잔여 고상물을 에테르로 2 회 처리하고, 진공 중에서 건조시켜 실시예 7의 표제 화합물 20 mg (57％)을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 8>
(±)-시스-10-벤질-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온, 히드로클로라이드염
A) tert-부틸 8-[(1Z)-3-메톡시-3-옥소-1-프로페닐]-3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀린카르복실레이트
테트라히드로푸란 100 mL 중의 18-크라운-6 (7.6 g, 28.7 mmol) 용액에 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)(메톡시카르보닐메틸)포스포네이트 (2.0 g, 6.31 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중의 0.5 M 용액 12.6 mL, 6.31 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 10 mL 중의 실시예 1, B)의 tert-부틸 8-포르밀-3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀린카르복실레이트 (1.5 g, 5.74 mmol)를 여기에 첨가하고, 생성된 혼탁한 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄으로 반응물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 실리카 겔 패드로 여과하여 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (6:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여표제 화합물 1.7 g (93％)을 고상물로서 수득하였다.
B) (±)-시스-tert-부틸 8-[1-벤질-4-(메톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]-3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀린카르복실레이트
실시예 1의 D)에 기재된 절차에 따라, tert-부틸 8-[(1Z)-3-메톡시-3-옥소-1-프로페닐]-3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀린카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 451.3 (M+H)+.
C) (±)-시스-10-벤질-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온, 히드로클로라이드염
염화메틸렌 30 mL 중의 (±)-시스-tert-부틸 8-[1-벤질-4-(메톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]-3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀린카르복실레이트 (0.90 g, 2.00 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 10 mL를 첨가하였다. 혼합물을 주위의 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축하여 오일 0.67 g을 수득하였다. 상기 물질의 일부 (50 mg, 0.16 mmol)를 에테르 5 mL에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.08 mL, 0.16 mmol)을 여기에 첨가하였다. 고상물이 용액으로부터 침전되었다. 용매를 기울여따라내고, 고상물을 에테르로 2 회 처리하고, 진공 중에서 건조시켜 실시예 8의 표제 화합물 53 mg (55％)을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 9>
(±)-시스-10-벤질-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 실시예 8, C)의 (±)-시스-10-벤질-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온을 회백색 분말인 실시예 9의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 10>
(±)-시스-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온, 히드로클로라이드염
톨루엔 20.5 mL 중의 실시예 8, C)의 (±)-시스-10-벤질-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온 (170 mg, 0.53 mmol) 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.12 mL, 1.07 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올 20 mL에 용해시키고 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H20/CH3CN 구배로 용출)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 클로로포름과 포화 수성 탄산나트륨 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 진공 중에서 농축하여 유리 염기 40 mg (32％)을 수득하였다. 잔류물 (40 mg, 0.17 mmol)을 에테르에 용해시키고, 에테르 중의 2 M HCl (0.085 mL, 0.17 mmol)을 여기에 첨가하였다. 용매를 기울여 따라내고, 잔여 고상물을 에테르로 2 회 처리하고, 진공 중에서 건조시켜 실시예 10의 표제 화합물 40 mg (86％)을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 11>
(±)-시스-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
실시예 4의 A) 내지 C)에 기재된 절차에 따라, 실시예 10의 (±)-시스-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온, 히드로클로라이드염을 실시예 11의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 12>
(±)-시스-10-메틸-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온, 히드로클로라이드염
실시예 5에 기재된 절차에 따라, 실시예 10의 (±)-시스-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온, 히드로클로라이드염을 실시예 12의 표제화합물로 전환시켰다.
<실시예 13>
(±)-시스-10-메틸-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 실시예 11의 (±)-시스-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염을 실시예 13의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 14>
(±)-시스-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
실시예 7의 A) 내지 C)에 기재된 절차에 따라, 실시예 11의 중간체인 (±)-시스-tert-부틸 5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 14의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 389.2 (M+H)+.
<실시예 15>
(±)-시스-2-페닐-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
A) (±)-시스-tert-부틸 2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트
실시예 7의 A)에 기재된 절차에 따라, 실시예 11의 중간체인 (±)-시스-tert-부틸 5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 오일인 표제 화합물로 전환시켰다.
B) (±)-시스-tert-부틸 2-페닐-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트
톨루엔 10 mL 중의 (±)-시스-tert-부틸 2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.25 mmol) 용액에 페닐보론산 (34 mg, 0.28 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄 (10 mg, 0.03 mmol) 및 2 M 수성 탄산나트륨 4 mL을 첨가하였다. 질소를 15분 동안 흘려보내 상기 혼합물을 탈기시키고, 이어서 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (14 mg, 0.012 mmol)을 여기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하고 진공 중에서 농축하여 정제하지 않고 사용되는 표제 화합물을 수득하였다. LRMS (ES)+: 391.3 (M+H)+.
C) (±)-시스-2-페닐-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
실시예 7의 C)에 기재된 절차에 따라, (±)-시스-tert-부틸 2-페닐-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 회백색의 고상물인 실시예 15의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 16>
(±)-시스-10-메틸-2-페닐-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
1,2-디클로로에탄 2 mL 중의 실시예 15의 유리 염기인 (±)-시스-2-페닐-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린 (20 mg, 0.07 mmol) 용액에 37％ 수성 포름알데히드 (0.010 mL, 0.11 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (37 mg, 0.17 mmol) 및 빙초산 (1 소적)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 클로로포름과 포화 수성 탄산나트륨 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3) 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올 1 mL 및 에테르 5 mL에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.07 mL,0.14 mmol)을 여기에 첨가하였다. 고상물이 용액으로부터 침전되었다. 용매를 기울여 따라내고, 고상물을 에테르로 2 회 처리하고, 진공 중에서 건조시켜 실시예 16의 표제 화합물 20 mg (77％)을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 17>
(±)-시스-N-페닐-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민
A) (±)-시스-tert-부틸 2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트
탈기시킨 톨루엔 20 ml 중의 실시예 15, A)의 (±)-시스-tert-부틸 2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (0.66 g, 1.68 mmol), 벤조페논 이민 (0.37 g, 2.02 mmol), (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) (0.04 g, 0.07 mmol), 나트륨-t-부톡시드 (0.40 g, 4.20 mmol) 및 Pd2DBA3(0.015 g, 0.017 mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 실리카 겔 패드로 여과하고 EtOAc로 용출시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올 50 mL에 용해시키고, 이어서 NaOAc (0.28 g, 3.36 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.35 g, 5.04 mmol)를 여기에 첨가하고, 혼합물을 주위의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (100％ 디에틸 에테르에서 100％ EtOAc로의 구배로 용출)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS (ES)+: 330.4 (M+H)+.
B) (±)-시스-tert-부틸 2-아닐리노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트
탈기시킨 톨루엔 10 ml 중의 (±)-시스-tert-부틸 2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (0.08 g, 0.25 mmol), 브로모벤젠 (0.04 g, 0.27 mmol), BINAP (0.001 g, 0.0015 mmol), 나트륨-t-부톡시드 (0.06 g, 0.65 mmol) 및 Pd2DBA3(0.0005 g, 0.0005 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 실리카 겔 패드로 여과하고 EtOAc로 용출시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하여 정제하지 않고 사용되는 표제 화합물을 수득하였다. LRMS (ES)+: 406.4 (M+H)+.
C) (±)-시스-N-페닐-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민
CH2Cl25 ml 중의 (±)-시스-tert-부틸 2-아닐리노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (80 mg, 0.20 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 1 ml를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H20/CH3CN 구배로 용출)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 클로로포름과 포화 수성 탄산나트륨 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3) 진공 중에서 농축하여 실시예 17의 표제 화합물 15 mg (23％)을 수득하였다.
<실시예 18>
(±)-시스-N-(2,4-디클로로페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 2,4-디클로로-1-브로모벤젠을 사용하여 실시예 17, A)의 (±)-시스-tert-부틸 2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 18의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 19>
(±)-시스-N-(2,5-디클로로페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 2,5-디클로로-1-브로모벤젠을 사용하여 실시예 17, A)의 (±)-시스-tert-부틸 2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 19의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 20>
(±)-시스-2-[4-(메틸술파닐)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 트리플루오로아세트산염
톨루엔 4 mL 및 2 M 수성 탄산나트륨 2 mL 중의 실시예 15, A)의 (±)-시스-tert-부틸 2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (0.05 g, 0.13 mmol) 용액에 4-(티오메톡시)페닐 보론산 (0.043 g, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 15분 동안 흘려보내 혼합물을 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (10 mg, 0.013 mmol)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고 건조시켜 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 미리 충전시킨 실리카 겔 튜브 (헥산에서 1:1 헥산/에틸 아세테이트로의 용출) 상에서 정제하고 촉매 및 과량의 보론산을 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌 10 mL에 용해시키고, 이어서 트리플루오로아세트산 2 mL를 여기에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H20/CH3CN 구배로 용출)로 정제하고, 동결 건조하여 실시예 20의 표제화합물 10 mg (23％)을 수득하였다.
<실시예 21>
(±)-시스-2-(2,3-디클로로페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 트리플루오로아세트산염
실시예 20에 기재된 절차에 따라, 2,3-디클로로페닐 보론산을 사용하여 실시예 15, A)의 (±)-시스-tert-부틸 2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 21의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 22>
(±)-시스-2-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 트리플루오로아세트산염
실시예 20에 기재된 절차에 따라, 3,4-디메톡시페닐 보론산을 사용하여 실시예 15, A)의 (±)-시스-tert-부틸 2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 22의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 351.4 (M+H)+.
<실시예 23>
(±)-시스-2-(2,5-디클로로페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 트리플루오로아세트산염
실시예 20에 기재된 절차에 따라, 2,5-디클로로페닐 보론산을 사용하여 실시예 15, A)의 (±)-시스-tert-부틸 2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 23의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 24>
(±)-시스-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 트리플루오로아세트산염
실시예 20에 기재된 절차에 따라, 2-(트리플루오로메틸)페닐 보론산을 사용하여 실시예 15, A)의 (±)-시스-tert-부틸 2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 24의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 359.4 (M+H)+.
<실시예 25>
(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
A) 에틸 5-옥소-2,3-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-6-카르복실레이트
딘-스타크 (Dean-Stark) 트랩 및 응축기가 장착된 플라스크에서 벤젠 300 mL 중의 실시예 1, B)의 tert-부틸 8-포르밀-3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀린카르복실레이트 (17.0 g, 65.0 mmol) 용액에 디에틸 말로네이트 (10.4 g, 65 mmol), 피페리딘 (0.61 g, 7.14 mmol) 및 벤조산 (0.79 g, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반하면서, 딘-스타크 트랩에서 물을 수집하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 1 N HCl, 포화 수성 NaHC03및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하고 농축시켜 디에스테르 중간체 25.1 g을 수득하였다. 상기 물질을 염화메틸렌 160 mL에 용해시키고, 이어서 트리플루오로아세트산 40 mL을 여기에 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위의 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 포화 수성 NaHC03및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하여 고상물로 농축시켰다. 상기 물질을 헥산으로 처리하고, 여과하고 건조시켜 A)의 표제 화합물 14.4 g (86％)을 담황색 고상물로서 수득하였다.
B) (±)-시스 에틸 10-벤질-8-옥소-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8a(8H)-카르복실레이트
염화메틸렌 400 mL 중의 에틸 5-옥소-2,3-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-6-카르복실레이트 (25.0 g, 97 mmol) 용액에 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 (46.1 g, 194 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2.22 g, 19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 4:1의 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정함으로써 정제하여 B)의 표제 화합물 36.6 g (96％)을 회백색의 고상물로서 수득하였다.
C) (±)-시스 10-벤질-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온
1,4-디옥산 400 mL 중의 (±)-시스 에틸 10-벤질-8-옥소-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8a(8H)-카르복실레이트 (36.6 g, 93.7 mmol) 용액에 3M HCl 400 mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 디옥산 및 대부분의 물을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 1 N NaOH로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하고 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 C)의 표제 화합물 28.0 g (94％)을수득하였고, 이는 정제하지 않고 사용할 정도로 충분히 순수하였다.
D) (±)-시스 tert-부틸 8-옥소-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트
질소로 퍼징 (purge)시킨 파르 (Parr) 진탕기 병에 20％ 탄소상 팔라듐 히드록시드 촉매 (9.0 g), 무수 에탄올 250 mL, (+)-시스 10-벤질-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-8(8aH)-온 (28.0 g, 88.0 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (21.1 g, 96.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 60 psi하의 파르 기구에서 24시간 동안 진탕하였다. 반응물을 셀라이트 (Celite)로 여과하고, 진공 중에서 농축하여 D)의 표제 화합물 28.8 g (99％)을 수득하였고, 이는 정제하지 않고 사용할 정도로 충분히 순수하였다.
E) (±)-시스 tert-부틸 5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트
테트라히드로푸란 400 mL 중의 (±)-시스 tert-부틸 8-옥소-5,6,8a,9,11,11a -헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트(28.8 g, 87.7 mmol) 용액에 보란-THF 복합체 (THF 중의 1 M 용액 438 mL, 438 mmol)를 첨가 깔때기를 이용하여 0℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 주의의 온도로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 메탄올 (100 mL)을 적가하여 반응물을 켄칭하고, 이어서 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 NaHC03및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하여 농축하였다. 고상 잔류물을 헥산으로 처리하고, 여과하고 건조시켜 E)의 표제 화합물 23.5 g (85％)을 담황색 고상물로서 수득하였다.
F) tert-부틸 (8aS,11aR)-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 및 tert-부틸 (8aR,11aS)-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트
E)의 라세미 혼합물 (±)-시스 tert-부틸 5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (23.5 g)를 키랄셀 (chiralcel) OD HPLC 컬럼 (5％ 아세토니트릴/5％ 이소프로판올/90％ 초임계 CO2, 주의의 온도, 유속 = 2.0 mL/분, 검출 250 nM)상에서 분리하여, tert-부틸(8aS,11aR)-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (> 99％ ee) 10.0 g을 첫번째 용출 피크 (체류 시간 11.8분)로서 수득하고, tert-부틸 (8aR,11aS)-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (> 99％ ee) 9.5 g을 두번째 용출 피크 (체류 시간 14.1분)로서 수득하였다.
G) (8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
염화메틸렌 4 mL 중의 tert-부틸 (8aS,11aR)-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.32 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 1 mL을 첨가하였다. 주위의 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름과 포화 수성 수산화칼륨 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 진공 중에서 농축하여 유리 염기를 오일로서 수득하였다. 상기 잔류물 (60 mg, 0.28 mmol)을 무수 에탄올 1 mL 및 에테르 5 mL에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.40 mL, 0.80 mmol)을 첨가하니 용액에서 고상물이 생성되어 가라앉았다. 용매를 기울여 따라내고 고상물을 에테르로 2 회 처리하고, 진공 중에서 건조시켜 실시예 25의 표제 화합물 47 mg (51％)을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 26>
(8aS,11aS)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
실시예 25의 G)에 기재된 절차에 따라, 실시예 25, F)의 tert-부틸 (8aR,11aS)-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 26의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 27>
(8aR,11aR)-2-(2,4-디클로로페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 트리플루오로아세트산염
A) tert-부틸 (8aS,11aR)-2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 100 mL 중의 실시예 25, F)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (5.0 g, 15.9 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (3.11 g, 17.5 mmol)를 -20℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 -20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하고 진공 중에서 농축하여 정제하지 않고 사용되는 A)의 표제 화합물 6.0 g (95％)을 수득하였다.
B) (8aR,11aR)-2-(2,4-디클로로페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 트리플루오로아세트산염
실시예 20에 기재된 절차에 따라, 2,4-디클로로페닐 보론산을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 27의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 28>
4-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-일]-3-메틸벤조니트릴, 트리플루오로아세트산염
실시예 20에 기재된 절차에 따라, 2-메틸-4-시아노벤젠보론산을 사용하여 실시예 27, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 28의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 29>
(8aR,11aR)-2-(2-메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 트리플루오로아세트산염
실시예 20에 기재된 절차에 따라, o-톨릴보론산을 사용하여 실시예 27, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 29의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 30>
(8aR,11aR)-2-(3-메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 트리플루오로아세트산염
실시예 20에 기재된 절차에 따라, m-톨릴보론산을 사용하여 실시예 27, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 30의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 31>
(8aR,11aR)-2-(4-메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 트리플루오로아세트산염
실시예 20에 기재된 절차에 따라, p-톨릴보론산을 사용하여 실시예 27, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 31의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 32>
2-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-일]-5-메틸벤즈알데히드, 트리플루오로아세트산염
실시예 20에 기재된 절차에 따라, 2-포르밀-4-메틸벤젠보론산을 사용하여 실시예 27, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 32의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 33>
{2-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-일]-5-메틸페닐}메탄올
테트라히드로푸란 10 mL 중의 실시예 32의 2-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-일]-5-메틸벤즈알데히드, 트리플루오로아세트산염 (65 mg, 0.2 mmol) 용액에 브롬화메틸마그네슘 (THF 중의 3 M 용액 1.3 mL, 3.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 실시예 33의 표제 화합물을 알콜 중심에서의 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. LRMS (ES)+: 349.3 (M+H)+.
<실시예 34>
(±)-트랜스 2-(2,4-디클로로페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3, 2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린
DME (3 mL) 및 물 (2 mL) 중의 실시예 7, A)의 (±)-트랜스 tert-부틸 2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (55 mg, 0.139 mmol), Ba(OH)2-8H20 (70 mg, 0.222 mmol) 및 2,4-디클로로페닐 보론산 (35 mg, 0.181 mmol) 용액을 환류 온도 근처에서 아르곤으로 탈기시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 고상물 PPh3(5.5 mg, 20.9 μmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(5 mg, 6.95 μmol)의 혼합물을 한번에 첨가하였다. 용액을 아르곤 양압의 환류하에서 4시간 동안 교반하였다. 브롬화물이 소비되기 시작한 후에,DME를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에서 금색의 오일 (80 mg 조 중량)로 증발시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 5％ 내지 33％ EtOAc의 구배로 용출을 이용하여 레디팍 (Redipak) (5 g) 실리카 컬럼상에서 정제하였다. TLC로 확인된 바와 같이 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 N-Boc 보호된 비아릴 중간체를 백색의 발포체 (44 mg, 69％)로서 수득하였다. N-Boc 보호된 인돌린 (44 mg, 95.8 μmol)을 CH2C12(9.0 mL)에 용해시키고 N2하에서 0℃로 냉각시켰다. 고순도 (neat) 트리플루오로아세트산 (TFA)을 주사기로 한번에 냉각된 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, TLC를 분석하였다. N-Boc 보호된 물질이 모두 소비되었을 때, 용액을 3 N NaOH로 염기화시켜 pH를 10 초과로 하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 조 유리-염기를 수득하였다. 조 유리-염기를 50:50:0.05 v/v/v 물:아세토니트릴:TFA의 등용매 이동상을 이용하여 반-제조용 HPLC (다이나맥스 (Dynamax) 60Å, C-18)로 정제하였다. 실시예 34의 표제 화합물을 황색의 반-고상물 (26 mg, 76％)로서 수득하였다.
<실시예 35>
(±)-트랜스 2-[4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린
실시예 34에 기재된 절차에 따라, 2-트리플루오로메틸-4-이소프로폭시페닐 보론산을 사용하여 실시예 7, A)의 (±)-트랜스 tert-부틸 2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 황색의 반-고상물인 실시예 35의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 36>
(±)-트랜스 2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린
실시예 34에 기재된 절차에 따라, 2-메틸-4-메톡시페닐 보론산을 사용하여실시예 7, A)의 (±)-트랜스 tert-부틸 2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 황색의 반-고상물인 실시예 36의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 37>
(8aR,11aR)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
A) tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트
실시예 17의 A)에 기재된 절차에 따라, tert-부틸 (8aS,11aR)-2-브로모-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 황갈색 고상물인 A)의 표제 화합물로 전환시켰다.
B) (8aR,11aR)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3,5-비스(트리플루오로메틸)브로모벤젠을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 37의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 442.3 (M+H)+.
<실시예 38>
(8aR,11aR)-N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 2-브로모-5-플루오로톨루엔을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 38의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 338.4 (M+H)+.
<실시예 39>
(8aR,11aR)-N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모-4-클로로벤조트리플루오라이드를 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 39의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 40>
(8aR,11aR)-N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모-4-플루오로벤조트리플루오라이드를 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 40의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 41>
(8aR,11aR)-N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모-5-플루오로벤조트리플루오라이드를 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 41의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 42>
(8aR,11aR)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모벤조트리플루오라이드를 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 42의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 43>
(8aR,11aR)-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모-2-플루오로벤조트리플루오라이드를 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 43의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 44>
(8aR,11aR)-N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 5-브로모-2-클로로벤조트리플루오라이드를 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 44의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 45>
(8aR,11aR)-N-(2,3-디클로로페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 1-브로모-2,3-디클로로벤젠을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 45의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 46>
(8aR,11aR)-N-(3,4-디클로로페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 1-브로모-3,4-디클로로벤젠을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 46의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 47>
(8aR,11aR)-N-(2,6-디클로로페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 1-브로모-2,6-디클로로벤젠을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 47의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 48>
(8aR,11aR)-N-(2-클로로-5-메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모-4-클로로톨루엔을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 48의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 49>
2-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-일아미노]벤조니트릴, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 2-브로모벤조니트릴을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 49의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 331.4 (M+H)+.
<실시예 50>
(8aR,11aR)-N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모-4-메톡시톨루엔을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 50의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 350.4 (M+H)+.
<실시예 51>
3-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-일아미노]벤조니트릴, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모벤조니트릴을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 51의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 331.4 (M+H)+.
<실시예 52>
4-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-일아미노]벤조니트릴, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 52의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 53>
(8aR,11aR)-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 2-브로모벤조트리플루오라이드를 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 53의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 54>
(8aR,11aR)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 4-브로모벤조트리플루오라이드를 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 54의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 55>
(8aR,11aR)-N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모-4-플루오로톨루엔을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 55의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 338.4 (M+H)+.
<실시예 56>
(8aR,11aR)-N-(3-퀴놀리닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모퀴놀린을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 56의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 357.4 (M+H)+.
<실시예 57>
(8aR,11aR)-N-(2-나프틸)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 2-브로모나프탈렌을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 57의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 356.4 (M+H)+.
<실시예 58>
(8aR,11aR)-N-(1-나프틸)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 1-브로모나프탈렌을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 58의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 356.4 (M+H)+.
<실시예 59>
(8aR,11aR)-N-(2-클로로-3-피리디닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모-2-클로로피리딘을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 59의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 341.4 (M+H)+.
<실시예 60>
(8aR,11aR)-N-(4-메틸-1-나프틸)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 1-브로모-4-메틸나프탈렌을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 60의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 370.4 (M+H)+.
<실시예 61>
(8aR,11aR)-N-(2-메틸-1-나프틸)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 1-브로모-2-메틸나프탈렌을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 61의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 370.4 (M+H)+.
<실시예 62>
(8aR,11aR)-N-(2,3-디메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모-o-크실렌을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 62의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 334.4 (M+H)+.
<실시예 63>
(8aR,11aR)-N-(3-메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모톨루엔을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 63의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 320.4 (M+H)+.
<실시예 64>
(8aR,11aR)-N-(2,5-디메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 2-브로모-p-크실렌을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 64의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 334.4 (M+H)+.
<실시예 65>
(8aR,11aR)-N-(3,4-디메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 4-브로모-o-크실렌을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 65의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 334.4 (M+H)+.
<실시예 66>
(8aR,11aR)-N-(2-메톡시페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 2-브로모아니솔을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 66의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 336.4 (M+H)+.
<실시예 67>
(8aR,11aR)-N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 4-브로모-2-플루오로아니솔을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 67의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 68>
(8aR,11aR)-N-(3,5-디메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 5-브로모-m-크실렌을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 68의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 334.4 (M+H)+.
<실시예 69>
(8aR,11aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 5-브로모-2-플루오로톨루엔을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 69의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 338.4 (M+H)+.
<실시예 70>
(8aR,11aR)-N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 4-브로모-3-플루오로톨루엔을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 70의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 71>
(8aR,11aR)-N-(4-클로로-3-메틸페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 5-브로모-2-클로로톨루엔을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 71의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 354.3 (M+H)+.
<실시예 72>
(±)-트랜스-N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민
무수 톨루엔 (6 mL) 중의 (±)-트랜스 tert-부틸 2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.304 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (58 mg, 0.608 mmol) 및 3-브로모-4-클로로벤조트리플루오라이드 (95 mg, 0.365 mmol)의 용액을 85℃에서 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 용액을 약간 냉각시키고, 고상물 Pd2(dba)3(5.6 mg, 6.1 μmol)와 고상물 BINAP (11 mg, μmol)의 혼합물을 용액에 첨가하였다. 플라스크를 아르곤 양압하에서 캡핑하고, 85℃에서 밤새 계속 가열하였다. TLC 분석에서 출발 아닐린이 존재하지 않음으로 반응이 완료된 것을 확인한 후에, 용액을 냉각시키고, 에테르로 희석하였다. 적색 슬러리를 셀라이트 521 (등록상표)로 여과하고, 감압하에서 농축하여 조 N-Boc 보호된 비아릴아민을 적색 오일 (101 mg)로서 수득하였다. 조 생성물을 10-g 레디셉 (RediSep) 카트리지 및 5％ 내지 75％의 헥산 중의 에틸 아세테이트 구배로 용출하는 이스코 콤비플래쉬 (Isco Combiflash) 단위상의실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. N-Boc 보호된 생성물의 CH2Cl2(4 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (TFA) (250 ㎕)으로 처리하였다. N-Boc 보호된 물질이 사라진 후에 8시간에 걸쳐 TLC (1:1의 헥산:EtOAc) 분석을 수행하였다. 이어서 TFA 용액을 3 N NaOH로 염기화시켜 pH를 12 초과로 하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 증발시켜 실시예 72의 표제 화합물 21 mg을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 73>
(±)-트랜스-N-(3,4-디클로로페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민
실시예 72에 기재된 절차에 따라, 3,4-디클로로브로모벤젠을 사용하여 (±)-트랜스 tert-부틸 2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 황갈색 고상물인 실시예 73의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 74>
(±)-트랜스-N-(2,3-디클로로페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민
실시예 72에 기재된 절차에 따라, 2,3-디클로로브로모벤젠을 사용하여 (±)-트랜스 tert-부틸 2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 회백색의 분말인 실시예 74의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 75>
(±)-트랜스-N-(2,4-디클로로페닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민
실시예 72에 기재된 절차에 따라, 2,4-디클로로브로모벤젠을 사용하여 (±)-트랜스 tert-부틸 2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 회백색의 분말인 실시예 75의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 76>
(±)-시스-N-벤질-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
1,2-디클로로에탄 5 mL 중의 실시예 17, B)의 (±)-시스-tert-부틸 2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (80 mg, 0.24 mmol) 용액에 벤즈알데히드 (28 mg, 0.26 mmol), 압착된 4Å 분자체 및 빙초산 3 소적을 첨가하였다. 반응물을 주위의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (76 mg, 0.36 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응물을 주위의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 수성 수산화암모늄을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켜 (K2CO3) 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌 10 mL에 용해시키고, 이어서 트리플루오로아세트산 5 mL을 여기에 첨가하였다. 반응물을 주위의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H2O/CH3CN 구배로 용출)로 정제하여 실시예 76의 표제 화합물을 분말로서 수득하였다. LRMS (ES)+: 320.3 (M+H)+.
<실시예 77>
(±)-시스-N-(3,5-디클로로벤질)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 3,5-디클로로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 17, B)의 (±)-시스 tert-부틸 2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 77의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 78>
(±)-시스-N-(2,6-디클로로벤질)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 2,6-디클로로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 17, B)의 (±)-시스-tert-부틸 2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 78의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 388.2 (M+H)+.
<실시예 79>
(8aR,11aR)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 79의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 388.3 (M+H)+.
<실시예 80>
(8aR,11aR)-N-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 80의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 406.3 (M+H)+.
<실시예 81>
(8aR,11aR)-N-(2,3-디클로로벤질)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 2,3-디클로로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 81의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 388.4 (M+H)+.
<실시예 82>
(8aR,11aR)-N-(2,4-디클로로벤질)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 2,4-디클로로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 82의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 388.2 (M+H)+.
<실시예 83>
(8aR,11aR)-N-(3,4-디클로로벤질)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 3,4-디클로로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 83의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 84>
(8aR,11aR)-N-(2,3-디메톡시벤질)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 2,3-디메톡시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 84의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 380.4 (M+H)+.
<실시예 85>
(8aR,11aR)-N-(3,4-디메톡시벤질)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 3,4-디메톡시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 85의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 380.4 (M+H)+.
<실시예 86>
(8aR,11aR)-N-(2-메톡시벤질)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 2-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도 [3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 86의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 350.5 (M+H)+
<실시예 87>
(8aR,11aR)-N-(2-메틸벤질)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, o-톨루알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 87의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 334.5 (M+H)+.
<실시예 88>
(8aR,11aR)-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 88의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 406.5 (M+H)+.
<실시예 89>
(8aR,11aR)-N-(2,3-디메틸벤질)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 2,3-디메틸벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 89의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 348.5 (M+H)+.
<실시예 90>
(8aR,11aR)-N-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 90의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 456.5 (M+H)+.
<실시예 91>
(8aR,11aR)-N-[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 2,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 91의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 456.5 (M+H)+.
<실시예 92>
(8aR,11aR)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로 -4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 92의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 388.5 (M+H)+.
<실시예 93>
(8aR,11aR)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로 -4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 93의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 388.5 (M+H)+.
<실시예 94>
(8aR,11aR)-N-[2-(메틸티오)벤질]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 2-(메틸티오)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 94의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 366.5 (M+H)+.
<실시예 95>
(8aR,11aR)-N-[2-(트리플루오로메톡시)벤질]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 76에 기재된 절차에 따라, 2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 분말인 실시예 95의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES)+: 404.5 (M+H)+.
<실시예 96>
2-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 비스-염산염
톨루엔 10 mL 중의 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (150 mg, 0.46 mmol) 용액에 프탈산 무수물 (70 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 패드로 여과하고 농축하여 이미드 중간체를 수득하였다. LRMS (ES)+: 460.4 (M+H)+. 상기 물질의 일부 (50 mg, 0.11 mmol)를 주위의 온도에서 3시간 동안 1,4-디옥산 중의 2 M HCl 4 mL에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에테르로 처리하고 건조시켜 실시예 96의 표제 화합물을 분말로서 수득하였다.
<실시예 97>
(8aR,11aR)-2-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-트리플루오로아세트산염
테트라히드로푸란 10 mL 중의 실시예 96의 이미드 중간체 (120 mg, 0.27 mmol) 용액에 보란-THF 복합체 (THF 중의 1 M 보란 2.7 mL, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 메탄올을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 실리카 겔 패드로 여과하여 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌 10 mL에 용해시키고, 이어서 트리플루오로아세트산 5 mL을 여기에 첨가하였다. 반응물을 주위의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H2O/CH3CN 구배로 용출)로 정제하여 실시예 97의 표제 화합물을 분말로서 수득하였다. LRMS (ES)+: 332.4 (M+H)+.
<실시예 98>
2-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-일]-1,3(2H,4H)-이소퀴놀린디온, 비스-염산염
톨루엔 10 mL 중의 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (150 mg, 0.46 mmol) 용액에 호모프탈산 무수물 (75 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 패드로 여과하고 농축하여 이미드 중간체를 수득하였다. LRMS (ES)+: 474.5 (M+H)+. 상기 물질의 일부 (50 mg, 0.11 mmol)를 주위의 온도에서 3시간 동안 1,4-디옥산 중의 2 M HCl 4 mL에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에테르로 처리하고 건조시켜 실시예 98의 표제 화합물을 분말로서 수득하였다.
<실시예 99>
(8aR,11aR)-2-(3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-트리플루오로아세트산염
테트라히드로푸란 10 mL 중의 실시예 98의 이미드 중간체 (100 mg, 0.22 mmol) 용액에 보란-THF 복합체 (THF 중의 1 M 보란 2.2 mL, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 메탄올을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 실리카 겔 패드로 여과하여 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌 10 mL에 용해시키고, 이어서 트리플루오로아세트산 5 mL을 여기에 첨가하였다. 반응물을 주위의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H2O/CH3CN 구배로 용출)로 정제하여 실시예 99의 표제 화합물을 분말로서 수득하였다. LRMS (ES)+: 346.4 (M+H)+.
<실시예 100>
N-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-일]벤즈아미드, 비스-트리플루오로아세트산염
염화메틸렌 10 mL 중의 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (111 mg, 0.34 mmol) 용액에 염화벤조일 (52 mg, 0.37 mmol) 및 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위의 온도에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하고 농축하여 아미드 중간체를 수득하였다. LRMS (ES)+: 434.4 (M+H)+. 상기 중간체를 염화메틸렌 10 mL에 용해시키고, 이어서 트리플루오로아세트산 5 mL을 여기에 첨가하였다. 반응물을 주위의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H2O/CH3CN 구배로 용출)로 정제하여 실시예 100의 표제 화합물을 분말로서 수득하였다.
<실시예 101>
N-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-일]벤젠술폰아미드, 비스-트리플루오로아세트산염
염화메틸렌 10 mL 중의 실시예 37, A)의 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트 (111 mg, 0.34 mmol) 용액에 염화벤젠술포닐 (65 mg, 0.37 mmol) 및 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위의 온도에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하고 농축하여 술폰아미드 중간체를 수득하였다. LRMS (ES)+: 470.4 (M+H)+. 상기 중간체를 염화메틸렌 10 mL에 용해시키고, 이어서 트리플루오로아세트산 5 mL을 여기에 첨가하였다. 반응물을 주위의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H2O/CH3CN 구배로 용출)로 정제하여 실시예 101의 표제 화합물을 분말로서 수득하였다.
<실시예 102>
(±)-시스-10-에틸-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
염화메틸렌 5 mL 중의 실시예 11의 (±)-시스-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린 유리 염기 (135 mg, 0.63 mmol) 용액에 트리에틸아민 (127 mg, 1.26 mmol) 및 염화아세틸 (52 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위의 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 아미드 중간체를 수득하였다. 상기 아미드를 테트라히드로푸란에 용해시키고, 이어서 보란-THF 복합체 (THF 중의 1 M 보란 3.8 mL, 3.8 mmol)를 여기에 첨가하였다. 용액을 주위의 온도에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올을 적가하여 켄칭하였다. 용액을 농축하고, 이어서 1:1의 메탄올/1 N HCl에 용해시키고 환류하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H20/CH3CN 구배로 용출)로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 농축하고 포화 수성 Na2CO3로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 유리 염기로 농축하였다. 잔류물을 약 4:1의 에테르/에탄올에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 MHCl (1.0 mL, 2.0 mmol)을 여기에 첨가하였다. 생성된 고상물을 여과하고, 에테르로 2 회 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 실시예 102의 표제 화합물을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 103>
(±)-시스-10-프로필-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
실시예 102에 기재된 절차에 따라, 염화프로피오닐을 사용하여 실시예 11의 (±)-시스-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린 유리 염기를 회백색의 분말인 실시예 103의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 104>
(±)-시스-10-부틸-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
1,4-디옥산 5 mL 중의 실시예 11의 (±)-시스-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린 유리 염기 (124 mg, 0.58 mmol) 용액에 n-부틸브로마이드 (79 mg, 0.58 mmol), 탄산칼륨 (160 mg, 1.16 mmol) 및 요오드화칼륨 (10 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H20/CH3CN 구배로 용출)로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 농축하고, 포화 수성 Na2CO3로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 유리 염기로 농축하였다. 잔류물을 약 4:1의 에테르/에탄올에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (1.0 mL, 2.0 mmol)을 여기에 첨가하였다. 생성된 고상물을 여과하고, 에테르로 2 회 세척하고,진공 중에서 건조시켜 실시예 104의 표제 화합물을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 105>
(±)-시스-10-(시클로부틸메틸)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
실시예 104에 기재된 절차에 따라, 브로모메틸시클로부탄을 사용하여 실시예 11의 (±)-시스-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린 유리 염기를 회백색의 분말인 실시예 105의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 106>
(±)-시스-10-(3-메틸-2-부테닐)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
실시예 104에 기재된 절차에 따라, 4-브로모-2-메틸-2-부텐을 사용하여 실시예 11의 (±)-시스-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로 [3,4-c]퀴놀린 유리 염기를 회백색의 분말인 실시예 106의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 107>
(±)-시스-9-벤질-4,5,8,9,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-7(7aH)-온, 히드로클로라이드염
A) tert-부틸 1-인돌린카르복실레이트
테트라히드로푸란 150 mL 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (47.2 g, 21.6mmol) 용액에 가스 발생을 꾸준히 유지시키는 속도로 첨가 깔때기를 통하여 주위의 온도에서 인돌린 (24.5 g, 20.6 mmol)을 적가하였다. 첨가를 약 45분 이내에 완료시키고, 이어서 반응물을 추가의 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드로 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 70℃의 고진공하에서 가열하여 과량의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 제거하였다. 정제하지 않고 사용되는 A)의 표제 화합물 44 g (97％)을 수득하였다.
B) tert-부틸 7-포르밀-1-인돌린카르복실레이트
디에틸 에테르 200 mL 중의 tert-부틸 1-인돌린카르복실레이트 (10.0 g, 45.6 mmol) 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (8.3 mL, 54.7 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 이어서 sec-부틸리튬 (시클로헥산 중의 1.3 M 용액 42.0 mL, 54.7 mmol)을 첨가 깔때기를 통하여 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (5.3 mL, 68.4 mmol)를 디에틸 에테르 10 mL 중에 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 25 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 이어서 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 10％ 수성 HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (6:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 표제 화합물 6.0 g (53％)을 방치 후에 고체화되는 오일로서 수득하였다.
C) 에틸 4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실레이트
딘-스타크 트랩 및 응축기가 장착된 플라스크에서 벤젠 150 mL 중의 tert-부틸 7-포르밀-1-인돌린카르복실레이트 (6.0 g, 24.3 mmol) 용액에 디에틸 말로네이트 (3.89 g, 24.3 mmol), 피페리딘 (0.27 mL, 2.67 mmol) 및 벤조산 (0.30 g, 2.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반하면서 딘-스타크 트랩에서 물을 수집하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하고 농축하여 디에스테르 중간체 9.4 g을 수득하였다. 상기 물질을 염화메틸렌 40 mL에 용해시키고, 이어서 트리플루오로아세트산 10 mL를 여기에 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위의 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 실리카 겔 패드로 여과하고, 고상물로 농축하였다. 상기 물질을 고온의 헥산으로 처리하고, 여과하고 건조시켜 C)의 표제 화합물2.8 g (47％)을 황갈색 분말로서 수득하였다.
D) (±)-시스 에틸 9-벤질-7-옥소-4,5,8,9,10,10a-헥사히드로디피롤로 [3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-7a(7H)-카르복실레이트
염화메틸렌 30 mL 중의 에틸 4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실레이트 (2.53 g, 10.4 mmol) 용액에 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 (4.9 g, 20.8 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.16 mL, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하고 진공 중에서 농축하여 정제하지 않고 사용되는 D)의 표제 화합물을 수득하였다. LRMS (ES)+: 377.3 (M+H)+.
E) (±)-시스-9-벤질-4,5,8,9,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-7(7aH)-온, 히드로클로라이드염
1,4-디옥산 50 mL 중의 (±)-시스 에틸 9-벤질-7-옥소-4,5,8,9,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-7a(7H)-카르복실레이트 (3.9 g, 10.4 mmol) 용액에 3 N HCl 50 mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 디옥산 및 대부분의 물을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 포화 수성Na2CO3로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하고 농축하여 (±)-시스-9-벤질-4,5,8,9,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-7(7aH)-온 유리 염기 3.1 g (96％)을 수득하였고, 이는 정제하지 않고 사용할 정도로 충분히 순수하였다. LRMS (ES)+: 305.1 (M+H)+. 상기 물질의 일부 (50 mg, 0.16 mmol)를 에테르 5 mL 및 무수 에탄올 1 mL에 용해시켰다. 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.165 mL, 0.33 mmol)을 여기에 첨가하였다. 생성된 고상물을 여과하고, 에테르로 2 회 세척하고 진공 중에서 건조시켜 실시예 107의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다.
<실시예 108>
(±)-시스-4,5,8,9,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-7(7aH)-온, 히드로클로라이드염
A) (±)-시스 tert-부틸 7-옥소-4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트
무수 에탄올 50 mL 중의 실시예 107의 (±)-시스-9-벤질-4,5,8,9,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-7(7aH)-온 유리 염기 (3.2 g, 10.5 mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.41 g, 11.0 mmol) 및 펄만 촉매 (Pearlman's catalyst) (20％ Pd(OH)2/C) (0.6 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위의 온도에서 2시간 동안 벌룬 (balloon)으로 유지되는 수소 1기압 하에서 교반하였다. 혼합물을 적층된 셀라이트/실리카 겔 패드로 여과하고, 진공 중에서 농축하여 정제하지 않고 사용되는 A)의 표제 화합물 3.15 g (95％)을 수득하였다.
B) (±)-시스-4,5,8,9,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-7(7aH)-온, 히드로클로라이드염
염화메틸렌 5 mL 중의 (±)-시스 tert-부틸 7-옥소-4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.32 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위의 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 Na2CO3로 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 진공 중에서 농축하여 유리 염기를 수득하였다. 상기 잔류물을 무수 에탄올 1 mL 및 에테르 5 mL에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.32 mL, 0.64 mmol)을 첨가하니 용액에서 고상물이 생성되어 가라앉았다. 용매를 기울여 따라내고, 고상물을 에테르로 2 회 처리하고 진공 중에서 건조시켜실시예 108의 표제 화합물 40 mg (50％)을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 109>
(±)-시스-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
A) (±)-시스 tert-부틸 4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트
테트라히드로푸란 100 mL 중의 실시예 108, A)의 (±)-시스 tert-부틸 7-옥소-4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트 (3.1 g, 9.86 mmol) 용액에 보란-THF 복합체 (THF 중의 1 M 용액 59 mL, 59 mmol)를 첨가 깔때기를 통하여 0℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 주의의 온도로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 메탄올 (40 mL)을 적가하여 반응물을 켄칭하고, 이어서 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하고 농축하여 정제하지 않고 사용되는 A)의 표제화합물 2.9 g (97％)을 수득하였다. LRMS (ES)+: 301.1 (M+H)+.
B) (±)-시스-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
염화메틸렌 10 mL 중의 (±)-시스 tert-부틸 4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트 (400 mg, 1.33 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위의 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 Na2CO3로 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 진공 중에서 농축하여 유리 염기를 수득하였다. 상기 잔류물의 일부 (100 mg, 0.50 mmol)를 무수 에탄올 1 mL 및 에테르 5 mL에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.75 mL, 1.5 mmol)을 첨가하니 용액에서 고상물이 생성되어 가라앉았다. 용매를 기울여 따라내고, 고상물을 에테르로 2 회 처리하고 진공 중에서 건조시켜 실시예 109의 표제 화합물 50 mg (37％)을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 110>
(±)-시스-9-메틸-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
1,2-디클로로에탄 10 mL 중의 실시예 109의 (±)-시스-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린 유리 염기 (140 mg, 0.70 mmol) 용액에 37％ 수성 포름알데히드 (0.125 mL, 1.4 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.45 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 클로로포름과 포화 수성 탄산나트륨 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올 1 mL 및 에테르 5 mL에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (1.05 mL, 2.1 mmol)을 여기에 첨가하였다. 고상물이 용액으로부터 침전되었다. 용매를 기울여 따라내고, 고상물을 에테르로 2 회 처리하고 진공 중에서 건조시켜 실시예 110의 표제 화합물 100 mg (50％)을 회백색의 분말로서 수득하였다. LRMS (ES)+: 214.9 (M+H)+.
<실시예 111>
(±)-시스-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린
A) (±)-시스 tert-부틸 2-브로모-4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로 [3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트
실시예 27의 A)에 기재된 절차에 따라, (±)-시스 tert-부틸 4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트를 정제하지 않고 사용되는 A)의 표제 화합물로 전환시켰다.
B) (±)-시스-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5,7,7a,8,9,10,10a -옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린
HPLC 정제 (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H2O/CH3CN 구배로 용출) 후에, 실시예 20에 기재된 절차에 따라, [4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)]벤젠보론산을 사용하여 (±)-시스 tert-부틸 2-브로모-4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트를 (±)-시스-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린, 트리플루오로아세트산염으로 전환시켰다. 상기 물질을 수성 수산화암모늄으로 유리 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켜 (K2CO3) 유리 염기인 실시예 111의 표제 화합물로 농축하였다.
<실시예 112>
(±)-시스-2-(2,4-디클로로페닐)-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린
HPLC 정제 (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H2O/CH3CN 구배로 용출) 후에, 실시예 20에 기재된 절차에 따라, 2,4-디클로로벤젠보론산을 사용하여 (±)-시스 tert-부틸 2-브로모-4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트를 (±)-시스 2-(2,4-디클로로페닐)-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린, 트리플루오로아세트산염으로 전환시켰다. 상기 물질을 수성 수산화암모늄으로 유리 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켜 (K2CO3) 유리 염기인 실시예 112의 표제 화합물로 농축하였다.
<실시예 113>
(±)-시스-N-(2,4-디클로로페닐)-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-2-아민
A) (±)-시스 tert-부틸 2-아미노-4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로 [3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트
실시예 17의 A)에 기재된 절차에 따라, (±)-시스 tert-부틸 2-브로모-4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트를 정제하지 않고 사용되는 황갈색 고상물인 A)의 표제 화합물로 전환시켰다.
B) (±)-시스-N-(2,4-디클로로페닐)-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-2-아민
HPLC 정제 (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H2O/CH3CN 구배로 용출) 후에, 실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 1-브로모-2,4-디클로로벤젠을 사용하여 (±)-시스 tert-부틸 2-아미노-4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트를 (±)-시스-N-(2,4-디클로로페닐)-4, 5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염으로 전환시켰다. 상기 물질을 수성 수산화암모늄으로 유리 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켜 (K2CO3) 유리염기인 실시예 113의 표제 화합물로 농축하였다.
<실시예 114>
(±)-시스-N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-2-아민
HPLC 정제 (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H2O/CH3CN 구배로 용출) 후에,실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모-4-클로로벤조트리플루오라이드를 사용하여 (±)-시스 tert-부틸 2-아미노-4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트를 (±)-시스-N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염으로 전환시켰다. 상기 물질을 수성 수산화암모늄으로 유리 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켜 (K2CO3) 유리 염기인 실시예 114의 표제 화합물로 농축하였다. LRMS (ES)+:394.4 (M+H)+.
<실시예 115>
(±)-시스-N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-2-아민
HPLC 정제 (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H20/CH3CN 구배로 용출) 후에, 실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모-4-플루오로벤조트리플루오라이드를 사용하여 (±)-시스 tert-부틸 2-아미노-4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트를 (±)-시스-N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염으로 전환시켰다. 상기 물질을 수성 수산화암모늄으로 유리 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켜 (K2CO3) 유리 염기인 실시예 115의 표제 화합물로 농축하였다. LRMS (ES)+: 378.3 (M+H)+.
<실시예 116>
(±)-시스-N-페닐-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-2-아민
HPLC 정제 (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H20/CH3CN 구배로 용출) 후에, 실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 브로모벤젠을 사용하여 (±)-시스 tert-부틸 2-아미노-4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트를 (±)-시스-N-페닐-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염으로 전환시켰다. 상기 물질을 수성 수산화암모늄으로 유리 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켜 (K2CO3) 유리 염기인 실시예 116의 표제 화합물로 농축하였다.
<실시예 117>
(±)-시스-N-(2-클로로-5-메틸페닐)-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-2-아민
HPLC 정제 (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H20/CH3CN 구배로 용출) 후에, 실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 3-브로모-4-클로로톨루엔을 사용하여 (±)-시스 tert-부틸 2-아미노-4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트를 (±)-시스-N-(2-클로로-5-메틸페닐) -4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염으로 전환시켰다. 상기 물질을 수성 수산화암모늄으로 유리 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켜 (K2CO3) 유리 염기인 실시예 117의 표제 화합물로 농축하였다.
<실시예 118>
(±)-시스-N-벤질-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-2-아민
HPLC 정제 (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H20/CH3CN 구배로 용출) 후에, 실시예 76에 기재된 절차에 따라, 벤즈알데히드를 사용하여 (±)-시스 tert-부틸 2-아미노-4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트를 (±)-시스-N-벤질-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염으로 전환시켰다. 상기 물질을 수성 수산화암모늄으로 유리 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켜 (K2CO3) 유리 염기인 실시예 118의 표제 화합물로 농축하였다. LRMS (ES)+: 306.3 (M+H)+.
<실시예 119>
(±)-시스-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-2-아민
HPLC 정제 (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H20/CH3CN 구배로 용출) 후에, 실시예 76에 기재된 절차에 따라, 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하여 (±)-시스 tert-부틸 2-아미노-4,5,7a,8,10,10a-헥사히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-9(7H)-카르복실레이트를 (±)-시스-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-4,5,7,7a,8,9,10,10a-옥타히드로디피롤로[3,4-c:3',2',1'-ij]퀴놀린-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산염으로 전환시켰다. 상기 물질을 수성 수산화암모늄으로 유리 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켜 (K2CO3) 유리 염기인 실시예 119의 표제 화합물로 농축하였다.
<실시예 120>
(±)-시스-11-벤질-6,7,10,11,12,12a-헥사히드로-5H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-9(9aH)-온
A) tert-부틸 3,4-디히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5(2H)-카르복실레이트
아르곤을 흘려보내 염화메틸렌 20 mL 및 1 N NaOH 20 mL 중의 2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀 (2.6 g, 17.4 mmol) 용액를 탈기시키고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.2 g, 19.2 mmol)를 여기에 첨가하였다. 생성된 2-상 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (8:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 A)의 표제 화합물 2.3 g (53％)을 수득하였다.
B) tert-부틸 6-포르밀-3,4-디히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5(2H)-카르복실레이트
디에틸 에테르 50 mL 중의 tert-부틸 3,4-디히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5(2H)-카르복실레이트 (2.15 g, 8.62 mmol) 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (1.6 mL, 10.35 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 이어서 sec-부틸리튬 (시클로헥산 중의 1.3 M 용액 8.0 mL, 10.35 mmol)을 첨가 깔때기를 통하여 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL, 12.93 mmol)를 디에틸 에테르 10 mL 중에 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 10 mL을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 이어서 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 10％ 수성 HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (5:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 표제 화합물 2.0 g (84％)을 표제 화합물과 9-포르밀 위치이성질체의 혼합물이라고 결정되는 오일로서 수득하였다. 생성물들의 혼합물로 다음 반응을 진행하였다.
C) 에틸 6-옥소-3,4-디히드로-2H,6H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴놀린-7-카르복실레이트
딘-스타크 트랩 및 응축기가 장착된 플라스크에서 벤젠 40 mL 중의 tert-부틸 6-포르밀-3,4-디히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5(2H)-카르복실레이트 (1.95 g, 7.03 mmol) 용액에 디에틸 말로네이트 (1.07 mL, 7.03 mmol), 피페리딘 (0.076 mL, 0.77 mmol) 및 벤조산 (0.09 g, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반하면서 딘-스타크 트랩에서 물을 수집하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하고 농축하여 디에스테르 중간체 2.9 g을 수득하였다. 상기 물질을 염화메틸렌 20 mL에 용해시키고, 이어서 트리플루오로아세트산 5 mL을 여기에 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위의 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (3:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 원치않는 9-포르밀 위치이성질체로부터 생성된 고리화되지 않은 디에스테르 1.3 g 및 C)의 표제 화합물0.55 g (29％)을 수득하였다.
D) (±)-시스 에틸 11-벤질-9-옥소-6,7,10,11,12,12a-헥사히드로-5H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-9a(9H)-카르복실레이트
염화메틸렌 20 mL 중의 에틸 6-옥소-3,4-디히드로-2H,6H-[1,4]옥사제피노 [2,3,4-ij]퀴놀린-7-카르복실레이트 (0.46 g, 1.68 mmol) 용액에 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 (0.80 g, 3.37 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.03 mL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 실리카 겔 패드로 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 D)의 표제 화합물을 수득하였다.
E) (±)-시스-11-벤질-6,7,10,11,12,12a-헥사히드로-5H-[1,4]옥사제피노 [2,3,4-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-9(9aH)-온
1,4-디옥산 20 mL 중의 (±)-시스 에틸 11-벤질-9-옥소-6,7,10,11,12,12a-헥사히드로-5H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-9a(9H)-카르복실레이트 (0.45 g, 1.11 mmol) 용액에 3 N HCl 20 mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 디옥산 및 대부분의 물을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 포화 수성 Na2CO3로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하고 농축하여 실시예 120의 표제 화합물 0.33 g (89％)을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 121>
(±)-시스-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타히드로-5H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
A) (+)-시스 tert-부틸 9-옥소-6,7,9a,10,12,12a-헥사히드로-5H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-11(9H)-카르복실레이트
무수 에탄올 20 mL 중의 실시예 120, E)의 (±)-시스-11-벤질-6,7,10,11,12,12a-헥사히드로-5H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-9(9aH)-온 유리 염기 (215 mg, 0.64 mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (147 mg, 0.68 mmol) 및 펄만 촉매 (20％ Pd(OH)2/C) (0.05 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위의 온도에서 2시간 동안 벌룬으로 유지되는 수소 1기압 하에서 교반하였다. 혼합물을 적층된 셀라이트/실리카 겔 패드로 여과하고, 진공 중에서 농축하여 정제하지 않고 사용되는 A)의 표제 화합물 0.21 g (95％)을 수득하였다.
B) (+)-시스 tert-부틸 6,7,9a,10,12,12a-헥사히드로-5H-[1,4]옥사제피노 [2,3,4-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-11(9H)-카르복실레이트
테트라히드로푸란 10 mL 중의 (+)-시스 tert-부틸 9-옥소-6,7,9a,10,12,12a-헥사히드로-5H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-11(9H)-카르복실레이트 (300 mg, 0.87 mmol) 용액에 보란-THF 복합체 (THF 중의 1 M 용액 4.35 mL, 4.35 mmol)를 0℃에서 첨가 깔때기를 통하여 첨가하였다. 첨가를 완료시킨 후에 반응 혼합물을 주의의 온도로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 적가하여 반응물을 켄칭하고, 이어서 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하고 농축하여 정제하지 않고 사용되는 B)의 표제 화합물 0.25 g (87％)을 수득하였다. LRMS (ES)+: 331.2 (M+H)+.
C) (±)-시스-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타히드로-5H-[1,4]옥사제피노 [2,3,4-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
염화메틸렌 15 mL 중의 (+)-시스 tert-부틸 6,7,9a,10,12,12a-헥사히드로-5H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-11(9H)-카르복실레이트 (250 mg, 0.76 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위의 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 Na2CO3로 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 진공 중에서 농축하여 유리 염기를 수득하였다. 상기 물질을 제조용 HPLC (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H2O/CH3CN 구배로 용출)로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 농축하고, 포화 수성 Na2CO3로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 유리 염기로 농축하였다. 잔류물의 일부 (30 mg, 0.13 mmol)를 약 4:1의 에테르/에탄올에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.2 mL, 0.39 mmol)을 여기에 첨가하였다. 생성된 고상물을 여과하고, 에테르로 2 회 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 실시예 121의 표제 화합물을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 122>
(±)-시스-11-메틸-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타히드로-5H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린, 비스-히드로클로라이드염
1,2-디클로로에탄 10 mL 중의 실시예 121의 (±)-시스-6 7,9,9a,10,11,12,12a-옥타히드로-5H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린 트리플루오로아세트산염 (100 mg, 0.29 mmol) 용액에 37％ 수성 포름알데히드 (0.05 mL, 0.58 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.19 g, 0.87 mmol) 및 아세트산 수 소적을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 클로로포름과 포화 수성 탄산나트륨 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 진공 중에서 농축하였다. 잔류물의 일부 (40 mg, 0.16 mmol)를 에탄올 1 mL 및 에테르 5 mL에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.25 mL, 0.5 mmol)을 여기에 첨가하였다. 고상물이 용액으로부터 침전되었다. 용매를 기울여 따라내고, 고상물을 에테르로 2 회 처리하고, 진공 중에서 건조시켜 실시예 122의 표제 화합물을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 123 및 124>
(±)-시스 5,6,8a,9,10,11,12,12a-옥타히드로-4H,8H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘, 비스-히드로클로라이드염 (실시예 123) 및 (±)-시스 5,6,8a,9,10,11,12,12a-옥타히드로-4H,8H-퀴노[1,8-bc]-2,7-나프티리딘, 비스-히드로클로라이드염 (실시예 124)
A) (±)-시스 에틸 10-메틸렌-8-옥소-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-시클로펜타[c]피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-8a(8H)-카르복실레이트
테트라히드로푸란 20 mL 중의 실시예 25, A)의 에틸 5-옥소-2,3-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-6-카르복실레이트 (0.92 g, 3.58 mmol) 용액에 2-[(트리메틸실릴)메틸]-2-프로펜-1-일 아세테이트 (1.33 g, 7.15 mmol)를 첨가하였다. 아르곤을 20분 동안 흘려보내 용액를 탈기시키고, 이어서 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.20 g, 0.89 mmol) 및 트리에틸포스파이트 (0.65 g, 3.94 mmol)를 여기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 교반하였고, 이 때에 TLC 분석으로 판단한 바와 같이 반응은 약 50％ 완료되었다. 추가량의 2-[(트리메틸실릴)메틸]-2-프로펜-1-일 아세테이트 (1.33 g, 7.15 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.20 g, 0.89 mmol) 및 트리에틸포스파이트 (0.65 g, 3.94 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 추가의 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (9:1의 헥산/에틸 아세테이트에서 6:1의 헥산/에틸 아세테이트로의 용매 구배로 용출)로 정제하여 A)의 표제 화합물 0.97 g (87％)을 수득하였다
B) (±)-시스 에틸 8,10-디옥소-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-시클로펜타 [c]피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-8a(8H)-카르복실레이트
9:1의 아세톤/물 50 mL 중의 (±)-시스 에틸 10-메틸렌-8-옥소-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-시클로펜타[c]피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-8a(8H)-카르복실레이트 (0.95 g, 3.05 mmol) 용액에 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.71 g, 6.1 mmol) 및 오스뮴 테트록시드 (t-부탄올 중의 2.5 중량％ 용액 1.2 mL, 0.09 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온으로 서서히 가온하면서교반하였다. 반응물을 소량의 중아황산나트륨 고상물로 켄칭하고, 20분 동안 더 교반하였다. 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 0℃에서 1:1의 아세톤/물 20 mL에 용해시키고, 이어서 과요오드산나트륨 (0.98 g, 4.57 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하고 농축하여 정제하지 않고 사용되는 B)의 표제 화합물을 수득하였다.
C) (±)-시스 5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-시클로펜타[c]피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-8,10-디온
1,4-디옥산 30 mL 중의 (±)-시스 에틸 8,10-디옥소-5,6,9,10,11,11a-헥사히드로-4H-시클로펜타[c]피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-8a(8H)-카르복실레이트 (0.76 g, 2.42 mmol) 용액에 3 N HCl 20 mL를 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드로 여과하고 농축하여 정제하지 않고 사용되는 C)의 표제 화합물을 수득하였다.
D) (±)-시스 5,6,8a,9,10,11,12,12a-옥타히드로-4H,8H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘, 비스-히드로클로라이드염 (실시예 123) 및 (±)-시스 5,6,8a,9,10,11,12,12a-옥타히드로-4H,8H-퀴노[1,8-bc]-2,7-나프티리딘, 비스-히드로클로라이드염 (실시예 124)
메탄술폰산 6 mL 중의 (±)-시스 5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-시클로펜타 [c]피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-8,10-디온 (0.58 g, 2.40 mmol) 용액에 아지드화나트륨 (0.24 g, 3.60 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온으로 서서히 가온하면서 교반하였고, 이 때 가스 방출이 완료되었다. 반응물을 물로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 정제하지 않고 사용되는 비스-락탐 중간체 0.52 g (85％)을 수득하였다. 상기 비스-락탐의 일부 (240 mg, 0.94 mmol)를 테트라히드로푸란에 용해시키고, 이어서 보란 THF 복합체 (THF 중의 1 M 용액 14.0 mL, 14.0 mmol)를 여기에 첨가하고, 반응물을 환류하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 서서히 첨가하여 켄칭하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 1:1의 메탄올/1 N HCl 10 mL 중에서 1시간 동안 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 포화 수성 Na2CO3로 혼합물을 염기성으로 만들고, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3) 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 컬럼, 0.5％ TFA와 H2O/CH3CN 구배로 용출)로 정제하여 2개의 용출물 (9.2분 및 9.9분의 체류 시간)을 수득하였다. 첫번째 용출물로부터의 분획을 농축하고, 포화 수성 Na2CO3로 염기성으로 만들고, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 유리 염기로 농축하였다. 유리 염기의 일부 (40 mg, 0.17 mmol)를 에탄올 1 mL 및 에테르 5 mL에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.25 mL, 0.5 mmol)을 여기에 첨가하였다. 고상물이 용액으로부터 침전되었다. 용매를 기울여 따라내고, 고상물을 에테르로 2 회 처리하고, 진공 중에서 건조시켜 실시예 123의 표제 화합물을 회백색의 분말로서 수득하였다.
두번째 용출물로부터의 분획을 농축하고, 포화 수성 Na2CO3로 염기성으로 만들고, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 유리 염기로 농축하였다. 유리 염기의 일부 (40 mg, 0.17 mmol)를 에탄올 1 mL 및 에테르 5 mL에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.25 mL, 0.5 mmol)을 여기에 첨가하였다. 고상물이 용액으로부터 침전되었다. 용매를 기울여 따라내고, 고상물을 에테르로 2 회 처리하고, 진공 중에서 건조시켜 실시예 124의 표제 화합물을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 125>
(±)-시스 11-메틸-5,6,8a,9,10,11,12,12a-옥타히드로-4H,8H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘, 비스-히드로클로라이드염
1,2-디클로로에탄 10 mL 중의 실시예 123의 (±)-시스 5,6,8a,9,10,11,12,12a-옥타히드로-4H,8H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘 유리 염기 (50 mg, 0.22 mmol) 용액에 37％ 수성 포름알데히드 (0.05 mL, 0.58 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.19 g, 0.87 mmol) 및 아세트산 수 소적을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 클로로포름과 포화 수성 탄산나트륨 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 진공 중에서 농축하였다. 잔류물 (40 mg, 0.16 mmol)을 에탄올 1 mL 및 에테르 5 mL에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.25 mL, 0.5 mmol)을 여기에 첨가하였다. 고상물이 용액으로부터 침전되었다. 용매를 기울여 따라내고, 고상물을 에테르로 2 회 처리하고, 진공 중에서 건조시켜 실시예 125의 표제 화합물을 회백색의 분말로서 수득하였다.
<실시예 126>
(±)-시스 10-메틸-5,6,8a,9,10,11,12,12a-옥타히드로-4H,8H-퀴노[1,8-bc]-2,7-나프티리딘, 비스-히드로클로라이드염
1,2-디클로로에탄 10 mL 중의 실시예 124의 (±)-시스 5,6,8a,9,10,11,12,12a-옥타히드로-4H,8H-퀴노[1,8-bc]-2,7-나프티리딘 유리 염기 (50 mg, 0.22 mmol) 용액에 37％ 수성 포름알데히드 (0.05 mL, 0.58 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.19 g, 0.87 mmol) 및 아세트산 수 소적을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 클로로포름과 포화 수성 탄산나트륨 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 진공 중에서 농축하였다. 잔류물 (40 mg, 0.16 mmol)을 에탄올 1 mL 및 에테르 5 mL에 용해시키고, 이어서 에테르 중의 2 M HCl (0.25 mL, 0.5 mmol)을 여기에 첨가하였다. 고상물이 용액으로부터 침전되었다. 용매를 기울여 따라내고, 고상물을 에테르로 2 회 처리하고 진공 중에서 건조시켜 실시예 126의 표제 화합물을 회백색의 분말로서 수득하였다. LRMS (ES)+: 243.4 (M+H)+.
<실시예 127>
(±)-시스 2-페닐-5,6,8a,9,10,11,12,12a-옥타히드로-4H,8H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘, 트리플루오로아세트산염
A) 1-이소니코티노일-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
염화메틸렌 50 mL 중의 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (3.74 g, 28.1 mmol) 용액에 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (5.0 g, 28.1 mmol) 및 트리에틸아민 (7.87 mL, 56.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위의 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 패드로 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 A)의 표제 화합물 6.7 g (97％)을 수득하였다.
B) 1-[(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
아세톤 100 mL 중의 1-이소니코티노일-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (6.50 g, 27.3 mmol) 용액에 브롬화벤질 (10.8 mL, 90.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고상물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고 진공 중에서 건조시켜 중간체 4차염 8.8 g을 수득하였다. 상기 고상물을 무수 에탄올 20 mL에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 수소화붕소나트륨 (2.44 g, 64.5 mmol)을 물 25 mL 및 50％ NaOH 2.5 mL 중의 용액으로서 20분의 기간에 걸쳐 여기에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 B)의 표제 화합물 5.6 g (79％)을 수득하였다.
C) tert-부틸 4-(3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀리닐카르보닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중의 1-[(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (5.7 g, 17.1 mmol) 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (ACE-C1) (1.84 mL, 17.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 환류하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 진공 중에서 농축하여 아민 염을 수득하였다. 상기 염을 염화메틸렌에 용해시키고, 이어서 트리에틸아민 (2.61 mL, 18.7 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.46g, 20.5 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 패드로 여과하고 농축하여 정제하지 않고 사용되는 C)의 표제 화합물 4.6 g (79％)을 수득하였다.
D) (±)-시스 tert-부틸 8-옥소-5,6,8,8a,9,10,12,12a-옥타히드로-4H,11H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘-11-카르복실레이트
톨루엔 200 mL 중의 tert-부틸 4-(3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀리닐카르보닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (4.5 g, 13.1 mmol) 용액을 워터 재킷 (water jacket)으로 냉각시키고, 수은 증기 램프로 3½일 동안 조사(照射)하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (3:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 원하는 시스 및 원치않는 트랜스 고리 접합 이성질체의 3:1 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 무수 에탄올로부터 재결정시켜 D)의 원하는 시스 이성질체 표제 화합물 2.4 g (53％)을 백색의 고상물로서 수득하였다
E) (±)-시스 tert-부틸 5,6,8,8a,9,10,12,12a-옥타히드로-4H,11H-퀴노 [1,8-bc]-2,6-나프티리딘-11-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 (±)-시스 tert-부틸 8-옥소-5,6,8,8a,9,10,12,12a-옥타히드로-4H,11H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘-11-카르복실레이트 (2.38 g, 6.95 mmol) 용액에 보란 THF 복합체 (THF 중의 1 M 용액 41.7 mL, 41.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 서서히 첨가하여 켄칭하고, 이어서 농축하였다.잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 E)의 표제 화합물을 수득하였다.
F) (±)-시스 tert-부틸 2-브로모-5,6,8,8a,9,10,12,12a-옥타히드로-4H,11H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘-11-카르복실레이트
실시예 7의 A)에 기재된 절차에 따라, (±)-시스 tert-부틸 5,6,8,8a,9,10,12,12a-옥타히드로-4H,11H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘-11-카르복실레이트를 F)의 표제 화합물로 전환시켰다.
G) (±)-시스 2-페닐-5,6,8a,9,10,11,12,12a-옥타히드로-4H,8H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘, 트리플루오로아세트산염
실시예 20에 기재된 절차에 따라, 페닐보론산을 사용하여 (±)-시스 tert-부틸 2-브로모-5,6,8,8a,9,10,12,12a-옥타히드로-4H,11H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘-11-카르복실레이트를 실시예 127의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 128>
(±)-시스 2-(2,4-디클로로페닐)-5,6,8a,9,10,11,12,12a-옥타히드로-4H,8H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘
실시예 20에 기재된 절차에 따라, 2,4-디클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 127, F)의 (±)-시스 tert-부틸 2-브로모-5,6,8,8a,9,10,12,12a-옥타히드로-4H,11H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘-11-카르복실레이트를 실시예 128의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 129>
(±)-시스 2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,8a,9,10,11,12,12a-옥타히드로-4H,8H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘, 트리플루오로아세트산염
실시예 20에 기재된 절차에 따라, 4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 실시예 127, F)의 (±)-시스 tert-부틸 2-브로모-5,6,8,8a,9,10,12,12a-옥타히드로-4H,11H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘-11-카르복실레이트를 실시예 129의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 130>
(±)-시스 2-(2,6-디클로로페닐)-5,6,8a,9,10,11,12,12a-옥타히드로-4H,8H-퀴노 [1,8-bc]-2,6-나프티리딘, 트리플루오로아세트산염
실시예 20에 기재된 절차에 따라, 2,6-디클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 127, F)의 (±)-시스 tert-부틸 2-브로모-5,6,8,8a,9,10,12,12a-옥타히드로-4H,11H-퀴노[1,8-bc]-2,6-나프티리딘-11-카르복실레이트를 실시예 130의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 131>
2-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-일아미노]-4-클로로벤조니트릴, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 2-브로모-4-클로로벤조니트릴을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 131의 표제 화합물로 전환시켰다.
<실시예 132>
2-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-옥타히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-2-일아미노]-6-플루오로벤조니트릴, 비스-트리플루오로아세트산염
실시예 17의 B) 및 C)에 기재된 절차에 따라, 2-브로모-6-플루오로벤조니트릴을 사용하여 tert-부틸 (8aS,11aR)-2-아미노-5,6,8a,9,11,11a-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-ij]피롤로[3,4-c]퀴놀린-10(8H)-카르복실레이트를 실시예 132의 표제화합물로 전환시켰다.
하기 표는 대표적인 실시예인 본 발명의 화학식 I 화합물의 상기 기재된 합성법을 제공한다.
유용성
본 발명의 화합물은 하기 기재된 분석에 의해 입증된 바와 같이 신경전달 물질 세로토닌 (5-히드록시 트립타민 또는 5-HT), 및 5-HR2 수용체의 효능작용 또는 길항작용을 포함하는 질병 또는 장애에 대해 치료상 유용성을 갖는다. 이러한 질병 또는 장애에 대한 치료상 유용성은 식욕, 기분, 수면, 성활동 및 동맥 협색 등의 세로토닌에 의해 영향받는 다양한 생물학적 과정을 포함할 수 있다. 이러한 생물학적 과정은 우울증, 불안, 정신병 및 정신분열증 등의 정동 장애 뿐만 아니라 식욕부진, 대식증 및 비만 등의 음식물 섭취 장애와 관련된 것을 포함하는 다양한 중추 신경계 (CNS) 장애에서도 또한 중요할 수 있다. 본 발명의 화합물은 잠재적으로 세로토닌이 관련된 다른 상태, 예를 들어 편두통, 주의력 결핍 장애 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애, 중독 행동 및 강박 장애 뿐만 아니라 두통과 관련된 상태, 대인공포증, 및 위장관 운동성의 기능장애와 같은 위장 장애에서 치료상 유용성을 갖는다. 마지막으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어 알쯔하이머 질환 및 뇌/척수 외상으로 대표되는 신경변성 질환 및 외상 상태에서 치료상 유용성을 잠재적으로 갖는다.
5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에서 길항작용 또는 효능작용에 대한 각 화합물의 약리학적 분석은 시험관내 및 생체내 연구로 구성되었다. 생체내 분석은 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에서의 Ki측정 및 IP3 가수분해 분석에 의한 각 수용체 군에서의 관능적 (즉, 효능작용 또는 길항작용) 활성의 평가를 포함하였다. 추가의 수용체 분석을 수행하여 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체의 모노아민 및 방해 (nuisance) 수용체 (예, 히스타민, 도파민 및 무스카린성)에 대한 수용체 특이성을 평가하였다. 화합물이 약 50 마이크로몰 미만, 바람직하게는 약 0.1 마이크로몰 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.01 마이크로몰 미만의 IC50값 또는 Ki값을 가지는 경우 5-HT2A 길항제 또는 5-HT2C 효능제로서 활성이라고 여겨진다. 본 명세서에 개시된 분석을 사용하여, 본 발명의 화합물이 5-HT2A 길항작용 또는 5-HT2C 효능작용에 대해 약 50 마이크로몰 미만의 IC50값을 갖는 것을 밝혔다.
생체내 분석은 퀴파진 두부 연축 (quipazine head twitch), 급성 및 만성 급식 모델, 불안 및 우울증 모델 (학습된 무력감, 엘리베이티드 플러스 메이즈(elevated plus maze), 겔러-시프터 (Geller-Siefter), 조건적 미각 혐오, 미각 반응, 포만 속발 (satiety sequence))을 포함하는 다양한 행동 패러다임에서의 화합물 활성을 분석하였다. 전체적으로, 이러한 모델들은 5-HT2A 길항제 (퀴파진 두부 연축, 우울증 모델) 또는 5-HT2C 효능제 (급식 모델, 불안 모델, 우울증 모델)로서의 활성을 나타내고, 생체이용률, 대사작용 및 약동학에 대한 몇몇 적응증을 제공한다.
방사리간드 결합 실험을 HEK293E 세포에서 발현된 재조합 사람 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에서 수행하였다. 상기 수용체에서 결합하는 본 발명 화합물의 친화력은 5-HT2A 또는 5-HT2C에서 결합하는 [125I]-1-(2,5-디메톡시-4-요오도페닐)-2-아미노-프로판 (DOI)에 대해 경합하는 능력에 의해 결정된다. 결합 분석에 대한 일반적인 참고 문헌은 하기를 포함한다: 1) 문헌 [Lucaites VL, Nelson DL, Wainscott DB, Baez M (1996) Receptor subtype and density determine the coupling repertoire of the 5-HT2 receptor subfamily. Life Sci., 59(13): 1081-95. J Med Chem 1988 Jan; 31 (1) : 5-7]; 2) 문헌 [Glennon RA, Seggel MR, Soine WH, Herrick-Davis K, Lyon RA, Titeler M (1988) [125I]-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane: an iodinated radioligand that specifically labels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors. J Med. Chem. 31(1) : 5-7] 및 3) 문헌 [Leonhardt S, Gorospe E, Hoffman BJ, Teitler M (1992) Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5-hydroxytryptamine1C and 5-hydroxytryptamine2 receptors. Mol Pharmacol., 42(2): 328-35].
화합물의 수용체-매개된 포스포이노시톨 가수분해를 자극 또는 저해하는 능력을 평가함으로써, 5-HT2A 또는 5-HT2C 수용체를 발현하는 전세포에서 화합물의 기능적 특성 (효율 및 잠재력)을 측정하였다. 사용한 공정을 하기에 설명한다.
시험관내 결합 분석
HEK293E 세포에서 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체의 안정한 발현
293EBNA 세포를, 인간 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C (VNV 교정된 이소형) cDNA를 함유하는 플라스미드로 인산칼슘법에 의해 형질감염시킴으로써 안정한 세포주를 생성하였다. 이들 플라스미드는 또한, 수용체 발현을 유도하기 위한 사이토메갈로바이러스 (CMV) 초기 프로모터, 염색체 이외의 요소로서의 플라스미드 유지를 위한 EBV oriP, 및 하이그로마이신 B 내성을 얻기 위한 이. 콜라이 (E. coli)로부터의 hph 유전자를 함유하였다 (Horlick et al., 1997). 형질감염된 세포를, 투석된 10％ 송아지 태아 혈청을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle medium; DMEM)에서 37℃의 습윤 환경 (5％ CO2) 하에 10일 동안 유지하였다. 5-HT2A 세포를 대용량 가공용으로 스피너 (spinner) 배양하는 반면, 다른 세포주들은 부착 배양으로 유지해야 했다. 수확일에 세포를 인산염-완충 염수 (PBS)로 세척하고, 계수한 후, -80℃에 보관하였다.
막 제조
분석일에, 5-HT2A 또는 5-HT2C 수용체를 발현하는 전세포의 펠렛 (약 1×108개 세포 함유)을 얼음 위에서 해동시키고, 브링크만 폴리트론 (Brinkman Polytron; PT-10, 10초 동안 세팅 6번)을 이용하여 1.0 mM EDTA를 함유하는 50 mM Tris HCl (pH 7.7) 중에서 균질화시켰다. 균질물을 48,000 x g로 10분 동안 원심분리하고, 결과의 펠렛을 균질화시키고 원심분리하는 단계를 반복하여 상기 펠렛을 2회 세척하였다. 최종 펠렛을 조직 완충액 중에 재현탁하고, 소 혈청 알부민을 표준으로 사용하는 비신코닌산 (bicinchoninic acid; BCA) 분석법 (Pierce Co., IL)에 의해 단백질 농도를 측정하였다.
5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에 대한 방사성 리간드 결합 분석
방사성 리간드 결합 연구를 수행하여 인간 재조합 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체에 대한 화합물들의 결합 친화도 (KI 값)를 측정하였다 (Fitzgerald et al., 1999). 분석법은 1회용 폴리프로필렌 96-웰 플레이트 (Costar Corp., Cambridge, MA)에서 수행하였으며, 조직 완충액 중의 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 막 균질물 (10 내지 30 g/웰)을, [125I]DOI (5-HT2A 및 5-HT2C 수용체의 경우; 최종 농도 0.3 내지 0.5 nM) 또는 [3H]LSD (5-HT2B 수용체의 경우; 최종 농도 2 내지 2.5 nM)를 함유하는 분석 완충액 (50 mM Tris HCl, 0.5 mM EDTA, 10 mM 파르글린, 10 mM MgSO4, 0.05％ 아스코르브산, pH 7.5)에 경쟁 약물 (즉, 새로이 합성된 화학물질)의 존재 및 부재하에 첨가함으로써 분석을 개시하였다. 통상적인 경쟁 실험에서, 고정된농도의 방사성 리간드를 2배 농도의 리간드와 경쟁시켰다 (10 pM 내지 10 μM 범위의 12가지 농도). 반응 혼합물을 37℃에서 45분 동안 인큐베이션시켜 평형을 이루게 하고, 미리 0.3％ 폴리에틸렌이민 중에 침지된 GFF 유리-섬유 필터를 통해 빠르게 여과 (세포 수확기; Inotech Biosystems Inc., Lansing, MI)함으로써 반응을 종결시켰다. 필터를 빙냉 50 mM Tris HCl 완충액 (pH 7.5)으로 세척한 후, 5-HT2A 및 5-HT2C 분석의 경우에는 감마 계수기에서 계수하고, 5-HT2B 분석의 경우에는 액체 섬광 계수기에서 계수하였다.
포스포이노시티드 가수분해 연구
새로이 합성된 화합물이 포스포이노지티드 (PI)의 가수분해를 자극하는 능력을, 기존에 알려진 프로토콜 (Berridge et al., 1982)의 변형법 (Egan et al., 1998)을 이용하여 전세포에서 모니터링하였다. 인간 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체를 발현하는 HEK293E 세포를 0.5 mM EDTA로 부유시키고, 고농도 글루코스, 2 mM 글루타민, 10％ 투석된 송아지 태아 혈청, 250 g/ml 하이그로마이신 B 및 250 mg/ml G418을 함유하는 둘벨코 변형 이글 배지 (DMEM; Gibco BRL)가 들어있는 폴리-D-리신-코팅된 24-웰 플레이트 (Biocoat; Becton Dickinson, Bedford, MA) 상에 100,000개/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 24 내지 48시간 후, 성장 배지를 제거하고, 송아지 태아 혈청 및 이노시톨이 없는 DMEM (Gibco BRL)으로 대체하였다. 그 후, 세포를 최종 농도 0.5 μCi/웰의 myo-[3H]이노시톨을 함유하는 DMEM (혈청 및 이노시톨 비함유)에서 16 내지 18시간 동안 배양하였다. 배양 후, 10 mM LiCl및 10 mM 파르글린을 함유하는 DMEM (혈청 및 이노시톨 비함유)으로 세포를 세척한 다음, 상기와 동일하지만 여러 시험 화합물들 중 어느 하나를 함유하는 배지에서 30분 동안 배양하였다. 배지를 흡인 (aspirating)시키고 냉동-해동에 의해 세포를 용해시킴으로써 반응을 종결시켰다. [3H]포스포이노시티드를 클로로포름/메탄올 (1:2, 부피/부피)로 추출하고, 음이온 교환 크로마토그래피 (Bio-Rad AGI-X8 수지)에 의해 분리한 후, 상기 설명한 바와 같이 액체 섬광 계수법에 의해 계수하였다 (Egan et al., 1998).
데이타 분석
경쟁 실험에서 얻은 겉보기 평형 해리 상수 (Ki)는 반복 비선형 회귀 곡선-핏팅 프로그램 (iterative nonliner regression curve-fitting program; GraphPad Prism, San Diego, CA)을 이용하여 계산하였다. PI 가수분해 실험의 경우, 원-사이트 '슈도' 힐 모델 (one-site 'pseudo' Hill model: y = ((Rmax-Rmin)/(1+R/Ec50)nH) + Rmax, 여기서 R은 반응임; DeltaGraph, Monterey, CA)을 이용하여 EC50값을 계산하였다. Emax (최대 반응)은 각 화합물에 대해 피팅된 곡선 최대값 (순수 IP 자극)으로부터 얻었다. 고유 활성 (IA)은, 특정 화합물의 Emax를 5-HT의 Emax (IA = 1.0)에 대한 비율로 나타냄으로써 결정하였다.
세로토닌성 리간드에 대한 생체내 실험
<전임상 효능, 잠재력 및 부작용 가능성>
a) 항-세로토닌 효능
래트에서 퀴파진-유도 두부 연축 (Head Twitch)의 길항작용
5-HT 수용체에 대한 효능제인 퀴파진 (Quipazine)은 래트에서 특징적인 두부 연축 반응을 일으킨다. 5-HT 수용체 길항제는 상기 5-HT 효능제-유도된 행태적 효과에 대해 효과적인 길항작용을 나타낸다 (Lucki et al., 1984). 따라서, 래트에서의 퀴파진-유도 두부 연축 모델은 5-HT 수용체 결합에 대한 생체내 행태적 상관관계로서 기능할 수 있다. 행태 시험 30분 전에 (그리고, 퀴파진 투여 25분 전에) 화합물을 투여하고, 퀴파진 반응의 투여량-관련 길항작용을 측정하였다.
b) 항-정신병 효능
래트에서 조건 회피 반응 (CAR)의 억제
시험 챔버의 그리드 바닥에 전기 (0.75 mA)를 가하여 발에 쇼크를 주고, (시험 챔버의 천장에 매달린 막대로 올라가게 함으로써) 전기 쇼크를 지속적으로 회피하도록 래트를 훈련시켰다. 모든 항-정신병 약물은 이와 같은 조건 회피 반응을 효과적으로 억제하였다 (Arnt, 1982). 이러한 반응을 억제하는 화합물의 능력을 이용하여 잠재적 후보 약물의 항-정신병 효능을 측정하였다.
c) 추체외로 부작용(錐體外路 副作用) 가능성
래트에서 강경증의 유도
통상적인 항-강경증 약물은 임상적인 유효량에서 추체외로 부작용 (extrapyramidal side effects; EPS)를 나타낸다. 인간에서 가장 널리 허용가능한 EPS 가능성의 전임상 지시제로는, 동물이 외부에서 강요된 자세로 움직이지 않고 고정되는 증상 (인간에서의 긴장성 혼미와 유사함)인 래트에서의 약물-유도 강경증증후군 (Costall and Naylor, 1975)이 있다. 래트에게 화합물을 경구 투여한 후, 투여량-반응 시험으로 강경증의 유도에 대해 시험하였다.
d) CNS 투과: 생체내 뇌 수용체 점유율
생체내 결합
생체내 수용체 점유율을 측정하기 위해, 생체내 수용체 결합 프로토콜을 이용하였다. 이 방법은 적당한 방사성 리간드를 사용하여 목적 수용체를 표지한다. 예를 들어, 생체내 도파민 D2 및 5-HT2A 수용체를 측정하기 위해서는3H-N-메틸 스피페론 (3H-NMSP)을 사용할 수 있다 (Frost et. al., 1987)). 이 방법은 밤새 금식시킨 래트 (또는 마우스)를 사용한다. 목적 수용체에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위해, 0.25％ 메토셀 (Methocel) 현탁액 중에서, 예를 들어 체중 1 g 당 2 ㎕의 양으로 화합물을 p.o. 투여한다. 방사성 표지된 화합물 (본 실시예에서는3H-NMSP)을 i.v. 꼬리 정맥 주사 (래트 200 g 당 10 μCi의 표지)에 의해 투여한다. 시간 경과에 따른 실험을 이용하여, 방사성 표지된 화합물과 방사성 표지되지 않은 화합물 둘 다에 대한 최적의 결합 시간을 측정한다. 이들 최적 시간 프레임은 이후 모든 투여량-반응 실험에 이용된다. 적당한 시간 프레임으로 화합물/방사성 리간드의 노출 후, 동물을 희생시키고, 관련된 뇌 부분 (5-HT2A의 경우 전뇌 피질, D2 수용체의 경우 선조체(線條體))을 절개하여 이들의 방사활성 정도를 조사하였다. 비특이적 결합의 정도는, 목적 수용체를 함유하지 않는 것으로 알려진 뇌 부분 (이 경우에는 소뇌)을 조사함으로써, 또는 약물동력학상 목적 수용체와 상호작용하는 것으로 알려진 화합물을 과량 투여함으로써 측정하였다.
<참고 문헌>
문헌 [Arnt, J. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1982: 51,321-329].
문헌 [Berridge M. J., Downes P. C., Hanley M. R. (1982) Lithium amplifies agonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivary glands. Biochem. J., 206,587-595].
문헌 [Costall, B and Naylor, RJ. Psychopharmacology. 1975: 43, 69-74].
문헌 [Egan C. T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R. A., and Teitler M. (1998) Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Psychopharmacology, 136,409-414].
문헌 [Fitzgerald LW, Conklin DS, Krause CM, Marshall AP, Patterson JP, Tran DP, Iyer G, Kostich WA, Largent BL, Hartig PR (1999) High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action. J. Neurochem., 72,2127-2134].
문헌 [Frost, J. J., Smith, A. C., Kuhar, M. J., Dannals, R. F., Wagner, H. N., 1987, In Vivo Binding of 3H-N-methylspiperone to Dopamine and Serotonin Receptors. Life Sciences, 40: 987995].
문헌 [Horlick, R. A., Sperle, K., Breth, L. A., Reid, C. C., Shen, E. S., Robbinds, A. K., Cooke, G. M., Largent, B. L. (1997) Rapid Generation ofstable cell lines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drug discovery. Protein Expr. Purif. 9,301-308].
문헌 [Lucki, I, Nobler, M. S., Frazer, A., 1984, Differential actions of serotonin antagonists on two behavioral models of serotonin receptor activation in the rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 228 (1) : 133-139].
투여량 및 제형
본 발명의 세로토닌 효능제 및 세로토닌 길항제 화합물은 중추 신경계 장애, 예를 들어 비만, 불안, 우울증, 정신병, 정신분열증, 수면 및 성 장애, 편두통, 및 두통 (cephalic pain), 대인공포증, 및 위장 장애, 예를 들어 위장관 운동성의 기능장애와 관련된 다른 상태의 제어 또는 예방을 위한 치료법으로써 약물의 작용 자리, 즉, 5-HT2 수용체를 갖는 활성제와 접촉시킬 수 있는 임의의 수단에 의해 포유동물의 신체에 투여될 수 있다. 상기는 약제와 함께 사용하는데 이용가능한 임의의 통상적인 수단에 의해, 또는 개별적인 치료제로서, 또는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 상기는 단독으로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 프렉티스를 기준으로 선택된 제약상 담체와 함께 투여된다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐 (각각 서방형 제형 또는 지효성 제형), 알약, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여형으로 투여될 것이다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥내 (거환제 또는 침제), 복강내, 설하, 또는 근육내 투여형으로 투여될 수도 있으며, 모든 사용한 투여형은 제약 업계의 일반적인 기술자들에게 잘 공지되어 있다.
투여한 투여량은 물론 알려진 인자, 예를 들어 특정 약품의 약동학적 특성 및 그의 투여 방식 및 경로; 투여대상의 연령, 건강 및 체중; 증상의 특성 및 범위; 수반하는 치료의 종류; 치료의 빈도수; 및 목적하는 효과에 따라 변화될 것이다. 일반적인 지침으로써, 활성 화합물의 1일 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 1000 mg, 바람직한 투여량은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 더욱 바람직한 투여량은 약 0.1 내지 약 30 mg/kg로 예상할 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 1회분의 1일 투여량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 투여량은 하루 2회, 3회 또는 4회로 나누어 투여될 수 있다.
투여에 적합한 조성물의 투여형은 단위당 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 상기 제약 조성물에서, 활성 성분은 보통 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 - 95 중량％의 양으로 존재할 것이다. 활성 성분은 캡슐, 정제 및 분말과 같은 고체 투여형, 또는 엘릭시르, 시럽 및 현탁액과 같은 액체 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 또한 멸균 액체 투여형으로 비경구 투여될 수도 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말형 담체, 예를 들어 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 등을 함유한다. 유사한 희석제를 사용하여 압착 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘다를 서방형 제품으로 제조하여 수 시간에 걸친 약제의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압착 정제를 당 코팅 또는 막 코팅하여 임의의 불쾌한 맛을 매스킹하고 대기로부터 정제를 보호할 수 있거나, 또는 위장관내에서 선택적 붕해를 위해 장용 피복될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여량형은 착색재 및 향료를 함유하여 환자의 순응도를 증가시킬 수있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액 및 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구용 용액을 위한 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제 및 경우에 따라 완충 물질을 함유한다. 단독 또는 조합된 아황산수소 나트륨, 아황산나트륨, 또는 아스코르빈산 등의 항산화제가 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염, 및 나트륨 EDTA도 또한 사용된다. 또한, 비경구용 용액은 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올과 같은 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 제약상 담체는 본 분야에서 표준 참고 문헌인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, supra]에 기재되어 있다.
본 발명 화합물의 투여를 위해 유용한 제약 투여형을 하기와 같이 설명할 수 있다:
캡슐
표준 2조각의 경질 캡슐을 100 mg의 분말형 활성 성분, 150 mg의 락토오스, 50 mg의 셀룰로오스 및 6 mg의 스테아르산 마그네슘으로 각각 충전함으로써 여러개의 단위 캡슐을 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐
대두유, 목화씨유 또는 올리브유와 같은 소화가능한 오일 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 이를 정변위 펌프에 의해 젤라틴으로 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다. 이어서, 캡슐을 세척 및 건조시켜야 한다.
정제
여러개의 정제를 통상적인 공정에 의해 투여 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 스테아르산 마그네슘, 275 mg의 미소결정질 셀룰로오스, 11 mg의 전분 및 98.9 mg의 락토오스가 되도록 제조할 수 있다. 적절한 코팅을 사용하여 맛 (palatability)을 증가시키거나 흡수를 지연시킬 수 있다.
현탁액
경구 투여용 수성 현탁액을 각 5 ml 당 25 mg의 미분된 활성 성분, 200 mg의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 5 mg의 나트륨 벤조에이트, 1.0 g의 소르비톨 용액, U. S. P., 및 0.025 mg의 바닐린을 함유하도록 제조할 수 있다.
주사액
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물은 10 부피％의 프로필렌 글리콜 및 물 중 1.5 중량％의 활성 성분을 교반함으로써 제조할 수 있다. 용액을 통상적으로 사용되는 기술에 의해 멸균시킨다.
Claims (20)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염 형태.<화학식 I>상기 식에서,b는 브리지 (bridge) 수소가 시스 또는 트랜스 위치에 있는 단일 결합이고,X는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -S(=O)CH2-, -S(=O)2CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(=O)-, -CH2S(=O)2-, -NR10CH2-, -CH2NR10-, -NHC(=O)- 또는 -C(=O)NH-이고,R1은 H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7시클로알킬, Z로 치환된 C1-6알킬, Z로 치환된 C2-6알케닐, Z로 치환된 C2-6알키닐, Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; Y로 치환된 C1-3알킬, Y로 치환된 C2-3알케닐, Y로 치환된 C2-3알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 2개의 R2로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고,Y는 Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; -(C1-3알킬)-Z로 치환된 C3-6시클로알킬, -(C1-3알킬)-Z로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 -(C1-3알킬)-Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고,Z는 H, -CH(OH)R2, -C(에틸렌디옥시)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3및 -NR3S(O)2R2중에서 선택되고,R2는 각각의 경우에서 할로, C1-3할로알킬, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R3은 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되거나,또는, R2와 R3이 결합하여 -O- 또는 -N(R4)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고,R4는 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R6a는 H 또는 C1-4알킬이고,R6b는 H이거나,또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,R7및 R9는 각각의 경우에서 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 독립적으로 선택되고,R8은 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 선택되고,R10은 H, 0 내지 2개의 R10A로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R10A로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R10A로 치환된 C2-4알키닐 및 C1-4알콕시 중에서 선택되고,R10A는 C1-4알콕시, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 페닐, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 2개의 R44로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고,R11은 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 선택되고,R12는 각각의 경우에서 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R12a는 각각의 경우에서 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R13은 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되거나,또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하거나,또는, R12및 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, 0 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 3개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고,R14는 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R15는 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되고,R16은 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬-옥시-, C1-3알킬옥시- 및 =O 중에서 독립적으로 선택되고,R31은 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3, S02R45, NR46R47, C1-4알킬 및 =0 중에서 독립적으로 선택되고,R33은 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, =0, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐 중에서 독립적으로 선택되고,R41은 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =0,C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R42는 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, SOR45, SR45, NR46SO2R45, NR46COR45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R43은 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고,R44는 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되고,R45는 C1-4알킬이고,R46은 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R47은 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,n은 1 또는 2이고,m은 1 또는 2이고,n과 m의 합은 2, 3 또는 4이되,단, n이 1이고, m이 2이고, R7, R8및 R9가 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 경우, X는 결합이 아니다.
- 제1항에 있어서,X가 결합, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -NR10CH2- 또는 -CH2NR10-이고,R1이 H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7시클로알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 2개의 R2로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고,R2가 각각의 경우에서 F, Cl, CH2F, CHF2, CF3, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R6a가 H 또는 C1-4알킬이고,R6b가 H이거나,또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,R7및 R9가 각각의 경우에서 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 독립적으로 선택되고,R8이 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 선택되고,R10이 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시 중에서 선택되고,R11이 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12,OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 선택되고,R12가 각각의 경우에서 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R12a가 각각의 경우에서 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R13이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되거나,또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하거나,또는, R12및 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, 0 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 3개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고,R14가 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R15가 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되고,R16이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬-옥시-, C1-3알킬옥시- 및 =O 중에서 독립적으로 선택되고,R31이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3, S02R45, NR46R47, C1-4알킬 및 =0 중에서 독립적으로 선택되고,R33이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, =0, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐 중에서 독립적으로 선택되고,R41이 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R42가 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, NR46R47, NO2, CN,CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R43이 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고,R44가 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되고,R45가 C1-4알킬이고,R46이 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R47이 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,n이 1 또는 2이고,m이 1 또는 2이고,n과 m의 합이 2, 3 또는 4이되,단, n이 1이고, m이 2이고, R7, R8및 R9가 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 경우, X가 결합이 아닌 화합물.
- 제2항에 있어서,X가 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O- 또는 -CH2S-이고,R1이 H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-4알키닐 중에서 선택되고,R2가 각각의 경우에서 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R6a가 H 또는 C1-4알킬이고,R6b가 H이거나,또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,R7및 R9가 각각의 경우에서 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, 및 NR14S(O)2R12중에서 독립적으로 선택되고,R8이 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 선택되고,R11이 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-6알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, 및 NR14S(O)2R12중에서 선택되고,R12가 각각의 경우에서 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R12a가 각각의 경우에서 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R13이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되거나,또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하거나,또는, R12및 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, 0 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 3개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고,R14가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,R15가 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되고,R16이 각각의 경우에서 H, OH, F, Cl, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 =O 중에서 독립적으로 선택되고,R31이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3, S02R45, NR46R47, C1-4알킬 및 =0 중에서 독립적으로 선택되고,R33이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, =0, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐 중에서 독립적으로 선택되고,R41이 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R42가 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R43이 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고,R44가 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되고,R45가 C1-4알킬이고,R46이 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R47이 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,n이 1 또는 2이고,m이 1 또는 2이고,n과 m의 합이 2, 3 또는 4이되,단, n이 1이고, m이 2이고, R7, R8및 R9가 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 경우, X가 결합이 아닌 화합물.
- 제2항에 있어서,X가 결합, -CH2-, -O-, -S-, -OCH2- 또는 -SCH2-이고,R1이 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-4시클로알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C1-3알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알케닐, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알키닐 중에서 선택되고,R2가 각각의 경우에서 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R6a가 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,R6b가 H이거나,또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,R7및 R9가 각각의 경우에서 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R8이 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, NR12C(O)NHR15, NR14C(O)R12, NR14C(O)OR12, 및 NR14S(O)2R12중에서 선택되고,R11이 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고,R12가 각각의 경우에서 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R12a가 각각의 경우에서 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R13이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되거나,또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하거나,또는, R12및 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 1개의 N, 2개의 N, 3개의 N, 1개의 N과 1개의 O 및 1개의 N과 1개의 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 2개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고,R14가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,R15가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,R16이 각각의 경우에서 H, OH, F, Cl, CN, NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택되고,R31이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3, 메틸, 에틸 및 프로필 중에서 독립적으로 선택되고,R33이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐 중에서 독립적으로 선택되고,R41이 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R42가 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬 및 C1-3알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R43이 각각 0 내지 3개의 R44로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고,R44가 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시 중에서 독립적으로 선택되고,R45가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,R46이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,R47이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,n이 1 또는 2이고,m이 1 또는 2이고,n과 m의 합이 2 또는 3이되,단, n이 1이고, m이 2이고, R7, R8및 R9가 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 경우, X가 결합이 아닌 화합물.
- 제2항에 있어서,X가 결합, -CH2-, -O-, -S-, -OCH2- 또는 -SCH2-이고,R1이 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-4시클로알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C1-3알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알케닐, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알키닐 중에서 선택되고,R2가 각각의 경우에서 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R6a가 H이고,R6b가 H이거나,또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O를 형성하고,R7및 R9가 각각의 경우에서 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -NO2중에서 독립적으로 선택되고,R8이 H, F, Cl, Br, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, NR12C(O)NHR15, NR14C(O)R12, NR14C(O)OR12, 및 NR14S(O)2R12중에서 선택되고,R11이 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고,R12가 각각의 경우에서 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R12a가 각각의 경우에서 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R13이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되거나,또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하거나,또는, R12및 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐 중에서 선택되며, 또한 0 내지 1개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고,R14가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,R15가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,R16이 각각의 경우에서 H, OH, F, Cl, CN, NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택되고,R31이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3, 메틸, 에틸 및 프로필 중에서 독립적으로 선택되고,R33이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐 중에서 독립적으로 선택되고,R41이 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R42가 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬 및 C1-3알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R43이 각각 0 내지 3개의 R44로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고,R44가 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시 중에서 독립적으로 선택되고,R45가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,R46이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,R47이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,n이 1이고,m이 1인 화합물.
- 제2항에 있어서,X가 결합, -CH2-, -O-, -S-, -OCH2- 또는 -SCH2-이고,R1이 H, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-5알케닐 및 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알키닐 중에서 선택되고,R2가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 페닐이고,R6a가 H이고,R6b가 H이고,R7및 R9가 각각의 경우에서 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -NO2중에서 독립적으로 선택되고,R8이 R11, R11로 치환된 메틸, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 피리딜, OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, NR12C(O)NHR15, NR14C(O)R12, NR14C(O)OR12및 NR14S(O)2R12중에서 선택되고,R11이 0 내지 5개의 플루오로로 치환된 페닐-, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 피리딜, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 나프틸-, R33으로 치환된 2-(H3CCH2C(=O))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 2-(HC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CCH2CH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 2-(HOCH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3COCH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3COCH2CH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OMe))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3COC(=O))-페닐-,R33으로 치환된 2-(HOCH2CH=CH)-페닐-, R33으로 치환된 2-((MeOC=O)CH=CH)-페닐-, R33으로 치환된 2-(메틸)-페닐-, R33으로 치환된 2-(에틸)-페닐-, R33으로 치환된 2-(i-프로필)-페닐-, R33으로 치환된 2-(F3C)-페닐-, R33으로 치환된 2-(NC)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CO)-페닐-, R33으로 치환된 2-(플루오로)-페닐-, R33으로 치환된 2-(클로로)-페닐-, R33으로 치환된 3-(NC)-페닐-, R33으로 치환된 3-(H3CO)-페닐-, R33으로 치환된 3-(플루오로)-페닐-, R33으로 치환된 3-(클로로)-페닐-, R33으로 치환된 3-(H3C)-페닐-, R33으로 치환된 3-(F3C)-페닐-, R33으로 치환된 3-(H3CS)-페닐-, R33으로 치환된 4-(NC)-페닐-, R33으로 치환된 4-(플루오로)-페닐-, R33으로 치환된 4-(클로로)-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CS)-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CO)-페닐-, R33으로 치환된 4-(에톡시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(i-프로폭시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(i-부톡시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2C(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2C(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHCH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-(시클로프로필옥시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(시클로부틸옥시)-페닐- 및 R33으로 치환된 4-(시클로펜틸옥시)-페닐- 중에서 선택되고,R12가 R11로 치환된 메틸, 0 내지 5개의 플루오로로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 피리딜, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 나프틸, R33으로 치환된 2-(H3CCH2C(=O))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 2-(HC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CCH2CH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 2-(HOCH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3COCH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3COCH2CH2)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OMe))-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3COC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH=CH)-페닐-, R33으로 치환된 2-((MeOC=O)CH=CH)-페닐-, R33으로 치환된 2-(메틸)-페닐-, R33으로 치환된 2-(에틸)-페닐-, R33으로 치환된 2-(i-프로필)-페닐-, R33으로 치환된 2-(F3C)-페닐-, R33으로 치환된 2-(NC)-페닐-, R33으로 치환된 2-(H3CO)-페닐-, R33으로 치환된 2-(플루오로)-페닐-, R33으로 치환된 2-(클로로)-페닐-, R33으로 치환된 3-(NC)-페닐-, R33으로 치환된 3-(H3CO)-페닐-, R33으로 치환된 3-(플루오로)-페닐-, R33으로 치환된 3-(클로로)-페닐-, R33으로 치환된 3-(H3C)-페닐-, R33으로 치환된 3-(F3C)-페닐-, R33으로 치환된 3-(H3CS)-페닐-, R33으로 치환된 4-(플루오로)-페닐-, R33으로 치환된 4-(클로로)-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CS)-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CO)-페닐-, R33으로 치환된 4-(에톡시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(i-프로폭시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(i-부톡시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2C(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2C(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CC(=O))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHCH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-(H3CCH(OH))-페닐-, R33으로 치환된 4-(시클로프로필옥시)-페닐-, R33으로 치환된 4-(시클로부틸옥시)-페닐- 및 R33으로 치환된 4-(시클로펜틸옥시)-페닐- 중에서 선택되고,R13이 H, 메틸 또는 에틸이거나,또는, R12와 R13이 결합하여 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피페리지닐, 메틸피페리지닐 및 모르폴리닐 중에서 선택된 5원 또는 6원 고리를 형성하거나,또는, R12및 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐 중에서 선택되며, 또한 0 내지 1개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고,R15가 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,R16이 각각의 경우에서 H, OH, F, Cl, CN, NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택되고,R33이 각각의 경우에서 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -SCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -NO2중에서 독립적으로 선택되고,n이 1이고,m이 1인 화합물.
- 제2항에 있어서, 하기 화학식 I-a의 화합물.<화학식 I-a>상기 식에서,b는 브리지 수소가 시스 또는 트랜스 위치에 있는 단일 결합이고,X는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -OCH2- 또는 -SCH2-이고,R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 2-헥실, 2-메틸프로필, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 3-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸,2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 트랜스-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-부테닐, 트랜스-2-펜테닐, 시스-2-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 3,3-디클로로-2-프로페닐, 트랜스-3-페닐-2-프로페닐,시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸,벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 2,5-디메틸벤질, 2,4-디메틸벤질, 3,5-디메틸벤질, 2,4,6-트리메틸-벤질, 3-메톡시-벤질, 3,5-디메톡시-벤질, 펜타플루오로벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐-2-프로필, 4-페닐부틸, 4-페닐벤질, 2-페닐벤질,(2,3-디메톡시-페닐)C(=O)-, (2,5-디메톡시-페닐)C(=O)-, (3,4-디메톡시-페닐)C(=O)-, (3,5-디메톡시-페닐)C(=O)-, 시클로프로필-C(=O)-, 이소프로필-C(=O)-, 에틸-CO2-, 프로필-CO2-, t-부틸-CO2-, 2,6-디메톡시-벤질, 2,4-디메톡시-벤질, 2,4,6-트리메톡시-벤질, 2,3-디메톡시-벤질, 2,4,5-트리메톡시-벤질, 2,3,4-트리메톡시-벤질, 3,4-디메톡시-벤질, 3,4,5-트리메톡시-벤질, (4-플루오로-페닐)에틸,-CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3및 -CH2-C≡CH 중에서 선택되고,R6a는 H이고,R6b는 H이거나,또는, R6a와 R6b는 결합하여 =O를 형성하고,R7, R8및 R9는 각각의 경우에서 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 페닐,2-Cl-페닐, 2-F-페닐, 2-Br-페닐, 2-CN-페닐, 2-Me-페닐, 2-CF3-페닐, 2-MeO-페닐, 2-CF3O-페닐, 2-NO2-페닐, 2-MeS-페닐, 2-CHO-페닐, 2-HOCH2-페닐,3-Cl-페닐, 3-F-페닐, 3-Br-페닐, 3-CN-페닐, 3-Me-페닐, 3-Et-페닐, 3-n-Pr-페닐, 3-이소Pr-페닐, 3-n-Bu-페닐, 3-CF3-페닐, 3-MeO-페닐, 3-MeS-페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-CF3O-페닐, 3-NO2-페닐, 3-CHO-페닐, 3-HOCH2-페닐, 3-MeOCH2-페닐, 3-Me2NCH2-페닐,4-Cl-페닐, 4-F-페닐, 4-Br-페닐, 4-CN-페닐, 4-Me-페닐, 4-Et-페닐, 4-n-Pr-페닐, 4-이소-Pr-페닐, 4-n-Bu-페닐, 4-CF3-페닐, 4-MeO-페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-CF3O-페닐, 4-MeS-페닐,4-아세틸페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-피리딜, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 2-나프틸, 1-피롤리디닐,2,3-디Cl-페닐, 2,3-디F-페닐, 2,3-디Me-페닐, 2,3-디CF3-페닐, 2,3-디MeO-페닐, 2,3-디CF3O-페닐,2,4-디Cl-페닐, 2,4-디F-페닐, 2,4-디Me-페닐, 2,4-디CF3-페닐, 2,4-디MeO-페닐, 2,4-디CF3O-페닐,2,5-디Cl-페닐, 2,5-디F-페닐, 2,5-디Me-페닐, 2,5-디CF3-페닐, 2,5-디MeO-페닐, 2,5-디CF3O-페닐,2,6-디Cl-페닐, 2,6-디F-페닐, 2,6-디Me-페닐, 2,6-디CF3-페닐, 2,6-디MeO-페닐, 2,6-디CF3O-페닐,3,4-디Cl-페닐, 3,4-디F-페닐, 3,4-디Me-페닐, 3,4-디CF3-페닐, 3,4-디MeO-페닐, 3,4-디CF3O-페닐,2,4,6-트리Cl-페닐, 2,4,6-트리F-페닐, 2,4,6-트리Me-페닐, 2,4,6-트리CF3-페닐, 2,4,6-트리MeO-페닐, 2,4,6-트리CF3O-페닐, 2,4,5-트리Me-페닐, 2,3,4-트리F-페닐, 2-Me-4-MeO-5-F-페닐, 2,6-디Cl-4-MeO-페닐, 2,4-디MeO-6-F-페닐, 2,6-디F-4-Cl-페닐, 2,3,4,6-테트라F-페닐, 2,3,4,5,6-펜타F-페닐,2-Cl-4-F-페닐, 2-Cl-6-F-페닐, 2-Cl-3-Me-페닐, 2-Cl-4-MeO-페닐, 2-Cl-4-EtO-페닐, 2-Cl-4-iPrO-페닐, 2-Cl-4-CF3-페닐, 2-Cl-4-CF3O-페닐, 2-Cl-4-(CHF2)O-페닐, 2-F-3-Cl-페닐, 2-F-4-MeO-페닐, 2-F-5-Me-페닐,2-Me-3-Cl-페닐, 2-Me-3-CN-페닐, 2-Me-4-Cl-페닐, 2-Me-4-F-페닐, 2-Me-4-CN-페닐, 2-Me-4-MeO-페닐, 2-Me-4-EtO-페닐, 2-Me-4-MeS-페닐, 2-Me-4-H2NCO-페닐,2-Me-4-MeOC(=O)-페닐, 2-Me-4-CH3C(=O)-페닐, 2-Me-5-F-페닐, 2-Et-4-MeO-페닐, 2-MeO-5-F-페닐, 2-MeO-4-이소프로필-페닐, 2-CF3-4-Cl-페닐, 2-CF3-4-F-페닐, 2-CF3-4-MeO-페닐, 2-CF3-4-EtO-페닐, 2-CF3-4-iPrO-페닐, 2-CF3-4-CN-페닐, 2-CF3-6-F-페닐, 2-CHO-4-MeO-페닐, 2-MeOC(=O)-3-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-F-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐, 2-CH3CH(OMe)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-F-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Cl-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Me-페닐, 2-H2C(OH)-4-MeO-페닐, 2-H2C(OMe)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-페닐, 2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-페닐, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, 2-CH3OCH2CH2-4-MeO-페닐,3-CN-4-F-페닐, 3-H2NCO-4-F-페닐, (2-Cl-페닐)-CH=CH-, (3-Cl-페닐)-CH=CH-, (2,6-디F-페닐)-CH=CH-, 페닐-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-페닐)-CH=CH-,시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥실메틸, 벤질, 2-F-벤질, 3-F-벤질, 4-F-벤질, 3-MeO-벤질, 3-OH-벤질, 2-MeO-벤질, 2-OH-벤질, 테트라히드로퀴놀린-1-일, 테트라히드로인돌린-1-일, 테트라히드로이소인돌린-1-일,페닐-S-, 페닐-NH-, 피리드-3-일-NH-, (4-Me-피리드-3-일)-NH-, (4-Cl-피리드-3-일)-NH-, (1-나프틸)-NH-, (2-나프틸)-NH-, (2-Me-나프트-1-일)-NH-, (4-Me-나프트-1-일)-NH-, (3-퀴놀리닐)-NH-,(2-[1,1'-비페닐])-NH-, (3-[1,1'-비페닐])-NH-, (4-[1,1'-비페닐])-NH-, (2-F-페닐)-NH-, (2-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-페닐)-NH-, (2-CN-페닐)-NH-, (2-OCF3-페닐)-NH-, (2-SMe-페닐)-NH-, (3-F-페닐)-NH-, (3-Cl-페닐)-NH-, (3-CF3-페닐)-NH-, (3-CH3-페닐)-NH-, (3-OMe-페닐)-NH-, (3-CN-페닐)-NH-, (3-OCF3-페닐)-NH-, (3-SMe-페닐)-NH-, (4-F-페닐)-NH-, (4-Cl-페닐)-NH-, (4-CF3-페닐)-NH-, (4-CH3-페닐)-NH-, (4-OMe-페닐)-NH-, (4-CN-페닐)-NH-, (4-OCF3-페닐)-NH-, (4-SMe-페닐)-NH-, (2,3-디Cl-페닐)-NH-, (2,4-디Cl-페닐)-NH-, (2,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,6-디Cl-페닐)-NH-, (3,4-디Cl-페닐)-NH-, (3,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,3-디F-페닐)-NH-, (2,4-디F-페닐)-NH-, (2,5-디F-페닐)-NH-, (2,6-디F-페닐)-NH-, (3,4-디F-페닐)-NH-, (3,5-디F-페닐)-NH-, (2,3-디CH3-페닐)-NH-, (2,4-디CH3-페닐)-NH-, (2,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,6-디CH3-페닐)-NH-, (3,4-디CH3-페닐)-NH-, (3,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,3-디CF3-페닐)-NH-, (2,4-디CF3-페닐)-NH-, (2,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,6-디CF3-페닐)-NH-, (3,4-디CF3-페닐)-NH-, (3,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,3-디OMe-페닐)-NH-, (2,4-디OMe-페닐)-NH-, (2,5-디OMe-페닐)-NH-, (2,6-디OMe-페닐)-NH-, (3,4-디OMe-페닐)-NH-, (3,5-디OMe-페닐)-NH-, (2-F-3-Cl-페닐)-NH-, (2-F-4-Cl-페닐)-NH-, (2-F-5-Cl-페닐)-NH-, (2-F-6-Cl-페닐)-NH-, (2-F-3-CH3-페닐)-NH-, (2-F-4-CH3-페닐)-NH-, (2-F-5-CH3-페닐)-NH-, (2-F-6-CH3-페닐)-NH-, (2-F-3-CF3-페닐)-NH-, (2-F-4-CF3-페닐)-NH-, (2-F-5-CF3-페닐)-NH-, (2-F-6-CF3-페닐)-NH-, (2-F-3-OMe-페닐)-NH-, (2-F-4-OMe-페닐)-NH-, (2-F-5-OMe-페닐)-NH-, (2-F-6-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-3-F-페닐)-NH-, (2-Cl-4-F-페닐)-NH-, (2-Cl-5-F-페닐)-NH-, (2-Cl-6-F-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-4-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-5-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-6-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-3-F-페닐)-NH-, (2-CH3-4-F-페닐)-NH-, (2-CH3-5-F-페닐)-NH-, (2-CH3-6-F-페닐)-NH-, (2-CH3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-3-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-4-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-6-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-6-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-3-F-페닐)-NH-, (2-CF3-4-F-페닐)-NH-, (2-CF3-5-F-페닐)-NH-, (2-CF3-6-F-페닐)-NH-, (2-CF3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-3-CH3-페닐)-NH-,(2-CF3-4-CH3-페닐)-NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CF3-6-CH3-페닐)-NH-, (2-CF3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-6-OMe-페닐)-NH-, (2-OMe-3-F-페닐)-NH-, (2-OMe-4-F-페닐)-NH-, (2-OMe-5-F-페닐)-NH-, (2-OMe-6-F-페닐)-NH-, (2-OMe-3-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-4-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-5-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-6-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CN-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CHO-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CF3-페닐)-NH-, (2-아세틸-4-Cl-페닐)-NH-, (2-아세틸-4-Me-페닐)-NH-, (2-아세틸-4-MeO-페닐)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐)-NH-,(3-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (3-F-4-CHO-페닐)-NH-, (3-CH3-4-CN-페닐)-NH-, (3-CH3-4-MeO-페닐)-NH-, (3-CH3-4-Cl-페닐)-NH-, (3-CH3-4-F-페닐)-NH-, (3-F-5-CF3-페닐)-NH-,(3-CH3-4-CO2Me-페닐)NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-페닐)NH-, (3-CHO-4-OMe-페닐)-NH-, (4-F-3-CF3-페닐)-NH-,(2,3,5-트리Cl-페닐)-NH-, (2,4,5-트리F-페닐)-NH-, (2,6-디Cl-3-Me-페닐)-NH-, (3,5-디Me-4-MeO-페닐)-NH-, (2-F-3-Cl-6-CF3-페닐)-NH-,벤질-NH-, (3-퀴놀리닐)CH2NH-, (2-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CN-페닐)CH2NH-, (2-OCF3-페닐)CH2NH-, (2-SMe-페닐)CH2NH-, (3-F-페닐)CH2NH-, (3-Cl-페닐)CH2NH-, (3-CF3-페닐)CH2NH-, (3-CH3-페닐)CH2NH-, (3-OMe-페닐)CH2NH-, (3-CN-페닐)CH2NH-, (3-OCF3-페닐)CH2NH-, (3-SMe-페닐)CH2NH-, (4-F-페닐)CH2NH-, (4-Cl-페닐)CH2NH-, (4-CF3-페닐)CH2NH-, (4-CH3-페닐)CH2NH-, (4-OMe-페닐)CH2NH-, (4-CN-페닐)CH2NH-, (4-OCF3-페닐)CH2NH-, (4-SMe-페닐)CH2NH-, (2,3-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,4-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,5-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,6-디Cl-페닐)CH2NH-, (3,4-디Cl-페닐)CH2NH-, (3,5-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,3-디F-페닐)CH2NH-, (2,4-디F-페닐)CH2NH-, (2,5-디F-페닐)CH2NH-, (2,6-디F-페닐)CH2NH-, (3,4-디F-페닐)CH2NH-, (3,5-디F-페닐)CH2NH-, (2,3-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,4-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,5-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,6-디CH3-페닐)CH2NH-, (3,4-디CH3-페닐)CH2NH-, (3,5-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,3-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,4-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,5-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,6-디CF3-페닐)CH2NH-, (3,4-디CF3-페닐)CH2NH-,(3,5-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,3-디OMe-페닐)CH2NH-, (2,4-디OMe-페닐)CH2NH-, (2,5-디OMe-페닐)CH2NH-, (2,6-디OMe-페닐)CH2NH-, (3,4-디OMe-페닐)CH2NH-, (3,5-디OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-5-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-F-페닐)-CH2NH-, (2-Cl-6-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-5-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CN-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CHO-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-아세틸-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-아세틸-4-Me-페닐)CH2NH-, (2-아세틸-4-MeO-페닐)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐)CH2NH-,(3-CF3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (3-F-4-CHO-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-CN-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-MeO-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-F-페닐)CH2NH-, (4-F-3-CF3-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-CO2Me-페닐)CH2NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-페닐)CH2NH-, (3-CHO-4-OMe-페닐)CH2NH-,(2,3,5-트리Cl-페닐)CH2NH-, (2,4,5-트리F-페닐)CH2NH-, (2,6-디Cl-3-Me-페닐)CH2NH-, (3,5-디Me-4-MeO-페닐)CH2NH- 및 (2-F-3-Cl-6-CF3-페닐)CH2NH- 중에서 독립적으로 선택되나,단, R7, R8및 R9중 2 개는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택된다.
- 제2항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물.<화학식 II>상기 식에서,b는 브리지 수소가 시스 또는 트랜스 위치에 있는 단일 결합이고,R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 2-헥실, 2-메틸프로필, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 3-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 트랜스-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-부테닐, 트랜스-2-펜테닐, 시스-2-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 3,3-디클로로-2-프로페닐, 트랜스-3-페닐-2-프로페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3및 -CH2-C≡CH 중에서 선택되고,R6a는 H이고,R6b는 H이거나,또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O를 형성하고,R7및 R9는 각각의 경우에서 수소, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시 중에서 독립적으로 선택되고,R8은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 페닐,2-Cl-페닐, 2-F-페닐, 2-Br-페닐, 2-CN-페닐, 2-Me-페닐, 2-CF3-페닐, 2-MeO-페닐, 2-CF3O-페닐, 2-NO2-페닐, 2-MeS-페닐, 2-CHO-페닐, 2-HOCH2-페닐,3-Cl-페닐, 3-F-페닐, 3-Br-페닐, 3-CN-페닐, 3-Me-페닐, 3-Et-페닐, 3-n-Pr-페닐, 3-이소Pr-페닐, 3-n-Bu-페닐, 3-CF3-페닐, 3-MeO-페닐, 3-MeS-페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-CF3O-페닐, 3-NO2-페닐, 3-CHO-페닐, 3-HOCH2-페닐, 3-MeOCH2-페닐, 3-Me2NCH2-페닐,4-Cl-페닐, 4-F-페닐, 4-Br-페닐, 4-CN-페닐, 4-Me-페닐, 4-Et-페닐, 4-n-Pr-페닐, 4-이소-Pr-페닐, 4-n-Bu-페닐, 4-CF3-페닐, 4-MeO-페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-CF3O-페닐, 4-MeS-페닐,4-아세틸페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-피리딜, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 2-나프틸, 1-피롤리디닐,2,3-디Cl-페닐, 2,3-디F-페닐, 2,3-디Me-페닐, 2,3-디CF3-페닐, 2,3-디MeO-페닐, 2,3-디CF3O-페닐,2,4-디Cl-페닐, 2,4-디F-페닐, 2,4-디Me-페닐, 2,4-디CF3-페닐, 2,4-디MeO-페닐, 2,4-디CF3O-페닐,2,5-디Cl-페닐, 2,5-디F-페닐, 2,5-디Me-페닐, 2,5-디CF3-페닐, 2,5-디MeO-페닐, 2,5-디CF3O-페닐,2,6-디Cl-페닐, 2,6-디F-페닐, 2,6-디Me-페닐, 2,6-디CF3-페닐, 2,6-디MeO-페닐, 2,6-디CF3O-페닐,3,4-디Cl-페닐, 3,4-디F-페닐, 3,4-디Me-페닐, 3,4-디CF3-페닐, 3,4-디MeO-페닐, 3,4-디CF3O-페닐,2,4,6-트리Cl-페닐, 2,4,6-트리F-페닐, 2,4,6-트리Me-페닐, 2,4,6-트리CF3-페닐, 2,4,6-트리MeO-페닐, 2,4,6-트리CF3O-페닐, 2,4,5-트리Me-페닐, 2,3,4-트리F-페닐, 2-Me-4-MeO-5-F-페닐, 2,6-디Cl-4-MeO-페닐, 2,4-디MeO-6-F-페닐, 2,6-디F-4-Cl-페닐, 2,3,4,6-테트라F-페닐, 2,3,4,5,6-펜타F-페닐,2-Cl-4-F-페닐, 2-Cl-6-F-페닐, 2-Cl-3-Me-페닐, 2-Cl-4-MeO-페닐, 2-Cl-4-EtO-페닐, 2-Cl-4-iPrO-페닐, 2-Cl-4-CF3-페닐, 2-Cl-4-CF3O-페닐, 2-Cl-4-(CHF2)O-페닐, 2-F-3-Cl-페닐, 2-F-4-MeO-페닐, 2-F-5-Me-페닐,2-Me-3-Cl-페닐, 2-Me-3-CN-페닐, 2-Me-4-Cl-페닐, 2-Me-4-F-페닐, 2-Me-4-CN-페닐, 2-Me-4-MeO-페닐, 2-Me-4-EtO-페닐, 2-Me-4-MeS-페닐, 2-Me-4-H2NCO-페닐, 2-Me-4-MeOC(=O)-페닐, 2-Me-4-CH3C(=O)-페닐, 2-Me-5-F-페닐, 2-Et-4-MeO-페닐, 2-MeO-5-F-페닐, 2-MeO-4-이소프로필-페닐, 2-CF3-4-Cl-페닐, 2-CF3-4-F-페닐, 2-CF3-4-MeO-페닐, 2-CF3-4-EtO-페닐, 2-CF3-4-iPrO-페닐, 2-CF3-4-CN-페닐, 2-CF3-6-F-페닐, 2-CHO-4-MeO-페닐, 2-MeOC(=O)-3-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-F-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐, 2-CH3CH(OMe)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-F-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Cl-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Me-페닐, 2-H2C(OH)-4-MeO-페닐, 2-H2C(OMe)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-페닐, 2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-페닐, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, 2-CH3OCH2CH2-4-MeO-페닐,3-CN-4-F-페닐, 3-H2NCO-4-F-페닐, (2-Cl-페닐)-CH=CH-, (3-Cl-페닐)-CH=CH-, (2,6-디F-페닐)-CH=CH-, 페닐-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-페닐)-CH=CH-,시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥실메틸, 벤질, 2-F-벤질, 3-F-벤질, 4-F-벤질, 3-MeO-벤질, 3-OH-벤질, 2-MeO-벤질, 2-OH-벤질, 테트라히드로퀴놀린-1-일,테트라히드로인돌린-1-일, 테트라히드로이소인돌린-1-일,페닐-S-, 페닐-NH-, 피리드-3-일-NH-, (4-Me-피리드-3-일)-NH-, (4-Cl-피리드-3-일)-NH-, (1-나프틸)-NH-, (2-나프틸)-NH-, (2-Me-나프트-1-일)-NH-, (4-Me-나프트-1-일)-NH-, (3-퀴놀리닐)-NH-,(2-[1,1'-비페닐])-NH-, (3-[1,1'-비페닐])-NH-, (4-[1,1'-비페닐])-NH-, (2-F-페닐)-NH-, (2-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-페닐)-NH-, (2-CN-페닐)-NH-, (2-OCF3-페닐)-NH-, (2-SMe-페닐)-NH-, (3-F-페닐)-NH-, (3-Cl-페닐)-NH-, (3-CF3-페닐)-NH-, (3-CH3-페닐)-NH-, (3-OMe-페닐)-NH-, (3-CN-페닐)-NH-, (3-OCF3-페닐)-NH-, (3-SMe-페닐)-NH-, (4-F-페닐)-NH-, (4-Cl-페닐)-NH-, (4-CF3-페닐)-NH-, (4-CH3-페닐)-NH-, (4-OMe-페닐)-NH-, (4-CN-페닐)-NH-, (4-OCF3-페닐)-NH-, (4-SMe-페닐)-NH-, (2,3-디Cl-페닐)-NH-, (2,4-디Cl-페닐)-NH-, (2,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,6-디Cl-페닐)-NH-, (3,4-디Cl-페닐)-NH-, (3,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,3-디F-페닐)-NH-, (2,4-디F-페닐)-NH-, (2,5-디F-페닐)-NH-, (2,6-디F-페닐)-NH-, (3,4-디F-페닐)-NH-, (3,5-디F-페닐)-NH-, (2,3-디CH3-페닐)-NH-, (2,4-디CH3-페닐)-NH-, (2,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,6-디CH3-페닐)-NH-, (3,4-디CH3-페닐)-NH-, (3,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,3-디CF3-페닐)-NH-, (2,4-디CF3-페닐)-NH-, (2,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,6-디CF3-페닐)-NH-, (3,4-디CF3-페닐)-NH-,(3,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,3-디OMe-페닐)-NH-, (2,4-디OMe-페닐)-NH-, (2,5-디OMe-페닐)-NH-, (2,6-디OMe-페닐)-NH-, (3,4-디OMe-페닐)-NH-, (3,5-디OMe-페닐)-NH-, (2-F-3-Cl-페닐)-NH-, (2-F-4-Cl-페닐)-NH-, (2-F-5-Cl-페닐)-NH-, (2-F-6-Cl-페닐)-NH-, (2-F-3-CH3-페닐)-NH-, (2-F-4-CH3-페닐)-NH-, (2-F-5-CH3-페닐)-NH-, (2-F-6-CH3-페닐)-NH-, (2-F-3-CF3-페닐)-NH-, (2-F-4-CF3-페닐)-NH-, (2-F-5-CF3-페닐)-NH-, (2-F-6-CF3-페닐)-NH-, (2-F-3-OMe-페닐)-NH-, (2-F-4-OMe-페닐)-NH-, (2-F-5-OMe-페닐)-NH-, (2-F-6-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-3-F-페닐)-NH-, (2-Cl-4-F-페닐)-NH-, (2-Cl-5-F-페닐)-NH-, (2-Cl-6-F-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-4-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-5-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-6-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-3-F-페닐)-NH-, (2-CH3-4-F-페닐)-NH-, (2-CH3-5-F-페닐)-NH-, (2-CH3-6-F-페닐)-NH-, (2-CH3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-3-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-4-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-6-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-6-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-3-F-페닐)-NH-, (2-CF3-4-F-페닐)-NH-, (2-CF3-5-F-페닐)-NH-, (2-CF3-6-F-페닐)-NH-, (2-CF3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-3-CH3-페닐)-NH-, (2-CF3-4-CH3-페닐)-NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CF3-6-CH3-페닐)-NH-, (2-CF3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-6-OMe-페닐)-NH-, (2-OMe-3-F-페닐)-NH-, (2-OMe-4-F-페닐)-NH-, (2-OMe-5-F-페닐)-NH-, (2-OMe-6-F-페닐)-NH-, (2-OMe-3-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-4-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-5-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-6-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CN-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CHO-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CF3-페닐)-NH-, (2-아세틸-4-Cl-페닐)-NH-, (2-아세틸-4-Me-페닐)-NH-, (2-아세틸-4-MeO-페닐)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐)-NH-,(3-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (3-F-4-CHO-페닐)-NH-, (3-CH3-4-CN-페닐)-NH-, (3-CH3-4-MeO-페닐)-NH-, (3-CH3-4-Cl-페닐)-NH-, (3-CH3-4-F-페닐)-NH-, (3-F-5-CF3-페닐)-NH-,(3-CH3-4-CO2Me-페닐)NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-페닐)NH-, (3-CHO-4-OMe-페닐)-NH-, (4-F-3-CF3-페닐)-NH-,(2,3,5-트리Cl-페닐)-NH-, (2,4,5-트리F-페닐)-NH-, (2,6-디Cl-3-Me-페닐)-NH-, (3,5-디Me-4-MeO-페닐)-NH-, (2-F-3-Cl-6-CF3-페닐)-NH-,벤질-NH-, (3-퀴놀리닐)CH2NH-, (2-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CN-페닐)CH2NH-, (2-OCF3-페닐)CH2NH-, (2-SMe-페닐)CH2NH-, (3-F-페닐)CH2NH-, (3-Cl-페닐)CH2NH-, (3-CF3-페닐)CH2NH-, (3-CH3-페닐)CH2NH-, (3-OMe-페닐)CH2NH-, (3-CN-페닐)CH2NH-, (3-OCF3-페닐)CH2NH-, (3-SMe-페닐)CH2NH-, (4-F-페닐)CH2NH-, (4-Cl-페닐)CH2NH-, (4-CF3-페닐)CH2NH-, (4-CH3-페닐)CH2NH-, (4-OMe-페닐)CH2NH-, (4-CN-페닐)CH2NH-, (4-OCF3-페닐)CH2NH-, (4-SMe-페닐)CH2NH-, (2,3-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,4-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,5-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,6-디Cl-페닐)CH2NH-, (3,4-디Cl-페닐)CH2NH-, (3,5-디Cl-페닐)CH2NH-, (2,3-디F-페닐)CH2NH-, (2,4-디F-페닐)CH2NH-, (2,5-디F-페닐)CH2NH-, (2,6-디F-페닐)CH2NH-, (3,4-디F-페닐)CH2NH-, (3,5-디F-페닐)CH2NH-, (2,3-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,4-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,5-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,6-디CH3-페닐)CH2NH-, (3,4-디CH3-페닐)CH2NH-,(3,5-디CH3-페닐)CH2NH-, (2,3-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,4-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,5-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,6-디CF3-페닐)CH2NH-, (3,4-디CF3-페닐)CH2NH-, (3,5-디CF3-페닐)CH2NH-, (2,3-디OMe-페닐)CH2NH-, (2,4-디OMe-페닐)CH2NH-, (2,5-디OMe-페닐)CH2NH-, (2,6-디OMe-페닐)CH2NH-, (3,4-디OMe-페닐)CH2NH-, (3,5-디OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-F-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-5-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-F-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-F-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-F-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-F-페닐)-CH2NH-, (2-Cl-6-F-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-Cl-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-Cl-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-F-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CH3-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-5-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-F-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-CF3-3-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-4-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-5-OMe-페닐)CH2NH-, (2-CF3-6-OMe-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-F-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-Cl-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CN-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CHO-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-CH3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-3-CF3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-4-CF3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-5-CF3-페닐)CH2NH-, (2-OMe-6-CF3-페닐)CH2NH-, (2-아세틸-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-아세틸-4-Me-페닐)CH2NH-, (2-아세틸-4-MeO-페닐)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐)CH2NH-,(3-CF3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (3-F-4-CHO-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-CN-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-MeO-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-Cl-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-F-페닐)CH2NH-, (4-F-3-CF3-페닐)CH2NH-, (3-CH3-4-CO2Me-페닐)CH2NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-페닐)CH2NH-, (3-CHO-4-OMe-페닐)CH2NH-,(2,3,5-트리Cl-페닐)CH2NH-, (2,4,5-트리F-페닐)CH2NH-, (2,6-디Cl-3-Me-페닐)CH2NH-, (3,5-디Me-4-MeO-페닐)CH2NH- 및 (2-F-3-Cl-6-CF3-페닐)CH2NH- 중에서 선택된다.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합인 화합물.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O- 또는 -S-인 화합물.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -OCH2- 또는 -SCH2-인 화합물.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CH2-인 화합물.
- 제1항에 있어서,X가 결합, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S- 또는 -CH2NR10-이고,R1이 Z로 치환된 C1-6알킬, Z로 치환된 C2-6알케닐, Z로 치환된 C2-6알키닐, Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 아릴, 및 N, O 및S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 2개의 R2로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고,Z가 H, -CH(OH)R2, -C(에틸렌디옥시)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3및 -NR3S(O)2R2중에서 선택되고,R2가 각각의 경우에서 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R3이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되거나,또는, R2와 R3이 결합하여 -O- 또는 -N(R4)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고,R4가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,R6a가 H 또는 C1-4알킬이고,R6b가 H이거나,또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,R7, R8및 R9가 각각의 경우에서 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15,NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 독립적으로 선택되고,R10이 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시 중에서 선택되고,R11이 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, 및 NR14S(O)2R12중에서 선택되고,R12가 각각의 경우에서 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R13이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되거나,또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고,R14가 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R31이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3, S02R45, NR46R47, 메틸, 에틸 및 프로필 중에서 독립적으로 선택되고,R33이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-5시클로알킬, C1-3할로알킬, C1-3할로알킬-옥시-, C1-3알킬옥시-, C1-3알킬티오-, C1-3알킬-C(=O)- 및 C1-3알킬-C(=O)NH- 중에서 독립적으로 선택되고,R41이 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =0, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R42가 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, SR45, NR46R47, OR48, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R43이 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고,R44가 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되고,R45가 C1-4알킬이고,R46이 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R47이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬), -SO2(페닐), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,R48이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,n이 1 또는 2이고,m이 1 또는 2이고,n과 m의 합이 2, 3 또는 4이되,단, n이 1이고, m이 2이고, R7, R8및 R9가 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 경우, X가 결합이 아닌 화합물.
- 제12항에 있어서,X가 -CH2-, -O-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O- 또는 -CH2S-이고,R1이 Z로 치환된 C2-5알킬, Z로 치환된 C2-5알케닐, Z로 치환된 C2-5알키닐, Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-5알케닐, 및 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-5알키닐 중에서 선택되고,Z가 H, -CH(OH)R2, -C(에틸렌디옥시)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3및 -NR3S(O)2R2중에서 선택되고,R2가 각각의 경우에서 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R3이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되거나,또는, R2와 R3이 결합하여 -O- 또는 -N(R4)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고,R4가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,R6a가 H 또는 C1-4알킬이고,R6b가 H이거나,또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,R7, R8및 R9가 각각의 경우에서 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-6알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)2NR12R13,NR14S(O)2R12, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15중에서 독립적으로 선택되고,R11이 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-6알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)2NR12R13, 및 NR14S(O)2R12중에서 선택되고,R12가 각각의 경우에서 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R13이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐 중에서 독립적으로 선택되거나,또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고,R14가 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R31이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3, 메틸 및 에틸 중에서 독립적으로 선택되고,R33이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, 메틸 및 에틸 중에서 독립적으로 선택되고,R41이 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =0, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R42가 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, SR45, NR46R47, OR48, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R43이 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고,R44가 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되고,R45가 C1-4알킬이고,R46이 각각의 경우에서 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R47이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬), -SO2(페닐), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,R48이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,n이 1 또는 2이고,m이 1 또는 2이고,n과 m의 합이 2, 3 또는 4인 화합물.
- 제13항에 있어서,X가 -CH2-, -O- 또는 -S-이고,R1이 Z로 치환된 C2-4알킬, Z로 치환된 C2-4알케닐, Z로 치환된 C2-4알키닐, Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-4알킬, 및 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-4알케닐 중에서 선택되고,Z가 H, -CH(OH)R2, -C(에틸렌디옥시)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3및 -NR3S(O)2R2중에서 선택되고,R2가 각각의 경우에서 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R3이 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시 중에서 독립적으로 선택되거나,또는, R2와 R3이 결합하여 -O- 또는 -N(R4)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고,R4가 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,R6a가 H 또는 C1-4알킬이고,R6b가 H이거나,또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,R7, R8및 R9가 각각의 경우에서 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -CN, -NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-3할로알킬)옥시 및 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R11이 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -CN, -NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 및 (C1-3할로알킬)옥시 중에서 선택되고,R33이 각각의 경우에서 H, OH, 할로, CF3및 메틸 중에서 독립적으로 선택되고,R41이 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =0, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R42가 각각의 경우에서 H, CF3, 할로, OH, CO2H, S02R45, SR45, NR46R47, OR48,NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계 중에서 독립적으로 선택되고,R43이 0 내지 3개의 R44로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고,R44가 각각의 경우에서 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시 중에서 독립적으로 선택되고,R45가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,R46이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,R47이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, -C(=O)NH(메틸), -C(=O)NH(에틸), -S02(메틸), -S02(에틸), -S02(페닐), -C(=O)O(메틸), -C(=O)O(에틸), -C(=O)(메틸), -C(=O)(에틸) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,R48이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, -C(=O)NH(메틸), -C(=O)NH(에틸), -C(=O)O(메틸), -C(=O)O(에틸), -C(=O)(메틸), -C(=O)(에틸) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,n이 1 또는 2이고,m이 1 또는 2이고,n과 m의 합이 2 또는 3인 화합물.
- 제13항에 있어서,X가 -CH2-, -O- 또는 -S-이고,R1이 Z로 치환된 에틸, Z로 치환된 프로필, Z로 치환된 부틸, Z로 치환된 프로페닐, Z로 치환된 부테닐, R2로 치환된 에틸, R2로 치환된 프로필, R2로 치환된 부틸, R2로 치환된 프로페닐 및 R2로 치환된 부테닐 중에서 선택되고,Z가 H, -CH(OH)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3및 -NR3S(O)2R2중에서 선택되고,R2가 각각의 경우에서 0 내지 3개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R42로치환된 나프틸, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로프로필, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로부틸, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로펜틸, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로헥실, 0 내지 3개의 R41로 치환된 피리딜, 0 내지 3개의 R41로 치환된 인돌릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 인돌리닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤즈이미다졸릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤조트리아졸릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤조티에닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤조푸라닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 프탈이미드-1-일, 0 내지 3개의 R41로 치환된 인덴-2-일, 0 내지 3개의 R41로 치환된 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일, 0 내지 3개의 R41로 치환된 인다졸릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 테트라히드로퀴놀리닐 및 0 내지 3개의 R41로 치환된 테트라히드로-이소퀴놀리닐 중에서 독립적으로 선택되고,R3이 각각의 경우에서 H, 메틸 및 에틸 중에서 독립적으로 선택되고,R6a가 H 또는 C1-4알킬이고,R6b가 H이거나,또는, R6a와 R6b가 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고,R7, R8및 R9가 각각의 경우에서 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, -CF3및 -OCF3중에서 독립적으로 선택되고,R41이 각각의 경우에서 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, =0, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 독립적으로 선택되고,R42가 각각의 경우에서 H, F, Cl, Br, OH, CF3, S02R45, SR45, NR46R47, OR48, NO2, CN, =0, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 독립적으로 선택되고,R45가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,R46이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 독립적으로 선택되고,R47이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, -C(=O)NH(메틸), -C(=O)NH(에틸), -S02(메틸), -S02(에틸), -S02(페닐), -C(=O)O(메틸), -C(=O)O(에틸), -C(=O)(메틸), -C(=O)(에틸) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,R48이 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필,-C(=O)NH(메틸), -C(=O)NH(에틸), -C(=O)O(메틸), -C(=O)O(에틸), -C(=O)(메틸), -C(=O)(에틸) 및 -C(=O)H 중에서 독립적으로 선택되고,n이 1이고,m이 1인 화합물.
- 제13항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물.<화학식 II>상기 식에서,b는 브리지 수소가 시스 또는 트랜스 위치에 있는 단일 결합이고,R1은 -(CH2)3C(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-브로모-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-메틸-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-메톡시-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-(3,4-디클로로-페닐)페닐), -(CH2)3C(=O)(3-메틸-4-플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(2,3-디메톡시-페닐), -(CH2)3C(=O)(페닐), -(CH2)3C(=O)(4-클로로-페닐), -(CH2)3C(=O)(3-메틸-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-t-부틸-페닐), -(CH2)3C(=O)(3,4-디플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-메톡시-5-플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-플루오로-1-나프틸), -(CH2)3C(=O)(벤질), -(CH2)3C(=O)(4-피리딜), -(CH2)3C(=O)(3-피리딜), -(CH2)3CH(OH)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3CH(OH)(4-피리딜), -(CH2)3CH(OH)(2,3-디메톡시-페닐), -(CH2)3S(3-플루오로-페닐), -(CH2)3S(4-플루오로-페닐), -(CH2)3S(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3SO2(3-플루오로-페닐), -(CH2)3SO2(4-플루오로-페닐), -(CH2)3O(4-플루오로-페닐), -(CH2)3O(페닐), -(CH2)3O(3-피리딜), -(CH2)3O(4-피리딜), -(CH2)3O(2-NH2-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-5-F-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-4-F-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-3-F-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-4-Cl-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-4-OH-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-4-Br-페닐), -(CH2)3O(2-NHC(=O)Me-4-F-페닐), -(CH2)3O(2-NHC(=O)Me-페닐), -(CH2)3NH(4-플루오로-페닐), -(CH2)3N(메틸)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3CO2(에틸), -(CH2)3C(=O)N(메틸)(메톡시), -(CH2)3C(=O)NH(4-플루오로-페닐), -(CH2)2NHC(=O)(페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(페닐), -(CH2)2NHC(=O)(2-플루오로-페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(2-플루오로-페닐), -(CH2)2NHC(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)2NHC(=O)(2,4-디플루오로-페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(2,4-디플루오로-페닐), -(CH2)3(3-인돌릴), -(CH2)3(1-메틸-3-인돌릴), -(CH2)3(1-인돌릴), -(CH2)3(1-인돌리닐), -(CH2)3(1-벤즈이미다졸릴), -(CH2)3(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일), -(CH2)3(1H-1,2,3-벤조트리아졸-2-일), -(CH2)2(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일), -(CH2)2(1H-1,2,3-벤조트리아졸-2-일), -(CH2)3(3,4-디히드로-1-(2H)-퀴놀리닐), -(CH2)2C(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)2C(=O)NH(4-플루오로-페닐), -CH2CH2(3-인돌릴), -CH2CH2(1-프탈이미딜), -(CH2)4C(=O)N(메틸)(메톡시), -(CH2)4CO2(에틸), -(CH2)4C(=O)(페닐), -(CH2)4(시클로헥실), -(CH2)3CH(페닐)2, -CH2CH2CH=C(페닐)2, -CH2CH2CH=CMe(4-F-페닐), -(CH2)3CH(4-플루오로-페닐)2, -CH2CH2CH=C(4-플루오로-페닐)2, -(CH2)2(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-5-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-3-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-Cl-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-OH-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-Br-페닐), -(CH2)3(1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(5-F-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(7-F-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(6-Cl-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(6-Br-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3C(=O)(2-NHMe-페닐), -(CH2)3(1-벤조티엔-3-일), -(CH2)3(6-F-1H-인돌-1-일), -(CH2)3(5-F-1H-인돌-1-일), -(CH2)3(6-F-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일), -(CH2)3(5-F-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일),-(CH2)3(6-F-1H-인돌-3-일), -(CH2)3(5-F-1H-인돌-3-일), -(CH2)3(5-F-1H-인돌-3-일), -(CH2)3(9H-푸린-9-일), -(CH2)3(7H-푸린-7-일), -(CH2)3(6-F-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3C(=O)(2-NHS02Me-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)Me-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHCO2Et-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHCHO-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-OH-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-MeS-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHS02Me-4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)CO2Me, -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-F-페닐)2, -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-Cl-페닐)2, -(CH2)2C(Me)C(=O)(4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O)(2-Me-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O)페닐, 중에서 선택되고,R7, R8및 R9는 각각의 경우에서 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 페닐, 벤질,HC(=O)-, 메틸C(=O)-, 에틸C(=O)-, 프로필C(=O)-, 이소프로필C(=O)-, n-부틸C(=O)-, 이소부틸C(=O)-, sec부틸C(=O)-, tert부틸C(=O)-, 페닐C(=O)-,메틸C(=O)NH-, 에틸C(=O)NH-, 프로필C(=O)NH-, 이소프로필C(=O)NH-, n-부틸C(=O)NH-, 이소부틸C(=O)NH-, sec부틸C(=O)NH-, tert부틸C(=O)NH-, 페닐C(=O)NH-,메틸아미노-, 에틸아미노-, 프로필아미노-, 이소프로필아미노, n-부틸아미노-, 이소부틸아미노-, sec부틸아미노-, tert부틸아미노-, 페닐아미노- 중에서 독립적으로 선택되나,단, R7, R8및 R9중 2개의 치환기는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택된다.
- 표 1, 표 2 및 표 3에 개시된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물.
- 제약상 허용가능한 담체, 및 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항,제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항 또는 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물.
- 5HT2C 수용체 조절과 관련된 장애의 치료가 필요한 환자에게 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항 또는 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 5HT2C 수용체 조절과 관련된 장애를 앓고 있는 인간을 치료하는 방법.
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| CL2008002777A1 (es) * | 2007-09-21 | 2010-01-22 | Wyeth Corp | Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario. |
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| CA2777108A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Zafgen Corporation | Sulphone compounds and methods of making and using same |
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| BR112013001613A2 (pt) | 2010-07-22 | 2016-05-24 | Zafgen Inc | compostos tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos. |
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| KR20140053013A (ko) | 2011-05-06 | 2014-05-07 | 자프겐 인크. | 삼환식 설폰아마이드 화합물 그리고 그의 제조방법 및 그를 이용하는 방법 |
| AU2013209723B2 (en) | 2012-01-18 | 2016-11-24 | Zafgen, Inc. | Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same |
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| EP2925737B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-06-14 | Zafgen, Inc. | Tricyclic compounds for use in the treatment and/or control of obesity |
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| CN104918615B (zh) | 2012-11-05 | 2018-10-12 | 扎夫根股份有限公司 | 治疗肝病的方法 |
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| EP2981266B1 (en) * | 2013-03-04 | 2018-01-03 | Daya CNS LLC | Pentacyclic pyridoindolobenz[b,d]azepine derivatives and uses thereof |
| WO2015066344A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
| WO2019131902A1 (ja) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 武田薬品工業株式会社 | 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬 |
| CN109897039B (zh) * | 2019-03-13 | 2021-03-30 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物的方法 |
| JP2024515614A (ja) * | 2021-04-13 | 2024-04-10 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 脳障害を治療するための四環式化合物 |
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| US4115577A (en) | 1972-06-19 | 1978-09-19 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzheterocycles |
| US4013652A (en) | 1972-06-19 | 1977-03-22 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzoxazine |
| US4219550A (en) | 1978-11-09 | 1980-08-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Cis- and trans- octahydropyridopyrrolobenzheterocycles |
| HUT61548A (en) * | 1990-08-27 | 1993-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing indolonaphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
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