SK7032003A3 - Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists - Google Patents
Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- SK7032003A3 SK7032003A3 SK703-2003A SK7032003A SK7032003A3 SK 7032003 A3 SK7032003 A3 SK 7032003A3 SK 7032003 A SK7032003 A SK 7032003A SK 7032003 A3 SK7032003 A3 SK 7032003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- substituted
- alkyl
- group
- groups
- Prior art date
Links
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 title abstract description 5
- OZKOMUDCMCEDTM-UHFFFAOYSA-N 1,7-phenanthroline Chemical class C1=CC=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=N1 OZKOMUDCMCEDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- SLHCMPVPVQSTBV-UHFFFAOYSA-N C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 Chemical class C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 SLHCMPVPVQSTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 163
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 563
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 351
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 332
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 330
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 291
- MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N VR nerve agent Chemical group CCN(CC)CCSP(C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 257
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 172
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 170
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 150
- VEAUDLLZYJVHRI-UHFFFAOYSA-N Trichlormethine Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)CCCl VEAUDLLZYJVHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 145
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 142
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 141
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 136
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 135
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 135
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 133
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 129
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 122
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 120
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 117
- PCPQWYHRMVULIX-UHFFFAOYSA-P [1-[2,3-dihydroxy-4-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]butyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dinitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC(O)C(O)CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 PCPQWYHRMVULIX-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims description 116
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 113
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 108
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 107
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 106
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 103
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 102
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical group FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 71
- OMJKVIFSWSQTGQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(aziridin-1-yl)quinazoline-5,8-dione Chemical group C1CN1C=1C(=O)C2=NC=NC=C2C(=O)C=1N1CC1 OMJKVIFSWSQTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 65
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 48
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 47
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 46
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 43
- BTIIGNUPPKUQAP-UHFFFAOYSA-N [1-[2,3-dihydroxy-4-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]butyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;diperchlorate Chemical group [O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC(O)C(O)CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 BTIIGNUPPKUQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 38
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 33
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 30
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 29
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 28
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 24
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 19
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 18
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 12
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 9
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 8
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 6
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 6
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 6
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 6
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 5
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 5
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 claims description 4
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- RMAINTGPKFNBDP-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1O RMAINTGPKFNBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 4
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims description 2
- 125000004345 1-phenyl-2-propyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005807 2,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C(=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006188 2-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000006186 3,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims description 2
- 125000004125 inden-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract description 3
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002585 base Substances 0.000 description 33
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 23
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 23
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 15
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 12
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 11
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006923 Schmidt rearrangement reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical group [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IKQWABMHZKGCLX-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylsilylmethyl)prop-2-enyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=C)C[Si](C)(C)C IKQWABMHZKGCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010072584 5-HT2B Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000006969 5-HT2B Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002485 serotonin 2C agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamoyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(N)=O UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZKCXIIVGQKLRLW-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical group C12=CC=CC=C2CCCC1C1C2=CC=CC=C2CCC1 ZKCXIIVGQKLRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical class CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical class OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical class CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical class OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- CYBHWCLUGRHMCK-UHFFFAOYSA-N 4aH-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3C=CC=CC3=NC2=C1 CYBHWCLUGRHMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116892 5 Hydroxytryptamine 2B receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- ZBZOBDKYIFMLHI-UHFFFAOYSA-N 5h-indolo[3,2-b][1,8]naphthyridine Chemical class C1=CC=C2CC3=NC4=CC=CC=C4C3=NC2=N1 ZBZOBDKYIFMLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNC1 Chemical compound [N].C1CCNC1 DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC(O)=O.CN(C)C=O XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ARJAWSKDSA-N cis-but-2-ene Chemical compound C\C=C/C IAQRGUVFOMOMEM-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical class O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 208000015706 neuroendocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000004355 nitrogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- IHUHXSNGMLUYES-UHFFFAOYSA-J osmium(iv) chloride Chemical compound Cl[Os](Cl)(Cl)Cl IHUHXSNGMLUYES-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004624 phenarsazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3[As]=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- QJIJQNUQORKBKY-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;benzoate Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 QJIJQNUQORKBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000036263 tachygastria Effects 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical class OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N trans-but-2-ene Chemical compound C\C=C\C IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- AGZPNUZBDCYTBB-UHFFFAOYSA-N triethyl methanetricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)OCC AGZPNUZBDCYTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- BNOIMFITGLLJTH-UHFFFAOYSA-N trimethyl methanetricarboxylate Chemical group COC(=O)C(C(=O)OC)C(=O)OC BNOIMFITGLLJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/16—Peri-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
SUBSTITUOVANÉ PYROLOCHINOLÍNY A PYRIDOCHINOLÍNY AKO AGONISTY A
ANTAGONISTY SEROTONÍNU
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka určitých nových zlúčenín štruktúrneho vzorca
(I) alebo foriem farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín, v ktorom sa R1, R6a, R6b, R7, R8, R9, X, b, k a n opisujú nižšie. Tento vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto nové zlúčeniny ako účinné zložky a použitia týchto nových zlúčenín a ich zmesí pri liečení určitých porúch. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú serotonínovými agonistami a antagonistami a sú použiteľné pri potláčaní alebo prevencii porúch centrálnej nervovej sústavy vrátane obezity, stavov úzkosti, depresie, psychózy, schizofrénie, porúch spánku, porúch pohlavnej aktivity, migrény, stavov súvisiacich s bolesťou v oblasti hlavy, sociálnych fóbií a gastrointestinálnych porúch, ako je dysfunkcia motility gastrointestinálneho traktu.
Doterajší stav techniky
Existuje podstatná korelácia vzťahu medzi moduláciou receptorov 5-HT2 a radom chorôb a spôsobov liečenia. Doteraz boli identifikované tri subtypy triedy receptorov 5-HT2, 5-HT2A, 5-HT2B a 5-HT2C. Pred skorými deväťdesiatimi rokmi sa receptory 5-HT2C a 5-HT2A opisujú ako 5-HT1C respektíve 5-HT2.
Agonizmus alebo antagonizmus receptorov 5-HT2, buď selektívny alebo neselektívny, súvisí so spôsobom liečby rôznych porúch centrálnej nervovej sústavy (CNS). Ligandy vykazujúce afinitu voči receptorom 5-HT2 majú početné fyziologické a behaviorálne účinky [Trends in Pharmacological Sciences, H, 181 (1990)]. V nedávnej minulosti bol dobre zdokumentovaný príspevok serotonergickej aktivity ku spôsobu pôsobenia antidepresív. Zlúčeniny zvyšujúce celkový bazálny tonus serotonínu v centrálnej nervovej sústave sa úspešne vyvíjajú ako antidepresíva. Inhibítory zachytené selektívne pre serotonín (SSRI) pôsobia zvýšením množstva serotonínu prítomného v nervových synapsách. Tieto prelomové spôsoby liečby však nie sú bez vedľajších účinkov a majú nevýhodu oneskoreného nástupu pôsobenia [Leonard, J. Clin. Psychiatry, 54 (suppl.), 3 (1993)]. Vzhľadom na mechanizmus svojho pôsobenia ovplyvňujú tieto SSRI aktivitu mnohých subtypov receptorov serotonínu. Táto nešpecifická modulácia skupiny receptorov serotonínu hrá najpravdepodobnejšie významnú úlohu v profile vedľajších účinkov. Navyše tieto zlúčeniny často vykazujú vysokú afinitu voči mnohým serotonínovým receptorom rovnako tak ako voči väčšiemu počtu ďalších monoamínových neurotransmiterov a receptorov záťažových faktorov. Odstránenie časti skríženej receptorovej reaktivity by umožnilo prieskum a možný vývoj účinných terapeutických ligandov so zlepšeným profilom vedľajších účinkov.
Existuje dostatočné množstvo dôkazov o úlohe selektívnych 5-HT2 receptorových ligandov pri mnohých spôsoboch liečenia chorôb. Pozmenenie receptorov 5-HT2 súvisí s liečením schizofrénie a psychóz [L. Ugedo a kol., Psychopharmacology, 98, 45 (1989)]. Náladu, správanie a halucinogenézu možno ovplyvňovať receptormi 5-HT2 v limbickom systéme a mozgovej kôre. Modulácia receptorov 5-HT2 v hypotalame môže ovplyvňovať chuť do jedla, termoreguláciu, spánok, sexuálne správanie, pohybovú aktivitu a neuroendokrinnú funkciu (P. Hartig a kol., Annals New Academy of Science, 149, 159). Existuje tiež dôkaz o tom, že receptory 5-HT2 sprostredkovávajú hypoaktivitu, ovplyvňujú spotrebu potravy krýs a sprostredkovávajú penilnú erekciu [Psychopharmacology, 101, 57 (1990)].
Zlúčeniny vykazujúce selektivitu voči receptorom 5-HT2B sú použiteľné pri liečení stavov, ako je tachygastria, hypermotilita súvisiaca s poruchou dráždivého čreva, zápcha, dyspepsia a ďalšie periférne sprostredkované stavy.
Antagonisty 5-HT2A sa ukazujú byť účinnými látkami pri liečení schizofrénie, úzkosti, depresie a migrén [W. Koek, Neurosciences and Behavioral Reviews, 16, 95 (1996)]. Okrem prospešných antipsychotických účinkov sú klasické neuroleptiká často zodpovedné za vyvolanie akútnych extrapyramidálnych vedľajších účinkov a neuroendokrinných porúch. Tieto zlúčeniny všeobecne vykazujú významnú afinitu k dopamínovým D2 receptorom (rovnako tak ako afinitu k iným záťažovým receptorom) čo často súvisí s extrapyramidálnymi symptómami a oneskorenou dyskinéziou, čo odrádza od ich použitia ako liečiv prvej línie pri schizofrénii a príbuzných poruchách. Zlúčeniny vykazujúce priaznivejší profil selektivity by predstavovali možné zlepšenie liečby porúch centrálnej nervovej sústavy.
US patenty č. 3 914 421, 4 013 652, 4 115 577, 4 183 936 a 4 238 607 uverejňujú pyridopyrolobenzheterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca
v ktorom
X je atóm kyslíka, atóm síry, skupina S(=O) alebo SO2, n je 0 alebo 1, m je 0 alebo 1,
R a R1 sú rôzne uhlíkaté substituenty a
Z je monosubstituent, ktorým je atóm vodíka, metylová skupina alebo atóm chlóru.
US patent č. 4 219 550 opisuje pyridopyrolobenzheterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca
,R1 v ktorom
X je atóm kyslíka alebo atóm síry,
R1 je Ci-4 alkylová skupina alebo cyklopropylová skupina,
R2 je atóm vodíka, metylová skupina, metoxyskupina, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru alebo trifluórmetylová skupina a (A) je skupina -CH2-, -CH(CH3)- alebo -CH2CH2-.
Európska patentová prihláška EP 473 550 A1 opisuje indolonaftyridíny všeobecného vzorca v ktorom
X a Y predstavujú atómy vodíka alebo jednoduchý kruh,
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkylkarbonylalkylová skupina, arylkarbonylalkylová skupina, aralkylskupina alebo mono- alebo disubstituovaná karbamoylalkylová skupina a
R3, R4 a R5 sú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkyltioskupina alebo trifluórmetylová skupina.
Žiadne z vyššie opisovaných citácií nenavrhujú ani neopisujú zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Naďalej existuje potreba objavovať nové zlúčeniny použiteľné ako agonisty a antagonisty serotonínu, ktoré možno použiť pri potláčaní alebo prevencii chorôb centrálnej nervovej sústavy. Ako taký opisuje tento vynález nové zlúčeniny, ktoré majú nízku molekulovú hmotnosť a sú použiteľné ako agonisty a antagonisty serotonínu a zaisťujú dobrú účinnosť in vitro.
Podstata vynálezu
Jedným predmetom tohto vynálezu je poskytnutie nových zlúčenín použiteľných ako agonisty alebo antagonisty receptorov 5-HT2, konkrétnejšie 5-HT2A a 5-HT2C alebo farmaceutický prijateľných solí alebo liekových prekurzorov týchto zlúčenín.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnutie farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej z týchto zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo liekového prekurzora tejto zlúčeniny.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnutie spôsobu liečenia porúch centrálnej nervovej sústavy vrátane obezity, úzkosti, depresie, psychózy, schizofrénie, porúch spánku a sexuálnej aktivity, migrény a ďalších stavov súvisiacich s bolesťou v oblasti hlavy, sociálnych fóbií a gastrointestinálnych porúch, ako je dysfunkcia motility tráviaceho a zažívacieho ústrojenstva, vrátane podávania pacientovi, ktorý potrebuje toto liečenie, terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zo zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo liekového prekurzora takejto zlúčeniny. Konkrétnejšie tento vynález poskytuje spôsob liečenia obezity, úzkosti, depresie alebo schizofrénie.
Tieto a ďalšie predmety tohto vynálezu, ktoré sú zrejmé z ďalšieho podrobného opisu, dosahujú pôvodcovia tohto vynálezu objavom zlúčenín všeobecného vzorca I
(I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo liekových prekurzorov, v ktorých R1, R6a, p6b, R7 Re r9 xb b, k a n sa definujú nižšie, ktoré sú účinnými agonistami alebo antagonistami receptorov 5-HT2.
Nasleduje podrobný opis uskutočnenia.
[1] V prvom uskutočnení teda tento vynález obsahuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I
(O alebo jej stereoizomér alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, v ktorých b je jednoduchá väzba, v ktorej sú vodíky mostíka v polohe buď cis alebo trans,
X je väzba, -CH2~, -0-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-,
-S(=O)CH2-, -S(=O)2CH2, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(=O)-, -CH2S(=O)2-, NR10CH2-, -CH2NR10-, -NHC(=O)- alebo -C(=O)NH-,
R1 sa zvolí z príkladov atóm vodíka,
C(=O)R2,
C(=O)OR2,
CAa alkylová skupina,
C2-8 alkenylová skupina,
C2-8 alkinylová skupina,
C3.7 cykloalkylová skupina,
Ci_6 alkylová skupina substituovaná skupinou Z,
C2_5 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z,
C2_6 alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,
C3_6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z,
Ί arylová skupina substituovaná skupinou Z, alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,
Ci-3 alkylová skupina substituovaná skupinou Y,
C2.3 alkenylová skupina substituovaná skupinou Y,
C2-3 alkinylová skupina substituovaná skupinou Y,
C-i-6 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,
C2-6 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,
C2-6 alkinylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, arylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2 a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný 0 až 2 skupinami R2,
Y sa volí z nasledujúcich prípadov
C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný skupinou Z,
C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou -(C1.3 alkyl)-Z, arylová skupina substituovaná skupinou -(C1.3 alkyl)-Z a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný skupinou -(0^3 alkyl)-Z,
Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny
-CH(OH)R2,
-C(etyléndioxy)R2,
-OR2,
-SR2,
-NR2R3,
-C(O)R2,
-C(O)NR2R3,
-NR3C(O)R2,
-C(O)OR2,
-OC(O)R2,
-CH(=NR4)NR2R3,
-NHC(=NR4)NR2R3,
-S(O)R2,
-S(O)2R2,
-S(O)2NR2R3 a -NR3S(O)2R2,
R2 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm halogénu,
C1.3 halogénalkylová skupina,
Cm alkylová skupina,
C2_4 alkenylová skupina,
C2_4 alkinylová skupina,
C3-6 cykloalkylová skupina, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R41,
R3 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C1.4 alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina, C2-4 alkinylové skupina a C1.4 alkoxyskupina, alternatívne sa R2 a R3 navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R4)-,
R4 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a C1-4 alkylová skupina,
R6a je atóm vodíka alebo Cm alkylová skupina,
R6b je atóm vodíka, alternatívne spolu R6a a R6b tvoria =0 alebo =S,
R7 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR46R47,
CV8 alkylová skupina, C2-8 alkenylová skupina, C2-8 alkinylová skupina, C1-4 halogénalkylové skupina, Cm alkoxyskupina, (C14 halogénalkyl)oxyskupina,
C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R33,
Cm alkylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R11,
C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný O až 3 R33, arylová skupina substituovaná O až 5 skupinami R33, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,
NR12C(O)R15, NR12C(O)R15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,
R8 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,
Cm alkylová skupina, C2.8 alkenylová skupina, C2-8 alkinylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl) oxyskupina,
C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,
Ci-4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,
C2-4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,
C2.4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R11,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R , arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,
NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,
R10 sa zvolí z prípadov atóm vodíka,
C-j-4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R10A,
C2-4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R10A,
C2-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R10A a
CY alkoxyskupina,
R10a sa volí z prípadov
CY alkoxyskupina,
C3-6 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33, fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 2 skupinami R44,
R11 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,
Ci-8 alkylové skupina, C2.8 alkenylová skupina, C2.8 alkinylová skupina, C1.4 halogénalkylová skupina, Cve alkoxyskupina, C3.10 cykloalkylová skupina,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,
NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,
R12 sa vždy nezávisle volí z prípadov
Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,
C2.4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,
C2-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,
C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
R12a sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
R13 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C2.6 alkenylová skupina a C2-4 alkinylová skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R14)-, alternatívne sa môžu R12 a R13 pri pripojení k atómu dusíka spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 3 skupinami R16,
R14 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,
R15 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina a C2.4 alkinylová skupina,
R16 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Cm alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina, C2-4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, C1.3 halogénalkyloxyskupina, C1.3 alkyloxyskupina a =0,
R31 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, C1.4 alkylová skupina a =0,
R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, -C(=0)H, =0, -C(=O)NH2, -C(=O)OCH31 fenylová skupina, Ci-6 alkylová skupina, C2.6 alkenylová skupina, C2-6 alkinylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, CM halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkylC(=0)-, C1.4 alkyl-OC(=O)-, CM alkyl-C(=O)O-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkylNHC(=O)-, (Cm alkyl)2NC(=O)-, C3.6 cykloalkyloxyskupina, C3.6 cykloalkylmetyloxyskupina, Ci_6 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO2- a C2.6 alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45,
-NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (CM alkyl)CO2-,
R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, NO2, kyanoskupina, =0, C2.8 alkenylová skupina, C2.8 alkinylová skupina, C1.4 alkoxyskupina, Cy halogénalkylová skupina, C1-4 alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná O až 3 skupinami R42 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný O až 3 skupinami R44,
R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, SOR45, SR45, NR46SO2R45, NR46COR45, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2,
C2-6 alkenylová skupina, C2_e alkinylová skupina, Ci_4 alkoxyskupina, C14 halogénalkylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina,
0^-4 alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná O až 3 skupinami R44 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,
R43 je C3-6 cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44,
R44 sa nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cm alkylová skupina a C1.4 alkoxyskupina,
R45 je C1-4 alkylová skupina,
R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a alkylová skupina,
R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, -C(=0)NH(Ci-4 alkylová) skupina, -SO2(Cim alkylová) skupina, -0(=0)0(0^4 alkylová) skupina, -C(=0)(Cm alkylová) skupina a -C(=O)H, n je 1 alebo 2 a m je 1 alebo 2 a súčet n + m je 2, 3 alebo 4, s podmienkou, že pokiaľ n je 1, m je 2 a R7, R8 a R9 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, Cm alkylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm alkyltioskupina alebo trifluórmetylová skupina, potom X nie je väzba.
[2] V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej
X je väzba, -CH2-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2, -NR10-, -CH2CH2-, -OCK2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -NR1oCH2- alebo -CH2NR10-,
R1 sa volí z prípadov atóm vodíka,
C(=O)R2,
C(=O)OR2,
Ci_8 alkylová skupina,
C2_8 alkenylové skupina,
C2-8 alkinylové skupina,
C3-7 cykloalkylová skupina,
C1.6 alkylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R2,
C2_6 alkenylové skupina substituovaná O až 2 skupinami R2,
C2-6 alkinylové skupina substituovaná O až 2 skupinami R2, arylová skupina substituovaná O až 2 R2 a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný O až 2 skupinami R2,
R2 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CH2F, CHF2, CF3,
C-i-4 alkylová skupina,
C2-4 alkenylová skupina,
C2-4 alkinylová skupina,
C3_6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42,
C3.io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R41,
R6a je atóm vodíka alebo C1.4 alkylová skupina,
R6b je atóm vodíka, alternatívne R6a a R6b spolu tvoria =0 alebo =S,
R7 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR46R47,
Ci-8 alkylová skupina, C2-s alkenylová skupina, C2-8 alkinylová skupina, C1.4 halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (C1.4 halogénalkyl)oxyskupina,
C3-io cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,
Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,
C3_io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12,
OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12,
S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,
NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,
R8 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trilfuórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,
C-|_8 alkylová skupina, C2-8 alkenylová skupina, C2-8 alkinylová skupina, C1.4 halogénalkylové skupina, Cm alkoxyskupina, (C1.4 halogénalkyl)oxyskupina,
C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,
Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,
C2-4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,
C2-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R11,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R , arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12,
OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12,
S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,
NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,
R10 sa volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina,
C2-4 alkinylová skupina a Cm alkoxyskupina,
R11 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,
Cm alkylová skupina, C2-8 alkenylová skupina, C2-8 alkinylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm alkoxyskupina, C3.10 cykloalkylová skupina,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,
NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15a NR12C(O)NHR15,
R12 sa vždy nezávisle volí z prípadov
Ch alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,
C2-4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,
C2.4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,
C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
R12a sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
R13 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Ci_4 alkylová skupina, C2.6 alkenylová skupina a C2.4 alkinylová skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R14)-, alternatívne sa môžu R12 sa R13 pri pripojení k atómu dusíka spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 3 skupinami R16,
R14 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a C1.4 alkylová skupina,
R15 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C1.4 alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina a C2-4 alkinylová skupina,
R16 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1.4 alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina, C2-4 alkinylová skupina, C1.4 halogénalkylová skupina, 0^3 halogénalkyloxyskupina, C1.3 alkyloxyskupina a =0,
R31 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, alkylová skupina a =0,
R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, =0, fenylová skupina, Ci_6 alkylová skupina, C2-6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina, C3-6 cykloalkylová skupina, C1.4 halogénalkylová skupina, C1.4 halogénalkyloxyskupina, C1-4 alkyloxyskupina, alkyltioskupina, C1.4 alkyl-C(=O)-, C1.4 alkyl-C(=O)NH-, C1.4 alkyl-OC(=O)-, C1-4 alkyl-C(=O)O-, C3.6 cykloalkyloxyskupina, C3-6 cykloalkylmetyloxyskupina,
CV6 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (C^ alkyl)CO2- a
C2-6 alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (CM alkyl)CO2-,
R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, NO2, kyanoskupina, C2-8 alkenylová skupina, C2-8 alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, CM halogénalkylová skupina, Cu alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,
R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2,
C2-6 alkenylová skupina, C2-6 alkinylová skupina, Cu alkoxyskupina, C1.4 halogénalkylová skupina, C3-6 cykloalkylová skupina,
Cu alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,
R43 je C3-6 cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44,
R44 sa vždy volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, CM alkylová skupina a CM alkoxyskupina,
R45 je Cm alkylová skupina,
R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cu alkylová skupina,
R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a C1.4 alkylová skupina, n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2 a súčet n + m je 2, 3 alebo 4, s podmienkou, že pokiaľ n je 1, m je 2 a R7, R8 a R9 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, Cm alkylová skupina, Cm alkoxyskupina, C-\.4 alkyltioskupina alebo trifluórmetylová skupina, potom X nie je väzba.
[3] V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom
X je väzba, -CH2-, -0-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O- alebo -CH2S-, R1 sa volí z prípadov atóm vodíka,
C(=O)R2,
C(=O)OR2,
Ci-6 alkylová skupina,
C2.6 alkenylová skupina,
C2_6 alkinylová skupina,
C3.6 cykloalkylová skupina,
Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,
C2_4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2 a
C2.4 alkinylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,
R2 sa vždy nezávisle volí z prípadov
Cm alkylová skupina,
Cm alkenylová skupina,
C2-4 alkinylová skupina,
C3_6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R41,
R6a je atóm vodíka alebo Cm alkylová skupina,
R6b je atóm vodíka,
R7 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylové skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR46R47,
Ci-6 alkylová skupina, C2-6 alkenylové skupina, C2-6 alkinylové skupina, Ci_6 halogénalkylová skupina, alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,
C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,
Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12 a NR14S(O)2R12,
R8 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylové skupina, kyanoskupina, nitroskupina,
C1.6 alkylová skupina, C2.6 alkenylové skupina, C2.6 alkínylová skupina, Ci_6 halogénalkylová skupina, Ci^ alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,
C3.10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,
Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,
C2-4 alkenylové skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,
C2.4 alkinylové skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R11,
C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R13, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,
NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15a NR12C(O)NHR15,
R11 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cv6 alkylová skupina,
C2-6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina, C-m halogénalkylová skupina, C-|_6 alkoxyskupina, C3.10 cykloalkylová skupina,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R , arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,
R12 sa vždy nezávisle volí z prípadov
C1.4 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12a,
C2-4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12a
C2-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12a,
C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R ,
C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
12a
R sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
R13 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina a C2.4 alkinylová skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R14)-, alternatívne sa môžu R12 a R13 pri pripojení k atómu dusíka spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 3 skupinami R16,
R14 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,
R15 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina a C2-4 alkinylová skupina,
R16 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina a =0,
R31 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, C1.4 alkylová skupina a =0,
R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina OCF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, =0, -C(=O)NH2, -C(=O)OCH3, fenylová skupina, C1.6 alkylová skupina, C2-6 alkenylové skupina, C2-6 alkinylové skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, C1.4 halogénalkylové skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, C1.4 alkyloxyskupina, CM alkyltioskupina, Cm alkylC(=0)-, Cm alkyl-OC(=O)-, CM alkyl-C(=O)O-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkylNHC(=O)-, (Cm alkyl)2NC(=O)-, C3.6 cykloalkyloxyskupina, C3.6 cykloalkylmetyloxyskupina,
C-i-5 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO2- a
C2_6 alkenylové skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, NR46R47, -NR46R47C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO2-,
R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, N02, kyanoskupina, C2.8 alkenylové skupina, C2.8 alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná O až 3 skupinami R42 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,
R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH21 NHC(=NH)NH2,
C2.6 alkenylové skupina, C2.6 alkinylová skupina, C-1.4 alkoxyskupina, Cm halogénalkylové skupina, C3.6 cykloalkylová skupina,
C1.4 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,
R43 je C3-6 cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44,
R44 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cm alkylová skupina a C1.4 alkoxyskupina,
R45 je C1-4 alkylová skupina,
R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,
R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina, n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2 a súčet n + m je 2, 3 alebo 4, s podmienkou, že pokiaľ n je 1, m je 2 a R7, R8 a R9 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, Cm alkylová skupina, Cm alkoxyskupina, alkyltioskupina alebo trifluórmetylová skupina, potom X nie je väzba.
[4] V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej
X je väzba, -CH2-, -0-, -S-, -OCH2- alebo -SCH2-,
R1 sa volí z prípadov atóm vodíka,
Cm alkylová skupina,
C2-4 alkenylová skupina,
C2-4 alkinylová skupina,
C3.4 cykloalkylová skupina,
C1.3 alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R2,
C2-3 alkenylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R2,
C2-3 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R2,
R2 sa vždy nezávisle volí z prípadov
Ci_4 alkylová skupina,
C2-4 alkenylová skupina,
C2-4 alkinylová skupina,
C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42,
C3.6 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R41,
R6a je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,
R6b je atóm vodíka, alternatívne sa R6a a R6b spájajú za vytvorenia =0 alebo =S,
R7 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, -NR46R47,
C1-4 alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina, C2-4 alkinylová skupina, Cv4 halogénalkylové skupina, C1.4 alkoxyskupina, (C1.4 halogénalkyl)oxyskupina,
C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R ,
C1.4 alkylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R11,
C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný O až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná O až 5 skupinami R a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný O až 3 skupinami R31,
R8 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,
Cm alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina, C2-4 alkinylová skupina, C1.4 halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,
C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,
C1.4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,
C2_4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,
C2-4 alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R11,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci 2 alebo 4 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a
NR12C(O)NHR15, NR14C(O)R12, NR14C(O)OR12 a NR14S(O)2R12,
R11 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,
Cm alkylová skupina, C2.4 alkenylová skupina, C2.4 alkinylová skupina, Cu halogénalkylová skupina, C1.4 alkoxyskupina, (C1.4 halogénalkyl)oxyskupina, C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
R12 sa vždy nezávisle volí z prípadov
Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12a, C2-4 alkenylové skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12a, C2-4 alkinylové skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12a, C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
12a
R sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
R13 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C1.4 alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina a C2.4 alkinylové skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R14)-, alternatívne sa skupiny R12 a R13, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, môžu spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z prípadov jeden atóm dusíka, dva atómy dusíka, tri atómy dusíka, jeden atóm dusíka, jeden atóm kyslíka a jeden atóm dusíka, jeden atóm síry, a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 2 skupinami R16,
R14 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,
R15 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,
R16 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxyskupina,
R31 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, metylová skupina, etylová skupina a propylová skupina,
R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, fenylová skupina, C-m alkylová skupina, C2.6 alkenylová skupina, C2-6 alkinylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkyl-C(=O)-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C3.6 cykloalkyloxyskupina, C3.6 cykloalkylmetyloxyskupina, Cm alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (CM alkyl)-CO2- a C2.6 alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, -NR46R47,
NR46R47C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO2-,
R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, C24 alkenylová skupina, C2.4 alkinylová skupina, C-|.3 alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina a Ci.3 alkylová skupina,
R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, Cm alkenylová skupina, C2.4 alkinylová skupina, Cv3 alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina a Cm alkylová skupina,
R43 je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina alebo pyridylová skupina, každá substituovaná 0 až 3 skupinami R44,
R44 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina,
R45 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,
R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,
R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2 a súčet n + m je 2 alebo 3, s podmienkou, že pokiaľ n je 1, m je 2 a R7, R8 a R9 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, Cm alkylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm alkyltioskupina alebo trifluórmetylová skupina, potom X nie je väzba.
[5] V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej
X je väzba, -CH2-, -O-, -S-, -OCH2- alebo -SCH2-,
R1 sa volí z prípadov atóm vodíka,
Cm alkylová skupina,
C2_4 alkenylová skupina,
C2_4 alkinylová skupina,
C3.4 cykloalkylová skupina,
Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R2,
C2-3 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R2,
C2_3 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R2, R2 sa vždy nezávisle volí z prípadov
C1.4 alkylová skupina,
C2.4 alkenylová skupina,
C2-4 alkinylová skupina,
C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42,
C3_6 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R41,
R6a je atóm vodíka,
R6b je atóm vodíka, alternatívne R6a a R6b spoločne predstavujú =0,
R7 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, metoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina a nitroskupina,
R8 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,
Cm alkylová skupina, C2.4 alkenylová skupina, C2_4 alkinylová skupina, C1.4 halogénalkylová skupina, C1.4 alkoxyskupina, (C1-4 halogénalkyl)oxyskupina,
C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R33,
Cm alkylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R11,
C2-4 alkenylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R11,
C2-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R11,
C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a
NR12C(O)NHR15, NR14C(O)R12, NR14C(O)OR12 a NR14S(O)2R12,
R11 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,
C-i-4 alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina, C2.4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, C-m alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,
C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R ,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
R12 sa vždy nezávisle volí z prípadov
Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12a,
C2.4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12a,
C2_4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12a,
C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R ,
C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
R12a sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
R13 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C14 alkylová skupina, C2-6 alkenylová skupina a C2_4 alkinylová skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R14)-, alternatívne R12 a R13, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, sa môžu spájať za vytvorenia 9 alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém sa volí z prípadov indolyl, indolinyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl, benztriazolyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, izochinolyl, tetrahydroizochinolyl a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 skupinou R16,
R14 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,
R15 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,
R16 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupnia, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxyskupina,
R31 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, metylová skupina, etylová skupina a propylová skupina,
R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, SO2R45, Nr46 r47, _c(=q)p|i fenylová skupina, C-i-6 alkylová skupina, C2-6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, C1.4 halogénalkylová skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, C1.4 alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkyl-C(=O)-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C3.6 cykloalkyloxyskupina, C3.6 cykloalkylmetyloxyskupina,
Ci-6 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO2- a
C2-6 alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (Ci_4 alkyl)CO2-,
R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, SO2R45, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, C2.4 alkenylová skupina, C2.4 alkinylová skupina, C-i_3 alkoxyskupina, Ci_3 halogénalkylová skupina a Ci.3 alkylová skupina,
R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, SO2R45, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2,
C2-4 alkenylová skupina, C24 alkinylová skupina, Ci.3 alkoxyskupina, Ci_3 halogénalkylová skupina, C3_6 cykloalkylová skupina a Ci.3 alkylová skupina,
R43 je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina alebo pyridylová skupina, každá substituovaná 0 až 3 skupinami R44,
R44 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina,
R45 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,
R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,
R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, n je 1 a m je 1.
[6] V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej
X je väzba, -CH2-, -0-, -S-, -OCH2- alebo -SCH2-,
R1 sa volí z prípadov atóm vodíka,
Ci-5 alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R2,
C2_5 alkenylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R2 a
C2-3 alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R2,
R2 je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo fenylová skupina,
R6a je atóm vodíka,
R6b je atóm vodíka,
R7 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, metoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina a nitroskupina,
R8 sa volí z prípadov R11, metylová skupina substituovaná R11, fenylová skupina substituovaná O až 3 skupinami R , pyridylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R33,
OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a
NR12C(O)NHR15, NR14C(O)R12, NR14C(O)OR12 a NR14S(O)2R12,
R11 sa volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atómami fluóru, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R , naftylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,
2-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,
2-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(HOCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(HOCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,
2-(H3COCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(H3COCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,
2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,
2-(HOCH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,
2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,
2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(izopropyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,
2-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,
2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
3-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,
3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
3-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
3-(H3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
3-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
3- (H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(izopropoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(izobutoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(H3CCH2CH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-((H3C)2CHC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-((H3C)2CHCH(OH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R , 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
R12 sa volí z prípadov metylová skupina substituovaná skupinou R11, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atómami fluóru, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, naftylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,
2-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(H3CCHC(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(HOCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(HOCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(H3COCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(H3COCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, no
2-(HOCH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,
2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,
2-(izopropyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,
2-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,
2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
3-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
3-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
3-(H3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
3-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
3- (H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4- (fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(izopropoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
4-(izobutoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2CH2(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3C)2CHC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3C)2CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,
R13 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu zvoleného z pyrolylového, pyrolidinylového, imidazolylového, piperidinylového, piperazinylového, metylpiperazinylového a morfolinylového kruhu, alternatívne R12 a R13, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, sa môžu spájať za vytvorenia 9 alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém sa volí z prípadov indolyl, indolinyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl a benztriazolyl a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 skupinou R16,
R15 je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,
R16 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxyskupina,
R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, -SCH3, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina a nitroskupina, n je 1 a m je 1.
[7] V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca l-a (l-a) v ktorom b je jednoduchá väzba, v ktorej sú atómy vodíka mostíka v polohe cis alebo trans,
X je väzba, skupina -CH2-, -0-, -S-, -OCH2- alebo -SCH2-,
R1 sa volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, nbutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 2metylbutylová skupina, 2-metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, 3metylpentylová skupina, 3-metylbutylová skupina, 4-metylpentylová skupina, 2fluóretylová skupina, 2,2-difluóretylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina,
2-propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, trans-2pentenylová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4metyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlór-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl-
2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, benzylová skupina, 2-metylbenzylová skupina, 3-metylbenzylová skupina, 4metylbenzylová skupina, 2,5-dimetylbenzylová skupina, 2,4-dimetylbenzylová skupina, 3,5-dimetylbenzylová skupina, 2,4,6-trimetylbenzylová skupina, 3metoxybenzylová skupina, 3,5-dimetoxybenzylová skupina, pentafluórbenzylová skupina, 2-fenyletylová skupina, 1-fenyl-2-propylová skupina, 4-fenylbutylová skupina, 4-fenylbenzylová skupina, 2-fenylbenzylová skupina, skupina (2,3-dimetoxyfenyl)C(=O)-, (2,5-dimetoxyfenyl)C(=O)-, (3,4-dimetoxyfenyl)C(=O)-, (3,5-dimetoxyfenyl)C(=O)-, cyklopropyl-C(=O)-, izopropyl-C(=O)-, etyl-CO2-, propyl-CO2-, propyl-CO2-, terc-butyl-CO2-, 2,6-dimetoxybenzylová skupina, 2,4-dimetoxybenzylová skupina, 2,4,6-trimetoxybenzylová skupina,
2.3- dimetoxybenzylová skupina, 2,4,5-trimetoxybenzylová skupina, 2,3,4-trimetoxybenzylová skupina, 3,4-dimetoxybenzylová skupina, 3,4,5-trimetoxybenzylová skupina, (4-fluórfenyl)-etylová skupina,
-CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3i -OCH, -OC-CH3 a -CH2-OCH a
R6a je atóm vodíka,
R6b je atóm vodíka, alternatívne sa R6a a R6b spájajú za vytvorenia =0,
R7, R8 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina,
2- CI-fenyl, 2-F-fenyl, 2-Br-fenyl, 2-CN-fenyl, 2-Me-fenyl, 2-CF3-fenyl, 2-MeOfenyl, 2-CF3O-fenyl, 2-NO2-fenyl, 2-MeS-fenyl, 2-CHO-fenyl, 2-HOCH2-fenyl,
3- CI-fenyl, 3-F-fenyl, 3-Br-fenyl, 3-CN-fenyl, 3-Me-fenyl, 3-Et-fenyl, 3-n-Prfenyl, 3-izoPr-fenyl, 3-n-Bu-fenyl, 3-CF3-fenyl, 3-MeO-fenyl, 3-MeS-fenyl, 3izopropoxyfenyl, 3-CF3O-fenyl, 3-NO2-fenyl, 3-izopropoxyfenyl, 3-CF3O-fenyl,
3- NO2-fenyl, 3-CHO-fenyl, 3-HOCH2-fenyl, 3-MeOCH2-fenyl, 3-Me2NCH2-fenyl,
4- CI-fenyl, 4-F-fenyl, 4-Br-fenyl, 4-CN-fenyl, 4-Me-fenyl, 4-Et-fenyl, 4-n-Prfenyl, 4-izo-Pr-fenyl, 4-n-Bu-fenyl, 4-CF3-fenyl, 4-MeO-fenyl, 4-izopropoxyfenyl, 4-CF3O-fenyl, 4-MeS-fenyl,
4-acetylfenylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 2-tiofenyl, 2-naftyl, 1pyrolidinyl,
2.3- diCI-fenyl, 2,3-diF-fenyl, 2,3-diMe-fenyl, 2,3di-CF3-fenyl, 2,3-diMeO-fenyl,
2.3- diCF3O-fenyl,
2.4- diCI-fenyl, 2,4-diF-fenyl, 2,4-diMe-fenyl, 2,4-diCF3-fenyl, 2,4-diMeO-fenyl,
2.4- diCF3O-fenyl,
2.5- diCI-fenyl, 2,5-diF-fenyl, 2,5-diMe-fenyl, 2,5-diCF3-fenyl, 2,5-diMeO-fenyl,
2.5- diCF3O-fenyl,
2.6- diCI-fenyl, 2,6-diF-fenyl, 2,6-diMe-fenyl, 2,6-diCF3-fenyl, 2,6-diMeO-fenyl,
2.6- diCF3O-fenyl,
3.4- diCI-fenyl, 3,4-diF-fenyl, 3,4-diMe-fenyl, 3,4-diCF3-fenyl, 3,4-diMeO-fenyl,
3.4- diCF3O-fenyl,
2.4.6- triCI-fenyl, 2,4,6-triF-fenyl, 2,4,6-triMe-fenyl, 2,4,6-triCF3-fenyl1 2,4,6triMeO-fenyl, 2,4,6-triCF3O-fenyl, 2,4,5-triMe-fenyl, 2,3,4-triF-fenyl, 2-Me-4MeO-5-F-fenyl, 2,6-diCI-4-MeO-fenyl, 2,4-diMeO-6-F-fenyl, 2,6-diF-4-CI-fenyl,
2.3.4.6- tetraF-fenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-fenyl,
2-CI-4-F-fenyl, 2-CI-6-F-fenyl, 2-CI-3-Me-fenyl, 2-CI-4-MeO-fenyl, 2-CI-4-EtOfenyl, 2-CI-4-iPrO-fenyl, 2-CI-4-CF3-fenyl, 2-CI-4-CF3O-fenyl, 2-CI-4-(CHF2)Ofenyl, 2-F-3-CI-fenyl, 2-F-4-MeO-fenyl, 2-F-5-Me-fenyl,
2- Me-3-CI-fenyl, 2-Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-CI-fenyl, 2-Me-4-F-fenyl, 2-Me-4CN-fenyl, 2-Me-4-MeO-fenyl, 2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl, 2-Me-4H2NCO-fenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenyl, 2-Me-4-CH3C(=O)-fenyl, 2-Me-5-Ffenyl, 2-Et-4-MeO-fenyl, 2-MeO-5-F-fenyl, 2-MeO-4-izopropyl-fenyl, 2-CF3-4Cl-fenyl, 2-CF3-4-F-fenyl, 2-CF3-4-MeO-fenyl, 2-CF3-4-EtO-fenyl, 2-CF3-4-iProfenyl, 2-CF3-4-CN-fenyl, 2-CF3-6-F-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl, 2-MeOC(=O)-3MeO-fenyl, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-fenyl, 2-CH3CH(OH)-4-F-fenyl, 2CH3CH(OH)-4-CI-fenyl, 2-CH3CH(OH)-4-Me-fenyl, 2-CH3CH(OMe)-4-MeOfenyl, 2-CH3C(=O)-4-MeO-fenyl, 2-CH3C(=O)-4-F-fenyl, 2-CH3C(=O)-4-CIfenyl, 2-CH3C(=O)-4-Me-fenyl, 2-H2C(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H2C(OMe)-4-MeOfenyl, 2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-fenyl, 2CH3CO2CH2CH2-4-MeO-fenyl, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2HOCH2CH=CH-4-MeO-fenyl, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2CH3CO2CH=CH-4-MeO-fenyl, 2-CH3OCH2CH2-4-MeO-fenyl,
3- CN-4-F-fenyl, 3-H2NCO-4-F-fenyl, (2-CI-fenyl)-CH=CH-, (3-CI-fenyl)-CH=CH, (2,6-diF-fenyl)-CH=CH-, fenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmetyl, benzyl, 2-F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-Fbenzyl, 3-MeO-benzyl, 3-OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, tetrahydrochinol-1 -yl, tetrahydroindolín-1-yl, tetrahydroizoindolín-1-yl, fenyl-S-, fenyl-NH-, pyrid-3-yl-NH-, (4-Me-pyrid-3-yl)-NH-, (4-CI-pyrid-3-yl)-NH-, (1-nafty l)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-Me-naft-1-yl)-NH-, 4-Me-naft-l-yl-NH-, (344 chinolyl)-NH-, (2-[1 ,ľ-bifenyl])-NH-, (3-[1 ,ľ-bifenyl])-NH-, (4-(1,1 '-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-fenyl)-NH-, (2-0Me-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF3-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF3-fenyl)-NH-, (3-CH3-fenyl)-NH-, (3-0Me-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-OCF3-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF3-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF3-fenyl)-NH-, (4-CH3-fenyl)-NH-, (4-0Me-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF3-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-, (3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH3-fenyl)-NH-, (2,4-diCH3-fenyl)-NH-, (2,5-diCH3-fenyl)-NH-, (2,6-diCH3-fenyl)-NH-, (3,4-diCH3-fenyl)-NH-, (3,5-diCH3-fenyl)-NH-, (2,3-diCF3-fenyl)-NH-, (2,4-diCF3-fenyl)-NH-, (2,5-diCF3-fenyl)-NH-, (2,6-diCF3-fenyl)-NH-, (3,4-diCF3-fenyl)-NH(3,5-diCF3-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CF3-4-CI-fenyl)-NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-CN-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-F-fenyl)-NH-, (3-F-5-CF3-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-CO2Me-fenyl)-NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-fenyl)-NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-, (4-F-3-CF3-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (2,4,5,-triF-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)-NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-6-CF3-fenyl)-NH-, benzyl-ΝΗ-, (3-chinolyl)CH2NH-, (2-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CN-fenyl)CH2-NH-, (2-OCF3-fenyl)CH2NH-, (2-SMe-fenyl)CH2NH-, (3-F-fenyl)-CH2NH-, (3-CI-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-fenyl)CH2NH-, (3-OMe-fenyl)CH2NH-, (3-CN-fenyl)CH2NH-, (3-OCF3-fenyl)CH2NH-, (3-SMe-fenyl)CH2NH-, (4-F-fenyl)CH2NH-, (4-CI-fenyl)CH2NH-, (4-CF3-fenyl)CH2NH-, (4-CH3-fenyl)CH2NH-, (4-OMe-fenyl)CH2NH-, (4-CN-fenyl)CH2NH-, (4-OCF3-fenyl)CH2NH-, (4-SMe-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCI-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCI-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCI-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCI-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCI-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCI-fenyl)CH2NH-, (2,3-diF-fenyl)CH2NH-, (2,4-diF-fenyl)CH2NH-, (2,5-diF-fenyl)CH2NH-, (2,6-diF-fenyl)CH2NH-, (3,4-diF-fenyl)CH2NH-, (3,5-diF-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,4- diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCF3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCF3-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,3-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,4-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,5-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,6-diOMe-fenyl)CH2NH-, (3,4-diOMe-fenyl)CH2NH-, (3,5-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)CH2NH-,. (2-F-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-CH3-fenyl)-CH2NH-, (2-CI-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH2-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-4-CI-fenyl)CH2NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-CN-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (3-CH3~4-CI-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-F-fenyl)CH2NH-, (4-F-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-CO2Me-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-fenyl)CH2NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)CH2NH-, (2,4,5-triF-fenyl)CH2NH-> (2,6-diCI-3-Me-fenyl)CH2NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)CH2NH- a (2-F-3-CI-6-CF3-fenyl)CH2NH-, s podmienkou, že dva zo substituentov R7, R8 a R9 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina a trifluórmetoxyskupina.
[8] V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca II
v ktorom b je jednoduchá väzba, kde vodíky mostíka sú v polohe cis alebo trans,
R1 sa volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, nbutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 2metylbutylová skupina, 2-metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, 3metylpentylová skupina, 3-metylbutylová skupina, 4-metylpentylová skupina, 2fluóretylová skupina, 2,2-difluóretylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 2propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, trans-2pentenylová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4metyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlór-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl-
2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C=CH, -C=C-CH3 a -CH2C=CH-,
R6a je atóm vodíka,
R6b je atóm vodíka, alternatívne R6a a R6b spoločne predstavujú =0,
R7 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, metylová skupina, trifluórmetylová skupina a metoxyskupina,
R8 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina,
2- CI-fenyl, 2-F-fenyl, 2-Br-fenyl, 2-CN-fenyl, 2-Me-fenyl, 2-CF3-fenyl, 2-MeOfenyl, 2-CF3O-fenyl, 2-NO2-fenyl, 2-MeS-fenyl, 2-CHO-fenyl, 2-HOCH2-fenyl,
3- CI-fenyl, 3-F-fenyl, 3-Br-fenyl, 3-CN-fenyl, 3-Me-fenyl, 3-Et-fenyl, 3-n-Prfenyl, 3-izoPr-fenyl, 3-n-Bu-fenyl, 3-CF3-fenyl, 3-MeO-fenyl, 3-MeS-fenyl, 3izopropoxyfenyl, 3-CF3O-fenyl, 3-NO2-fenyl, C-CHO-fenyl, 3-HOCH2-fenyl, 3MeOCH2-fenyl, 3-Me2NCH2-fenyl,
4-CI-fenyl, 4-F-fenyl, 4-Br-fenyl, 4-CN-fenyl, 4-Me-fenyl, 4-Et-fenyl, 4-n-Prfenyl, 4-izo-Pr-fenyl, 4-n-Bu-fenyl, 4-CF3-fenyl, 4-MeO-fenyl, 4-izopropoxyfenyl,
4-CF3O-fenyl, 4-MeS-fenyl,
4-acetylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 2-tiofenyl, 2-naftyl, 1pyrolidinyl,
2.3- diCI-fenyl, 2,3-diF-fenyl, 2,3-diMe-fenyl, 2,3-diCF3-fenyl, 2,3-diMeO-fenyl,
2.3- diCF3O-fenyl,
2.4- diCI-fenyl, 2,4-diF-fenyl, 2,4-diMe-fenyl, 2,4-diCF3-fenyl, 2,4-diMeO-fenyl,
2.4- diCF3O-fenyl,
2.5- diCI-fenyl, 2,5-diF-fenyl, 2,5-diMe-fenyl, 2,5-diCF3-fenyl, 2,5-diMeO-fenyl,
2.5- diCF3O-fenyl,
2.6- diCI-fenyl, 2,6-diF-fenyl, 2,6-diMe-fenyl, 2,6-diCF3-fenyl, 2,6-diMeO-fenyl,
2.6- diCF3O-fenyl,
3.4- diCI-fenyl, 3,4-diF-fenyl, 3,4-diMe-fenyl, 3,4-diCF3-fenyl, 3,4-diMeO-fenyl,
3.4- diCF3O-fenyl,
2,4,6-triCI-fenyl, 2,4,6-triF-fenyl,
2,4,6-triMe-fenyl, 2,4,6-triCF3-fenyl,
2.4.6- triMeO-fenyl, 2,4,6-triCF3O-fenyl,
2,4,5-triMe-fenyl, 2,3,4-triF-fenyl,
2-Me-4-MeO-5-F-fenyl, 2,6-diCI-4-MeO-fenyl,
2,4-diMeO-6-F-fenyl, 2,6-diF-4-CI-fenyl,
2.3.4.6- tetraF-fenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-fenyl,
2-CI-4-F-fenyl, 2-CI-6-F-fenyl, 2-CI-3-Me-fenyl,
2-CI-4-MeO-fenyl, 2-CI-4-EtO-fenyl,
2-CI-4-iPro-fenyl, 2-CI-4-CF3-fenyl,
2-CI-4-CF3O-fenyl, 2-CI-4-(CHF2)O-fenyl,
2-F-3-CI-fenyl, 2-F-4-MeO-fenyl, 2-F-5-Me-fenyl,
2-Me-3-CI-fenyl, 2-Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-CI-fenyl,
2-Me-4-F-fenyl, 2-Me-4-CN-fenyl, 2-Me-4-MeO-fenyl,
2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl,
2-Me-4-H2NCO-fenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenyl,
2-Me-4-CH3C(=O)-fenyl, 2-Me-5-F-fenyl,
2-Et-4-MeO-fenyl, 2-MeO-5-F-fenyl,
2-MeO-4-izopropyl-fenyl, 2-CF3-4-CI-fenyl,
2-CF3-4-F-fenyl, 2-CF3-4-MeO-fenyl,
2-CF3-4-EtO-fenyl, 2-CF3-iPro-fenyl,
2-CF3-4-CN-fenyl, 2-CF3-6-F-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl,
2-MeOC(=O)-3-MeO-fenyl, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-fenyl,
2-CH3CH(OH)-4-F-fenyl, 2-CH3CH(OH)-4-CI-fenyl,
2-CH3CH(OH)-4-Me-fenyl, 2-CH3CH(OMe)-4-MeO-fenyl,
2-CH3C(=O)-4-MeO-fenyl, 2-CH3C(=O)-4-F-fenyl,
2-CH3C(=O)-4-CI-fenyl, 2-CH3C(=O)-4-Me-fenyl,
2-H2C(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H2C(OMe)-4-MeO-fenyl,
2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-fenyl,
2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-fenyl,
2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-fenyl, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-fenyl, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-fenyl,
2- CH3OCH2CH2-4-MeO-fenyl,
3- CN-4-F-fenyl, 3-H2NCO-4-F-fenyl, (2-CI-fenyl)-CH=CH-, (3-CI-fenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-fenyl)-CH=CH-, fenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmetyl, benzyl, 2-F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-Fbenzyl, 3-MeO-benzyl, 3-OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, tetrahydrochinolin-1-yl, tetrahydroindolín-1-yl, tetrahydroizoindolín-1-yl, fenyl-S-, fenyl-NH-, pyrid-3-yl-NH-, (4-Me-pyrid-3-yl)-NH-, 4-CI-pyrid-3-yl)-NH-, (l-naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-Me-naft-1-yl)-NH-, (4-Me-naft-1-yl)-NH-, (3chinolyl)-NH-, (2-[1,1 '-bifenyl])-NH-, (3-[1 ,ľ-bifenyl])-NH-, (4-[1,ľ-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI~fenyl)-NH-, (2-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF3-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF3-fenyl)-NH-, (3-CH3-fenyl)-NH-, (3-0Me-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-OCF3-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF3-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF3-fenyl)-NH-, (4-CH3-fenyl)-NH-, (4-0Me-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF3-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-t (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-, (3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH3-fenyl)-NH-, (2,4-diCH3-fenyl)-NH-, (2,5-diCH3-fenyl)-NH-, (2,6-diCH3-fenyl)-NH-, (3,4-diCH3-fenyl)-NH-, (3,5-diCH3-fenyl)-NH-, (2,3-diCF3-fenyl)-NH-, (2,4-diCF3-fenyl)-NH-, (2,5-diCF3-fenyl)-NH-, (2,6-diCF3-fenyl)-NH-, (3,4-diCF3-fenyl)-NH-, (3,5-diCF3-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH3-fenyl)-NH- (2-CI-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF3-fenyl)-NH-1 (2-acetyl-4-CI-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CF3-4-CI-fenyl)-NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-CN-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-F-fenyl)-NH-, (3-F-5-CF3-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-CO2Me-fenyl)-NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-fenyl)-NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-, (3-F-3-CF3-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (2,4,5-triF-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)-NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-6-CF3-fenyl)-NH-, benzyl-ΝΗ-, (3-chinolyl)CH2NH-, (2-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CN-fenyl)CH2NH-, (2-OCF3-fenyl)CH2NH-, (2-SMe-fenyl)CH2NH-, (3-F-fenyl)CH2NH-, (3-CI-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-fenyl)CH2NH-, (3-OMe-fenyl)CH2NH(3-CN-fenyl)CH2NH-, (3-OCF3-fenyl)CH2NH(3-SMe- fenyl)CH2NH-, (4-F-fenyl)CH2NH-, (4-CI-fenyl)CH2NH-, (4-CF3-fenyl)CH2NH-, (4-CH3-fenyl)CH2NH-, (4-OMe-fenyl)CH2NH-, (4-CN-fenyl)CH2NH-, (4-OCF3-fenyl)CH2NH-, (4-SMe-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCI-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCI-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCI-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCI-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCI-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCI-fenyl)CH2NH-, (2,3-diF-fenyl)CH2NH-, (2,4-diF-fenyl)CH2NH-, (2,5-diF-fenyl)CH2NH-, (2,6-diF-fenyl)CH2NH-, (3,4-diF-fenyl)CH2NH-, (3,5-diF-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCF3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCF3-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,3-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,4-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,5-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,6-diOMe-fenyl)CH2NH-, (3,4-diOMe-fenyl)CH2NH-, (3,5-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-F-fenyl)CH2NH(2-CF3-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-CI-fenyÍ)CH2NH-, (2-CF3-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-4-CI-fenyl)CH2NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-CN-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-MeO-fenyl)-CH2NH-, (3-CH3-4-CI-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-F-fenyl)CH2NH-, (4-F-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-CH2Me-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-fenyl)CH2NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)CH2NH-, (2,4,5-triF-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)CH2NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)CH2NH- a (2-F-3-CI-6-CF3-fenyl)CH2NH-.
[9] V ďalšej skupine každého z vyššie opísaných uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej X je väzba, [10] V ďalšej skupine každého z vyššie opísaných uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej X je -O- alebo -S-.
[11] V ďalšej skupine každého z vyššie opísaných uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej X je -OCH2- alebo -SCH2-.
[12] V ďalšej skupine každého z vyššie opísaných uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej X je -CH2-.
[13] V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej
X je väzba, skupina -CH2-, -0-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S- alebo -CH2NR10-,
R1 sa volí z prípadov
Ci-ô alkylová skupina substituovaná skupinou Z,
C2.6 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z,
02-θ alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,
C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,
0^6 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,
C2-6 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,
C2-6 alkinylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, arylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2 a až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný 0 až 2 skupinami R2,
Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny
-CH(OH)R2,
-C(etyléndioxy)R2,
-OR2,
-SR2,
-NR2R3,
-C(O)R2,
-C(O)NR2R3,
-NR3C(O)R2,
-C(O)OR2,
-OC(O)R2,
-CH(=NR4)NR2R3,
-NHC(=NR4)NR2R3,
-S(O)R2,
-S(O)2R2,
-S(O)2NR2R3 a -NR3S(O)2R2,
R2 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov
Ci_4 alkylová skupina,
C2-4 alkenylová skupina,
C2-4 alkinylová skupina,
C3_6 cykloalkylová skupina, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R41,
R3 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina, C2-4 alkinylová skupina a alkoxyskupina, alternatívne sa R2 a R3 navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R4)-,
R4 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,
R6a je atóm vodíka alebo C1.4 alkylová skupina,
R6b je atóm vodíka, alternatívne R6a a R6b spoločne predstavujú =0 alebo =S,
R7, R8 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR46R47,
Ci-8 alkylová skupina, C2-s alkenylová skupina, C2-8 alkinylová skupina, halogénalkylové skupina, C1.8 alkoxyskupina, (C1.4 halogénalkyl)oxyskupina,
C1.4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R , až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný až 3 skupinami R31,
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,
NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,
R10 sa volí z prípadov atóm vodíka,
Ci-4 alkylová skupina, C2.4 alkenylová skupina,
C2.4 alkinylová skupina a CX alkoxyskupina,
R11 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,
Ci-s alkylová skupina, C2.8 alkenylová skupina, C2.8 alkinylová skupina, CX halogénalkylová skupina, CX alkoxyskupina, C3.10 cykloalkylová skupina,
C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R , až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)0R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12 a NR14S(O)2R12
R12 sa vždy nezávisle volí z prípadov
C1-4 alkylová skupina,
C2_4 alkenylová skupina,
C2-4 alkinylová skupina,
C3-6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R ,
C3-io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
R13 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C14 alkylová skupina, C2.6 alkenylová skupina a C2.4 alkinylová skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 členného alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R14)-,
R14 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a (0.4 alkylová skupina,
R31 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, metylová skupina, etylová skupina a propylová skupina,
R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, Ci.3 alkylová skupina, C2.3 alkenylová skupina, C2-3 alkinylová skupina, C3.5 cykloalkylová skupina, Ci.3 halogénalkylová skupina, Ον3 halogénalkyloxyskupina, (0.3 alkyloxyskupina, Ci.3 alkyltioskupina, (0.3 alkyl-C(=O)- a C1.3 alkyl-C(=O)NH-,
R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, NO2, kyanoskupina, =0, C2.8 alkenylová skupina, C2.8 alkinylová skupina, (0.4 alkoxyskupina, (0.4 halogénalkylová skupina, (0.4 alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná O až 3 skupinami R42 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,
R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, SR45, NR46R47, OR48, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2,
NHC(=NH)NH2,
C2-6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, C3-6 cykloalkylová skupina,
Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,
R43 je C3.6 cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44,
R44 sa vždy volí nezávisle z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylové skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cm alkylová skupina a Cm alkoxyskupina,
R45 je Cm alkylová skupina,
R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,
R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C(=0)NH(Cm alkylová) skupina, -S02(Cm alkylová) skupina, -SO2(fenylová) skupina, -C(=O)O(Cm alkylová) skupina, -C(=O)(Cm alkylová) skupina a C(=O)H,
R48 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C(=O)NH(Cm alkylová) skupina, -C(=0)0(Cm alkylová) skupina, -C(=0)(Cm alkylová) skupina a -C(=O)H, n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2 a súčet n + m je 2, 3 alebo 4, s podmienkou, že pokiaľ n je 1, m je 2 a R7, R8 a R9 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, Cm alkylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm alkyltioskupina alebo trifluórmetylová skupina, potom X nie je väzba.
[14] V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej
X je skupina -CH2-, -O-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O- alebo -CH2S-,
R1 sa volí z prípadov
C2-5 alkylová skupina substituovaná skupinou Z,
C2-5 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z,
C2-5 alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,
C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,
C1.5 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,
C2-5 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,
C2-5 alkinylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2
Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny
-CH(OH)R2,
-C(etyléndioxy)R2,
-OR2,
-SR2,
-NR2R3,
-C(O)R2,
-C(O)NR2R3,
-NR3C(O)R2,
-C(O)OR2,
-OC(O)R2,
-CH(=NR4)NR2R3,
-NHC(=NR4)NR2R3,
-S(O)R2,
-S(O)2R2,
-S(O)2NR2R3 a -NR3S(O)2R2,
R2 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov alkylová skupina,
C2_4 alkenylová skupina,
C2_4 alkinylová skupina,
C3-6 cykloalkylová skupina, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R41,
R3 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C1.4 alkylová skupina, C2.4 alkenylová skupina, C2.4 alkinylová skupina a C1.4 alkoxyskupina, alternatívne sa R2 a R3 navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R4)-,
R4 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,
R6a je atóm vodíka alebo alkylová skupina,
R6b je atóm vodíka, alternatívne R6a a R6b spoločne predstavujú =0 alebo =S,
R7, R8 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR46R47,
C-i-6 alkylová skupina, C2.6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina, C1.4 halogénalkylová skupina, C1-6 alkoxyskupina, (C-m halogénalkyloxyskupina,
Ci-4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R ,
C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15,
NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,
R11 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR46R47,
C1-6 alkylová skupina, C2.6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina, C1.4 halogénalkylové skupina, alkoxyskupina, (C^ halogénalkyl)oxyskupina,
C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)2NR12R13 a NR14S(O)2R12,
R12 sa vždy nezávisle volí z prípadov
C1.4 alkylová,
C2-4 alkenylová skupina,
C2-4 alkinylová skupina,
C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,
C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
R13 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina a Cm alkinylová skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 členného alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R14)-,
R14 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,
R31 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, metylová skupina a etylová skupina,
R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metylová skupina a etylová skupina,
R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, Nr46r47 Nq2 kyan0SkUpjnai =o, q2.8 alkenylová skupina, C2.8 alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,
R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, SR45, NR46R47, OR48, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2,
NHC(=NH)NH2,
C2-6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina,
Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylové skupina,
C3-6 cykloalkylová skupina,
Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,
R43 je C3.6 cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44,
R44 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cm alkylová skupina a Cm alkoxyskupina,
R45 je Cm alkylová skupina,
R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a C1.3 alkylová skupina,
R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C(=0)NH(Cm alkylová) skupina, -S02(Cm alkylová) skupina, SO2(fenylová) skupina, -C(=O)O(Cm alkylová) skupina, -C(=0)(Cm alkylová) skupina a C(=O)H,
R48 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C(=O)NH(Cm alkylová) skupina, -C(=0)0(Cm alkylová) skupina, -C(=0)(Cm alkylová) skupina a -C(=O)H, n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2 a súčet n + m je 2, 3 alebo 4.
[15] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej
X je skupina -CH2-, -O- alebo -S-,
R1 sa volí z prípadov
C2_4 alkylová skupina substituovaná skupinou Z,
C2.4 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z,
C2-4 alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,
C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, až 6 členný heterocyklický kruhový systém obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,
C2-4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,
C2-4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,
Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny
-CH (O H)R2,
-C(etyléndioxy)R2,
-OR2,
-SR2,
-NR2R3,
-C(O)R2,
-C(O)NR2R3,
-NR3C(O)R2,
-C(O)OR2,
-S(O)R2,
-S(O)2R2,
-S(O)2NR2R3 a -NR3S(O)2R2,
R2 sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42,
C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný
O až 3 skupinami R41,
R3 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C2.4 alkenylová skupina, C2.4 alkinylová skupina a CY alkoxyskupina, alternatívne sa R2 a R3 navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R4)-,
R4 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,
R6a je atóm vodíka alebo CY alkylová skupina,
R6b je atóm vodíka, alternatívne R6a a R6b spoločne predstavujú =0 alebo =S,
R7, R8 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina,
CY alkylová skupina, halogénalkylová skupina, CY alkoxyskupina, (CY halogénalkyl)oxyskupina a
CY alkylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R11,
R11 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina, CY halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Ci. 3 halogénalkyl)oxyskupina,
R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina a metylová skupina,
R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, N02, kyanoskupina, =0, C2-s alkenylová skupina, C2.e alkinylová skupina, C1.4 alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná O až 3 skupinami R42 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,
R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, SR45, NR46R47, OR48, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2,
NHC(=NH)NH2,
C2.6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina,
ClJt alkoxyskupina, CM halogénalkylová skupina,
C3_6 cykloalkylová skupina,
Cm alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,
R43 je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina alebo pyridylová skupina, každá substituovaná 0 až 3 skupinami R44,
R44 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina,
R45 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,
R46 vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,
R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=O)NH(etylová) skupina,
-SO2(metylová) skupina, -SO2(etylová) skupina, -SO2(fenylová) skupina, C(=O)O(metylová) skupina, -C(=O)O(etylová) skupina, -C(=O)(metylová) skupina, -C(=O)(etylová) skupina a -C(=O)H,
R48 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=O)NH(etylová) skupina, -C(=O)O(metylová) skupina, C(=O)O(etylová) skupina, -C(=O)(metylová) skupina, -C(=O) etylová skupina a -C(=O)H n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2 a súčet n+m je 2 alebo 3.
[16] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej
X je skupina -CH2- -O- alebo -S-,
R1 sa volí z prípadov etylová skupina substituovaná skupinou Z, propylová skupina substituovaná skupinou Z, butylová skupina substituovaná skupinou Z, propenylová skupina substituovaná skupinou Z, butenylová skupina substituovaná skupinou Z, etylová skupina substituovaná skupinou R2, propylová skupina substituovaná skupinou R2, butylová skupina substituovaná skupinou R2, propenylová skupina substituovaná skupinou R2, butenylová skupina substituovaná skupinou R2,
Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny -CH(OH)R2,
-OR2,
-SR2,
-NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -S(O)R2, -S(O)2R2, S(O)2NR2R3 a -NR3S(O)2R2,
R2 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42, naftylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42, cyklopropylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, cyklobutylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, cyklopentylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, cyklohexylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, pyridylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, indolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, indolinylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, benzimidazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, benzotriazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, benzotienylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, benzofuranylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, ftalimid-1-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, indén-2-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41,
2,3-ďihydro-1H-indén-2-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, indazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, tetrahydrochinolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41 a tetrahydroizochinolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41,
R3 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina a etylová skupina,
R6a je atóm vodíka alebo C^.4 alkylová skupina,
R6b je atóm vodíka, alternatívne R6a a R6b spoločne predstavujú =0 alebo =S,
R7, R8 a R9 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxyskupina,
R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, =O, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina,
R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, SO2R45, SR45, NR46R47, OR48, nitroskupina, kyanoskupina, =0, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina,
R45 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,
R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,
R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=0)NH(etylová) skupina, -SO2(metylová) skupina, -SO2(etylová) skupina, -SO2(fenylová) skupina, -C(=O)O(metylová) skupina, -C(=O)O(etylová) skupina, C(=O)(metylová) skupina, -C(=O)(etylová) skupina a -C(0)H,
R48 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=O)NH(etylová) skupina, -C(=O)O(metylová) skupina, C(=O)O(etylová) skupina, -C(=O)(metylová) skupina, -C(=O)(etylová) skupina a -C(O)H, n je 1 a m je 1.
[17] V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca II,
(II) v ktorom b je jednoduchá väzba, kde vodíky mostíka sú v polohe cis alebo trans,
R1 sa volí z prípadov
-(CH2)3C(=O)(4-fluórfenylová) skupina,
-(CH2)3C(=O)(4-brómfenylová) skupina,
-(CH2)3C(=O)(4-metylfenylová) skupina,
-(CH2)3C(=O)(4-metoxyfenylová) skupina,
-(CH2)3C(=O)(4-(3,4-dichlórfenyl)fenylová) skupina,
-(CH2)3C(=O)(3-metyl-4-fluórfenylová) skupina,
-(CH2)3C(=O)(2,3-dimetoxyfenylová) skupina,
-(CH2)3C(=O)(fenylová) skupina,
-(CH2)3C(=O)(4-chlórfenylová) skupina,
-(CH2)3C(=O)(3-metylfenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(4-terc-butylfenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(3,4-difluórfenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-metoxy-5-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(4-fluór-1 -naftylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(benzylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(4-pyridylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(3-pyridylová) skupina, -(CH2)3CH(OH)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3CH(OH)(4-pyridylová) skupina, -(CH2)3CH(OH)(2,3-dimetoxyfenylová) skupina, -(CH2)3S(3-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3S(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3S(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3SO2(3-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3SO2(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3O(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3O(fenylová) skupina, -(CH2)3O(3-pyridylová) skupina, -(CH2)3O(4-pyridylová) skupina, -(CH2)3O(2-NH2-fenylová) skupina, -(CH2)3O(2-NH2-5-F-fenylová) skupina, -(CH2)3O(2-NH2-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3O(2-NO2-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3O(2-NH2-3-F-fenylová) skupina, -(CH2)3O(2-NH2-4-CI-fenylová) skupina,
-(CH2)3O(2-NH2-4-OH-fenylová) skupina,
-(CH2)3O(2-NH2-4-Br-fenylová) skupina, -(CH2)3O(2-NHC(=O)Me-4-F-fenylová) skupina,
-(CH2)3O(2-NHC(=O)Me-fenylová) skupina,
-(CH2)3NH(4-fluórfenylová) skupina,
-(CH2)3N(metyl)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3CO2(etylová) skupina,
-(CH2)3C(=O)N(metyl)(metoxyskupina),
-(CH2)3C(=O)NH(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)2NHC(=O)(fenylová) skupina, -(CH2)2NHC(=O)(2-fluórfenylová) skupina, -(CH2)2NMeC(=O)(2-fluórfenylová) skupina,
-(CH2)2NHC(=O)(4-fluórfenylová) skupina,
-(CH2)2NMeC(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)2NHC(=O)(2,4-difluórfenylová) skupina, -(CH2)2NMeC(=O)(2,4-difluórfenylová) skupina, -(CH2)3(3-indolylová) skupina,
-(CH2)3(1-metyl-3-indolylová) skupina,
-(CH2)3(1-indolylová) skupina,
-(CH2)3(1-indolinylová) skupina,
-(CH2)3(1 -benzimidazolylová) skupina, -(CH2)3(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ylová) skupina, -(CH2)3(1 H-1,2,3-benzotriazol-2-ylová) skupina, -(CH2)2(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -ylová) skupina, -(CH2)2(1 H-1,2,3-benzotriazol-2-ylová) skupina, -(CH2)3(3,4-dihydro-1 (2H)-chinolylová) skupina,
-(CH2)2C(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)2C(=O)NH(4-fluórfenylová) skupina, -CH2CH2(3-indolylová) skupina, -CH2CH2(1-ftalimidylová) skupina, -(CH2)4C(=O)N(metyl)(metoxyskupina), -(CH2)4-C02(etylová) skupina, -(CH2)4C(=O)(fenylová) skupina, -(CH2)4(cyklohexylová) skupina, -(CH2)3CH(fenyl)2,
-CH2CH2CH=C(fenyl)2, -CH2CH2CH=CMe(4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3CH(4-fluórfenyl)2, -CH2CH2CH=C(4-fluórfenyl)2, -(CH2)2(2,3-dihydro-1 H-indén-2-ylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NH2-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NH2-5-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NH2-3-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-CI-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-OH-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-Br-fenylová) skupina, -(CH2)3C(1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(5-F-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(7-F-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(6-CI-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(6-Br-1 H-indazol-3-ylová) skupina,
-(CH2)3C(=O)(2-NHMe-fenylová) skupina,
-(CH2)3C(1-benzotién-3-ylová) skupina,
-(CH2)3(6-F-1 H-indol-1 -ylová) skupina,
-(CH2)3(5-F-1 H-indol-1 -ylová) skupina,
-(CH2)3(6-F-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -ylová) skupina,
-(CH2)3(5-F-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -ylová) skupina,
-(CH2)3(6-F-1 H-indol-3-ylová) skupina,
-(CH2)3(5-F-1 H-indol-3-ylová) skupina,
-(CH2)3(5-F-1 H-indol-3-ylová) skupina,
-(CH2)3(9H-purín-9-ylová) skupina,
-(CH2)3(7H-purín-7-ylová) skupina,
-(CH2)3(6-F-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHS02Me-4-F-fenylová) skupina,
-(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)Me-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NHCO2Et-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenylová) skupina,
-(CH2)3C(=O)(2-NHCHO-4-F-fenylová) skupina,
-(CH2)3C(=O)(2-OH-4-F-fenylová) skupina,
-(CH2)3C(=O)(2-MeS-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NHSO2Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(Me)CO2Me,
-(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-F-fenyl)2,
-(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-CI-fenyl)2,
-(CH2)2C(Me)C(=O)(4-F-fenylová) skupina,
-(CH2)2C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-fenylová) skupina,
-(CH2)2C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-fenylová) skupina,
-(CH2)2C(Me)C(=O)(2-Me-fenylová) skupina,
-(CH2)2C(Me)C(=O)fenylová skupina,
R7, R8 a R9 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina, benzylová skupina,
HC(=O)-, metyl-C(=O)-, etyl-C(=O)-, propyl-C(=0)-, ízopropyl-C(=0)-, n-butylC(=O)-, izobutyl-C(=O)-, sek-butyl-C(=O)-, terc-butyl-C(=O)-, fenyl-C(=O)-, metyl-C(=O)NH-, etyl-C(=O)NH-, propyl-C(=O)NH-, izopropyl-C(=O)NH-, nbutyl-C(=O)NH-, izobutyl-C(=O)NH-, sek-butyl-C(=O)NH-, terc-butyl-C(=O)NH-, fenyl-C(=O)NH-, metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina, izopropylaminoskupina, n-butylaminoskupina, izobutylaminoskupina, sek-butylaminoskupina, terc-butylaminoskupina, fenylaminoskupina, s podmienkou, že dva zo substituentov R7, R8 a R9 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina a trifluórmetoxyskupina.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých b je jednoduchá väzba, kde atómy vodíka sú v polohe cis, alternatívne zlúčeniny, v ktorých b je jednoduchá väzba a atómy mostíka sú v polohe trans.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých X je väzba, -O-, -S-, -OCH2-, -SCH2- alebo -CH2-.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých X je -O-.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých X je -OCH2-.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých X je -S-.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých X je väzba.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých X je -CH2-.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých obidva substituenty R6 a R6a sú atómy vodíka.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých sa R7 a R9 vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cm alkylová skupina, C2.4 alkenylová skupina, C2.4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm alkoxyskupina, a (Cm halogénalkyl)oxyskupina, alternatívne sa R7 a R9 vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina alebo sa alternatívne R7 a R9 vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina a metoxyskupina alebo sú alternatívne R7 a R9 vždy atómy vodíka.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých R8 je metylová skupina substituovaná skupinou R11, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, skupina -OR12, -SR12 alebo -NR12R13.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých je R8 metylová skupina substituovaná skupinou R11.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých je R8 fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých R8 je -NR12R13.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých R8 je -OR12.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých R8 je -SR12.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých sa R1 volí z prípadov atóm vodíka, CX alkylová skupina, C2-5 alkenylová skupina, CX alkinylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, -(CX alkyl)C3-6 cykloalkylová skupina, -(C2.3 alkenyl)C3.6 cykloalkylová skupina a -(C2.3 alkinyljCX cykloalkylová skupina.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých sa R1 volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2-pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-etylpropylová skupina, 2-metylbutylová skupina, 2metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, 3-etylpentylová skupina, 3metylbutylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina a cyklohexylmetylová skupina, alternatívne je R1 atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, npropylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina,
2-propylová skupina, 2-butylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina alebo cyklohexylmetylová skupina alebo alternatívne je R1 atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina.
V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých m je 1 a n je 1 alebo 2, alternatívne zlúčeniny, v ktorých m je 1 a n je 1.
V ďalšom preferovanejšom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I vybrané z tabuľky 1, tabuľky 2 a tabuľky 3.
V druhom uskutočnení tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič.
V treťom uskutočnení tento vynález poskytuje spôsob liečenia poruchy centrálnej nervovej sústavy zahrňujúci podávanie pacientovi, ktorý potrebuje toto liečenie, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a táto zlúčenina je antagonistom 5HT2a alebo agonistom 5HT2c.
Preferuje sa uskutočnenie, v ktorom je táto zlúčenina, antagonistom 5HT2a.
V ďalšom preferovanom uskutočnení je táto zlúčenina agonistom 5HT2c.
V ďalšom preferovanejšom uskutočnení poskytuje tento vynález liečenie centrálnej nervovej sústavy vrátane obezity, úzkosti, depresie, psychózy, schizofrénie, porúch spánku, sexuálnych porúch, migrény, stavov súvisiacich s bolesťou hlavy, sociálnych fóbií a porúch tráviaciceho a zažívacieho traktu, ako je dysfunkcia motility zažívacieho traktu, zahrňujúce podávanie pacientovi, ktorý potrebuje toto liečenie, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I.
V ďalšom preferovanejšom uskutočnení táto porucha centrálnej nervovej sústavy zahrňuje obezitu.
V ďalšom preferovanejšom uskutočnení táto porucha centrálnej nervovej sústavy zahrňuje schizofréniu.
V ďalšom preferovanejšom uskutočnení táto porucha centrálnej nervovej sústavy zahrňuje depresiu.
V ďalšom preferovanejšom uskutočnení táto porucha centrálnej nervovej sústavy zahrňuje úzkosť.
Vo štvrtom uskutočnení tento vynález poskytuje nové zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli na použitie v terapii.
V piatom uskutočnení tento vynález poskytuje použitie nových zlúčenín všeobecného vzorca I alebo foriem ich farmaceutický prijateľných solí na prípravu lieku na liečenie porúch centrálnej nervovej sústavy vrátane obezity, úzkosti, depresie, psychózy, schizofrénie, porúch spánku, sexuálnych porúch, migrény, stavov súvisiacich s bolesťou hlavy, sociálnych fóbií a porúch tráviacej a zažívacej sústavy.
Definícia
Zlúčeniny, ktoré sa tu používajú, môžu mať asymetrické centrá. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahujúce asymetricky substituovaný atóm možno izolovať v opticky aktívnych alebo racemických formách. V odbore sú dobre známe spôsoby prípravy aktívnych foriem, ako je rozdelenie racemických foriem alebo príprava z opticky aktívnych východiskových látok. V zlúčeninách, ktoré sa tu opisujú, môžu tiež byť početné geometrické izoméry olefínov, dvojité väzby C=N a podobne a všetky takéto stabilné izoméry sa tu uvažujú v rámci tohto vynálezu. Opisujú sa geometrické izoméry cis a trans zlúčenín podľa tohto vynálezu a možno ich oddeliť ako zmes izomérov alebo ako oddelené izomérne formy. Uvažujú sa všetky chirálne, diastereomérne, racemické formy a všetky geometrické izomérne formy danej štruktúry, pokiaľ nie je špecificky indikovaná stereomérna alebo izomérna forma.
Číslovanie tetracyklických kruhových systémov prítomných v zlúčeninách všeobecného vzorca I, ako definuje názvoslovie známe tomu, kto má skúsenosti v odbore, ukazuje na dvoch príkladoch ľ, kde k je 1 a n je 1 a všeobecný vzorec I”, kde k je 1 a n je 2.
Tetracyklický kruhový systém prítomný v zlúčeninách všeobecného vzorca I sa vyskytuje vo forme izomérov ”cis” alebo ”trans”, pokiaľ je b vo všeobecnom vzorci I jednoduchou väzbou medzi atómami uhlíka. Pojmy ”cis” a ”trans” v spojení s tetracyklickou kruhovou štruktúrou sa ako také týkajú konfigurácie vodíkových atómov na atómoch uhlíka 8a a 12a vo všeobecnom vzorci ľ alebo napríklad na atómoch uhlíka 9a a 13a vo všeobecnom vzorci I vyššie. Pokiaľ sú obidva atómy vodíka na tej istej strane strednej roviny určenej oktahydrotetracyklickým zvyškom, potom sa konfigurácia označuje cis”, pokiaľ tomu tak nie je, označuje sa táto konfigurácia trans”. Uvažuje sa, že tento vyššie opísaný príklad slúži iba na demonštráciu a nie na obmedzenie rozsahu tetracyklických kruhových systémov prítomných v zlúčeninách všeobecného vzorca I. Je potrebné uvažovať, že ten, kto má skúsenosti v odbore organickej chémie, môže aplikovať vyššie opísaný systém číslovania pre iné hodnoty k, m a n v rámci rozsahu zlúčenín všeobecného vzorca I na stanovenie príslušného číslovania. Ďalšie príklady číslovania tetracyklických kruhových systémov sa ďalej opisujú v príkladoch prípravy. Konečne možno chápať, že použitie cis” alebo trans” pri identifikácii tetracyklického kruhového systému neznamená určenie konfigurácie ktoréhokoľvek iného izoméru cis- alebo transv molekule, napríklad cis- alebo trans-buténu.
Pojem substituovaný”, ako sa tu používa, znamená, že ktorýkoľvek z atómov vodíka alebo viacerých atómov vodíka na určenom atóme sa nahradí s voľbou z ukázanej skupiny s podmienkou, že sa neprekročí normálna väzbovosť atómov a že substitúcia vedie ku stabilnej zlúčenine. Pokiaľ je substituent keto (to jest =0) potom sa nahradia 2 atómy vodíka na atóme.
Pokiaľ sa vyskytuje akákoľvek premenná (napríklad R2, R11, R33, R41, R42 atď.) častejšie ako jedenkrát pre akúkoľvek zložku alebo vzorec zlúčeniny, je jej definícia vždy nezávislá od definície platnej pre iný výskyt. Ak teda napríklad má byť skupina substituovaná O až 2 skupinami R2, potom môže byť táto skupina prípadne substituovaná až dvoma skupinami R2 a R2 sa vždy volí nezávisle v rámci na definícii
R2. Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú taktiež prípustné iba, pokiaľ tieto kombinácie vedú k stabilným zlúčeninám. Pokiaľ sa opisuje, že niektorý substituent kríži väzbu spájajúcu dva atómy v kruhu, potom môže byť tento substituent viazaný na ktorýkoľvek atóm kruhu. Ak je niektorý substituent vymenovaný bez ukázania atómu, prostredníctvom ktorého sa viaže na zvyšok zlúčeniny daného vzorca, potom sa tento substituent môže viazať prostredníctvom ktoréhokoľvek atómu v tomto substituente. Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné iba, pokiaľ táto kombinácia vedie k stabilným zlúčeninám.
Pojem alkyl” alebo alkenylén”, ako sa tu používa, zahrňuje nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny, rozvetvené alebo priame, ktoré majú určený počet atómov uhlíka, napríklad C1-C6 alkylová skupina” alebo ”Ci-6 alkyl” označuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Príklady alkylových skupín zahrňujú, avšak bez obmedzenia, metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, n-hexylovú skupinu, 2-metylbutylovú skupinu, 2metylpentylovú skupinu, 2-etylbutylovú skupinu, 3-metylpentylovú skupinu a 4metylpentylovú skupinu.
Pojmy alkenylová skupina” alebo alkenylénová skupina” sa uvažujú tak, že zahrňujú uhľovodíkové reťazce s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou, ktorá má opisovaný počet atómov uhlíka, napríklad ”C2^ alkenylová skupina”, a jednu alebo viacej nenasýtených väzieb medzi atómami uhlíka, ktoré sa môžu vyskytovať na akomkoľvek stabilnom mieste pozdĺž reťazca. Príklady alkenylových skupín zahrňujú, avšak bez obmedzenia, etenylovú skupinu, 1-propenylovú skupinu, 2-propenylovú skupinu, 2-butenylovú skupinu, 3-butenylovú skupinu, 2-pentenylovú skupinu, 3pentenylovú skupinu, 4-pentenylovú skupinu, 2-hexenylovú skupinu, 3-hexenylovú skupinu, 4-hexenylovú skupinu, 5-hexenylovú skupinu, 2-metyl-2-propenylovú skupinu, 4-metyl-3-pentenylovú skupinu a podobne.
Pojmy alkinylová skupina” alebo alkinylénová skupina” sa uvažujú tak, že zahrňujú uhľovodíkové reťazce s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou, ktorá má opisovaný počet atómov uhlíka, napríklad ”C2.6 alkinylová skupina” a aspoň jednu trojitú väzbu medzi atómami uhlíka, ktorá môže byť v akomkoľvek stabilnom mieste pozdĺž reťazca, ako je etinylová skupina, propinylová skupina, butinylová skupina, pentinylová skupina, hexinylová skupina a podobne.
q+Pojem cykloalkylová skupina” sa uvažuje tak, že zahŕňa skupiny nasýtených kruhov, ktoré majú opisovaný počet atómov uhlíka. Napríklad ”C3.6 cykloalkylová skupina” označuje cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu.
Pojem alkoxyskupina” alebo alkyloxyskupina” znamená alkylovú skupinu, ako sa definuje vyššie, s udaným počtom atómov uhlíka pripojených kyslíkovým mostíkom. Príklady alkoxyskupín zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, sekbutoxyskupinu, terc-butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu a sek-pentoxyskupinu. Podobne alkyltioskupina” znamená alkylovú skupinu, ako sa definuje vyššie, s udaným počtom uhlíkových atómov pripojených prostredníctvom mostíka tvoreného atómom síry.
Pojem halo” alebo atóm halogénu” sa tu používa pre atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu a opačne nabitý ión” znamená malú negatívne nabitú zložku, ako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát a podobne.
Pojem halogénalkylová skupina” sa tu uvažuje tak, že zahŕňa priame aj rozvetvené nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny nesúce opisovaný počet atómov uhlíka, substituované 1 alebo viacerými atómami halogénu (napríklad -CVFW, kde v = 1 až 3 a w je 1 až (2v+1)). Príklady halogénalkylových skupín zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, trifluórmetylovú skupinu, trichlórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, pentachlóretylovú skupinu, 2,2,2-trifluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu a heptachlórpropylovú skupinu.
Pojem karbocyklický” systém, ako sa tu používa, znamená ktorýkoľvek stabilný 3 až 7 členný monocyklický alebo bicyklický alebo 7 až 13 členný bicyklický alebo tricyklický systém, ktorý môže byť vždy nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický. Príklady týchto karbocyklických systémov zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový, cykloheptylový, adamantylový, cyklooktylový, [3.3.0]bicyklooktánový, [4.3.0]bicyklononanový, [4.4.0]bicyklodekánový (dekalinový), [2.2.2]bicyklooktánový, fluórenylový, fenylový, naftylový, indanylový, adamantylový alebo tetrahydronaftylový (tetralinový) kruh.
Pojem heterocyklický zlúčenina” alebo heterocyklický kruh” alebo heterocyklický kruhový systém” sa tu používa tak, že označuje stabilný 5 až 7 členný monocyklický alebo bicyklický kruh alebo 7 až 14 členný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý je nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo nenasýtený (aromatický) a ktorý obsahuje atómy uhlíka a 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy zvolené nezávisle z atómov dusíka, kyslíka a síry a zahrňuje ktorúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej je ktorýkoľvek z vyššie opísaných heterocyklických kruhov kondenzovaný na benzénový kruh. Heteroatómy síry a dusíka môžu byť prípadne oxidované. Heterocyklický kruh môže byť pripojený ku svojmu substituentu na akomkoľvek heteroatóme alebo uhlíkovom atóme, pokiaľ toto pripojenie vedie k stabilnej štruktúre. Heterocyklické kruhy, ktoré sa tu opisujú, sa môžu substituovať na atóme uhlíka alebo dusíka, pokiaľ je výsledná zlúčenina stabilná. Pokiaľ sa tak špecificky určuje, môže byť dusík v heterocykle prípadne kvartérnym dusíkom. Preferuje sa, ako celkový počet atómov síry a kyslíka v heterocyklickej zlúčenine prekračuje 1, aby tieto atómy k sebe navzájom nepriliehali. Preferuje sa, aby celkový počet atómov síry a kyslíka v heterocyklickej zlúčenine nebol vyšší ako 1.
Príklady heterocyklických zlúčenín zahŕňajú, avšak bez obmedzenia 1Hindazol, 2-pyrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazinyl, 2H-pyrolyl, 3H-indolyl, 4-piperidonyl, 4aH-karbazol, 4H-chinolizinyl, 6H-1,2,5-tiadiazinyl, akridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, benztiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzizoxazolyl, benzizotiazolyl, benzimidazalonyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, b-karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofurán, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, imidazolopyridinyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, izatinoyl, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolyl, izoindolinyl, izoindolyl, izochinolyl, izotiazolyl, izotiazolopyridinyl, izoxazolyl, izoxazolopyridinyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroizochinolyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolopyridinyl, oxazolidinylpyrimidinyl, oxindolyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenarsazinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxatiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolopyridinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazol, pyridoimidazol, pyridotiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, pyrolyl, chinazolinyl, chinolyl, 4H-chinolizinyl, chinoxalinyl, chinuklidinyl, karbolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl, 6H-1,2,5-tiadiazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tiantrenyl, tiazolyl, tiazolopyridinyl, tienyl, tienotiazolyl, tienooxazolyl, tienoimidazolyl, tiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl a xantenyl. Preferované heterocyklické skupiny zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, pyridyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, piperazinyl, imidazolyl, indolyl, benzimidazolyl, 1H-indazolyl, oxazolidinyl, benzotriazolyl, benzizoxazolyl, benzoxazolyl, oxindolyl, benzoxazolinyl, benztiazolyl, benzizotiazolyl, izatinoyl, indolinyl, izochinolyl, chinolyl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl, izoxazolopyridinyl, izotiazolopyridinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyl a pyrazolopyridinyl. Preferované 5 až 6 členné heterocyklické zlúčeniny zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, pyridyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, piperazinyl, imidazolyl a oxazolidinyl. Tiež sa zahrňuje kondenzovaný kruh a spirozlúčeniny obsahujúce napríklad vyššie opísané heterocyklické zlúčeniny.
Pojem bicyklický heterocyklický kruhový systém”, ako sa tu používa, označuje stabilný 9 až 10 členný bicyklický heterocyklický kruh tvorený zo substituentov NR12R13, ktorý je čiastočne nenasýtený alebo nenasýtený (aromatický) a ktorý obsahuje atómy uhlíka, atóm dusíka a 1 až 2 ďalšie heteroatómy nezávisle zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry. Ďalšie heteroatómy dusíka alebo síry môžu byť prípadne oxidované. Tento heterocyklický kruh sa pripája k svojmu substituentu atómom dusíka skupiny NR12R13 za získania stabilnej štruktúry. Heterocyklické kruhy, ktoré sa tu opisujú, môžu byť substituované na atóme uhlíka alebo na atóme dusíka, pokiaľ je výsledná zlúčenina stabilná. Dusík v heterocyklickej zložke môže byť prípadne kvartérnym dusíkom, pokiaľ sa to konkrétne opisuje. Pokiaľ celkový počet atómov síry a kyslíka v heterocyklickej zlúčenine prekračuje 1, dáva sa prednosť tomu, aby tieto heteroatómy k sebe navzájom nepriliehali. Preferuje sa, aby celkový počet atómov síry a kyslíka v heterocyklickej zlúčenine nebol vyšší ako 1. Pojem bicyklický heterocyklický kruhový systém” znamená podsúbor pojmu heterocyklický kruhový systém”. Preferovanými príkladmi 9 až 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému sú benzimidazolyl, benzimidazolinyl, benzoxazolinyl, dihydrobenztiazolyl, dihydrodioxobenztiazolyl, benzizoxazolinyl, 1H indazolyl, indolyl, indolinyl, izoindolinyl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl a benzotriazolyl.
Ďalšou preferovanou podskupinou heterocyklov sú heterocyklické zlúčeniny pôsobiace ako izostera cyklického, avšak nie heterocyklického substituentu, ako je -CH2-C(=O)-fenylová skupina. Preferované príklady týchto heterocyklických zložiek zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, benzimidazolylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benztiazolylovú skupinu, benzizoxazolylovú skupinu, furanylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, 1Hindazolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu a 1,2,3-triazolylovú skupinu.
Pojem arylová skupina” alebo aromatický zvyšok, ako sa tu používa, znamená aromatický zvyšok obsahujúci šesť až desať atómov uhlíka, ako je fenylová skupina, pyridinylová skupina a naftylová skupina.
Pojem farmaceutický prijateľný” sa tu používa ako odkaz na zlúčeniny, látky, prostriedky a/alebo dávkové formy, ktoré sú v rámci zdravého lekárskeho posúdenia vhodné na použitie v styku s tkanivami človeka a zvierat bez nadmernej toxicity, dráždenia, alergickej odpovede alebo iného problému či komplikácie o ktorej treba uvažovať pri rozumnom pomere prospechu k riziku.
Pojem farmaceutický prijateľné soli”, ako sa tu používa, znamená deriváty opisovaných zlúčenín, kde sa materská zlúčenina modifikuje vytvorením jej kyslej alebo bázickej soli. Príklady farmaceutický prijateľných solí zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, soli anorganických alebo organických kyselín s bázickými zvyškami ako sú amíny, alkalické alebo organické soli kyslých zvyškov, ako sú karboxylové kyseliny a podobne. Farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú konvenčné netoxické soli alebo kvartérne amónne soli materskej zlúčeniny, napríklad s netoxickými anorganickými alebo organickými kyselinami. Takéto konvenčné netoxické soli zahŕňajú napríklad soli odvodené od anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfámová, fosforečná, dusičná a podobne a soli pripravené z organických kyselín, ako je kyselina octová, propiónová, jantárová, glykolová, steárová, mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, pamoová, maleínová, hydroxymaleínová, fenyloctová, glutámová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 294 acetoxybenzoová, fumárová, toluénsulfónová, metánsulfónová, etándisulfónová, šťavelová, izetionová a podobne.
Farmaceutický prijateľné soli podľa tohto vynálezu možno pripraviť z materskej zlúčeniny, ktorá obsahuje bázický alebo kyslý zvyšok konvenčnými chemickými spôsobmi. Všeobecne možno tieto soli pripraviť reakciou voľnej kyseliny alebo bázy týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom príslušnej bázy alebo kyseliny vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle alebo v zmesi dvoch rozpúšťadiel. Všeobecne sa preferujú nevodné prostredia, ako je éter, etylacetát, etanol, izopropanol alebo acetonitril. Zoznamy vhodných solí možno nájsť v Remington' Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, s. 1418 a tento opis sa tu zahŕňa formou odkazu.
Liekové prekurzory” sa tu uvažujú tak, že zahŕňajú akékoľvek kovalentne viazané nosiče, ktoré uvoľňujú aktívny materský liek podľa všeobecného vzorca I in vivo, ak sa tento prekurzor podáva cicavcovi. Prekurzory zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravia modifikáciou funkčných skupín prítomných v zlúčenine takým spôsobom, že sa tieto modifikácie štiepia, buď pri rutinnej manipulácii alebo in vivo na materskú zlúčeninu. Prekurzory zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých sa hydroxylové skupiny, aminoskupiny alebo tioskupiny viažu na akúkoľvek skupinu a pri podaní prekurzora zlúčeniny všeobecného vzorca I cicavcovi sa odštepujú za získania voľnej hydroxylovej skupiny, voľnej aminoskupiny alebo voľnej tioskupiny. Príklady prekurzorov zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, acetátové, mravčanové a benzoátové deriváty alkoholu a amínových funkčných skupín v zlúčeninách všeobecného vzorca I a podobne.
Stabilná zlúčenina a stabilná štruktúra” opisujú, že zlúčenina je dostatočne robustná, aby sa zachovala pri izolácii pri použiteľnom stupni čistoty z reakčnej zmesi a pri príprave účinného terapeutického prostriedku.
Spôsoby prípravy
Pri opise podrobností tohto vynálezu sa používajú nasledujúce skratky, ktoré majú nasledujúce významy.
Reagujúce zložky
| MCPBA | m-chlórperoxybenzoová kyselina |
| DIBAL | diizobutylalumíniumhydrid |
| Et3N | trietylamín |
| TFA | kyselina trifluóroctová |
| ĽAH | lítiumalumíniumhydrid |
| NBS | N-brómsukcínimid |
| Red-AI | nátrium-bis(2-metoxyetoxy)alumíniumhydrid |
| Pd2dba3 | tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) |
| ACE-CI | 2-chlóretylchlórmravčan |
| Rozpúšťadlá | |
| THF | tetrahydrofurán |
| MeOH | metanol |
| EtOH | etanol |
| EtOAc | etylacetát |
| HOAc | kyselina octová |
| DMF | dimetylformamid |
| DMSO | dimetylsulfoxid |
| DME | dimetoxyetán |
| Et2O | dietyléter |
| iPrOH | izopropanol |
| MEK | metyl(etyl)ketón |
| Ostatné | |
| Ar | aryl |
| Ph | fenyl |
| Me | metyl |
| Et | etyl |
| NMR | nukleárna magnetická rezonancia |
| MHz | megahertz |
| BOC | terc-butoxykarbonyl |
| CBZ | benzyloxykarbonyl |
| Bn | benzyl |
| Bu | butyl |
| Pr | propyl |
| cat. | katalytické množstvo |
| ml | mililiter |
| nM | nanometer |
| PPm | častí z miliónu |
| mmol | milimol |
| mg | miligram |
| g | gram |
| kg | kilogram |
| TLC | chromatografia na tenkej vrstve |
| HPLC | vysokotlaková kvapalinová chromatografia |
| RPM | otáčky za min |
| rt | teplota miestnosti |
| aq. | vodný |
| sat. | nasýtený |
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť mnohými spôsobmi dobre známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore organických príprav. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť spôsobmi opísanými nižšie spolu so syntetickými spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore syntetickej organickej chémie alebo modifikáciami týchto spôsobov podľa uváženia toho, kto má skúsenosti v odbore. Preferované spôsoby zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, tie, ktoré sa opisujú nižšie. Všetky citácie sa tu zahŕňajú ako celok formou odkazu.
Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť reakciami a spôsobmi opísanými v tejto časti. Reakcie sa uskutočňujú v rozpúšťadlách vhodných pre reakčné zložky a látky, ktoré sa používajú, a sú vhodné pre uskutočňované transformácie. Pri opise syntetických spôsobov nižšie sa tiež uvažuje, že všetky reakčné podmienky vrátane voľby rozpúšťadiel, reakčnej atmosféry, reakčnej teploty, trvania experimentu a spôsobov spracovania sa volia tak, aby boli štandardnými podmienkami pre tú reakciu, ktoré môže ľahko rozpoznať ten, kto má skúsenosti v odbore. Ten, kto má skúsenosti v odbore organickej syntézy uvažuje, že funkčné skupiny prítomné na rôznych častiach molekuly musia byť kompatibilné s reakčnými zložkami a navrhovanými reakciami. Tieto obmedzenia na substituenty, ktoré sú kompatibilné s reakčnými podmienkami, sú ľahko zrejmé tomu, kto má skúsenosti v odbore, a v prípade potreby je potrebné použiť alternatívne spôsoby.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu sa môže uskutočniť konvergentným alebo sekvenčným syntetickým spôsobom. Podrobné syntetické prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I ukazujú nasledujúce reakčné schémy. Zručnosti pri požadovanej príprave a purifikácii zlúčenín všeobecného vzorca I a medziproduktov, ktoré vedú k týmto zlúčeninám sú známe v odbore. Purifikačné spôsoby zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, chromatografíu s normálnymi alebo reverznými fázami, kryštalizáciu a destiláciu.
Nižšie sa znázorňuje niekoľko spôsobov prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu v schémach a príkladoch. Substitúcie sú podľa opisov a definícií vyššie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom n = 1 a m = 1 možno pripraviť podľa opisu v schéme 1. Ochrana anilínu II BOC2O a báz, ako je trietylamín, poskytuje karbamátový medziprodukt, ktorý slúži na priamu nasledujúcu deprotonizáciu secBuLi (TMEDA, -78 °C, v éteri) na priľahlej väzbe arylovej skupiny s atómom vodíka [pozri P. Beak a kol., Tetrahedron Lett., 30, 1197 (1989) a M. Iwao a kol, Heterocycles, 34, 1031 (1992)]. Po pridaní elektrofilného prostriedku, ako je N,Ndimetylformamid, sa získajú aldehydy III. Horner-Emmonsova reakcia aldehydov III s príslušným fosfonátom IV za prítomnosti bázy poskytuje α,β-nenasýtené estery (V), v ktorých možno geometriu olefínu riadiť povahou fosfonátu IV a podmienkami reakcie. Napríklad reakcia za štandardných podmienok s použitím fosfonátu IV, v ktorom R' je metylová skupina alebo etylová skupina, a hydridu sodného ako bázy vedie k V s E-olefínovou geometriou, ktorý je takmer jediným produktom. Alternatívne pri použití fosfonátu IV, v ktorom R' je 2,2,2-trifluóretylová skupina alebo arylová skupina, s tvorbou jeho enolátu s kálium-hexametyldisilazidom alebo s uhličitanom draselným a 18-crown-6 a reakcia s aldehydom III vedie k V s geometriou Z-olefínu ako takmer jediného produktu [pozri W. C. Still, a kol, Tetrahedron Let., 24, 4405 (1983) ohľadne prehľadu Z-selektívnych Hornerových-Emmonsových reakcií, pozri M. Jiro, Trends Org. Chem., 7, 63 (1998)]. Olefíny V môžu slúžiť ako dipolarofilné látky v
1,3-dipolárnych cykloadíciách s príslušnými azometinylidmi za získania pyrolidónov VII (ohľadne prehľadu 1,3-dipolárnej cykloadície azometinylidov pozri 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, A. Padwa, red., Wiley-lnterscience, New York, 1984). Požadovaný azometinylid možno získať niekoľkými spôsobmi, z ktorých dva preferované spôsoby sa opisujú. Komerčne dostupný terciárny amín (VI) sa môže spracovať roztokom kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride (5 až 25 molárnych %) za získania požadovaného azometinylidu a potom nastane 1,3-dipolárna cykloadícia pri teplote miestnosti alebo pri teplote refluxu za získania VII. Alternatívne možno variť pod spätným chladičom N-benzylglycín s paraformaldehydom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo benzén, za získania azometinylidu. Tieto spôsoby poskytujú VII, kde je pyrolidínový dusík chránený benzylovou skupinou, 1,3-Dipolárna cykloadícia je stereošpecifická v tom zmysle, že stereochémia olefínu je zachovaná a prevádza sa do príslušnej stereochémie pyrolidínových produktov. E-olefíny sa tak podrobujú cyklizácii za získania pyrolidínov VII s konfiguráciou trans 3,4-substituentov na pyrolidínovom kruhu a Z-olefíny sa podrobujú cyklizácii za získania pyrolidínov VII s konfiguráciou cis 3,4-substituentov na tomto kruhu. Odstránenie skupiny BOC za kyslých podmienok, napríklad kyselinou trifluóroctovou, poskytuje anilín, ktorý sa môže podrobiť kondenzácii s uzavretím kruhu na esterovej skupine, buď pri zahrievaní alebo bez zahrievania za prítomnosti kyseliny, ako je kyselina ptoluénsulfónová, za získania tetracyklických zlúčenín VIII.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých n = 1 a m = 1 a R6a a R6b spolu tvoria karbonylovú skupinu, to jest zlúčeniny IX, sa pripravia odstránením Nbenzylovej skupiny VIII, buď katalytickou hydrogenáciou katalyzátorom paládium na uhlíku alebo hydroxid paladnatý na uhlíku, alebo reakciou s a-chlóretylchlórmravčanom (ACE-CI) s nasledujúcim varom pod spätným chladičom v metanole a potom N-alkyláciou sekundárneho amínu príslušným R1l a príslušnou bázou, ako je uhličitan draselný. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých n = 1am = 1a v ktorých R6a a R6b sú atómy vodíka, to jest zlúčeniny XI, možno tiež pripraviť z VIII. Po odstránení N-benzylovej skupiny, ako sa tu opisuje, môže nasledovať ochrana sekundárneho amínu, napríklad ako BOC karbamátu, reakciou s BOC2O za získania X. Alternatívne môže X vzniknúť priamo z VIII uskutočnením katalytickej hydrogenácie na katalyzátore hydroxid paladnatý na uhlíku za prítomnosti BOC2O. Redukcia laktámovej karbonylovej skupiny redukčným prostriedkom, ako je borantetrahydrofuránový komplex alebo DIBAL, s nasledujúcou deprotekciou BOC a Nalkyláciou, ako sa opisuje vyššie, poskytuje tetracyklické zlúčeniny XI.
Alternatívne možno zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých n = 1 a m = 1 a v ktorých je pripojenie kruhu v polohe cis, pripraviť podľa opisu v schéme 2. Aldehydy III pripravené podľa opisu v schéme 1 možno kondenzovať dimetyl- alebo dietylmalonátom za prítomnosti katalytického množstva piperidínu alebo piperidinbenzoátu s odobratím vody a za získania α,β-nenasýteného diesteru. Odstránenie skupiny BOC za kyslých podmienok a následná kondenzácia s uzavretím kruhu, ktorá nastáva spontánne alebo pôsobením tepla, poskytuje tricyklické zlúčeniny XII. 1,3Dipolárna cykloadícia tohto substrátu s príslušne vytvoreným azometinylidom, ako sa opisuje v schéme 1, poskytuje tetracyklické zlúčeniny XIII s pripojením kruhu v polohe cis. Dekarboxyláciu možno uskutočniť bázickou hydrolýzou s nasledujúcim zahrievaním výslednej kyseliny, ako je var pod spätným chladičom v dioxáne, alebo zahrievaním esteru XIII pri kyslých podmienkach za získania zlúčeniny XIV, ktorá uchováva pripojenie kruhu v polohe cis. Tetracyklické zlúčeniny XIV možno previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom n = 1 a m = 1, kde pripojenie kruhu je v polohe cis a R6 a R6a spolu tvoria karbonylovú skupinu, to jest na zlúčeniny XV, spôsobmi opísanými v schéme 1. Podobne možno zlúčeniny XIV previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom n = 1 a m = 1, kde pripojenie kruhu je v polohe cis a substituenty R6a a R6b sú atómy vodíka, to jest na zlúčeniny XVII, spôsobmi opísanými v schéme 1.
100
Schéma 1
1) boc2o
O
R'O~P^,C02R (IV) R’O báza
N-benzylglycin , (CH2O)n zahriatie alebo
TMS N Ph (VI) J
MeO kat. TFA, CH2C12
1) H2, Pd/C alebo ACE-CI, potom MeOH, reflux
2) R1I, báza )H2, Pd/C, alebo ACE-CI
potomMeOH, reflux 2)BOC2O
(X)
1) BHj-THF
2) TFA
3) 3)R1I, báza
(XI)
101
Alternatívne spôsob prípravy tricyklických esterov XII sa opisuje v schéme 3. Kondenzácia anilínov II trimetyl- alebo trietyl-metántrikarboxylátom pri zvýšenej teplote poskytuje tricyklické estery XVIII. Prevedenie hydroxylovej skupiny na atóm chlóru možno uskutočniť oxychloridom fosforečným a trietylamínom pri zvýšenej teplote. Chlór možno redukovať za získania zlúčenín XII, napríklad spracovaním tributylstannumhydridom (pozri W. P. Neumann, Synthesis, 1987, 665). Zlúčeniny XII možno potom previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa opisu v schéme 2.
102
Schéma 2
(ΠΓ)
i) ro2c^co2r piperidin (-H2O)
2) TFA
(ΧΠ)
TMS N Ph (VI)
J
MeO kat. TFA, CH2C12
N-benzylglycín, (CH2O)n zahr. alebo
KOH, potom, zahr. (-CO2)
-----------» alebo 3N HCI/dioxán zahr. (-CO2)
1) H2, Pd/C alebo ACE-CI pot, MeOH, reflux
2) R1|, báza
1) H2, Pd/C, alebo ACE-CI pot, MeOH, reflux
2) BOC2O
| BOC | ||
| —N | ||
| /V | ||
| i T | ΓΗ |
1) bh3-thf
| R1 | ||
| R\ | 15/ | —-N |
| 1 T | ΓΗ |
2) TFA
3) R1, báza (XVI) (XVII)
103
Schéma 3
1) POC13, Et3N zahr.
2) nBujSnH, AJBN
Zlúčeniny XII možno použiť pri alternatívnom spôsobe prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom n = 1 a m = 1, ako opisuje schéma 4. Michaelova adícia nukleofilných zložiek, ako je kyanidový ión alebo nitrometánový anión, na XII poskytuje zlúčeniny XIX. Redukcia primárneho amínu katalytickou hydrogenáciou alebo v prípade nitrometánového aduktu redukčnými prostriedkami, ako je chlorid cinatý, môže predchádzať kondenzácii s uzavretím kruhu za podmienok zahriatia pri kyslej katalýze alebo bez nej za získania tetracyklických bislaktámov (XX). Selektívnu redukciu menej bráneného sekundárneho laktámu možno uskutočniť boránom za riadených podmienok alebo derivatizáciou sekundárneho laktámu oxychloridom fosforečným alebo trietyloxónium-tetrafluórborátom s nasledujúcou redukciou nátriumbórhydridom. N-alkylácia výsledného sekundárneho amínu, ako opisuje schéma 1, poskytuje zlúčeniny IX. Alternatívne možno XX vyčerpávajúcim spôsobom redukovať s použitím boránu alebo l_AH a následne N-alkylovať podľa opisu za získania zlúčenín XI.
104
Schéma 4
KCNalebo
CH3NO2 báza
| R9 Nuc s I J | 1)H2, Pd/C alebo |
| RSrW | A02R SnCI2 |
| L | |
| AA/ | X) |
| 2) zahriatie (-ROH) | |
| (XIX) |
Nuc = CN, CH2NO,
1) BH3 alebo
POCI3 potom NaBH4
2) R1I, báza
1) BH3 nebo L AH \2) R1 L báza.
Zlúčeniny XII možno tiež použiť pri alternatívnom spôsobe prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom n = 1 a m = 1 a uzavretie kruhu je v polohe cis, ako opisuje schéma 5. Chlorácia XVIII oxychloridom fosforečným poskytuje chlórovaný analóg, ktorý možno vytesniť príslušnými nukleofilnými prostriedkami, ako je kyanidový ión alebo nitrometánový anión za získania XXI. Katalytická hydrogenácia a následná kondenzácia s uzavretím kruhu poskytuje cis-kondenzovaný tetracyklický bislaktám XXII, v ktorom je príslušná stereochémia určená adíciou vodíka na dvojitú väzbu. Podľa spôsobov opísaných v schéme 4 možno bislaktámy XXII previesť na cis-kondenzované tetracyklické zlúčeniny XV a XVII.
105
Schéma 5
1) H21 Pd/C;
2) žäÍŤr. (-ROH)
Nuc = CN, CH2NO2
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom n = 1 a m = 2 alebo v ktorom n = 2 a m = 1 a v ktorom kondenzácia kruhu je v polohe cis, možno pripraviť podľa opisu v nasledujúcich schémach. Ako sa opisuje v schéme 6, XII možno podrobiť [3+2] cykloadícii s 2-[(trimetylsilyl)metyl]-2-propén-1-yl-acetátom XXIII za prítomnosti rôznych paládiových katalyzátorov, ako je (Ph3P)4Pd, (Pľi3P)4Pd/dppe, Pd(OAc)2 a PPth alebo Pd (OAc)2 a P(OR)3 za získania cyklopentán-kondenzovanej zlúčeniny s jednou exo-metylénovou skupinou [pozri B. M. Trost, a kol., J. Am. Chem. Soc., 105, 2315 (1983)]. Oxidatívne štiepenie exo-metylénového zvyšku, napríklad ozónom alebo oxidom osmičelým a jodistanom sodným, poskytuje tetracyklické
106 cyklopentanóny XXIV s pripojením kruhu cis. Dekarboxyláciu možno uskutočniť podľa opisu vyššie bázickou hydrolýzou s nasledujúcim zahriatím, napríklad pri vare pod spätným chladičom v dioxáne, za získania XXV. Rozšírenie kruhu so zavedením dusíkatej skupiny možno uskutočniť niekoľkými spôsobmi. Napríklad Schmidtov prešmyk [ako opisuje P. A. S. Smith, J. Am. Chem. Soc., 1984, 320] sa uskutoční spracovaním karbonylového derivátu XXV nitridom sodným a kyselinou metánsulfónovou za získania zmesi bicyklických laktámov XXVI a XXVII. Alternatívne možno túto transformáciu uskutočniť za podmienok Hoffmannovho prešmyku (pozri napríklad S. Y. Dike, a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383) počiatočnou tvorbou oxímového derivátu XXV spracovaním hydroxylamín-hydrochloridom. Následný prešmyk na laktám sa účinne uskutoční zahrievaním v kyseline polyfosforečnej za získania zmesi laktámov XXVI a XXVII.
107
Schéma 6
i)
Pd kataL rozp.. 60-100 °C
KOH, zahr. (-K2O)
TMS
oac (xxm)
2) ozón alebo OSO4, NaIO4
Prevedenie laktámov XXVI a XXVII na zlúčeniny všeobecného vzorca I možno uskutočniť podľa opisu v schéme 7. Ako opisuje schéma 4, selektívna redukcia sekundárneho laktámu XXVI alebo XXVII s nasledujúcou N-alkyláciou vedie k tetracyklickým zlúčeninám XXVIII respektíve XXX. Taktiež podľa opisu v schéme 4 poskytuje úplná redukcia XXVI alebo XXVII s nasledujúcou N-alkyláciou zlúčeniny XXIX alebo XXXI.
Alternatívne možno zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých n = 1 a m = 2 alebo n = 2 a m = 1 a pripojenie kruhu je trans, pripraviť podľa opisu v schéme 8. Eolefín XXXII pripravený podľa opisu v schéme 1 možno podrobiť paládiom katalyzovanej [3+2] cykloadícii 2-[(trimetylsilyl)metyl]-2-propén-1-yl-acetátom XXIII,
108 ako opisuje schéma 6, s následným oxidatívnym štiepením na ketón XXXIII, v ktorom sa zachováva E-olefínové usporiadanie v produkte za získania transcyklopentanónovej stereochémie. Deprotekcia BOC karbamátu za kyslých podmienok s nasledujúcou kondenzáciou s uzavretím kruhu za podmienok zahrievania pri kyslej katalýze alebo bez nej poskytuje tetracyklické zlúčeniny XXXIV. Rozšírenie kruhu so zavedením dusíkatej funkčnej skupiny možno uskutočniť niekoľkými spôsobmi, ako opisuje schéma 6. Napríklad Schmidtov prešmyk sa uskutočňuje spracovaním karbonylového derivátu XXXIV nitridom sodným a kyselinou metánsulfónovou za získania zmesi bicyklických laktámov XXXV a XXXVI. Alternatívne možno túto transformáciu uskutočniť za podmienok Hoffmannovho prešmyku tvorbou oxímového derivátu XXXIV spracovaním hydroxylamínhydrochloridom. Nasledujúci prešmyk na laktám sa účinne uskutoční zahrievaním v polyfosforečnej kyseline za získania laktámov XXXV a XXXVI. Podľa spôsobov opísaných v predošlých schémach možno XXXV a XXXVI previesť na konečné zlúčeniny XXXVII respektíve XXXVIII, kde v závislosti od podmienok redukcie laktámu môžu R6a a R6b byť atómami vodíka alebo môžu spolu tvoriť karbonylový zvyšok.
109
Schéma 7
(XXXI)
110
Schéma 8
i)
Pd katal., rozp.. 60-100 °C
TMS
OAc (ΧΧΠΊ)
NaN3> MeSOjH;
2) ozón alebo
OSO4, NaIO4
alebo
1) NH2OH HCI
2) PPA, zahr.
Anilíny II, ktoré sa používajú ako východiskové látky pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, sú ľahko dostupné mnohými spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore prípravy organických zlúčenín. Mnohé z východiskových anilínov
II sú tiež komerčne dostupné, hlavne pokiaľ sú substituenty R7, R8 a R9 atómy vodíka,
111 ako v prípade 1,2,3,4-tetrahydrochinolínu (X = CH2). Niektoré spôsoby, ktoré možno použiť na prípravu anilínu II, sa opisujú v nasledujúcich schémach. Schéma 9 ukazuje spôsoby prípravy anilínu II, v ktorých X je O alebo S. Ľahko dostupné oaminofenoly alebo tiofenoly XXXIX môžu byť O- alebo S-alkylované brómacetátom za prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný alebo uhličitan draselný. Následné zahriatie poskytuje laktámy XL. Laktámy XL možno tiež pripraviť podobnými krokmi s použitím analogických o-nitrofenolov alebo tiofenolov ako východiskových látok a pridaním ďalšieho kroku redukcie nitroskupiny po kroku O- alebo S-alkylácie. Laktámy XL možno ľahko redukovať mnohými redukčnými prostriedkami, ako je borán, LAH, DIBAL atď. za získania anilínov II, v ktorých X je atóm kyslíka alebo atóm síry. Alternatívne poskytuje spracovanie α-halogénnitrobenzénov XLI 2-hydroxy- alebo 2merkaptoacetáty XLII za prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín alebo uhličitan draselný, nitroestery XLIII. Redukcia nitroskupiny mnohými spôsobmi, napríklad katalytickou hydrogenáciou na paládiovom katalyzátore alebo spracovaním chloridom cínatým, poskytuje anilín, ktorý buď samovoľne alebo zahriatím poskytuje laktámy XL. Redukcia laktámov, ako sa opisuje, potom poskytuje anilíny II, v ktorých X je atóm kyslíka alebo atóm síry.
112
Schéma 9
(XXXIX)
báza
2) zahr. (ROH)
x = o,s
- X = O,S
(XLI)
O
1)HXx^Avqr báza (XLII)
NO2 (X = o, S)
(XLIU) x = o,s
1) H2, Pd/C alebo SnCI2
2) zahr. (-ROlí?
3) BH3 alebo LAH
Schéma 10
(XXXIX) x=o, s
(M
113
Na prípravu anilínov II, v ktorých X je skupina OCH2 alebo SCH2, možno použiť chemické reakcie veľmi podobné tým, ktoré sa opisujú v schéme 10. o-Aminofenoly alebo tiofenoly XXXIX môžu byť O- alebo S-alkylované brómpropionátom XLIV za prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný alebo uhličitan draselný. Nasledujúce zahrievanie poskytuje sedemčlenné laktámy XLV. Laktámy XLV možno ľahko redukovať mnohými redukčnými prostriedkami, ako je borán, LAH, DIBAL atď. za získania anilínov II, v ktorých X je OCH2 alebo SCH2. Alternatívne poskytuje spracovanie α-halogénnitrobenzénov XLI 3-hydroxy alebo 3-merkaptopropionátmi SLVI za prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín alebo uhličitan draselný, nitroestery XLVII. Redukcia nitroskupiny mnohými spôsobmi, napríklad katalytickou hydrogenáciou na paládiovom katalyzátore alebo spracovaním chloridom cínatým poskytuje anilín, ktorý buď samovoľne alebo zahriatím poskytuje laktámy XLV. Redukcia laktámov, ako sa opisuje, potom poskytuje anilíny II, v ktorých X je OCH2 alebo SCH2. Alternatívne možno vytesniť XLI alkoholom alebo tiolom XLVIII za získania XLIX. Redukcia nitroskupiny s nasledujúcou intramolekulárnou N-alkyláciou za pôsobenia bázických a/alebo tepelných podmienok poskytuje anilíny II, v ktorých X je OCH2 alebo SCH2.
Anilíny II, v ktorých X je CH2O alebo CH2S, možno pripraviť podľa opisu v schéme 11. o-Aminobenzylalkoholy a benzyltioly (L) možno získať spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore, napríklad benzylalkoholy sa ľahko získajú redukciou príslušných derivátov antranilovej kyseliny. O- alebo S-alkylácia brómacetátmi za prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný alebo kálium-terc-butoxid, poskytuje medziprodukt, ktorý sa môže pri zahriatí podrobiť kondenzácii s uzavretím kruhu za získania sedemčlenných laktámov Ll. Redukcia laktámu, ako sa opisuje vyššie, poskytuje anilíny II, v ktorých X je CH2O alebo CH2S. Alternatívne poskytuje radikálna bromácia o-nitrotoluénov Lll s následným vytesnením hydroxy- alebo merkaptoacetátom XLII za bázických podmienok nitroestery LIII. Redukcia nitroskupiny, kondenzácia s uzavretím kruhu a redukcia laktámu sa môže uskutočniť podľa opisu v predošlých schémach za získania anilínov II, v ktorých X je CH2O alebo CH2S.
114
Schéma 11
(L-Π)
| o 0 BrxAOR | R9 BH3 alebo R\/k lah | R9 RSÄ |
| báza | ||
| 2) zahr. (-ROH) | ||
| (LI) | (Π) | |
| x = ch2o, ch2s | x=ch2o,ch2s |
1) NBS, AIBN
(XLH) (X = O, S)
3) BH3 alebo
LAH
x = ch2o, ch2s
Alternatívu spôsobu opísaného v schémach 9 až 11 opisuje schéma 12. Estery LIV možno pripraviť spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore, vrátane niektorých zo spôsobov opísaných v schémach 9 až 11. Hydrolýza kyselinou poskytuje ester, ktorý pri reakcii za podmienok Friedel-Craftsovej acylácie (pozri Ed. G. A. Olah, Triedel-Crafts and Related Reactions”, J. Wiley and Sons, New York, 1964, diel 3, časti 1 a 2 alebo Chem. Rev., 1955, 229 alebo G. A. Olah, FriedelCrafts Chemistry”, Wiley Interscience, New York, 1973, ohľadne rôznych podmienok a spôsobov), napríklad silnými Lewisovými kyselinami (chlorid hlinitý, chlorid železitý atď.), poskytuje cyklické ketóny LV. Zavedenie dusíkatej funkčnej skupiny možno uskutočniť niekoľkými spôsobmi. Napríklad Schmidtov prešmyk (ako opisuje P. A. S. Smith, J. Am. Chem. Soc., 1948, 320) sa uskutoční spracovaním karbonylového derivátu LV nitridom sodným a kyselinou metánsulfónovou za získania laktámu LVI. Alternatívne možno túto transformáciu previesť za podmienok Hoffmannovho prešmyku (pozri napríklad S. Y. Dike, a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383) tvorbou oxímového derivátu LV spracovaním hydroxylamín-hydrochloridom. Následný prešmyk na laktám sa účinne uskutoční zahrievaním v polyfosforečnej kyseline za
115 získania laktámu LVI. Redukciu laktámu LVI možno uskutočniť mnohými redukčnými prostriedkami, napríklad borán-tetrahydrofuránovým komplexom, LAH a podobne za získania anilínových medziproduktov II.
Schéma 12
NaN3, MeSO3H;
alebo
1) NH2OH.HCI
2) PPA, zahr.
X = CH2,CH2CH2, O, S och2> sch2, ch2o, ch2s x = ch2) ch2ch2, o, s och2, sch2, ch2o, ch2s
BH3 alebo LAH
x = ch2,ch2ch2) o, s och2, sch2, ch2o, ch2s x = ch2, ch2ch2, o, s och2, sch2, ch2o, ch2s
Príprava anilínov II, v ktorých X je NR10, CH2NR10, NR10CH2, CONH alebo NHCO je znázornená v schéme 13. N-Acylácia ľahko dostupných o-nitroanilínov LVII chlóracetyl-chloridom LVIII za prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín, poskytuje amid. Redukcia nitroskupiny a uzavretie kruhu za bázických alebo tepelných podmienok poskytuje anilín II, v ktorom X je NHCO. o-Nitroanilíny LIX, ktoré možno odvodiť z N-alkylácie LVII alebo vytesnením o-fluór- alebo o-chlór-nitrobenzénu R10NH2 možno N-acylovať LX, kde n” je 1 alebo 2. Redukcia nitroskupiny a uzavretie kruhu poskytuje amidy LXI. Redukcia amidu boránom alebo LAH potom poskytuje anilíny II, v ktorých X je NR10CH2 alebo NR10. N-Alkylácia aminoesteru LXIII benzylbromidom LXII poskytuje benzylamínový medziprodukt. Alternatívne možno tento benzylamínový medziprodukt tiež získať redukčnou amináciou príslušného onitrobenzaldehydu pôsobením LXIII za prítomnosti kyseliny octovej a zdroja hydridu, ako je nátriumkyanobórhydrid alebo nátriumtriacetoxybórhydrid. N-Alkylácia pôsobením R10l a bázy alebo redukčná aminácia poskytuje LXIV. Redukcia
116 nitroskupiny a uzavretie kruhu poskytuje amid, ktorý možno redukovať boránom alebo ĽAH za získania anilínu II, v ktorom X je CH2NR10. N-Acylácia amínu LXVI chloridom kyseliny LXV chloridom kyseliny LXV za prítomnosti bázy, ako je trietylamín, poskytuje amid LXVII. Redukcia nitroskupiny a uzavretie kruhu poskytuje anilín II, v ktorom X je CONH.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I s ďalšou rôznosťou funkčných skupín aromatického kruhu A tetracyklickej zlúčeniny je znázornená v nasledujúcich schémach. Ako ukazuje schéma 4, bromácia zlúčenín (LXVIII, R8 = H) (v ktorých R6a a R6b všeobecného vzorca I sú atómy vodíka) pri ochrane amínu, napríklad chrániacimi skupinami Boe alebo CBZ, napríklad pôsobením NBS v dimetylformamide, poskytuje R8 brómované deriváty LXIX. Tieto aktivované arylové deriváty LXIX pôsobia ako znamenité protiklady pre mnoho dôležitých syntetických transformácií.
117
Schéma 13
(LVII)
o
i) ci^X
Cl báza (LVIII) .
2) H2 Pd/C alebo SnCI2
3) báza, zahr.
(H)(X = NHCO)
báza (LXIII)
------------»
2) R10l, báza
(LXIV) (Π)
Napríklad biarylové spájanie sa uskutoční za podmienok Suzukiho spájania.
Ohľadne prehľadu a hlavných odkazov na spájacie reakcie katalyzované paládiom pozri N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 2457. Jeden taký spôsob zahŕňa
118 spracovanie arylbromidu LXIX arylborónovou kyselinou obsahujúcou funkčnú skupinu LXX za prítomnosti katalytických zložiek Pd(0), ako je Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 a vhodného ligandu, ako je trifenylfosfín, trifenylarzín atď. alebo iného katalyzátora Pd(0) a bázy, ako je uhličitan sodný, uhličitan bárnatý alebo trietylamin vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, toluén, tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo podobne za získania biarylových derivátov LXXI.
Schéma 14
(LXVm) (R8 = h, R6a, R6b = H)
NBS, DMF
katalyzátor Pd(0) Na2CO3 alebo Ba(OH)2 rozp., 60-100°C
Alternatívne umožňuje tvorba borónového esteru (to jest LXVIII, R8 = B(OR)2) z bromidového derivátu LXIX väčšiu diverzitu pri následnom spájaní tejto borónovej kyseliny s komerčne dostupnými halogénaromatickými derivátmi v podobnom spôsobe Suzukiho spájania, ako sa opisuje vyššie, na získanie zlúčenín LXXI. Jeden
119 takýto spôsob ukazuje schéma 15. Spracovanie bromidov LXIX paládiovým katalyzátorom, ako je Pd(PPh3)4 alebo Pd(PPh3)2CI2 vo vhodnej báze, preferovanou bázou je octan draselný, za prítomnosti diborónpinakolesteru LXXII poskytuje arylborónový ester LXXIII. Tento borónový ester sa môže podrobiť Suzukiho spájaniu priamo širokým radom komerčne dostupných arylbromidov LXXIV za obvyklých Suzukiho podmienok, ako opisuje schéma 13, za získania biarylových zlúčenín LXXI.
120
Schéma 15
(LXIX) katalyzátor Pd(0)
KOAc rozp., 60-100 °C
katalyzátor Pd(0)
Na2CO3 alebo Ba(OH)2 rozp., 60-100°C
Podobne biarylové spájanie derivátov LXXV znázorňuje schéma 16. Ochrana amínovej funkčnej skupiny sa musí uskutočniť pokiaľ R1 = H (pozri Greene a kol. ohľadne ochrany amínov). To sa ľahko uskutoční napríklad spracovaním derivátov LXXV (BOC)2O vo vodnom hydroxide sodnom a dioxáne. Následné Suzukiho spájanie množstvom arylborónových kyselín sa uskutoční podľa opisu vyššie v schéme 14 za získania biarylových aduktov LXXVI. Tento spôsob možno odporučiť pre R7, R8 a R9 bromid, jodid, trifláty a/alebo diazoderiváty (pozri N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 2457, ohľadne prehľadu arylových spájaní).
121
Schéma 16
(LXXV)
1) (BOC)2O, vodný NaOH
2) ArB(OH)2, katal. Pd(0) Na2CO3 alebo Ba(OH)2 rozp. 60-100°C
tiež pre R7, R8
R1=BOC
R,, Rg nebo R9 = Br, L θΤ£ N2 Ri = H
Navyše existuje široké rozmedzie spôsobov pre tvorbu funkčných skupín halogénaromatických, aryldiazóniových a aryltriflátových zlúčenín. Tieto spôsoby sú dobre známe tomu, kto má skúsenosti v odbore a opisujú ich napríklad S. P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 263, S. L. Buchwald a kol., J. Am. Chem. Soc., 1998, 9722, J. K. Stille a kol., J. Am. Chem. Soc., 1982, 7500. Medzi tieto spôsoby patrí biarylové spájanie, alkylácia, acylácia, aminácia a amidácia. Schopnosť paládiom katalyzovanej funkcionalizácie aromatických jadier sa hlboko skúmala v poslednom desaťročí. Znamenitý prehľad v tejto oblasti podáva J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis”, J. Wiley and Sons, New York, 1995.
Jeden taký príklad opisuje schéma 17, kde sa aromatický kruh A všeobecného vzorca I substituuje arylaminoskupinou. Spracovanie bromidu LXIX benzofenónimínom za prítomnosti katalyzátora paládium(O), ako je Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 alebo Pd(PPh3)2CI2 a vhodného ligandu, ako je BINAP alebo trifenylfosfín, a bázy, ako je NaOtBu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, toluén, tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo podobne, poskytuje imín, v ktorom sa dusík pripája k aromatickému kruhu. Hydrolýza tohto imínu, napríklad hydroxylamínom a octanom sodným v metanole, poskytuje anilín LXXVII. Tento anilín LXXVII možno spracovať radom komerčne dostupných arylbromidov LXXIV za prítomnosti
122 paládiového katalyzátora, ako je Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 alebo Pd(PPh3)2CI2, a vhodného ligandu, ako je BINAP alebo trifenylfosfín, a bázy, ako je nátrium-tercbutoxid, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, toluén, tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo podobne, za získania biarylanilínu LXVIII. Analogicky schéme 16 možno chemické reakcie opísané v schéme 17 tiež použiť na analógy LXIX, v ktorých skupiny R7 a R9 sú atóm brómu, atóm jódu, OTf atd’., za získania analógov LXXVIII, v ktorých je arylaminoskupina v polohe R7 alebo R9.
Schéma 17
(LXIX)
1) H2N=C(Ph)2 katal. Pd(0), ligand, báza rozp. , 60-100°C katal. Pd(0). ligand, báz^.
rozp., 60-100 °C
2) NH2OH. HCI
NaOAc, MeOH katal. Pd(0) ligand. báza rozp. 60-100°C
(LXXIV)
Ďalší príklad ukazuje schéma 18. Spracovanie anilínu LXXVII príslušným benzaldehydom LXXIX za prítomnosti vhodného redukčného prostriedku, ako je nátriumtriacetoxybórhydrid alebo nátriumkyanobórhydrid a za všeobecne mierne kyslých podmienok, ako je tomu za prítomnosti kyseliny octovej, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je 1,2-dichlóretán, tetrahydrofurán, metanol alebo acetonitril, poskytuje benzylamínové analógy LXXX. Alternatívny spôsob prípravy benzylaminov LXXX alebo α-substituovaných benzylaminov LXXXII vychádza z bromidov LXIX. Spracovanie bromidu LXIX benzylamínmi L, ktoré môžu byť chirálne, pokiaľ R10 je príslušná skupina, ako je alkylová skupina, za prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 alebo Pd(PPh3)2CI2, a vhodného ligandu, ako je BINAP
123 alebo trifenylfosfín, a bázy, ako je nátrium-terc-butoxid alebo uhličitan sodný, za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je dimetylformamid, toluén, tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo podobne, poskytuje benzylamíny LXXXII. Analogicky predchádzajúcim schémam možno chemické reakcie opísané v schéme 18 tiež použiť pre analógy LXXVII alebo LXIX, v ktorých skupiny R7 alebo R9 sú aminoskupina, atóm brómu, atóm jódu, OTf atď., za získania analógov LXXX alebo LXXXII, v ktorých je benzylaminoskupina v polohe R7 alebo R9.
Schéma 18
124
Ďalší príklad ukazuje schéma 19. Spracovanie bromidov LXIX príslušným benzylzinočnatým prostriedkom LXXXIII, ktorý možno získať zo zodpovedajúceho benzylhalidu za prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je Pd(PPh3)4· Pd(PPh3)2CI2 alebo Pd2(dba)3, a za prítomnosti alebo bez prítomnosti med’nej soli poskytuje deriváty LXXXIV, v ktorých R8 je benzylová skupina (pozri P. Knochel a kol., Chem. Rev., 93, 2117, (1993) a A. Weichert a kol., Syn. Lett. 1996, 473). Tieto chemické reakcie možno tiež rozšíriť tak, aby zahrňovali rôzne alkylzinočnaté a cykloalkylzinočnaté činidlá, ktoré možno získať zo zodpovedajúcich alkylhalidov a cykloalkylhalidov. Analogicky predchádzajúcim schémam možno tiež použiť chemické reakcie opísané v schéme 19 pre analógy LXIX, v ktorých skupiny R7 a R9 sú atóm brómu, atóm jódu, OTf atď., za získania analógov LXXXIV, v ktorých je benzylová alebo alkylová alebo cykloalkylová skupina v polohe R7 alebo R9.
Schéma 19
(LXIX) katal. Pd(0)
(LXXXIII)
Ďalší príklad ukazuje schéma 20. Zlúčeniny LXIX, v ktorých je X atóm brómu alebo prednostne atóm jódu, možno spracovať rôznymi fenolmi LXXXV za prítomnosti bázy, ako je uhličitan cézny a meďného katalyzátora, ako je CuPF6(CH3CN)4 za zvýšenej teploty za získania biaryléterov LXXXIV (pozri J. S. Sawyer, Tetrahedron, 56, 5045 (2000)). Analogicky predchádzajúcim schémam možno tiež použiť chemické reakcie opísané v schéme 20 pre analógy LXIX,
125 v ktorých skupiny R7 alebo R8 sú atóm brómu, atóm jódu, OTf atd’., za získania analógov LXXXVI, v ktorých je aryloxyskupina v polohe R7 alebo R9.
Schéma 20
(LXXXVI)
Zlúčeniny všeobecného vzorca I so substituovanými vedľajšími reťazcami R1 možno pripraviť podľa opisu v schéme 21. Alkylácia derivátov (I, R1 = H) halogénalkylesterom, ako je CICH2(CH2)pCO2Me, za prítomnosti jodidu sodného alebo jodidu draselného a bázy, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo podobne, v dioxáne alebo tetrahydrofuráne alebo inom takom rozpúšťadle za zahrievania (pozri R. A. Glennon a kol., Med. Chem. Res., 1996, 197) poskytuje R1 alkylované estery. Následná tvorba aktivovaných amidov LXXXVII sa uskutoční spracovaním esteru N,O-dimetylhydroxylamín-hydrochloridom a niektorou Lewisovou kyselinou, ako je trimetylalumínium alebo trietylalumínium v toluéne (pozri napríklad J. M. C. Golec a kol., Tetrahedron, 1994, 809), pri teplote 0 °C. Spracovanie amidu LXXXVII mnohými organokovovými činidlami, ako sú Grignardové činidlá R1aMgBr, alkyl- a aryllítiové činidlá, atd’. (pozri M. P. Sibi a kol., Tetrahedron Lett., 1992, 1941 a všeobecnejšie H. O. House, Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamín, Inc., Menlo Park, CA., 1972) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, éter atď. pri nízkych teplotách poskytuje substituované ketóny LXXXVIII.
126
Schéma 21
(I) (R1 =H)
1) C!CH2(CH2)pCO2R
2) MeNHOMeHCl
AlMe3,PhMe
1) RlaMgBr, THF
0°C
2) vodná HCI
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R6a a R6b spoločne predstavujú S, možno pripraviť podľa opisu v schéme 22. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R6a a R6b spoločne predstavujú O, sa spracujú Ľawesonovým činidlom alebo sulfidom fosforečným za získania tiolaktámov I, v ktorých R6a a R6b spolu tvoria S.
Schéma 22
(D (R6a,R6b =O) i^awesonovo činidlo nebo P2S5
(I) (R6a, R6b = S)
127
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých X je S(O)n, S(O)nCH2 a CH2S(O)n sa pripravia podľa schémy 23. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých X = S, SCH2 a CH2S možno ľahko oxidovať mnohými oxidačnými prostriedkami, ako je MCPBA, oxón a jodistan sodný. V závislosti od počtu ekvivalentov oxidačného činidla možno tiež reakciu meniť za získania zlúčenín I, v ktorých X je S(O)n, S(O)nCH2 a CH2S(O)n, kde n = 1 (sulfoxid) alebo n = 2 (sulfón).
Schéma 23
(I) (X = S(O)n, S(O)nCH2, CH2S(O)n)
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R6a je C1.4 alkylová skupina a R6b je atóm vodíka, možno pripraviť podľa schémy 24. Spracovanie zlúčeniny I, v ktorej R6a a R6b spolu tvoria karbonylovú skupinu, príslušným alkylceritým činidlom, ktoré sa pripraví in situ zo zodpovedajúceho alkyllítiového činidla alebo príslušného alkylového Grignardovho činidla, s nasledujúcou redukciou medziproduktu za kyslých podmienok bórhydridovým činidlom, ako je nátriumbórhydrid, poskytuje zlúčeniny I, v ktorých R6a je Ci-4 alkylová skupina a R6b je atóm vodíka (pozri S. Nukui a kol., J. Org. Chem., 1995, 60, 398 a J. Aube a kol., Heterocycles, 35, 1141 (1993). Alternatívne spracovanie I, kde R6a a R6b spolu predstavujú karbonylovú skupinu, príslušným dialkyltitanocénom (pozri N. A. Petasis a kol., Tetrahedron Lett., 36. 2393 (1995) a citácia v tejto práci) poskytujú aminoolefín, ktorý možno redukovať nátriumbórhydridom za kyslých podmienok za získania zlúčenín I, v ktorých R6a je Ci4 alkylová skupina a R6b je atóm vodíka.
128
Schéma 24
1) R6aLi, CeCI3 alebo R6aMgBr. potom H+, NaBH4
--alebo
2) (CsH5)2 Ti(R6a)2 potom H+, NaBH4
(I) R6a = C1-4 alkyl, R6b = H
Príklady uskutočnenia vynálezu
Podrobné spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I sa znázorňujú nasledujúcimi príkladmi. Je však potrebné si uvedomiť, že sa tento vynález neobmedzuje na konkrétne podrobnosti týchto príkladov. Tieto príklady majú znázorňovať obsah tohto vynálezu, ale nezamýšľajú sa tak, že by tento jeho obsah obmedzovali.
129
Príklad 1
Hydrochlorid (±)-trans-10-benzyl-5,6,9,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ijJpyrolo[3,4-c]chinolín-8(8aH)-ónu
HC1
Časť A terc-Butyl-3,4-dihydro-1(2H)-chinolínkarboxylát
K roztoku 1,2,3,4-tetrahydrochinolínu (20,0 g, 0,15 mol) v 300 ml metylénchloridu sa pri teplote okolia pridá di-terc-butyl-dikarbonát (36,0 g, 0,165 mol) a trietylamín (23,0 mol, 0,165 mol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 42 °C počas 24 h. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu okolia a metylénchlorid sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát 8:1) za získania 25,4 g (72 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,66 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
7,15 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,75-3,71 (m, 2H), 2,78 (zdaní, t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,94 (zdaní, kvintet, 2H, J = 6,0 Hz), 1,54 (s, 9H).
Časť B terc-Butyl-8-formyl-3,4-dihydro-1(2H)-chinolínkarboxylát
K roztoku terc-butyl-3,4-dihydro-1(2H)-chinolín-karboxylátu (10,3 g, 44,1 mmol) v 200 ml dietyléteru sa pri teplote -78 °C pridá Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamín (7,98 ml, 52,9 mmol) a potom sek-butyllítium (40,7 ml 1,3 M roztoku v cyklohexáne, 52,9
130 mmol) po kvapkách z oddeľovacieho lievika. Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 h a v priebehu tohto času sa tvorí zrazenina. Po kvapkách sa pridáva N,Ndimetylformamid (5,1 ml, 66,1 mmol) v 10 ml dietyléteru a výsledná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 h a v priebehu tohto času zrazenina z veľkej časti vymizne. Reakcia sa ukončí prídavkom 25 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a zmes sa zriedi vodou a etylacetátom. Organické podiely sa premyjú 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodný roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát 5:1) za získania 5,7 g (50 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme svetložltej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 9,98 (široký s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,50-4,30 (veľmi široký m, 1H), 3,30-3,10 (veľmi široký m, 1H), 2,86 (zdaní, t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,06-
1,95 (široký m, 2H), 1,44 (široký s, 9H).
Časť C terc-Butyl-8-[(1E)-3-etoxy-3-oxo-1-propenyl]-3,4-dihydro-1(2H)-chinolínkarboxylát
Hydrid sodný (0,50 g 60 % disperzie v minerálnom oleji, 12,6 mmol) sa premyje 10 ml hexánu a suspenduje v 30 ml tetrahydrofuránu. K tejto suspenzii sa pridá trietyl-fosfonoacetát (2,52 ml, 12,6 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 30 min a v priebehu tohto času sa dosiahne homogenizácia roztoku. K tomuto roztoku sa pridá terc-butyl-8-formyl-3,4-dihydro-1(2H)-chinolínkarboxylát (3,0 g, 11,5 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú vrstvou silikagélu a odparia vo vákuu za získania 3,7 g (97 %) zlúčeniny podľa nadpisu, ktorá sa použije bez purifikácie.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,74 (d, 1 H, J = 16,1 Hz), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,42 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 4,50-4,35 (široký m, 1H), 4,27 (dq, 2H, J = 7,2, 2,4 Hz), 3,15-3,00 (široký s, 1H), 2,79-2,74 (m, 2H), 2,22-
2,10 (široký m, 1H), 1,89-1,78 (široký s, 1H), 1,39 (široký s, 9H), 1,33 (t, 3H).
131
Časť D (±)-trans-terc-Butyl-8-[1-benzyl-4-(etoxykarbonyl)-3-pyrolidinyl]-3,4-dihydro-1(2H)chinolínkarboxylát
K roztoku terc-butyl-8-[(1 E)-3-etoxy-3-oxo-1-propenyl]-3,4-dihydro-1 (2H)chinolínkarboxylátu (2,55 g, 7,7 mmol) v 50 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá N-(metoxymetyl)-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamín (4,6 g, 19,3 mmol) a kyselina trifluóroctová (0,24 mol, 3,1 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a roztok sa nechá miešať pri teplote okolia počas 24 h. Metylénchlorid sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát 5:1) za získania 3,0 g (83 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej látky.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 465,3 (M+H)+.
Časť E
Hydrochlorid (±)-trans-10-benzyl-5,6,9,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-8(8aH)-ónu
K roztoku (±)-trans-10-terc-butyl-8-[1-benzyl-4-(etoxykarbonyl)-3-pyrolidinyl]-
3,4-dihydro-1(2H)-chinolínkarboxylátu (0,40 g, 0,86 mmol) v 20 mi metylénchloridu sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti počas 2 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu za získania 0,30 g olejovitej kvapaliny. Tento zvyšok (0,30 g, 0,82 mmol) sa rozpustí v 20 ml absolútneho etanolu a potom sa pridá monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (173 mg, 0,91 mmol) a roztok sa mieša pri teplote 80 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, zriedi etylacetátom, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí vo vákuu za získania 0,22 g olejovitej kvapaliny. Podiel tejto látky (35 mg, 0,11 mmol) sa rozpustí v 5 ml éteru a potom sa pridá 2M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,055 ml, 0,11 mmol). Z roztoku sa vyzráža tuhá
132 látka. Rozpúšťadlo sa dekantuje a tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania 30 mg (77 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 1 vo forme šedobieleho prášku.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 11,8-11,6 (široký m, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,47-7,44 (m, 3H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 4,57-4,43 (m, 2H), 4,23-4,15 (m, 1H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,40-3,23 (m, 4H), 2,80-2,68 (m, 2H), 1,86-1,81 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 319,3 (M+H)+.
Príklad 2 bis-Hydrochlorid (±)-trans-10-benzyl-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
K roztoku (±)-trans-10-benzyl-5,6,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij] pyrolo[3,4-c]chinolín-8(8aH)-ónu z príkladu 1, časť E, (120 mg, 0,38 mmol) v 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá borán-tetrahydrofuránový komplex (1,13 ml 1,0 M roztoku boránu v tetrahydrofuráne, 1,13 mmol) a výsledný roztok sa mieša pri teplote okolia počas 24 h. Reakcia sa ukončí prídavkom 10 ml metanolu a zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja, odparia a rozdelia medzi chloroform a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným a odparia vo vákuu. Zvyšok (45 mg, 0,15 mmol) sa rozpustí v éteri a pridá sa 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,15 ml, 0,30 mmol). Rozpúšťadlo sa dekantuje a zostávajúca tuhá látka sa trituruje dvakrát s éterom a
133 premyje vo vákuu za získania 20 mg (36 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 2 vo forme šedobieleho prášku.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 305,3 (M+H)+.
Príklad 3
Hydrochlorid (±)-trans-5,6,9,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-8(8aH)-ónu
HC1
K roztoku (±)-trans-10-benzyl-5,6,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-8(8aH)-ónu z príkladu 1, časť E, (1,2 g, 3,8 mmol) v 20 ml toluénu sa pridá 1-chlóretyl-chlórmravčan (0,81 ml, 7,53 mmol) a výsledný roztok sa mieša pri teplote 110 °C počas 3 h. Reakčná zmes sa ochladí a toluén sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie 20 ml metanolu a mieša pri teplote 65 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa ochladí a metanol sa odparí za zníženého tlaku. Podiel zvyšku (50 mg, 0,19 mol) sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa chloridom draselným a odparia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v éteri a pridá sa 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,095 ml, 0,19 mmol). Rozpúšťadlo sa dekantuje a zostávajúca tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania 25 mg (50 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 3 vo forme šedobieleho prášku.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 270,3 (M+H+CH3CN)+.
Príklad 4
134 bis-Hydrochlorid (±)-trans-5,6,8,8a,9,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
Časť A (±)-trans-terc-Butyl-8-oxo-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ijjpy ro lo[3,4-cjchinolín-10(8H)-karboxylát
K roztoku hydrochloridu (±)-trans-5,6,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolin-8(8aH)-ónu, (0,51 g, 1,92 mmol) v 20 ml metylénchloridu sa pridá di-terc-butyl-dikarbonát (0,50 g, 2,3 mmol) a trietylamín (0,59 ml, 4,2 mmol). Výsledná zmes sa nechá miešať pri teplote okolia počas 4 h a metylénchlorid sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu za získania 0,62 g (98 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny, ktorá sa použije bez purifikácie.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,07 (d, 1H), 6,97 (t, 1H),
6,88 (d, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,90-3,00 (m, 1H), 3,57-3,39 (m, 3H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,84-2,70 (m, 3H), 1,95 (zdaní, kvintet, 2H), 1,52 (s, 9H).
Časť B (±)-trans-terc-Butyl-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ijjpy rolo[3,4-cjchinolín-10(8H)-karboxylát
K roztoku (±)-trans-terc-butyl-8-oxo-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]chinolín-10(8H)-karboxylátu (0,62 g, 1,89 mmol) v 20 ml tetrahydrofuránu sa pridá borán-tetrahydrofuránový komplex (9,4 ml, 1,0 M roztoku boránu v tetrahydrofuráne, 9,4 mmol) a výsledný roztok sa mieša pri teplote okolia počas 24
135
h. Pridá sa 10 ml metanolu a zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa za získania 0,5 g (85 %) zlúčeniny podľa nadpisu, ktorá sa použije bez purifikácie.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 315,3 (M+H)+.
Časť C bis-Hydrochlorid (±)-trans-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ijjpyrolo[3,4-c]chinolínu
K roztoku (±)-trans-terc-butyl-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ijjpyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu (240 mg, 0,76 mmol) v 6 ml metylénchloridu sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 h a potom sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia uhličitanom draselným a odparia vo vákuu za získania 160 mg (98 %) olejovitej kvapaliny. Podiel tohto zvyšku (80 mg, 0,37 mmol) sa rozpustí v 1 ml absolútneho etanolu a 5 ml éteru a potom sa pridá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,37 ml, 0,75 mmol) a z roztoku sa vyzráža tuhá látka. Rozpúšťadlá sa dekantujú a tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší vo vákuu za získania 50 mg (47 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 4 vo forme šedobieleho prášku.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 9,4 (široký s, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,38 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,38-3,10 (m, 5H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 1H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 215,4 (M+H)+.
Príklad 5
Hydrochlorid (±)-trans-10-metyl-5,6,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ijjpyrolo[3,4-c]chinolín-8(8aH)-ónu
136
K roztoku (±)-trans-5,6,9,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-8(8aH)-ónu, hydrochloridu z príkladu 3, (200 mg, 0,76 mmol) v 5 ml 1,2dichlórmetánu sa pridá 37 % vodný roztok formaldehydu (0,065 ml, 0,76 mmol) a nátriumtriacetoxybórhydrid (260 mg, 1,22 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h a potom sa pridá voda. Zmes sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným a odparia sa vo vákuu. Podiel zvyšku (50 mg, 0,21 mmol) sa rozpustí v 1 ml etanolu a 5 ml éteru a potom sa pridá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,105 ml, 0,21 mmol). Z roztoku sa vyzráža tuhá látka. Rozpúšťadlá sa dekantujú a tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania 25 mg (43 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 5 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 7,12 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,99 (t, 1 H, J = 7,3 Hz), 6,97-6,90 (m, 1 H), 4,25-4,12 (m, 2Η), 3,75-3,65 (m, 2Η),
3,40-3,20 (m, 3H), 2,97-2,90 (m, 3Η), 22,81-2,70 (m, 3H), 1,88-1,80 (m, 2Η).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 243,4 (M+H)+.
Príklad 6 bis-Hydrochlorid (±)-trans-10-metyl-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
2HC1
137
K roztoku (±)-trans-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu z príkladu 4 (95 mg, 0,44 mmol) v 5 ml 1,2-dichlóretánu sa pridá 37 % vodný roztok formaldehydu (0,043 mg, 0,53 mmol), nátrium-triacetoxybórhydrid (168 mg, 0,79 mmol) a ľadová kyselina octová (0,027 ml, 0,48 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h a potom sa reakcia ukončí pridaním vody. Zmes sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 1 ml etanolu a 5 ml éteru a potom sa pridá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,44 ml, 0,88 mmol). Z roztoku sa vyzráža tuhá látka. Rozpúšťadlá sa dekantujú a tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania 35 mg (27 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 6 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 11,22 (široký s, 1H),
6,76 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 7,3, 12,5 Hz), 6,38 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,174,08 (m, 1H), 3,81-3,72 (m, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,42-3,18 (m, 5H), 2,98-2,80 (m, 4H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 229,4 (M+H)+.
Príklad 7 bis-Hydrochlorid (±)-trans-2-[4-metoxy-2-(trifluórmetyl)-fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,11 aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
2HC1
Časť A (±)-trans-terc-Butyl-5,6,8a,9,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát
138
K roztoku (±)-trans-terc-butyl-5,6,8a,9,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu z príkladu 4, časť B (220 mg, 0,70 mmol) v 5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote -20 °C sa pridá N-brómsukcínimid (137 mg, 0,77 mmol). Výsledný roztok sa nechá miešať pri teplote -20 °C počas 1 h a potom sa zriedi etylacetátom. Organické podiely sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa vrstvou silikagélu a odparia sa vo vákuu za získania 150 mg (56 %) zlúčeniny podľa nadpisu, ktorá sa použije bez purifikácie.
Časť B (±)-trans-terc-Butyl-2-[4-metoxy-2-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6,8a,9,10,11,11a-hexahydro4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát
K roztoku (±)-trans-terc-butyl-2-bróm-5,6,8a,9,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu (150 mg, 0,38 mmol) v 8 ml 1,2dimetoxyetánu a 2 ml vody sa pridá 4-metoxy-2-(trifluórmetyl)-fenylborónová kyselina (125 mg, 0,57 mmol) a oktahydrát hydroxidu bárnatého (240 mg, 0,76 mmol). Zmes sa zbaví kyslíka prúdom dusíka v priebehu 15 min a potom sa pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (22 mg, 0,19 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 2 h. Zmes sa nechá ochladiť, zriedi sa etylacetátom, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa vo vákuu za získania 160 mg (86 %) zlúčeniny podľa nadpisu, ktorá sa použije bez purifikácie.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 511,3 (M+H+Na).
Časť C bis-Hydrochlorid (±)-trans-2-[4-metoxy-2-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
K roztoku (±)-trans-terc-butyl-2-[4-metoxy-2-(trifluórmetyl)fenyl]5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu (160 mg, 0,33 mmol) v 5 ml metylénchloridu sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej.
139
Zmes sa nechá miešať pri teplote okolia počas 2 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja, odparia a rozdelia medzi chloroform a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia uhličitanom draselným a odparia vo vákuu. Zvyšok (30 mg, 0,077 mmol) sa rozpustí v etanole a éteri a pridá sa 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,077 ml, 0,15 mmol). Rozpúšťadlo sa dekantuje a zostávajúca tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania 20 mg (57 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 7 vo forme šedobieleho prášku.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 9,40 (široký s, 2H),
7,29-7,18 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,57-3,49 (m, 1H), 3,40-
3,18 (m, 5H), 2,93-2,80 (m, 3H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 1H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 389,2 (M+H)+.
Príklad 8
Hydrochlorid (±)-cis-10-benzyl-5,6,9,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-8(8aH)-ónu
Časť A terc-Butyl-8-[(1Z)-3-metoxy-3-oxo-1-propenyl]-3,4-dihydro-1(2H)-chinolínkarboxylát
K roztoku 18-crown-6 (7,6 g, 28,7 mmol) v 100 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá bis(2,2,2-trifluóretyl)-(metoxykarbonylmetyl)fosfonát (2,0 g, 6,31 mmol). Po kvapkách sa v priebehu 15 min pridáva kálium-bis(trimetylsílyl)amid (12,6
140 ml, 0,5 M roztoku v toluéne, 6,31 mmol) a zmes sa mieša ďalších 30 min pri teplote -78 °C. Potom sa pridá terc-butyl-8-formyl-3,4-dihydro-1(2H)-chinolínkarboxylát z príkladu 1, časť B, (1,5 g, 5,74 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu a výsledná zakalená zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 h. Reakcia sa ukončí pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, zmes sa zriedi etylacetátom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje vrstvou silikagélu a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát 6:1) za získania 1,7 g, (93 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,42-7,36 (m, 1H), 7,127,08 (m, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 5,89 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,37-4,22 (široký m, 1H), 4,14 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,10-2,98 (široký s, 1H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,18-2,05 (širokým, 1H), 1,95-1,88 (široký s, 1H), 1,42 (široký s, 9H), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Časť B (±)-cis-terc-Butyl-8-[1-benzyl-4-(metoxykarbonyl)-3-pyrolidinyl]-3,4-dihydro-1(2H)chinolínkarboxylát
Spôsobom opísaným v príklade 1, časť D, sa terc-butyl-8-[(1Z)-3-metoxy-3oxo-1-propenyl]-3,4-dihydro-1(2H)-chinolínkarboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 451,3 (M+H)+.
Časť C
Hydrochlorid (±)-cis-10-benzyl-5,6,9,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-8(8aH)-ónu
K roztoku (±)-cis-terc-butyl-8-[ 1 -benzyl-4-(metoxykarbonyl)-3-pyrolidinyl]-3,4dihydro-1(2H)-chinolínkarboxylátu (0,90 g, 2,00 mmol) v 30 ml metylénchloridu sa pridá 10 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa nechá miešať pri teplote okolia počas 2 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu za získania 0,67 g
141 olejovitej kvapaliny. Podiel tejto látky (50 mg, 0,16 mmol) sa rozpustí v 5 ml éteru a pridá sa 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,08 ml, 0,16 mmol). Z roztoku sa zráža tuhá látka. Rozpúšťadlo sa dekantuje a tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania 53 mg (55 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 8 vo forme šedobieleho prášku.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 7,60-7,54 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,15-7,05 (m, 2H), 7,00-6,91 (m, 1H), 4,45-4,23 (m, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,90-3,75 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 2H), 3,58-3,45 (m, 2H), 3,11-3,03 (m, 1H),
2,80-2,72 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 319,2 (M+H)+.
Príklad 9 bis-Hydrochlorid (±)-cis-10-benzyl-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij] pyrolo[3,4-c]chinolínu
Spôsobmi opísanými v príklade 2 sa (±)-cis-10-benzyl-5,6,9,10,11,11ahexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-8(8aH)-ón z príkladu 8, časť C, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 9 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 7,43-7,38 (m, 2H),
7,34-7,28 (m, 3H), 6,85-6,73 (m, 2H), 6,65-6,57 (m, 1H), 4,07 (široký s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, 3H), 2,84-2,78 (m, 1H),
2,70-2,62 (m, 2H), 2,61-2,55 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 305,3 (M+H)+.
Príklad 10
142
Hydrochlorid (±)-cis-5,6,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ijjpy rolo[3,4c]chinolín-8(8aH)-ónu
H N
HC1
H
O
K roztoku (±)-cis-10-benzyl-5,6,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ijjpyrolo[3,4-c]chinolín-8(8aH)-ónu z príkladu 8, časť C, (170 mg, 0,53 mmol) v 20 ml toluénu sa pridá 1-chlóretyl-chlórmravčan (0,12 ml, 1,07 mmol) a výsledný roztok sa mieša pri teplote 110 °C počas 3 h. Reakčná zmes sa ochladí a toluén sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie 20 ml metanolu a mieša sa pri teplote 65 °C počas 1 h. Zmes sa ochladí a metanol sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja, odparia a rozdelia medzi chloroform a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným a odparia sa vo vákuu za získania 40 mg (32 %) voľnej bázy. Zvyšok (40 mg, 0,17 mmol) sa rozpustí v éteri a pridá sa 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,085 ml, 0,17 mmol). Rozpúšťadlo sa dekantuje a zostávajúca tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania 40 mg (86 %) zlúčeniny príkladu 10 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 7,16-7,10 (m, 2H), 6,97 (t, 1H, J = 7,5 HZ), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,85 (dd, 1H, J = 11,5, 1,3 Hz), 3,62-3,40 (m, 4H), 2,80-2,70 (m, 3H), 1,89-1,80 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 229,4 (M+H)+.
Príklad 11
143 bis-Hydrochlorid (±)-cis-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4c]chinolínu
2HC1
Spôsobmi opísanými v príklade 4, časti A až C, sa hydrochlorid (+)-cis-10benzyl-5,6,9,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-8(8aH)-ónu z príkladu 10, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 11.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 9,50-9,30 (široký m, 2H) 6,89 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,57 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 3,70-
3,60 (m, 1H), 3,46-3,32 (m, 3H), 3,18-3,00 (m, 4H), 2,96-2,82 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+215, 4 (M+H)+.
Príklad 12
Hydrochlorid (±)-cis-10-metyl-5,6,9,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-8(8aH)-ónu.
HC1
Spôsobmi opísanými v príklade 5 sa hydrochlorid (±)-cis-5,6,9,10,11,11 ahexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-8(8aH)-ónu z príkladu 10 prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 12.
144
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 11,4 (široký s, 1H), 7,09-7,03 (m, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,05-3,92 (m, 2H), 3,75-3,30 (m, 5H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,81-2,62 (m, 4H), 1,88-1,80 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 243,4 (M+H)+.
Príklad 13 bis-Hydrochlorid (±)-cis-10-metyl-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
HCI
Spôsobmi opísanými v príklade 6 sa bis-hydrochlorid (±)-cis5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu z príkladu 11 prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 13.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 6,86-6,78 (m, 2H), 6,60-6,54 (m, 1H), 3,86-3,78 (m, 1H), 3,45-3,30 (m, 2H), 3,04 (zdaní, t, 2H), 2,99-
2,93 (m, 1H), 2,88-2,65 (m, 9H), 1,95-1,83 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 229,4 (M+H)+.
Príklad 14 bis-Hydrochlorid (±)-cis-2-[4-metoxy-2-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
145
2HC1
Spôsobmi opísanými v príklade 7, časti A až C, sa (±)-cis-terc-butyl5,6,8a, 9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij] pyrolo[3,4-c]chi nolí n-10(8H)-karboxylát, medziprodukt z príkladu 11, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 14.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 389,2 (M+H)+.
Príklad 15 bis-Hydrochlorid (±)-cis-2-fenyl-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
2HC1
Časť A (±)-cis-terc-Butyl-2-bróm-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát
Spôsobmi opísanými v príklade 7, časť A, sa (±)-cis-terc-butyl-5,6,8a,9,11,11ahexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát, medziprodukt z príkladu 11, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 6,90 (s, 2H), 3,90-3,77 (m, 1H), 3,61-3,52 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 2H), 3,20-3,12 (m, 2H), 3,08-2,95 (m, 2H),
2,85-2,68 (m, 3H), 2,57-2,47 (m, 1 H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
146
Časť B (±)-cis-terc-Butyl-2-fenyl-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-cjchinolín-10(8H)-karboxylát
K roztoku (±)-cis-terc-butyl-2-bróm-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu (100 mg, 0,25 mmol) v 10 ml toluénu sa pridá kyselina fenylborónová (34 mg, 0,28 mmol), tetrabutylamóniumbromid (10 mg, 0,03 mmol) a 4 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného. Zmes sa zbaví kyslíka prúdom dusíka v priebehu 15 min a potom sa pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (14 mg, 0,012 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 2 h. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi etylacetátom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu, ktorá sa použije bez purifikácie.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 391,3 (M+H)+.
Časť C bis-Hydrochlorid (±)-cis-2-fenyl-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
Spôsobmi opísanými v príklade 7, časť C, sa (±)-cis-terc-butyl-2-fenyl5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 15 vo forme šedobielej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 9,61 (široký s, 1H),
9,40 (široký s, 1H), 7,57-7,53 (zdaní, d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,36 (zdaní, t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 3,81-3,70 (m, 1H), 3,50-3,38 (m, 2H), 3,21-2,97 (m, 5H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 3H), 1,98-1,88 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 291,3 (M+H)+.
Príklad 16 bis-Hydrochlorid (±)-cis-10-metyl-2-fenyl-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
147
K roztoku (±)-cis-2-fenyl-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu, voľnej bázy z príkladu 15, (20 mg, 0,07 mmol) v 2 ml 1,2dichlóretánu sa pridá 37 % vodný roztok formaldehydu (0,010 ml, 0,11 mmol), nátrium-triacetoxybórhydrid (37 mg, 0,17 mmol) a ľadová kyselina octová (1 kvapka). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h a potom sa reakcia ukončí pridaním vody. Zmes sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 1 ml etanolu a 5 ml éteru a potom sa pridá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,07 ml, 0,14 mmol). Z roztoku sa vyzráža tuhá látka. Rozpúšťadlá sa dekantujú a tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania 20 mg (77 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 16 vo forme šedobieleho prášku.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 7,55-7,50 (m, 2H),
7,35 (zdaní., t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,07-3,98 (m, 1H),
3,82-3,73 (m, 1H), 3,44-3,32 (m, 1H), 3,10-3,03 (m, 2H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,94-2,70 (m, 9H), 1,97-1,85 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria ĽRMS (ES)+ 305,3 (M+H)+.
Príklad 17 (±)-cis-N-Fenyl-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amid
148
Časť A (±)-cis-terc-Butyl-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát
Roztok (±)-cis-terc-butyl-2-bróm-5,6,8a,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu z príkladu 15, časť A (0,66 g, 1,68 mmol), benzofenónimínu (0,37 g, 2,02 mmol), (S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,ľbinaftylu (BINAP) (0,04 g, 0,07 mmol), nátrium-terc-butoxidu (0,40 g, 4,20 mmol) a Pd2DBA3 (0,015 g, 0,017 mmol) v 20 ml toluénu zbaveného vzduchu sa zahrieva počas 3 h na teplotu 90 °C. Roztok sa ochladí a prefiltruje vrstvou silikagélu a eluuje etylacetátom. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie 50 ml metanolu a potom sa pridá octan sodný (0,28 g, 3,36 mmol) a hydroxylamínhydrochlorid (0,35 g, 5,04 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 min. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elúcia pri gradiente 100 % dietyléteru až 100 % etylacetátu) za získania zlúčeniny podľa nadpisu.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 330,4 (M+H)+.
Časť B (±)-cis-terc-Butyl-2-anilino-5,6,8a,9,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát
Roztok (±)-cis-terc-butyl-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu (0,08g, 0,25 mmol), brómbenzénu (0,04 g, 0,27 mmol), BINAP (0,001 g, 0,0015 mmol), nátrium-terc-butoxidu (0,06 g, 0,65 mmol) a Pd2DBA3 (0,0005 g, 0,0005 mmol) v 10 ml toluénu zbaveného vzduchu sa zahrieva počas 16 h na teplotu 90 °C. Roztok sa ochladí a prefiltruje vrstvou silikagélu a eluuje etylacetátom. Prchavé zložky sa odparia pri zníženom tlaku za získania zlúčeniny podľa nadpisu, ktorá sa použije bez purifikácie.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 406,4 (M+H)+.
Časť C
149 (±)-cis-N-Fenyl-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-cjchinolín-2-amín
K roztoku (±)-cis-terc-butyl-2-anilino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu (80 mg, 0,20 mmol) v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja, odparia a rozdelia medzi chloroform a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným a odparia sa vo vákuu za získania 15 mg (23 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 17.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,18 (zdaní, t, 2H, J = 7,8 Hz), 6,84 (zdaní, d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,78-6,72 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,45-3,30 (m, 2H), 3,24-3,17 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 1H),
2,78-2,55 (široký m, 6H), 2,05-1,93 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 306,3 (M+H)+.
Príklad 18 (±) cis-N-(2,4-Dichlórfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amín
S použitím 2,4-dichlór-1-brómbenzénu a spôsobmi opísanými v príklade 17, časti B a C sa (+)-cis-terc-butyl-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 17, časť A, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 18.
150
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,28 (d, 1H, J = 2,2 Hz), J = 2,2 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,70 (s, 2H), 5,79 (s, 1H), 3,55-3,26 (m, 4H), 3,10-3,03 (m, 2H), 3,01-2,94 (m, 2H), 2,92-2,83 (m, 1H),
3,80-3,65 (m, 3H), 2,08-1,98 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 374,3 (M+H)+.
Príklad 19 (±)-cis- N-(2,5-Dichlórfenyl)- 5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ijjpyrolo[3,4-c]chinolín-2-amín
S použitím 2,5-dichlór-1-brómbenzénu a spôsobmi opísanými v príklade 17, časti B a C, sa (±)-cis-terc-butyl-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 17, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 19.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,18 (d, 1H), J = 8,4 Hz),
6,86 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,62 (dd, 1H, J = 8,4, 2,6 Hz), 5,87 (s, 1H), 3,48-3,30 (m, 2H), 3,21 (q, 1H, J = 7,6 Hz), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H, J = 11,0, 4,7 Hz), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 4H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 374,3 (M+H)+.
Príklad 20
Trifluóracetátová soľ (±)-cis-2-[4-(metylsulfanyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
151
TFA
K roztoku (+)-cis-terc-butyl-2-bróm-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8)-karboxylátu z príkladu 15, časť A (0,05 g, 0,13 mmol) v 4 ml toluénu a 2 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného sa pridá 4(tiometoxy)fenylborónová kyselina (0,043 g, 0,26 mmol). Zmes sa zbaví vzduchu prúdom argónu v priebehu 15 min a potom sa pridá [1,1'-bis(difenylfosfino)ferocén]dichlórpaládium II (10 mg, 0,013 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 80 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi etylacetátom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa purifikuje na vopred plnenej trubici so silikagélom (elúcia hexánom až zmesou hexán/etylacetát 1:1) na odstránenie katalyzátora a prebytočnej borónovej kyseliny. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml metylénchloridu a pridajú sa 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša počas 3 h a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje sa za získania 10 mg (23 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 20.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 8,80 (široký s, 2H),
7,49 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,12 (s, 1H), 3,78-3,66 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,13-3,00 (m, 4H), 2,82-2,65 (m, 4H), 2,55-2,46 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,95-1,84 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 337,4 (M+H)+.
Príklad 21
Trifluóracetátová soľ (±)-cis-2-(2,3-dichlórfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4Hpyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
152
TFA
S použitím 2,3-dichlórfenylborónovej kyseliny a spôsobmi opísanými v príklade 20 sa (±)-cis-terc-butyl-2-bróm-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8)-karboxylát z príkladu 15, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 21.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 8,95 (široký s, 2H),
7,54 (dd, 1H, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,34 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,80-3,65 (m, 2H), 3,50-3,38 (m, 2H), 3,18-2,98 (m, 4H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,78-2,62 (m, 3H), 1,98-1,83 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 359,3 (M+H)+.
Príklad 22
Trifluóracetátová soľ (±)-cis-2-(3,4-dimetoxyfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
OMe
TFA
S použitím 3,4-dimetoxyfenylborónovej kyseliny a spôsobmi opísanými v príklade 20 sa (±)-cis-terc-butyl-2-bróm-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 15, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 22.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 351,4 (M+H)+.
153
Príklad 23
Trifluóracetátová soľ (±)-cis-2-(2,5-dichlórfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4Hpyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
TFA
S použitím 2,5-dichlórfenylborónovej kyseliny a spôsobmi opísanými v príklade 20 sa (±)-cis-terc-butyl-2-bróm-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 15, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 23.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (d6-dmso) δ 8,95 (široký s, 2H),
7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,04 (s, 1H),
3,82-3,75 (m, 1H), 3,68-3,45 (m, 3H), 3,24-3,10 (m, 4H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,88-2,77 (m, 3H), 2,05-1,98 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 359,3 (M+H)+.
Príklad 24
Trifluóracetátová soľ (±)-cis-2-[2-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
TFA
S použitím 2-(trifluórmetyl)fenylborónovej kyseliny a spôsobmi opísanými v príklade 20 sa (±)-cis-terc-butyl-2-bróm-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1
154 ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 15, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 24.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 359,4 (M+H)+.
Príklad 25 bis-Hydrochlorid (8aR, 11 aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ijjpyrolo[3,4-c]chinolínu
NH
2HC1
Časť A
Etyl-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolín-6-karboxylát
K roztoku terc-butyl-8-formyl-3,4-dihydro-1(2H)-chinolínkarboxylátu z príkladu 1, časť B (17,0 g, 65,0 mmol) v 300 ml benzénu v banke vybavenej Dean-Starkovým lapačom a chladičom sa pridá dietyl-malonát (10,4 g, 65 mmol), piperidín (0,61 g,
7,14 mmol) a kyselina benzoová (0,79 g, 6,5 mmol). Výsledný roztok sa mieša pri teplote 80 °C počas 24 h a voda sa zachycuje v Dean-Starkovom zariadení. Reakčná zmes sa potom ochladí, premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa za získania 25,1 g, diesterového medziproduktu. Táto zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 h. Prchavé zložky sa potom odparia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje vrstvou silikagélu a odparí sa na tuhú látku. Táto látka sa trituruje hexánom, prefiltruje sa a vysuší za získania 14,4 g (86 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti A vo forme svetložltej tuhe látky.
155
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 8,35 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 7,4, 1,1 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,40 (q, 2H, J =
7,2 Hz), 4,19 (zdaní, t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,14-2,05 (m, 2H),
1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Časť B (±)-cis-Ety I-10-benzyl-8-oxo-5,6,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]py rolo[3,4c]chinolín-8a(8H)-karboxylát
K roztoku etyl-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolín-6-karboxylátu (25,0 g, 97 mmol) v 400 ml metylénchloridu sa pridá N-(metoxymetyl)-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamín (46,1 g, 194 mmol) a kyselina trifluóroctová (2,22 g, 19 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 24 h. Nechá sa ochladiť a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa uhličitanom draselným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje rekryštalizáciou zo zmesi hexán/etylacetát 4:1 za získania 36,6 g (96 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti B vo forme šedobielej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,37-7,20 (m, 5H), 7,057,00 (m, 1H), 6,97-6,88 (m, 2H), 4,28-4,19 (m, 1H), 4,12-4,01 (m, 2H), 3,80-3,68 (m, 4H), 3,57 (ABq, 2H, JAB = 10,2 Hz), 3,17 (zdaní, t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,85-2,77 (m, 2H),
2,49 (zdaní, t, 1H, J = 9,5 Hz), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,09 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Časť C (±)-cis-10-Benzyl-5,6,9,10,11,1 1a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín8(8aH)-ón
K roztoku (±)-cis-etyl-10-benzyl-8-oxo-5,6,9,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-8a(8H)-karboxylátu (36,6 g, 93,7 mmol) v 400 ml 1,4dioxánu sa pridá 400 ml 3 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 24 h. Dioxán a väčšina vody sa odparí vo vákuu a zvyšok sa zalkalizuje 1 N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátom. Vrstvy sa oddelia a organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu
156 sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa za získania 28,0 g, (94 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti C, ktorá je dostatočne čistá na použitie bez purifikácie.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,25-7,15 (m, 5H), 6,93-
6,78 (m, 3H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,78-3,66 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,55-3,45 (m, 1H),
3,35 (dd, 1H, J = 9,7, 8,3 Hz), 3,20-3,07 (m, 2H), 2,96 (dd, 1H, J = 9,5, 5,1 Hz), 2,752,68 (m, 2H), 2,32 (zdaní, t, 1H, J = 9,4 Hz), 1,92-1,82 (m, 2H).
Časť D (±)-cis-terc-Butyl-8-oxo-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij] py rolo[3,4-cJchinolín-10(8H)-karboxylát
Do Párovej trepacej banky, ktorá sa premyje prúdom dusíka, sa pridá 20 % hydroxid paladnatý na uhlíku (9,0 g), 250 ml absolútneho etanolu, (±)-cis-10-benzyl-
5,6,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-8a(8H)-ón (28,0 g, 88,0 mmol) a di-terc-butyl-dikarbonát (21,1 g, 96,9 mmol). Táto zmes sa trepe na Párovej aparatúre pod tlakom vodíka 414 kPa počas 24 h. Prefiltruje sa celitom a odparí sa vo vákuu za získania 28,8 g (99 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti D, ktorá je dostatočne čistá na použitie bez purifikácie.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,07-7,00 (m, 2H), 6,93 (t, 1H), 4,23-4,10 (m, 2H), 3,80-3,57 (m, 3H), 3,51-3,41 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 2H),
2,82-2,75 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,44 a 1,41 (dva s, 9H).
Časť E (±)-cis-terc-Butyl-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ijjpy rolo[3,4-c]ch in ol í n10(8H)-karboxylát
K roztoku (±)-cis-terc-butyl-8-oxo-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu (28,8 g, 87,7 mmol) v 400 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá komplex borán-tetrahydrofurán (438 ml 1M roztoku v tetrahydrofuráne, 438 mmol) z dávkovacieho lievika. Po ukončení pridávania sa zmes nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 24 h. Reakcia sa ukončí pridávaním metanolu po kvapkách (100 ml) a potom sa prchavé zložky
157 odparia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa. Tuhý zvyšok sa trituruje hexánom, prefiltruje sa a vysuší za získania 23,5 g (85 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti E vo forme svetložltej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 6,86-6,80 (m, 2H), 6,57 (t, 1H), 3,96-3,82 (m, 1H), 3,65-3,58 (m, 2H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,25-2,75 (prekrývajúce sa m, 7H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Časť F terc-Butyl-(8aS, 11 aR)-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ijjpy ro lo[3,4-cjchinolín-10(8H)-karboxylát a terc-butyl-(8aR,11aS)-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát
Racemická zmes (±)-cis-terc-butyl-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu (23,5 g) z časti E sa oddelí na stĺpci chiralcel OD vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie (5 % acetonitrilu/5 % izopropanolu/90 % suprakritického množstva oxidu uhličitého, pri teplote miestnosti, prietok 2,0 ml/min, detekcia pri 250 nm) za získania 10,0 g terc-butyl-(8aS,11aR)5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ijjpy rolo[3,4-c]ch inol ín-10(8H)-karboxylátu (>99 % ee) v prvom elučnom vrchole (retenčný čas 11,8 min) a 9,5 g terc-butyl(8aR,11aS)-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín10(8H)-karboxylátu (>99 % ee) v druhom elučnom vrchole (retenčný čas 14,1 min).
Časť G bis-Hydrochlorid (8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
K roztoku terc-butyl-(8aS, 11 aR)-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu (100 mg, 0,32 mmol) v 4 ml metylénchloridu sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 h a potom sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok hydroxidu draselného. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom
158 chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným a odparia vo vákuu za získania voľnej bázy vo forme olejovitej kvapaliny. Tento zvyšok (60 mg, 0,28 mmol) sa rozpustí v 1 ml absolútneho etanolu a pridá sa 5 ml éteru a potom 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,40 mg, 0,80 mmol) a z roztoku sa vyzráža tuhá látka. Rozpúšťadlá sa dekantujú a tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania 47 mg (51 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 25 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-d6) δ 9,70-9,35 (široký m, 2H), 6,88 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,57 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,70-
3,59 (m, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,18-2,97 (m, 4H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 3H), 1,97-1,83 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 215,3 (M+H)+.
Príklad 26 bis-Hydrochlorid (8aS, 11 aS)-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
2HC1
Spôsobmi opísanými v príklade 25, časť G, sa terc-butyl-(8aR,11aS)5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ijjpy rolo[3,4-c]chin ol í n-10(8H)-karboxylát z príkladu 25, časť F, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 26.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-d6) δ 9,70-9,35 (široký m, 2H), 6,88 (d, 1 H, J = 7,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,57 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,70-
3,59 (m, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,18-2,97 (m, 4H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 3H), 1,97-1,83 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 215,3 (M+H)+.
159
Príklad 27
Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-2-(2,4-dichlórfenyl)-5,6,8,88,9,10,11,11a-oktahydro4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
TFA
Časť A terc-Butyl-(8aS,11aR)-2-bróm-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát
K roztoku terc-butyl-(8aS, 11 aR)-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ijjpyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu z príkladu 25, časť F, (5,0 g, 15,9 mmol) v 100 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pri teplote -20 °C pridá N-brómsukcínimid (3,11 g,
17,5 mmol). Výsledný roztok sa nechá miešať pri teplote -20 °C počas 3 h a potom sa zriedi etylacetátom. Organické podiely sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú vrstvou silikagélu a odparia sa vo vákuu za získania 6,0 g (95 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti A, ktorá sa použije bez purifikácie.
Časť B
Trifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-2-(2,4-dichlórfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
S použitím 2,4-dichlórfenylborónovej kyseliny a spôsobmi opísanými v príklade sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-bróm-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 27.
160
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) δ 9,02 (široký s, 2H),
7,60 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,0, 2,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,50-3,27 (m, 5H), 3,15-2,95 (m, 3H), 2,82 (zdaní, t, 1H, J = 9,4 Hz), 2,73-2,60 (m, 2H), 1,93-1,80 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 359,2 (M+H)+.
Príklad 28
Trifluóracetátová soľ 4-[(8aR,11aR)-5,6,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-yl]-3-metylbenzonitrilu
NC.
CHS použitím 2-metyl-4-kyanobenzénborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 20 sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-bróm-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 27, časť A, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 8,85 (široký s, 2H),
7,74 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,20-3,03 (m, 5H), 2,87 (dd, 1H), 2,80-
2,70 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,99-1,90 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 330,3 (M+H)+.
Príklad 29
Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-2-(2-metylfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
161
TFA
S použitím o-tolylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 20 sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-bróm-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 27, časť A, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 29.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-Dg) δ 9,00 (široký s, 2H),
7,20-7,03 (m, 4H), 6,86 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 3,71-3,62 (m, 1H), 3,50-3,36 (m, 2H), 3,12-2,95 (m, 5H), 2,79 (dd, 1H), 2,74-2,65 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 305,4 (M+H)+.
Príklad 30
Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-2-(3-metylfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
TFA
S použitím m-tolylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 20 sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-bróm-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 27, časť A, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 30.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-Dg) δ 8,83 (široký s, 2H),
7,40-7,33 (m, 2H), 7,28 (d, 1H-j = 7,3 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J =
162
7,4 Hz), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,55-3,40 (m, 4H), 3,17-3,03 (m, 4H), 2,88-2,70 (m, 3H),
2,34 (s, 3H), 1,97-1,90 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria ĽRMS (ES)+ 305,4 (M+H)+.
Príklad 31
Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-2-(4-metoxyfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
TFA
S použitím p-tolylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 20 sa terc-butyl-(8aS, 11 aR)-2-bróm-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 27, časť A, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 31.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) δ 8,83 (široký s, 2H),
7,46 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,14 (s, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,52-3,37 (m, 4H), 3,17-3,03 (m, 4H), 2,88-2,70 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,97-1,90 (m, 2H)
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 305,4 (M+H)+.
Príklad 32
Trifluóracetátová soľ 2-[(8aR, 11 aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-yl]-5-metylbenzaldehydu
TFA
163
S použitím 2-formyl-4-metylbenzénborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 20 sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-bróm-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 27, časť A, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 32.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 9,91 (s, 1H), 9,18 (široký s, 1H), 9,10 (široký s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,20-3,00 (m, 5H), 2,91 (zdaní, t, 1H), 2,81-2,69 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,99-1,90 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 333,3 (M+H)+.
Príklad 33 {2-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-Oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4c]chinolín-2-yl]-5-metylfenyl}metanol
K roztoku 2-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-yl]-5-metylbenzaldehydu, trifluóracetátovej soli z príkladu 32 (65 mg, 0,2 mmol), v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá metylmagnéziumbromid (1,3 ml 3 M roztoku v tetrahydrofuráne, 3,9 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 min a potom sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Reakcia sa ukončí pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a prchavé zložky sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 33 vo forme zmesi diastereomérov s centrom alkoholu.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 349,3 (M+H)+.
164
Príklad 34 (±)-trans-2-(2,4-Dichlórfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín
Roztok (+)-trans-terc-butyl-2-bróm-5,6,8a, 9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu z príkladu 7, časť A, (55 mg, 0,139 mmol), oktahydrátu hydroxidu bárnatého (70 mg, 0,222 mmol) a 2,4-dichlórfenylborónovej kyseliny (35 mg, 0,181 mmol) v dimetoxyetáne (3 ml) a vode (2 ml) sa zbaví vzduchu prúdom argónu pri teplote blízkej teplote refluxu. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a naraz sa pridá zmes tuhého trifenylfosfínu (5,5 mg, 20,9 pmol) a Pd(PPh3)2CI2 (5 mg, 6,95 pmol). Roztok sa mieša pri teplote refluxu pod pretlakom argónu počas 4 h. Po spotrebovaní východiskového bromidu sa dimetoxyetán odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí sa za zníženého tlaku na zlato sfarbenú olejovitú kvapalinu (80 mg surovej hmotnosti). Surový produkt sa purifikuje na stĺpci silikagélu Redipak (5 g) pri gradiente 5 až 33 % etylacetátu v hexáne. Odparenie frakcií obsahujúcich produkt, ktoré sa identifikujú chromatografiou na tenkej vrstve, poskytuje chránený biarylový medziprodukt chránený N-Boc vo forme bielej penovitej látky (44 mg, 69 %). Indolín chránený N-Boc (44 mg, 95,8 pmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (9,0 ml) a ochladí na teplotu 0 °C pod atmosférou dusíka. Injekčnou striekačkou sa pridá kyselina trifluóroctová v jednej dávke k miešanému chladenému roztoku. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 2 h a nasleduje analýza chromatografiou na tenkej vrstve. Po spotrebovaní všetkej látky chránenej N-Boc sa roztok zalkalizuje na pH >10 3 N roztokom hydroxidu sodného. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku za získania surovej voľnej bázy. Surová voľná báza sa purifikuje semipreparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou
165 (Dynamax 6 nm, C-18) s použitím izokratickej mobilnej fázy voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová v objemovom pomere 50:50:0,05. Zlúčenina podľa nadpisu príkladu 34 sa získa vo forme žltej polotuhej látky (26 mg, 76 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,88 (m, 1H), 1,26 (široký s, 2H), 1,91-1,94 (m, 1H), 2,00-2,06 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,72 (široký s, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,0-3,5 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,83 (široký s, 1H), 6,68 (s, 1H),
6,91 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,42 (s, 1H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 359 (M+H)+.
Príklad 35 (±)-trans-2-[4-lzopropoxy-2-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín
S použitím 2-trifluórmetyl-4-izopropoxyfenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 34 sa (+)-trans-terc-butyl-2-bróm-5,6,8a,9,11,11ahexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát, z príkladu 7, časť A, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 35 vo forme žltej polotuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,26 (s, 1H),
1,30 (d, 6H, J = 6,1 Hz), 1,85- 2,05 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,74 (m, 4H), 2,96 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,23 (m, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,57 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,58 (sept, 1H, J = 6,1 Hz),
6,59 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 2,5, 8,4 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,24 (m, 1H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+417 (M+H)+.
166
Príklad 36 (±)-trans-2-(4-Metoxy-2-metylfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín
S použitím 2-metyl-4-metoxyfenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 34 sa (±)-trans-terc-butyl-2-bróm-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 7, časť A, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 36 vo forme žltej polotuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,26 (s, 1H),
1,95 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,70-2,90 (m, 4H), 2,98 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,22 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,38 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,60 (s, 3H), 6,58 (s, 1H),
6,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,77 (s, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 335 (M+H)+.
Príklad 37 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
Časť A
167 terc-Butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát
Podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť A, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2bróm-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]py rolo[3,4-c]ch inolí n-10(8H)karboxylát prevedie na zlúčeninu časti A vo forme hnedavej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCh) δ 6,28 (široký s, 2H), 3,90-
3,78 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H, J = 11,1, 6,4 Hz), 3,35-2,55 (prekrývajúce sa m, 10H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Časť B bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
S použitím 3,5-bis(trifluórmetyl)brómbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11ahexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 37.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 442,3 (M+H)+.
Príklad 38 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-(4-fluór-2-metylfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
NH
TFA
S použitím 2-bróm-5-fluórtoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-ÍSaS.llaRJ-ž-amino-S.e.ea.g.H.lla-hexahydro-AH-pyrido168 [3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 38.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 338,4 (M+H)+.
Príklad 39 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-[2-chlór-5-(trifluórmetyl)fenylJ5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
NH
2TFA
S použitím 3-bróm-4-chlórbenzotnfluoridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11ahexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 39.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 8,89 (široký s, 2H),
7,57 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,82 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,58-3,32 (m, 4H), 3,10-2,85 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 3H), 1,96-1,83 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+408,2 (M+H)+.
Príklad 40 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
NH
TFA
169
S použitím 3-bróm-4-fluórbenzotrifluoridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11ahexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 40.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) (všetky signály veľmi široké) δ 8,88 (široký s, 2H), 7,90-7,79 (m, 1H), 7,35-7,22 (m, 1H), 7,17-7,07 (m, 1H), 7,02-6,90 (m, 1H), 6,77 (široký s, 1H), 6,65 (široký s, 1H), 3,85-3,57 (m, 3H), 3,50-
3,30 (m, 2H), 3,10-2,85 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 392,3 (M+H)+.
Príklad 41 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-[3-fluór-5-trifluórmetyl)fenyl]5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
NH
TFA
S použitím 3-bróm-4-fluórbenzotrifluoridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11ahexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 41.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) (všetky signály široké) δ
8,89 (široký s, 2H), 8,33 (s, 1H), 6,85-6,60 (m, 5H), 3,73-3,60 (m, 2H), 3,49-3,38 (m, 1H), 3,10-2,90 (m, 5H), 2,80-2,60 (m, 4H), 1,95-1,80 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 392,3 (M+H)+.
Príklad 42
170 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
S použitím 3-brómbenzotrifluoridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 42.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) δ 8,01 (s, 2H), 7,28 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,88 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
6,62 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,80-3,60 (m, 3H), 3,49-3,38 (m, 1H), 3,10-2,90 (m, 5H),
2,80-2,65 (m, 4H), 1,90-1,80 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 374,3 (M+H)+.
Príklad 43 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
S použitím 3-bróm-2-fluórbenzotrifluoridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11ahexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]py rolo[3,4-c]ch i nol í n-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 43.
171
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) δ 7,77 (s, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,92 (zdaní, t, 1H, J = 6,4 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,80-3,60 (m, 3H), 3,49-3,38 (m, 1H), 3,10-2,90 (m, 5H), 2,80-2,65 (m, 3H), 1,90-1,80 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 392,3 (M+H)+.
Príklad 44 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-[4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl]5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
S použitím 3-bróm-2-chlórbenzotrifluoridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11ahexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 44.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) δ 9,02 (široký s, 2H),
8,17 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 8,7, 2,6 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 3,70-3,30 (m, 3H), 3,08-
2,91 (m, 5H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 3H), 1,90-1,81 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 408,3 (M+H)+.
Príklad 45 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-(2,3-dichlórfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
172
TFA
S použitím 1-bróm-2,3-dichlórbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 45.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 8,98 (široký s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,03 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 7,9, 1,3 Hz), 6,78-6,72 (m, 2H), 6,67 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 3,70-3,30 (m, 3H), 3,10-2,93 (m, 5H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,73-2,63 (m, 3H), 1,90-1,81 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 374,2 (M+H)+.
Príklad 46 bis-T rifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(3,4-dichlórfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
S použitím 1-bróm-3,4-dichlórbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 46.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) δ 8,98 (široký s, 2H),
7,97 (s, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,78-6,70 (m, 2H),
173
6,61 (s, 1H), 3,70-3,30 (m, 3H), 3,08-2,92 (m, 5H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 3H), 1,90-1,82 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 374,2 (M+H)+.
Príklad 47 bis-T rifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(2,6-dichlórfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
2TFA
S použitím 1-bróm-2,6-dichlórbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 47.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 9,00 (široký s, 2H),
7,47 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 3,60-3,30 (m, 3H), 3,07-2,85 (m, 5H), 2,73-2,65 (m, 2H), 2,65-2,57 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 374,2 (M+H)+.
Príklad 48 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-(2-chlór-5-metylfenyl)- 5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
2TFA
174
S použitím 3-bróm-4-chlórtoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 48.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) δ 9,00 (široký s, 2H),
7,12 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,73-6,67 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,44 (dd, 1H, J = 8,0, 1,4 Hz), 3,50-3,30 (m, 3H), 3,07-2,85 (m, 5H), 2,73-2,60 (m, 4H), 2,09 (s, 3H),
1,90-1,80 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 355,4 (M+H)+.
Príklad 49 bis-Trifluóracetátová soľ 2-[(8aR, 11 aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-ylamino]benzonitrilu
TFA
S použitím 2-brómbenzonitrilu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 49.
Príklad 50
bis-Trifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(2-metoxy-5-metylfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
175
S použitím 3-bróm-4-metoxytoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 50.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 350,4 (M+H)+.
Príklad 51 bis-Trifluóracetátová soľ 3-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-ylamino]benzonitrilu
2TFA
S použitím 3-brómbenzonitrilu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 51.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 331,4 (M+H)+.
Príklad 52 bis-Trifluóracetátová soľ 4-[(8aR,11aR)-5,6)8)8a)9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-ylamino]benzonitrilu
2TFA
176
S použitím 4-brómbenzonitrilu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 52.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 8,95 (široký s, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 3,70-3,30 (m, 3H), 3,07-2,92 (m, 5H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 3H), 1,88-1,80 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 331,4 (M+H)+.
Príklad 53 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-[2-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
S použitím 2-brómbenzotrifluoridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 53.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 8,95 (široký s, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,77 (t, 1H, J =
7,5 Hz), 6,72 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,45-3,30 (m, 2H), 3,06-2,90 (m, 5H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 3H), 1,88-1,80 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 374,3 (M+H)+.
Príklad 54
177 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
2TFA
S použitím 4-brómbenzotrifluoridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 54.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) δ 9,00 (široký s, 2H),
8,17 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,72 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,45-3,30 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, 5H), 2,75-2,60 (m, 4H),
1,90-1,80 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 374,3 (M+H)+.
Príklad 55 bis-Trifluóracetátová soľ (8aRl11aR)-N-(2-fluór-5-metylfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
2TFA
S použitím 3-bróm-4-fluórtoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 55.
178
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 338,4 (M+H)+.
Príklad 56 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(3-chinolyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
2TFA
S použitím 3-brómchinolínu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 56.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 357,4 (M+H)+.
Príklad 57 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(2-naftyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4Hpyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
2TFA
S použitím 3-brómnaftalénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 57.
179
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 356,4 (M+H)+.
Príklad 58 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(1 -naftyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
2TFA
S použitím 1-brómnaftalénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 58.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 356,4 (M+H)+.
Príklad 59 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-(2-chlór-3-pyridyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
2TFA
S použitím 3-bróm-2-chlórpyridínu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 59.
180
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 341,4 (M+H)+.
Príklad 60 bis-T rifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(4-metyl-1 -naftyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
S použitím 1-bróm-4-metylnaftalénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 60.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 370,4 (M+H)+.
Príklad 61 bis-T rifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(2-metyl-1 -naftyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
S použitím 1-bróm-2-metylnaftalénu a podľa spôsobov opísaných v príklade
17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 61.
181
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 370,4 (M+H)+.
Príklad 62 bis-T rifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(2,3-dimetylfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
S použitím 3-bróm-oxylénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 62.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 334,4 (M+H)+.
Príklad 63 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-(3-metylfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
S použitím 3-brómtoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a
C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 63.
182
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 320,4 (M+H)+.
Príklad 64 bis-T rifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(2,5-dimetylfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
S použitím 2-bróm-p-xylénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 64.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 334,4 (M+H)+.
Príklad 65 bis-trifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(3,4-dimetylfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
S použitím 4-bróm-o-xylénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 65.
183
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 334,4 (M+H)+.
Príklad 66 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-(2-metoxyfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
S použitím 2-brómanizolu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 66.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 336,4 (M+H)+.
Príklad 67 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(2-fluór-4-metoxy-fenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
S použitím 4-bróm-2-fluóranizolu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 67.
184
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) (všetky signály široké) δ
8,85 (široký s, 2H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,81-6,74 (m, 1H), 6,60 (d, 1 H, J = 6,6 Hz),
6,43 (široký s, 1H), 6,37 (široký s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,65-3,30 (m, 3H), 3,05-2,85 (m, 5H), 2,70-2,55 (m, 4H), 1,87-1,77 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 354,4 (M+H)+.
Príklad 68 bis-T rifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(3,5-dimetylfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
S použitím 5-bróm-m-xylénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 68.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 334,4 (M+H)+.
Príklad 69 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(4-fluór-3-metylfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu h3c
N
H
TFA
185
S použitím 5-bróm-2-fluórtoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 69.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 338,4 (M+H)+.
Príklad 70 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(2-fluór-4-metylfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
H;
S použitím 4-bróm-3-fluórtoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 70.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) (všetky signály široké) δ 8,98 (široký s, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,98-6,86 (m, 2H), 6,80-6,72 (m, 1H), 6,60 (široký s, 1H), 6,54 (široký s, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 2H), 3,10-2,85 (m, 5H), 2,75-2,60 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,93-1,80 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 338,4 (M+H)+.
Príklad 71 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(4-chlór-3-metylfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
186
TFA
S použitím 5-bróm-2-chlórtoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 71.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 354,3 (M+H)+.
Príklad 72 (±)-trans-N-[2-Chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrído[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amín
Roztok (±)-trans-terc-butyl-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu (100 mg, 0,304 mmol), nátrium-tercbutoxidu (58 mg, 0,608 mmol) a 3-bróm-4-chlórbenzotrifluoridu (95 mg, 0,365 mmol) v bezvodom toluéne (6 ml) sa zbaví vzduchu argónom pri teplote 85 °C v priebehu 15 min. Roztok sa mierne ochladí a pridá sa zmes tuhého Pd2(dba)3 (5,6 mg, 6,1 pmol) a tuhého BINAP (11 mg, pmol). Banka sa uzavrie zátkou za pretlaku argónu a zahrievanie pokračuje pri teplote 85 °C cez noc. Po ukončení reakcie, ktorá sa dokazuje tým, že analýza chromatografiou na tenkej vrstve nevykazuje prítomnosť východiskového anilínu, sa roztok ochladí a zriedi éterom. Červená suspenzia sa prefiltruje Celitom 521 a odparí sa za zníženého tlaku za získania surového biarylamínu chráneného N-Boc vo forme červenej olejovitej kvapaliny (101 mg). Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na silikagéli na zariadení Isco
187
Combiflash s použitím kartridže RediSep 10-g a gradientovej elúcie s 5 až 75 % etylacetátu v hexáne. Roztok produktu chráneného N-Boc v dichlórmetáne (4 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C a spracuje kyselinou trifluóroctovou (250 pl). Vymiznutie látky chránenej N-Boc sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve (elúcia zmesou hexán/etylacetát 1:1) v priebehu 8 h. Trifluóracetátový roztok sa potom zalkalizuje 3 N roztokom hydroxidu sodného na pH > 12 a extrahuje dichlórmetánom. Odparenie extraktov poskytuje 21 mg zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 72 vo forme šedobieleho prášku.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,26 (široký s, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,74 (m, 4H), 2,90 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 3,29 (m, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,51 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 5,96 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,34 (m, 1H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 408 (M+H)+
Príklad 73 (±)-trans-N-(3,4-Dichlórfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amín
S použitím 3,4-dichlórbrómbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 72 sa (±)-trans-terc-butyl-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 73 vo forme hnedavej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,25 (široký s,
1H), 1,95 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,70 (m, 4H), 2,90 (t, 1H, J = 9,7 Hz), 3,10-3,50 (m,
5H), 3,54 (t, 1H, J = 9,7 Hz), 5,34 (široký s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,59 (s,
1H), 6,83 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,16 (s, 1H, J = 8,7 Hz)
188
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 374 (M+H)+.
Príklad 74 (±)-trans-N-(2,3-Dichlórfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ijjpyrolo[3,4-c]chinolín-2-amín
NH
Cl
S použitím 2,3-dichlórbrómbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 72 sa (±)-trans-terc-butyl-2-amino-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]-pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 74 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,25 (široký s, 1H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 1H), 2,80 (m, 4H), 2,95 (t, 1H, J = 9,5 Hz),
3,30-3,55 (m, 5H), 3,54 (dd, 1H, J = 9,5, 7,0 Hz), 5,93 (široký s, 1H), 6,50 (s, 1H),
6,71 (s, 2H), 6,74-6,79 (m, 1H), 6,92 (t, 1H, J = 8,1 Hz).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 374 (M+H)+.
Príklad 75 (±)-trans-N-(2,4-Dichlórfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amín
NH
Cl
189
S použitím 2,4-dichlórbrómbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 72 sa (+)-trans-terc-butyl-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 75 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,25 (široký s, 1H), 1,70-1,90 (široký s, 1H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 4H), 2,91 (t, 1H, J =
9,3 Hz), 3,30-3,60 (m, 5H), 3,54 (m, 1H), 5,78 (široký s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,25 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 374 (M+H)+.
Príklad 76 bis-Trifluóracetátová soľ (tj-cis-N-benzyl-S.G.B.ea.O.IO.11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
K roztoku (±)-cis-terc-butyl-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[S^J-ijjpyrolotS^-cjchinolín-IOÍSHj-karboxylátu z príkladu 17, časť B (80 mg, 0,24 mmol) v 5 ml 1,2-dichlóretánu sa pridá benzaldehyd (28 mg, 0,26 mmol), rozdrvené molekulárne sitá 0,4 nm a tri kvapky ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h a potom sa pridá nátrium-triacetoxybórhydrid (76 mg, 0,36 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 h a potom sa pridá vodný hydroxid amónny. Zmes sa extrahuje metylénchloridom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom draselným a odparí. Zvyšok sa vyberie 10 ml metylénchloridu a potom sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote okolia počas 3 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia s gradientom
190 voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 76 vo forme práškovej látky.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 320,3 (M+H)+.
Príklad 77 bis-Trifluóracetátová soľ (±)-cis-N-(3,5-dichlórbenzyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
Cl
Cl
2TFA
S použitím 3,5-dichlórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa (±)-cis-terc-butyl-2-amino-5,6,8a,9,1 1,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 17, časť B prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 77 vo forme práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) (všetky signály široké) δ
8,85 (široký s, 2H), 7,40-7,30 (m, 3H), 6,14 (široký s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,70-3,55 (m, 1H), 3,48-3,35 (m, 2H), 3,30-3,18 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 6,14 (široký s, 2H),
4,15 (s, 2H), 3,05-2,75 (m, 5H), 2,70-2,50 (m, 3H), 1,87-1,77 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 388,2 (M+H)+.
Príklad 78 bis-Trifluóracetátová soľ (±)-cis-N-(2,6-dichlórbenzyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu •Cl
2TFA
191
S použitím 2,6-dichlórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa (±)-cis-terc-butyl-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 17, časť B prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 78 vo forme práškovej látky.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 388,2 (M+H)+.
Príklad 79 bis-Trifluóracetátová soľ (±)-cis-N-[2-(trifluórmetyl)benzyl]-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
S použitím 2-trifluórmetylbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 79 vo forme práškovej látky.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)* 388,3 (M+H)+.
Príklad 80 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-[2-fluór-6-(trifluórmetyl)benzyl]-5,6,8a,9,11,11ahexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
NH
TFA
H
192
S použitím 2-fluór-6-trifluórmetylbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 80 vo forme práškovej látky.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 406,3 (M+H)+.
Príklad 81 bis-T rifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(2,3-dichlórbenzyl)-5,6,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
Cl
S použitím 2,3-dichlórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-(8aS, 11 aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 81 vo forme práškovej látky.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 388,4 (M+H)+.
Príklad 82 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-(2,4-dichlórbenzyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolin-2-amínu
Cl
Cl
NH
TFA
H
193
S použitím 2,4-dichlórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 82 vo forme práškovej látky.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 388,2 (M+H)+.
Príklad 83 bis-T rifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(3,4-dichlórbenzyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
2TFA
S použitím 3,4-dichlórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 83 vo forme práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (voľnej bázy) (CDCI3) δ 7,47 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20 (dd, 1H), 6,23 (zdaní, s, 1H), 6,20 (zdaní, s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,41-3,28 (m, 2H), 3,17-3,10 (m, 1H), 3,00-2,92 (m, 2H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,80-2,64 (m, 3H), 2,63-2,56 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 388,4 (M+H)+.
Príklad 84 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-(2,3-dimetoxybenzyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
194
OMe
S použitím 2,3-dimetoxybenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-(8aS, 11 aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 84 vo forme práškovej látky,
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 380,4 (M+H)+.
Príklad 85 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-(3,4-dimetoxybenzyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
S použitím 3,4-dimetoxybenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-(8aS, 11 aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 85 vo forme práškovej látky.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 380,4 (M+H)+.
Príklad 86 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-(2-metoxybenzyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
195
TFA
S použitím 2-metoxybenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-CeaS.HaRJ-ľ-amino-S.e.ea^.llJla-hexahydro-^H-pyridolS^.I-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 86 vo forme práškovej látky.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 350,5 (M+H)+.
Príklad 87 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-(2-metylbenzyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
TFA
S použitím o-tolualdehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa tercbutyl-(8aS, 11 aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 87 vo forme práškovej látky.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 334,5 (M+H)+.
Príklad 88 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-[4-fluór-2-(trifluórmetyl)benzyl]5,6,8,8a, 9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
196
2TFA
Η
S použitím 4-fluór-2-trifluórmetylbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 88 vo forme práškovej látky.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 406,5 (M+H)+.
Príklad 89 bis-T rifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-(2,3-dimetylbenzyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
CH3
S použitím 2,3-dimetylbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 89 vo forme práškovej látky.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 348,5 (M+H)+.
Príklad 90 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
197
TFA
S použitím 2,4-bis(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5l6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 90 vo forme práškovej látky.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 456,5 (M+H)+.
Príklad 91 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
S použitím 2,5-bis(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 91 vo forme práškovej látky.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 456,5 (M+H)+.
Príklad 92 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR, 11 aR)-N-[3-(trifluórmetyl)benzyl]-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
198
Η
TFA
S použitím 3-(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8)-karboxylát z príkladu 37, časť A, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 92 vo forme práškovej látky.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 388,5 (M+H)+.
Príklad 93 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-[4-(trifluórmetyl)benzyl]-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
S použitím 4-(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 93 vo forme práškovej látky.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 388,5 (M+H)+.
Príklad 94 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-[2-(metyltio)benzyl]-5,6,8,8a,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
199
2TFA
S použitím 2-(metyltio)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-(8aS, 11 aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 94 vo forme práškovej látky.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 366,5 (M+H)+.
Príklad 95 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-N-[2-(trifluórmetoxy)benzyl]5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-2-amínu
2TFA
S použitím 2-(trifluórmetoxy)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát z príkladu 37, časť A, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 95 vo forme práškovej látky.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 404,5 (M+H)+.
Príklad 96 bis-Hydrochlorid 2-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ijjpyrolo[3,4-c]chinolín-2-yl]-1 H-izoindol-1,3(2H)-diónu
200
HCI
K roztoku terc-butyl-(8aS,11 aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu z príkladu 37, časť A (150 mg, 0,46 mmol) v 10 ml toluénu sa pridá ftalanhydrid (70 mg, 0,46 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 110 °C počas 3 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa za získania imidového medziproduktu.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 460,4 (M+H)+.
Podiel tejto látky (50 mg, 0,11 mmol) sa mieša v 4 ml 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne pri teplote okolia počas 3 h. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa trituruje éterom a vysuší sa za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 96 vo forme práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 9,50 (široký s, 1H),
9,35 (široký s, 1H), 7,97-7,83 (m, 4H), 6,98 (s, H), 6,87 (s, 1H), 3,75-3,57 (m, 2H),
3,50-3,40 (m, 2H), 3,20-2,85 (m, 5H), 2,80-2,65 (m, 3H), 2,00-1,87 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 360,4 (M+H)+.
Príklad 97 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-2-(1,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
TFA
201
K roztoku imidového medziproduktu z príkladu 96 (120 mg, 0,27 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá komplex borán-tetrahydrofurán (2,7 ml 1 M roztoku boránu v tetrahydrofuráne, 2,7 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 70 °C počas 3 h a potom sa ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridáva metanol. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa. Zvyšok sa vyberie 10 ml metylénchloridu a potom sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa nechá miešať pri teplote okolia počas 3 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 97 vo forme práškovej látky.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 332,4 (M+H)+.
Príklad 98 bis-Hydrochlorid 2-[(8aRI11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinol-2-yl]-1,3(2H,4H)-izochinolíndiónu
K roztoku terc-butyl-(8aS,11 aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrído[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu z príkladu 37, časť A (150 mg, 0,46 mmol) v 10 ml toluénu sa pridá homoftalhydrid (75 mg, 0,46 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 110 °C počas 24 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa za získania imidového medziproduktu.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 474,5 (M+H)+.
202
Podiel tejto látky (50 mg, 0,11 mmol) sa mieša v 4 ml 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne pri teplote okolia počas 3 h. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa trituruje éterom a vysuší sa za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 98 vo forme práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 9,54 (široký s, 1H),
9,43 (široký s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,50-7,35 (m, 2H), 6,76 (s, H), 6,66 (s, 1H), 3,70-3,50 (m, 2H), 3,50-3,30 (m, 2H), 3,20-3,00 (m, 3H), 2,95-2,82 (m, 2H), 2,77-2,60 (m, 3H), 1,98-1,85 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 374,4 (M+H)+.
Príklad 99 bis-Trifluóracetátová soľ (8aR,11aR)-2-(3,4-dihydro-2(1H)-izochinolyl)5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
K roztoku imidového medziproduktu z príkladu 98 (100 mg, 0,22 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá komplex borán-tetrahydrofurán (2,2 ml 1 M roztoku boránu v tetrahydrofuráne, 2,2 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 70 °C počas 3 h a potom sa ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridáva metanol. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa. Zvyšok sa vyberie 10 ml metylénchloridu a potom sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa nechá miešať pri teplote okolia počas 3 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 99 vo forme práškovej látky.
203
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 346,4 (M+H)+.
Príklad 100 bis-Trifluóracetátová soľ N-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinol-2-yl]benzamidu
TFA
K roztoku terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu z príkladu 37, časť A (111 mg, 0,34 mmol) v 10 ml metylénchloridu sa pridá benzoylchlorid (52 mg, 0,37 mmol) a trietylamín (0,20 m. 1,35 mmol). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa za získania amidového medziproduktu.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 434,4 (M+H)+
Tento medziprodukt sa vyberie 10 ml metylénchloridu a potom sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote okolia počas 3 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 100 vo forme práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) δ 9,88 (s, 1H), 8,89 (široký s, 2H), 7,86 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,55-7,40 (m, 3H), 7,28 (s, H), 7,16 (s, 1H),
3,50-3,32 (m, 4H), 3,07-2,90 (m, 5H), 2,77-2,62 (m, 3H), 1,94-1,80 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 334,4 (M+H)+.
204
Príklad 101 bis-Trifluóracetátová soľ N-[(8aR, 11 aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinol-2-yl]benzénsulfónamidu
K roztoku terc-butyl-(8aS, 11 aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu z príkladu 37, časť A (111 mg, 0,34 mmol) v 10 ml metylénchloridu sa pridá benzénsulfonylchlorid (65 mg, 0,37 mmol) a trietylamín (0,20 ml, 1,35 mmol). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa za získania sulfónamidového medziproduktu.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 470,4 (M+H)+.
Tento medziprodukt sa vyberie 10 ml metylénchloridu a potom sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote okolia počas 3 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 101 vo forme práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) δ 9,68 (s, 1H), 8,93 (široký s, 2H), 7,70 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,63-7,50 (m, 3H), 6,56 (d, H, J = 1,8 Hz),
6,50 (zdaní, d, 1H), 3,50-3,38 (m, 2H), 3,35-3,22 (m, 2H), 3,07-2,93 (m, 4H), 2,82-
2,58 (m, 4H), 1,88-1,78 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 370,4 (M+H)+.
205
Príklad 102 bis-Hydrochlorid (±)-cis-10-etyl-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ijJpyrolo[3,4-c]chinolínu
2HC1
K roztoku (±)-cis-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahyd ro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4cjchinolínu, voľnej bázy z príkladu 11, (135 mg, 0,63 mmol) v 5 ml metylénchloridu sa pridá trietylamin (127 mg, 1,26 mmol) a acetylchlorid (52 mg, 0,66 mmol). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 h. Potom sa zmes zriedi etylacetátom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa za získania amidového medziproduktu. Tento amid sa rozpustí v tetrahydrofuráne a potom sa pridá komplex borán-tetrahydrofurán (3,8 ml 1M roztoku boránu v tetrahydrofuráne, 3,8 mmol). Roztok sa mieša pri teplote okolia počas 4 h a potom sa po kvapkách pridáva metanol. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozpustí v zmesi metanol/1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej 1:1 a mieša sa pri teplote refluxu počas 1 h. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa za získania amidového medziproduktu. Tento amid sa rozpustí v tetrahydrofuráne a potom sa pridá komplex borán-tetrahydrofuránu (3,8 ml 1M boránu v tetrahydrofuráne, 3,8 mmol). Roztok sa mieša pri teplote okolia počas 4 h a potom sa po kvapkách pridá metanol. Zmes sa odparí a rozpustí sa v zmesi metanol/1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej 1:1 a mieša sa pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1 h. Reakčná zmes sa ochladí a odparí. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 101 vo forme práškovej látky. Reakčná zmes sa ochladí a odparí. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou
206 vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a frakcie obsahujúce produkt sa odparia, zalkalizujú nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahujú sa dvakrát etylacetátom. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia na voľnú bázu. Zvyšok sa vyberie zmesou éter/etanol zhruba 4:1 a pridá sa 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (1,0 ml, 2,0 mmol). Výsledná tuhá látka sa prefiltruje, premyje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 102 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 11,33 (široký s, 1H),
6,92-6,80 (m, 2H), 6,68-6,58 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,83-3,72 (m, 1H), 3,67-3,58 (m, 1H), 3,50-3,32 (m, 2H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,92-2,75 (m, 3H), 2,73-2,65 (m, 2H), 1,97-1,83 (m, 2H), 1,21 (t, 3H, J = 6,7 Hz).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 243,1 (M+H)+.
Príklad 103 bis-Hydrochlorid (+)-cis-10-propyl-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
S použitím propionylchloridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 102 sa (±)-cis-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín, voľná báza z príkladu 11, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 103 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-Dg) δ 11,10 (široký s, 1H),
6,90-6,77 (m, 2H), 6,63-6,55 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,67-3,58
207 (m, 1H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,15-2,93 (m, 4H), 2,90-2,70 (m, 3H), 2,70-2,63 (m, 2H),
1,95-1,85 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 0,91-0,82 (m , 3H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 257,1 (M+H)+.
Príklad 104 bis-Hydrochlorid (±)-cis-10-butyl-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
2HC1
K roztoku (±)-cis-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-jj]pyrolo[3,4c]chinolínu, voľnej bázy z príkladu 11 (124 mg, 0,58 mmol) v 5 ml 1,4-dioxánu sa pridá n-butylbromid (79 mg, 0,58 mmol), uhličitan draselný (160 mg, 1,16 mmol) a jodid draselný (10 mg, 0,06 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 90 °C počas 24 h. Potom sa ochladí, zriedi etylacetátom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a frakcie obsahujúce produkt sa odparia, zalkalizujú nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahujú dvakrát etylacetátom. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia na voľnú bázu. Zvyšok sa vyberie zmesou éter/etanol zhruba 4:1 a potom sa pridá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (1,0 ml, 2,0 mmol). Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 104 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 6,90-6,78 (m, 2H),
6,62-6,55 (m, 1H), 4,00-3,93 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,50-3,35
208 (m, 2H), 3,15-2,95 (m, 4H), 2,92-2,75 (m, 3H), 2,73-2,63 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,33-1,22 (m, 2H), 0,91-0,83 (m, 3H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 271,2 (M+H)+.
Príklad 105 bis-Hydrochlorid (±)-cis-10-(cyklobutylmetyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4Hpyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
S použitím brómmetylcyklobutánu a podľa spôsobov opísaných v príklade 104 sa (±)-cis-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]ch i nolí n, voľná báza z príkladu 11, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 105 vo forme šedobieleho prášku.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) δ 11,10 (široký s, 1H),
6,90-6,78 (m, 2H), 6,65-6,55 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,60-3,30 (m, 3H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,90-2,65 (m, 5H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 7H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 283,2 (M+H)+.
Príklad 106 bis-Hydrochlorid (±)-cis-10-(3-metyl-2-butenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-
209
S použitím 4-bróm-2-metyl-2-buténu a podľa spôsobov opísaných v príklade 104 sa (±)-cis-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ijjpy ro lo [3,4-c]chi n o lí n, voľná báza z príkladu 11, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 106 vo forme šedobieleho prášku.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 11,05 (široký s, 1H),
6,86 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 6,81 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 6,59 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 5,33-5,27 (m, 1H), 3,90-3,60 (m, 4H), 3,50-3,25 (m, 2H), 3,10-2,95 (m, 3H), 2,90-2,75 (m, 3H), 2,72-2,65 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,64 (s, 3H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 283,2 (M+H)+.
Príklad 107
Hydrochlorid (±)-cis-9-benzyl-4,5,8,9,10,11a-hexahydro-dipyrolo[3,4-c:3’,2',ľ-jj]chinolín-7(7aH)-ónu
Časť A terc-Butyl-1 -indolínkarboxylát
K roztoku di-terc-butyl-dikarbonátu (47,2 g, 21,6 mmol) v 150 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote okolia pridáva po kvapkách z dávkovacieho lievika indolín (24,5 g, 20,6 mmol) pri rýchlosti udržujúcej ustálené vyvíjanie plynu. Pridávanie sa ukončí v priebehu zhruba 45 min a potom sa reakčná zmes mieša počas 3 h. Zmes sa prefiltruje vrstvou silikagélu a odparí sa vo vákuu. Všetok prebytočný di-terc-butyl-dikarbonát sa odparí zahrievaním na teplotu 70 °C vo vysokom vákuu. Získa sa 44 g (97 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti A, ktorá sa používa bez purifikácie.
210
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,85 a 7,50 (veľmi široké singlety, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,94 (t, 1H), 3,99 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 3,11 (t, 2H, J =
8,6 Hz), 1,59 (s, 9H).
Časť B terc-Butyl-7-formyl-1-indolínkarboxylát
K roztoku terc-butyl-1-indolínkarboxylátu (10,0 g, 45,6 mmol) v 200 ml dietyléteru sa pri teplote -78 °C pridá Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamín (8,3 ml, 54,7 mmol) a potom sek-butyllítium (42,0 ml 1,3 M v cyklohexáne, 54,7 mmol) po kvapkách z dávkovacieho lievika. Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 h a potom sa pridáva po kvapkách N,N-dimetylformamid (5,3 ml, 68,4 mmol) v 10 ml dietyléteru a výsledná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 h. Reakcia sa ukončí pridaním 25 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a potom sa zmes zriedi vodou a etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát 6:1) za získania 6,0 g, (53 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny, ktorá státím tuhne.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 10,12 (d, 1H, J = 0,7 Hz),
7,65 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,13 (t, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 1,53 (s, 9H).
Časť C
Etyl-4-oxo-1,2-dihydro-4H-pyrolo[3,2,1-ij]chinolín-5-karboxylát
K roztoku terc-butyl-7-formyl-1-indolínkarboxylátu (6,0 g, 24,2 mmol) v 150 ml benzénu v banke vybavenej Dean-Starkovým lapačom a spätným chladičom sa pridá dietylmalonát (3,89 g, 24,3 mmol), piperidín (0,27 ml, 2,67 mmol) a kyselina benzoová (0,30 g, 2,43 mmol). Výsledný roztok sa mieša pri teplote 80 °C počas 24 h s odberom vody v Dean-Starkovom lapači. Reakčná zmes sa potom ochladí, premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu
211 sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa za získania 9,4 g diesterového medziproduktu. Táto látka sa rozpustí v 40 ml metylénchloridu a potom sa pridá 10 ml kyseliny trifluóroctovej. Táto zmes sa nechá mieša pri teplote okolia počas 4 h. Prchavé zložky sa potom odparia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa na tuhú látku. Táto látka sa trituruje horúcim hexánom, prefiltruje sa a vysuší za získania 2,8 g (47 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti C vo forme hnedavého prášku.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCh) δ 8,47 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,0, 0,8 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 7,1, 0,9 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,53-4,38 (m, 4H), 3,45 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,43 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Časť D (±)-cis-Etyl-9-benzyl-7-oxo-4,5,8,9,10,10a-hexahydro-dipyrolo[3,4-c:3',2',ľij]chinolín-7a(7H)-karboxylát
K roztoku etyl-4-oxo-1,2-dihydro-4H-pyrolo[3,2,1-ij]chinolín-5-karboxylátu (2,53 g, 10,4 mmol) v 30 ml metylénchloridu sa pridá N-(metoxymetyl)-N(trimetylsilylmetyl)benzylamín (4,9 g, 20,8 mmol) a kyselina trifluóroctová (0,16 ml,
2,1 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 4 h. Nechá sa vychladnúť a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu časti D, ktorá sa použije bez purifikácie.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 377,3 (M+H)+.
Časť E
Hydrochlorid (±)-cis-9-benzyl-4,5,8,9,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',1'-ij]chinolín-7(7aH)-ónu
212
K roztoku (±)-cis-etyl-9-benzyl-7-oxo-4,5,8,9,10,10a-hexahydro-dipyrolo[3,4c:3',2',ľ-ij]chinolín-7a(7H)-karboxylátu (3,9 g, 10,4 mmol) v 50 ml 1,4-dioxánu sa pridá 50 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 24 h. Dioxán a väčšina vody sa odparí vo vákuu a zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom. Vrstvy sa oddelia a organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa vrstvou silikagélu a odparia sa za získania 3,1 g (96 %) (±)-cis-9-benzyl-4,5,8,9,10,10ahexahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',ľ-ij]chinolín-7(7aH)-ónu, voľnej bázy, ktorá je dostatočne čistá na použitie bez purifikácie.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 305,1 (M+H)+.
Podiel tejto látky (50 mg, 0,16 mmol) sa rozpustí v 5 ml éteru a 1 ml absolútneho etanolu. Potom sa pridá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,165 ml, 0,33 mmol). Výsledná tuhá látka sa prefiltruje, premyje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu 107 vo forme svetložltej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) δ 7,60-7,50 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 3H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 1H), 4,45-4,37 (m, 1H), 4,30-4,18 (m, 1H), 4,02-3,90 (m, 2H), 3,87-3,77 (m, 2H), 3,68-3,40 (m, 3H),
3,21-3,05 (m, 3H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 305,1 (M+H)+.
Príklad 108
Hydrochlorid (±)-cis-4,5,8,9,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',ľ-ij]chinolín7(7aH)-ónu
H
I
HC1
213
Časť A (±)-cis-terc-Butyl-7-oxo-4,5>7a,8,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',1'-ij]chinolín9(7H)-karboxylát
K roztoku (ťj-cis-g-benzyW.ô.e.g.lO.IOa-hexahydrodipyroloIS.A-c-.S’^'J'-ij]chinolín-7(7aH)-ónu, voľnej bázy z príkladu 107, (3,2 g, 10,5 mmol) v 50 ml absolútneho etanolu sa pridá di-terc-butyl-dikarbonát (2,41 g, 11,0 mmol) a Pearlmanov katalyzátor (20 % hydroxidu paladnatého na uhlíku) (0,6 g). Táto zmes sa mieša pri tlaku vodíka 0,1 MPa za udržiavania tejto atmosféry počas 2 h pri teplote okolia. Zmes sa prefiltruje vrstvami celitu/silikagélu a odparí sa vo vákuu za získania
3,15 g (95 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti A, ktorá sa používa bez purifikácie.
Časť B
Hydrochlorid (±)-cis-4,5,8,9,10,10a-hexahydrodipyrolo-[3,4-c:3',2',ľ-ij]chinolín7(7aH)-ónu
K roztoku (±)-cis-terc-butyl-7-oxo-4,5,7a,8,10,11a-hexahydrodipyrolo[3,4c:3',2',1 '-ij]chino!ín-9(7H)-karboxylátu (100 mg, 0,32 mmol) v 5 ml metylénchloridu sa pridá kyselina trifluóroctová (1 ml). Táto zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje chloroformom. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia uhličitanom draselným a odparia vo vákuu za získania voľnej bázy. Zvyšok sa rozpustí v 1 ml absolútneho etanolu a 5 ml éteru a potom sa pridá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,32 mol, 0,64 mmol) a z roztoku sa vyzráža tuhá látka. Rozpúšťadlá sa dekantujú a tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší vo vákuu za získania 40 mg (50 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 108 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 9,42 (široký s, 1H),
9,20 (široký s, 1H), 7,16 (zdaní, t, 2H, J = 8,0 Hz), 6,97 (zdaní, t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,05-3,95 (m, 3H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,68-3,53 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,20-3,10 (m,2H), 2,90-2,80 (m, 1 H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 214,9 (M+H)+.
214 bis-Hydrochlorid (±)-cis-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',ľijjchinolínu
Príklad 109
HCI
Časť A (±)-cis-terc-Butyl-4,5,7a,8,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',1'-ij]chinolín-9(7H)karboxylát
K roztoku (±)-cis-terc-butyl-7-oxo-4,5,7a,8,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4c:3',2',ľ-ij]chinolín-9(7H)-karboxylátu z príkladu 108, časť A (3,1 g, 9,86 mmol) v 100 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridáva komplex borán-tetrahydrofurán (59 ml 1M roztoku v tetrahydrofuráne, 59 mmol) z dávkovacieho lievika. Po pridávaní sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 24 h. Reakcia sa ukončí pridávaním metanolu (40 ml) po kvapkách a potom sa prchavé zložky odparia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje vrstvou silikagélu a odparí sa za získania 2,9 g (97 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti A, ktorá sa používa bez purifikácie.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 301,1 (M+H)+.
Časť B bis-Hydrochlorid (±)-cis-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3 ',2', 1 ijjchinolínu
K roztoku (±)-cis-terc-butyl-4,5,7a,8,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',1 ij]chinolín-9(7H)-karboxylátu (400 mg, 1,33 mmol) v 10 ml metylénchloridu sa pridá kyselina trifluóroctová (3 ml). Táto zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 h a
215 potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje chloroformom. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom draselným a odparia sa vo vákuu za získania voľnej bázy. Podiel tohto zvyšku (100 mg, 0,50 mmol) sa rozpustí v 1 ml absolútneho etanolu a 5 ml éteru a potom sa pridá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,75 ml, 1,5 mmol) a z roztoku sa vyzráža tuhá látka. Rozpúšťadlá sa dekantujú a tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania 50 mg (37 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 109 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 9,70 (široký s, 1H),
9,40 (široký s, 1H), 6,99 (zdaní, t, 2H), 6,73 (zdaní, t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,50-3,39 (m, 2H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,21 (q, 1H, J = 8,2 Hz), 3,10-2,99 (m, 2H), 2,95-2,79 (m, 5H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 200,8 (M+H)+.
Príklad 110
Hydrochlorid (±)-cis-9-metyl-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',ľij]chinolínu
2HC1
K roztoku (±)-cis-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',ľijjchinolínu, voľnej bázy z príkladu 109, (140 mg, 0,70 mmol) v 10 ml 1,2-dichlóretánu sa pridá 37 % vodný roztok formaldehydu (0,125 ml, 1,4 mmol) a nátriumtriacetoxybórhydrid (0,45 g, 2,1 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h a potom sa reakcia ukončí pridaním vody. Zmes sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným a
216 odparia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 1 ml etanolu a 5 ml éteru a potom sa pridá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (1,05 ml, 2,1 mmol). Z roztoku sa vyzráža tuhá látka. Rozpúšťadlá sa dekantujú a tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania 100 mg (50 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 110 vo forme šedobielej práškovej látky.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 214,9 (M+H)+.
Príklad 111 (±)-cis-2-[4-Metoxy-2-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4c:3',2', 1 '-ijjchinolín
Časť A (±)-cis-terc-Butyl-2-bróm-4,5,7a,8,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',r-ij]chinolín9(7H)-karboxylát
Spôsobmi opísanými v príklade 27, časť A, sa (±)-cis-terc-butyl4,5,7a,8,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4-c:3',2', 1 '-ij]chinolín-9(7H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu časti A, ktorá sa použije bez purifikácie.
Časť B (±)-cis-2-[4-Metoxy-2-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4c:3',2',1 '-ijjchinolín
S použitím [4-metoxy-2-(trifluórmetyl)]benzénborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 20 sa (±)-cis-terc-butyl-2-bróm-4,5,7a,8,10,10ahexahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',1'-ij]chinolín-9(7H)-karboxylát prevedie na (±)-cis-2-[4metoxy-2-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',ľ-ijj217 chinolín vo forme trifluóracetátovej soli po purifikácii vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril s 0,5 % kyseliny trifluóroctovej). Z tejto látky sa uvoľní báza vodným roztokom hydroxidu amónneho, extrahuje sa chloroformom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší uhličitanom draselným a odparí sa na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 111 vo forme voľnej bázy.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCh) δ 7,24-7,20 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J = 8,4, 2,5 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,60 (dd, 1H, J = 11,1, 7,9 Hz), 3,50-3,25 (m, 4H), 3,15-2,95 (m, 5H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,80 (dd, 1H, J = 10,1, 7,9 Hz).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 375,3 (M+H)+.
Príklad 112 (±)-cis-2-(2,4-Dichlórfenyl)-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',ľ-ij]chinolín
S použitím 2,4-dichlórbenzénborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 20 sa (±)-cis-terc-butyl-2-bróm-4,5,7a,8,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4c:3',2',T-ij]chinolín-9(7H)-karboxylát prevedie na (±)-cis-2-(2,4-dichlórfenyl)4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',T-ij]chinolín vo forme trifluóracetátovej soli po purifikácii vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec C18 s reverznými fázami, pri gradiente voda/acetonitril s 0,5 % kyseliny trifluóroctovej). Z tejto látky sa uvoľní báza vodným hydroxidom amónnym, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší uhličitanom draselným a odparí sa za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 112 vo forme voľnej bázy.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 345,2 (M+H)+
218
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,46 (q, 1H, J = 2,2 Hz), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 3,58 (dd, 1H, J = 10,9, 7,7 Hz), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,15-2,95 (m, 5H), 2,90-2,77 (m, 2H).
Príklad 113
Časť A (±)-cis-terc-Butyl-2-amino-4,5,7a,8,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',ľ-ij]chinolín9(7H)-karboxylát
Podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť A sa (±)-cis-terc-butyl-2-bróm4,5,7a,8,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',T-ij]chinolín-9(7H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu časti A vo forme hnedavej tuhej látky, ktorá sa použije bez purifikácie.
Časť B (±)-cis-N-(2,4-Dichlórfenyl)-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',1'-ij]chinolín-2-amín
S použitím 1-bróm-2,4-dichlórbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa (±)-cis-terc-butyl-2-amino-4,5,7a,8,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4c:3',2',1'-ij]chinolín-9(7H)-karboxylát prevedie na (±)-cis-N-(2,4-dichlórfenyl)4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',ľ-ij]chinolín-2-amín vo forme bistrifluóracetátovej soli získanej po purifikácii vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej). Z tejto látky sa uvoľní báza vodným roztokom hydroxidu amónneho, extrahuje chloroformom, premyje nasýteným
219 roztokom chloridu sodného, vysuší uhličitanom draselným a odparí sa na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 113 vo forme voľnej bázy.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCh) δ 7,30 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,71 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,57 (dd, 1 H, J = 11,5, 7,5 Hz), 3,49 (q, 1H, J = 7,5 Hz),
3,35-3,20 (m, 3H), 3,12 (dd, 1H, J = 11,6, 7,5 Hz), 3,07-2,93 (m, 3H), 2,84 (dd, 1H, J = 10,3, 7,8 Hz).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 360,3 (M+H)+.
Príklad 114 (±)-cis-N-[2-Chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4c:3',2',1 '-ij]chinolín-2-amín
S použitím 3-bróm-4-chlórbenzotrifluoridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa (±)-cis-terc-butyl-2-amino-4,5,7a,8,10,10ahexahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',ľ-ij]chinolín-9(7H)-karboxylát prevedie na (±)-cis-N-[2chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo-[3,4-c:3 ',2', 1 'ij]chinolín-2-amín vo forme bis-trifluóracetátovej soli získanej po purifikácii vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej). Z tejto látky sa uvoľní báza vodným roztokom hydroxidu amónneho, extrahuje chloroformom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa uhličitanom draselným a odparí sa na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 114 vo forme voľnej bázy.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 394,4 (M+H)+.
220
Príklad 115 (±)-cis-N-[2-Fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4c:3',2',ľ-ij]chinolin-2-amín
S použitím 3-bróm-4-chlórbenzotrifluoridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa (±)-cis-terc-butyl-2-amino-4,5,7a,8,10,10ahexahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',ľ-jj]chinolín-9(7H)-karboxylát prevedie na (±)-cis-N-[2chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',T-ij]chinolín-2-amín vo forme bis-trifluóracetátovej soli získanej po purifikácii vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej). Z tejto látky sa uvoľní báza vodným roztokom hydroxidu amónneho, extrahuje chloroformom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa uhličitanom draselným a odparí na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 115 vo forme vodnej bázy.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 378,3 (M+H)+.
Príklad 116 (±)-cis-N-Fenyl-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',1 '-ij]chinolín-2-amín
S použitím brómbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a
C, sa (±)-cis-terc-butyl-2-amino-4,5,7a,8,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',ľ-ij]
221 chinolín-9(7H)-karboxylát prevedie na (±)-cis-N-fenyl-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',1 '-ij]chinolín-2-amín vo forme bis-trifluóracetátovej soli získanej po purifíkácii vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej). Z tejto látky sa uvoľní báza vodným roztokom hydroxidu amónneho, extrahuje chloroformom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší uhličitanom draselným a odparí sa na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 116 vo forme voľnej bázy.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCh) δ 7,12 (zdaní, t, 2H, J = 7,9 Hz), 6,80-6,65 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 5,37 (široký s, 1H), 3,37 (dd, 1H, J = 11,1, 7,5 Hz), 3,30-3,10 (m, 5H), 2,95-2,75 (m, 4H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,58 (dd, 1H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 392,3 (M+H)+.
Príklad 117 (±)-cis-N-(2-Chlór-5-metylfenyl)-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',ľij]chinolín-2-amín
S použitím 3-bróm-4-chlórtoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časť B a C, sa (±)-cis-terc-butyl-2-amino-4,5,7a,8,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4c:3',2',1 '-ij]chinolín-9(7H)-karboxylát prevedie na (+)-cis-N-(2-chlór-5-metylfenyl)4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',ľ-ij]chinolín-2-amín vo forme bistrifluóracetátovej soli získanej po purifíkácii vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej). Z tejto látky sa uvoľní báza vodným roztokom hydroxidu amónneho, extrahuje sa chloroformom, premyje nasýteným
222 roztokom chloridu sodného, vysuší sa uhličitanom draselným a odparí sa na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 117 vo forme voľnej bázy.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
6,91 (s, 1H), 6,71 (zdaní, s, 2H), 6,52 (dd, 1H, J = 8,0, 1,4 Hz), 5,83 (s, 1H), 3,79 (dd, 1 H, J = 11,4, 8,1 Hz), 3,63 (dd, 1 H, J = 11,5, 7,1 Hz), 3,54 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 3,37-
3,22 (m, 3H), 3,15 (dd, 1H, J = 11,3, 8,4 Hz), 3,08-2,92 (m, 4H), 2,85 (dd, 1H, J = 10,4, 7,5 Hz).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 340,3 (M+H)+.
Príklad 118 (±)-cis-N-Benzyl-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',1 '-ij]chinolín-2amín
S použitím benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa (±)-cisterc-butyl-2-amino-4,5,7a,8,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',T-ij]chinolín-9(7H)karboxylát prevedie na (±)-cis-N-benzyl-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4c:3',2',ľ-ij]chinolín-2-amín vo forme bis-trifluóracetátovej soli získanej po purifikácii vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej). Z tejto látky sa uvoľní báza vodným roztokom hydroxidu amónneho, extrahuje chloroformom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa uhličitanom draselným a odparí sa na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 118 vo forme voľnej bázy.
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 306,3 (M+H)+
Príklad 119
223 (±)-cis-N-[2-Trifluórmetyl)benzyl]-4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3',2',1'ij]chinolín-2-amín
S použitím 2-(trifluórmetylbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 76 sa (±)-cis-terc-butyl-2-amino-4,5,7a,8,10,10a-hexahydrodipyrolo[3,4c:3’,2',ľ-ij]chinolín-9(7H)-karboxylát prevedie na (±)-cis-N-[2-(trifluórmetyl)benzyl]4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrolo[3,4-c:3'l2',1'-ij]chinolín-2-amín vo forme bistrifluóracetátovej soli získanej po purifikácii vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej). Z tejto látky sa uvoľní báza vodným roztokom hydroxidu amónneho, extrahuje chloroformom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa uhličitanom draselným a odparí sa na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 119 vo forme voľnej bázy.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,69 (d, 1H, J = 7,7 Hz),
7,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,47 (s, 2H), 3,70 (dd, 1H, J = 11,4, 8,1 Hz),
3,56 (dd, 1 H, J = 11,9, 7,5 Hz), 3,45 (q, 1H, J = 7,7 Hz), 3,28-3,10 (m, 3H), 3,05 (dd, 1 H, J = 11,5, 8,3 Hz), 2,97-2,85 (m, 4H), 2,72 (dd, 1 H, J = 11,5, 8,6 Hz).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 374,3 (M+H)+.
Príklad 120 (±)-cis-11-Benzyl-6,7,10,11,12,12a-hexahydro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrolo[3,4c]chinolín-9(9H)-ón
224
Časť A terc-Butyl-3,4-dihydro-1,5-benzoxazepín-5(2H)-karboxylát
Roztok 2,3,5,4-tetrahydro-1,5-benzoxazepínu (2,6 g, 17,4 mmol) v 20 ml metylénchloridu a 20 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného sa zbaví vzduchu prúdom argónu a potom sa pridá di-terc-butyl-dikarbonát (4,2 g, 19,2 mmol). Výsledná dvojfázová zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 24 h za energického miešania. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi etylacetátom, premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát 8:1) za získania 2,3 g (53 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti A.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCL) δ 7,21 (široký s, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,00 (zdaní, d, 2H, J = 7,4 Hz), 4,20-4,07 (široký m, 2H),
3,77-3,65 (široký m, 2H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,42 (široký s, 9H).
Časť B terc-Butyl-6-formyl-3,4-dihydro-1,5-benzoxazepín-5(2H)-karboxylát
K roztoku terc-butyl-3,4-dihydro-1,5-benzoxazepín-5(2H)-karboxylátu (2,15 g, 8,68 mmol) v 50 ml dietyléteru sa pri teplote -78 °C pridá Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamín (1,6 ml, 10,35 mmol) a potom sek-butyllítium (8,0 ml 1,3 M roztoku v cyklohexáne, 10,35 mmol) po kvapkách z dávkovacieho lievika. Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 h a potom sa po kvapkách pridáva N,N-dimetylformamid (1,0 ml, 12,93 mmol) v 10 ml dietyléteru a výsledná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 h. Reakcia sa ukončí pridaním 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a zmes sa zriedi vodou a etylacetátom. Organické podiely sa premyjú 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa
225 síranom horečnatým a odparia vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát 5:1) za získania 2,0 g (84 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny, ktorá je zmesou zlúčeniny podľa nadpisu a 9-formyl-regioizoméru. Táto zmes produktov sa používa ďalej.
Časť C
Etyl-6-oxo-3,4-dihydro-2H,6H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]chinolín-7-karboxylát
K roztoku terc-butyl-6-formyl-3,4-dihydro-1,5-benzoxazepín-5(2H)-karboxylátu (1,95 g, 7,03 mmol) v 40 ml benzénu v banke vybavenej Dean-Starkovým lapačom a chladičom sa pridáva dietylmalonát (1,07 ml, 7,03 mmol), piperidín (0,076 ml, 0,77 mmol) a kyselina benzoová (0,09 g, 0,70 mmol). Výsledný roztok sa mieša pri teplote 80 °C počas 24 h a voda sa zhromažďuje v Dean-Starkovom lapači. Reakčná zmes sa potom ochladí, zriedi etylacetátom, premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa za získania 2,9 g diesterového medziproduktu. Táto látka sa rozpustí v 20 ml metylénchloridu a potom sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Táto zmes sa nechá miešať pri teplote okolia počas 4 h. Prchavé zložky sa potom odparia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje vrstvou silikagélu a odparí sa. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát 3:1) za získania 1,3 g necyklizovaného diesteru získaného z nežiaduceho 9-formyl-regioizoméru a 0,55 g (29 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti C.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 8,31 (s, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,12 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,66 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 4,42 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,38-2,30 (m, 2H), 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 274,2 (M+H)+.
Časť D
226 (±)-cis-Etyl-11-benzyl-9-oxo-6,7,10,11,12,12a-hexahydro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-9a(9H)-karboxylát
K roztoku etyl-6-oxo-3,4-dihydro-2H,6H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]chinolín-7karboxylátu (0,46 g, 1,68 mmol) v 20 ml metylénchloridu sa pridá N-(metoxymetyl)-N(trimetylsilylmetyl)benzylamín (0,80 g, 3,37 mmol) a kyselina trifluóroctová (0,03 ml, 0,34 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 2 h. Reakčná zmes sa nechá ochladiť a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa. Zvyšok sa rekryštalizuje so zmesi hexán/etylacetát za získania zlúčeniny časti D.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,33-7,20 (m, 5H), 6,93-
6,90 (m, 2H), 6,85-6,80 (m, 1H), 4,50-4,37 (m, 2H), 4,00-3,85 (m, 3H), 3,75-3,65 (m, 3H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,37 (ABq, 2H, JAb = 9,5 Hz), 3,33-3,28 (m, 1H), 3,11 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 2,15-2,07 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 0,92 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 407,1 (M+H)+.
Časť E (±)-cis-11-Benzyl-6,7,10,11,12,12a-hexahydro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrolo[3,4c]chinolín-9(9aH)-ón
K roztoku (±)-cis-etyI-11 -benzyl-9-oxo-6,7,10,11,12,12a-hexahydro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-9a(9H)-karboxylátu (0,45 g, 1,11 mmol) v 20 ml 1,4-dioxánu sa pridá 20 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 24 h. Dioxán a väčšina vody sa odparí vo vákuu a zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom. Vrstvy sa oddelia a organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa vrstvou silikagélu a odparia sa za získania 0,33 g (89 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 120 vo forme šedobieleho prášku.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,41-7,27 (m, 5H), 6,97-
6,81 (m, 3H), 4,60 (dt, 1H), 4,40 (ddd, 1H), 4,13 (ddd, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,82
227 (široký s, 2H), 3,68-3,57 (m, 1H), 3,52-3,40 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 1H), 3,20-3,10 (m,
1H), 2,56 (t, 1H, J = 9,9 Hz), 2,25-2,10 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 335,4 (M+H)+.
Príklad 121 bis-Hydrochlorid (±)-cis-6,7,9,9a,10,11,12,12a-oktahydro-5H-[1,4]oxažepino[2,3,4-ijjpyrolo[3,4-c]chinolínu
HC1
Časť A (±)-cis-terc-Butyl-9-oxo-6,7,9a, 10,12,12a-hexahydro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ijJpyrolo[3,4-c]chinolín-11 (9H)-karboxylát
K roztoku (±)-cis-11-benzyl-6,7,10,11,12,12a-hexahydro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-9(9aH)-ónu, voľnej bázy z príkladu 120, časť E, (215 mg, 0,64 mmol) v 20 ml absolútneho etanolu sa pridá di-terc-butyl-dikarbonát (147 mg, 0,68 mmol) a Pearlmanov katalyzátor (20 % hydroxid paladnatý na uhlíku) (0,05 g). Táto zmes sa mieša pod atmosférou vodíka 0,1 MPa počas 2 h pri teplote okolia. Zmes sa prefiltruje vrstvami celitu/silikagélu a odparí sa vo vákuu za získania 0,21 g (95 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti A, ktorá sa použije bez purifikácie.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,01-6,88 (m, 3H), 4,58 (dt, 1H), 4,40 (ddd, 1H), 4,22-4,10 (m, 2H), 3,82-3,72 (m, 2H), 3,59 (dd, 1H), 3,503,42 (m, 1H), 3,18-3,07 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Časť B (±)-cis-terc-Butyl-6,7,9a,10,12,12a-hexahydro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrolo[3,4c]chinoiín-11 (9H)-karboxylát
228
K roztoku (±)-cis-terc-butyl-9-oxo-6,7,9a,10,12,12a-hexahydro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-11(9H)-karboxylátu (300 mg, 0,87 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridáva z dávkovacieho lievika komplex borántetrahydrofurán (4,35 ml 1M roztoku v tetrahydrofuráne, 4,32 mmol). Po ukončení pridávania sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 24 h. Reakcia sa ukončí pridávaním metanolu po kvapkách (10 ml) a potom sa prchavé zložky odparia. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí za získania 0,25 mg (87 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti B, ktorá sa použije bez purifikácie.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 331,2 (M+H)+.
Časť C bis-Hydrochlorid (±)-cis-terc-butyl-6,7,9,9a,10,12,12a-oktahydro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
K roztoku (±)-cis-terc-butyl-6,7,9a,10,12,12a-hexahydro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-11(9H)-karboxylátu (250 mg, 0,76 mmol) v 15 ml metylénchloridu sa pridá kyselina trifluóroctová (4 ml). Táto zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje chloroformom. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným a odparia sa vo vákuu za získania voľnej bázy. Táto látka sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a frakcie obsahujúce produkt sa odparia, zalkalizujú nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahujú dvakrát etylacetátom. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia na voľnú bázu. Podiel zvyšku (30 mg, 0,13 mmol) sa vyberie zmesou etér/etanol zhruba 4:1 a potom sa pridá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,2 ml, 0,39 mmol). Výsledná tuhá látka sa prefiltruje, premyje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 121 vo forme šedobieleho prášku.
229
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-Dg) δ 9,52 (široký s, 1H),
9,30 (široký s, 1H), 6,90-6,83 (m, 1H), 6,75-6,70 (m, 2H), 4,60 (dt, 1H, J = 12,0, 5,1 Hz), 3,77-3,63 (m, 2H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 2H), 3,19-3,06 (m, 2H), 3,05-2,85 (m, 2H), 2,84 (t, 1H, J = 12,0 Hz), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H),
1,90-1,79 (m, 1H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 231,0 (M+H)+.
Príklad 122 bis-Hydrochlorid (±)-cis-11-metyl-6,7,9,9a,10,11,12,12a-oktahydro-5H-[1,4joxazepino[2,3,4-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu
2HC1
K roztoku trifluóracetátovej soli (±)-cis-6,7,9,9a,10,11,12,12a-oktahydro-5H- [1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrolo[3,4-c]chinolínu z príkladu 121 (100 mg, 0,29 mmol) v 10 ml 1,2-dichlóretánu sa pridá 37 % vodný roztok formaldehydu (0,05 ml, 0,58 mmol) a nátrium-triacetoxybórhydrid (0,19 g, 0,87 mmol) a niekoľko kvapiek kyseliny octovej. Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h a potom sa reakcia ukončí pridaním vody. Zmes sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným a odparia vo vákuu. Podiel zvyškov (40 mg, 0,16 mmol) sa rozpustí v 1 ml etanolu a 5 ml éteru a pridá sa 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,25 ml, 0,5 mmol). Z roztoku sa vyzráža tuhá látka. Rozpúšťadlá sa dekantujú a tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 122 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 11,20 (široký s, 1H), 6,85-6,77 (m, 1H), 6,75-6,70 (m, 2H), 4,27 (dt, 1H), 4,00-3,80 (m, 1H), 3,77-3,60 (m,
230
2Η), 3,50-3,25 (m, 3H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,88-2,62 (m, 5H), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 1H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 245,0 (M+H)+.
Príklad 123 a 124 bis-Hydrochlorid (±)-cis-5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro-4H,8H-chino[1,8-bc]-2,6naftyridínu (príklad 123) a bis-Hydrochlorid (±)-cis-5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro-4H,8H-chino[1,8-bc]-2,7naftyridínu (príklad 124)
2HC1
Pr. 123
Časť A (±)-cis-Etyl-10-metylén-8-oxo-5,6,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-cyklopenta[c]pyrido[3,2,1 -ij]chinolín-8(8H)-karboxylát
K roztoku etyl-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolín-6-karboxylátu z príkladu 25, časť A, (0,92 g, 3,58 mmol) v 20 ml tetrahydrofuránu sa pridá 2[(trimetylsilyl)metyl]-2-propén-1-yl-acetát (1,33 g, 7,15 mmol). Roztok sa zbaví vzduchu prúdom argónu v priebehu 20 min a potom sa pridá octan paladnatý (0,20 g, 0,89 mmol) a trietyl-fosfit (0,65 g, 3,94 mmol). Výsledná zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 4 h a potom je reakcia ukončená z 50 % podľa sledovania chromatografiou na tenkej vrstve. Pridajú sa ďalšie podiely 2-[(trimetylsilyl)metyl]-2propén-1-yl-acetátu (1,33 g, 7,15 mmol), octanu paladnatého (0,22 g, 0,89 mmol) a trietyl-fosfitu (0,65 g, 3,94 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri vare pod spätným chladičom počas ďalších 18 h. Zmes sa ochladí a odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia s gradientom rozpúšťadiel
231 hexán/etylacetát 9:1 až 6:1) za získania 0,97 g (87 %) zlúčeniny časti A podľa nadpisu.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,06-7,00 (m, 2H), 6,96-
6,90 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,36 (dt, 1H, J = 13,2, 5,9 Hz), 4,10-3,95 (m, 2H), 3,63-3,50 (m, 3H), 3,05 (dq, 1H, J = 16,6, 2,7 Hz), 2,88-2,75 (m, 3H), 2,39-2,25 (m, 1H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,03 (q, 3H, J = 7,0 Hz).
Časť B (±)-cis-Etyl-8,10-dioxo-5,6,9,10,11,11a-hexahydro-4H-cyklopenta[c]pyrido[3,2,1-ij]chinolín-8a(8H)karboxylát
K roztoku (±)-cis-etyI-10-metylén-8-oxo-5,6,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-cyklopenta[c]pyrido[3,2,1-ij]chinolín-8a(8H)-karboxylátu (0,95 g, 3,05 mmol) v 50 ml zmesi acetón/voda 9:1 sa pri teplote 0 °C pridá N-metylmorfolín-N-oxid (0,71 g, 6,1 mmol) a oxid osmičelý (1,2 ml roztoku s koncentráciou 2,5 hmotnostných % v terc-butanole, 0,09 mmol). Výsledná zmes sa nechá miešať pri pomalom zahrievaní na teplotu miestnosti počas 4 h. Reakcia sa ukončí pridaním malého množstva nátrium-bisulfitu a zmes sa mieša počas ďalších 20 min. Zmes sa odparí, zriedi etylacetátom, premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml zmesi acetón/voda 1:1 pri teplote 0 °C a potom sa pridá jodistan sodný (0,98 g, 4,58 mmol). Zmes sa nechá miešať pri teplote 0 °C počas 4 h a potom sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje vrstvou silikagélu a odparí sa za získania zlúčeniny podľa nadpisu časti B, ktorá sa použije bez purifikácie.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,12-7,06 (m, 1H), 7,05-
6.95 (m, 2H), 4,38 (dt, 1H), 4,18-4,00 (m, 2H), 3,61 (dd, 1H, J = 12,8, 6,3 Hz), 3,65-
3,58 (m, 1H), 3,22 (ABq, 2H, JÄB = 18,3 Hz), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,48 (ABx, 2H), 2,05-
1.96 (m, 2H), 1,05 (q, 3H, J = 7,2 Hz).
Časť C
232 (±)-cis-5,6,8a,9,11,11 a-Hexahydro-4H-cyklopenta[c]pyrido[3,2,1 -ij]chinolín-8,10-dión
K roztoku (±)-cis-etyl-8,10-dioxo-5,6,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-cyklopenta[c]pyrido[3,2,1-ij]chinolín-8a(8H)-karboxylátu (0,76 g, 2,42 mmol) v 30 ml 1,4-dioxánu sa pridá 20 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a výsledný roztok sa mieša pri teplote 100 °C počas 24 h. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa vrstvou silikagélu a odparia sa za získania zlúčeniny podľa nadpisu časti C, ktorá sa používa bez purifikácie.
Časť D bis-Hydrochlorid (±)-cis-5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro-4H,8H-chino[1,8-bc]-2,6naftyridínu (príklad 123) a bis-hydrochlorid (±)-cis-5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro-4H,8H-chino[1,8-bc]-2,7naftyridínu (príklad 124)
K roztoku (±)-cis-5,6,8a,9,11,11 a-hexahydro-4H-cyklopenta[c]pyrido[3,2,1 -ijjchinolín-8,10-diónu (0,58 g, 2,40 mmol) v 6 ml kyseliny metánsulfónovej sa pri teplote 0 °C pridá azid sodný (0,24 g, 3,60 mmol). Reakčná zmes sa mieša za pomalého zohrievania na teplotu miestnosti počas 2 h a po tejto dobe skončí vyvíjanie plynu. Zriedi sa vodou, vyleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dvakrát etylacetátom. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa za získania 0,52 g (85 %) bis-laktámového medziproduktu, ktorý sa používa bez purifikácie. Podiel (240 mg, 0,94 mmol) tohto bis-laktámu sa rozpustí v tetrahydrofuráne a potom sa pridá komplex borán-tetrahydrofurán (14,0 ml 1 M roztoku v tetrahydrofuráne, 14,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri vare pod spätným chladičom počas 4 h. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a pridáva sa pomaly metanol a potom sa výsledná zmes odparí. Zvyšok sa varí pod spätným chladičom v 10 ml zmesi metanol/1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej počas 1 h a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Táto zmes sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dvakrát chloroformom. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným a odparia. Zvyšok sa purifikuje
233 preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) za získania 2 eluentov (retenčné časy 9,2 min a 9,9 min). Frakcie prvého eluentu sa odparia, zalkalizujú nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahujú dvakrát chloroformom. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia uhličitanom draselným a odparia sa na voľnú bázu. Podiel voľnej bázy (40 mg, 0,17 mmol) sa rozpustí v 1 ml etanolu a 5 ml éteru a potom sa pridá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,25 ml, 0,5 mmol). Z roztoku sa vyzráža tuhá látka. Rozpúšťadlá sa dekantujú a táto tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 123 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) δ 6,82-6,75 (m, 2H),
6,50-6,41 (m, 1H), 3,39-3,30 (m, 1H), 3,18-3,02 (m, 5H), 3,00-2,83 (m, 3H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 1H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 229,4 (M+H)+.
Frakcie druhého eluentu sa odparia, zalkalizujú nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahujú dvakrát chloroformom. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia uhličitanom draselným a odparia sa na voľnú bázu. Podiel voľnej bázy (40 mg, 0,17 mmol) sa rozpustí v 1 ml etanolu a 5 ml éteru a potom sa pridá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,25 ml, 0,5 mmol). Z roztoku sa vyzráža tuhá látka. Rozpúšťadlá sa dekantujú a táto tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 124 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-De) δ 9,00 (široký s, 1H),
8,65 (široký s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,48 (t, 1 H, J =
7,5 Hz), 3,25-3,12 (m, 2H), 3,10-3,02 (m, 3H), 3,01-2,90 (m, 3H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,39-2,32 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 3H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 229,4 (M+H)+.
Príklad 125
234 bis-Hydrochlorid (±)-cis-11-metyl-5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro-4H,8H-chino[1,8bc]-2,6-naftyridínu
H
K roztoku (±)-cis-5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro-4H,8H-chino[1,8-bc]-2,6naftyridínu, voľnej bázy z príkladu 123, (50 mg, 0,22 mmol) v 10 ml 1,2-dichlórmetánu sa pridá 37 % vodný formaldehyd (0,05 ml, 0,58 mmol) a nátrium-triacetoxybórhydrid (0,19 g, 0,87 mmol) a niekoľko kvapiek kyseliny octovej. Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h a potom sa reakcia ukončí pridaním vody. Zmes sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným a odparia vo vákuu. Zvyšok (40 mg, 0,16 mmol) sa rozpustí v 1 ml etanolu a 5 ml éteru a potom sa pridá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,25 ml, 0,5 mmol). V roztoku sa vyzráža tuhá látka. Rozpúšťadlá sa dekantujú a tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 125 vo forme šedobielej práškovej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 10,65 (široký s, 1H),
6,77 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,47 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,30-2,85 (prekrývajúce sa m, 8H), 2,80-2,58 (m, 5H), 2,35-2,25 (m, 1H),
2,22-2,15 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 3H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 243,4 (M+H)+.
Príklad 126 bis-Hydrochlorid (±)-cis-10-metyl-5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro-4H,8H-chino[1,8bc]-2,7-naftyridínu
235
N.Me J 2 HCI
K roztoku (+)-015-5,6,88,9,10,11,12,12a-oktahydro-4H ,8H-chino[1,8-bc]-2,7naftyridínu, voľnej bázy z príkladu 124, (50 mg, 0,22 mmol) v 10 ml 1,2-dichlóretánu sa pridá 37 % vodný formaldehyd (0,05 ml, 0,58 mmol) a nátrium-triacetoxybórhydrid (0,19 g, 0,87 mmol) a niekoľko kvapiek kyseliny octovej. Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h a potom sa reakcia ukončí pridaním vody. Zmes sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným a odparia vo vákuu. Zvyšok (40 mg, 0,16 mmol) sa rozpustí v 1 ml etanolu a 5 ml éteru a potom sa pridá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,25 ml, 0,5 mmol). V roztoku sa vyzráža tuhá látka. Rozpúšťadlá sa dekantujú a tuhá látka sa trituruje dvakrát éterom a vysuší sa vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 126 vo forme šedobielej práškovej látky.
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 243,4 (M+H)+.
Príklad 127
Trifluóracetátová soľ (±)-cis-2-fenyl-5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro-4H,8H-chino[1,8-bc]-2,6-naftyridínu
H N.
Časť A
-lzonikotinoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín
K roztoku 1,2,3,4-tetrahydrochinolín (3,74 g, 28,1 mmol) v 50 ml metylénchloridu sa pridá izonikotinoyl-chlorid-hydrochlorid (5,0 g, 28,1 mmol) a trietylamín
236 (7,87 ml, 56,5 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 h. Reakčná zmes sa prefiltruje vrstvou silikagélu a odparí sa. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát 1:1 za získania 6,7 g (97 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti A.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 8,47 (d, 2H, J = 5,5 Hz),
7,12 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,78 (t, 1H, J =
7,1 Hz), 6,60 (široký s, 1H), 3,80 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,02-
1,90 (m, 2H).
Časť B
1-[(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolín
K roztoku 1-izonikotinoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolínu (6,50 g, 27,3 mmol) v 100 ml acetónu sa pridá benzylbromid (10,8 ml, 90,8 mmol) a výsledný roztok sa mieša pri teplote 70 °C počas 4 h. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a výsledná tuhá látka sa prefiltruje, premyje acetónom a vysuší sa vo vákuu za získania
8.8 g medziproduktu kvartérnej soli. Táto tuhá látka sa suspenduje v 20 ml absolútneho etanolu, ochladí sa na teplotu 0 °C a potom sa pridáva v priebehu 20 min nátriumbórhydrid (2,44 g, 64,5 mmol) vo forme roztoku v 25 ml vody a 2,5 ml 50 % hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 3 h. Zriedi sa etylacetátom, premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát 1:1) za získania 5,6 g (79 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti B.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,35-7,02 (prekrývajúce sa m, 9H), 5,93 (zdaní, s, 1H), 3,81 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,01 (d, 2H, J =
2.9 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,27 (zdaní, d, 2H, J - 1,5 Hz), 2,02-1,91 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 243,4 (M+H)+.
Časť C terc-Butyl-4-(3,4-dihydro-1(2H)-chinolylkarbonyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridínkarboxylát
237
K roztoku 1-[(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolínu (5,7 g, 17,1 mmol) v 1,2-dichlóretáne (50 ml) sa pridá 1-chlóretylchlórmravčan (ACE-CI) (1,84 ml, 17,1 mmol) a zmes sa mieša pri vare pod spätným chladičom počas 1 h. Prchavé zložky sa odparia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v metanole a mieša sa pri vare pod spätným chladičom počas 1 h. Reakčná zmes sa ochladí a odparí vo vákuu za získania soli amínu. Táto soľ sa vyberie metylénchloridom a potom sa pridá trietylamín (2,61 ml, 18,7 mmol) a di-terc-butyldikarbonát (4,46 g, 20,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 h. Prefiltruje sa vrstvou silikagélu a odparí sa za získania 4,6 g (79 %) zlúčeniny podľa nadpisu časti C, ktorá sa použije bez purifikácie.
Časť D (±)-cis-terc-Butyl-8-oxo-5,6,8,8a,9,10,12,12a-oktahydro-4H,11H-chino[1,8-bc]-2,6naftyrid í n-11 -karboxylát
Roztok terc-butyl-4-(3,4-dihydro-1 (2H)-chinolylkarbonyl)-3,6-dihydro-1 (2H)pyridínkarboxylátu (4,5 g, 13,1 mmol) v 200 ml toluénu sa ochladí vodným plášťom a ožiari žiarením z ortuťovej lampy v priebehu 3,5 d. Zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát 3:1) za poskytnutia zmesi 3:1 žiadaných cis a nežiadaných trans fúznych izomérov kruhu. Rekryštalizácia tejto zmesi z absolútneho etanolu poskytuje 2,4 g (53 %) požadovaného cis-izoméru zlúčeniny podľa nadpisu časť D vo forme bielej tuhej látky.
Časť E (±)-cis-terc-Butyl-5,6,8,8a,9,10,12,12a-oktahydro-4H, 11 H-chino[1,8-bc]-2,6-naftyridín11-karboxylát
K roztoku (±)-cis-terc-butyl-8-oxo-5,6,8,8a,9,10,12,12a-oktahydro-4H,11Hchino[1,8-bc]-2,6-naftyridín-11-karboxylátu (2,38 g, 6,95 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridá komplex borán-tetrahydrofurán (41,7 ml 1 M roztoku v tetrahydrofuráne,
41,7 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri refluxe počas 4 h. Nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti a reakcia sa ukončí pomalým pridávaním metanolu a zmes sa
238 potom odparí. Zvyšok sa zriedi etylacetátom, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa za získania zlúčeniny podľa nadpisu časti E.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 6,76-6,67 (m, 2H), 6,40 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,59 (široký s, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,11-3,06 (m, 2H), 3,03 (dd, 1H), 2,90 (t, 1H, J = 11,0 Hz), 2,78-2,55 (m, 4H), 2,29 (dt, 1H, J = 11,1,4,2 Hz), 1,87-
1,77 (m, 2H) , 1,73-1,60 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,20-1,05 (m, 1H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 243,4 (M+H)+.
Časť F (±)-cis-terc-Butyl-2-bróm-5,6,8,8a,9,10,12,12a-oktahydro-4H, 11 H-chino[1,8-bc]-2,6naftyridín-11-karboxylát
Podľa spôsobov opísaných v príklade 7, časť A sa (±)-cis-terc-butyl5,6,8,8a,9,10,12,12a-oktahydro-4H,11H-chino[1,8-bc]-2,6-naftyridín-11-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu časti F.
Časť G
Trifluóracetátová soľ (±)-cis-2-fenyl-5,6,8,8a,9,10,12,12a-oktahydro-4H,11H-chino[1,8-bc]-2,6-naftyridínu
S použitím fenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 20 sa (±)-cis-terc-butyl-2-bróm-5,6,8,8a,9,10,12,12a-oktahydro-4H, 11 H-chino[1,8-bcj-
2,6-naftyridín-11-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa príkladu 127.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 9,78 (široký s, 1H), 9,28 (široký s, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,28 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,20-7,10 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,05 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,20-2,70 (prekrývajúce sa m, 7H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,72-1,60 (m, 1H), 0,82-0,70 (m, 1H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 305,3 (M+H)+.
239
Príklad 128 (±)-cis-2-(2,4-Dichlórfenyl)-5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro-4H,8H-chino[1,8-bc]-2,6naftyridín
S použitím 2,4-dichlórfenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 20 sa (±)-cis-terc-butyl-2-bróm-5,6,8,8a,9,10,12,12a-oktahydro-4H,11Hchino[1,8-bc]-2,6-naftyridín-11-karboxylát z príkladu 127, časť F, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 128.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,44 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,27-7,18 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,96 (dd, 1H, J = 11,5, 3,1 Hz), 3,51-
3,43 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,13 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 2,98-2,85 (m, 2H), 2,84-
2,73 (m, 2H), 2,08-1,88 (m, 4H), 1,71-1,60 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 1H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 373,3 (M+H)+.
Príklad 129
Trifluóracetátová soľ (+)-cis-2-[4-metoxy-2-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6,8a,9,10,11,12,12aoktahydro-4H,8H-chino[1,8-bc]-2,6-naftyridínu
TFA
S použitím 4-metoxy-2-(trifluórmetyl)fenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 20 sa (±)-cis-terc-butyl-2-bróm-5,6,8,8a,9,10,12,12a-oktahydro
240
4Η,11 H-chino[1,8-bc]-2,6-naftyridín-11-karboxylát z príkladu 127, časť F, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 129.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,25-7,17 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,82 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,51 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 3,28-3,17 (m, 2H), 3,13 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,08-1,88 (m, 4H), 1,79-1,70 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 1H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 403,3 (M+H)+.
Príklad 130
T rifluóracetátová soľ (+)-cis-2-(2,6-dichlórfenyl)'5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro4H,8H-chino[1,8-bc]-2,6-naftyridínu
S použitím 2,6-dichlórfenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 20 sa (±)-cis-terc-butyl-2-bróm-5,6,8,8a,9,10,12,12a-oktahydro-4H,11Hchino[1,8-bc]-2,6-naftyridín-11-karboxylát z príkladu 127, časť F, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 130.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3) δ 7,28 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,67 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,25-3,08 (m, 3H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,75-2,62 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 2H), 2,00-1,82 (m, 2H),
1,79-1,69 (m, 2H), 1,38-1,23 (m, 1 H), 0,83-0,75 (m, 1 H).
Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)+ 373,3 (M+H)+.
Príklad 131 bis-Trifluóracetátová soľ 2-[(8aR, 11 aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinol-2-yl-amino]-4-chlórbenzonitrilu
241
2TFA
S použitím 2-bróm-4-chlórbenzonitrilu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časti B a C, sa terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 131.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 8,92 (široký s, 2H),
8,20 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,78 (s, 1H), 6,75-6,68 (m, 2H), 6,67 (s, 1H),
3,70-3,60 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 2H), 3,10-2,85 (m, 5H), 2,80-2,60 (m, 4H), 1,90-1,80 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 365,4 (M+H)+.
Príklad 132 bis-Trifluóracetátová soľ 2-[(8aR,11aR)-5,6,8,8a,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1 -ij]pyrolo[3,4-c]chinol-2-yl-amino]-6-fluórbenzonitrilu
2TFA
S použitím 2-bróm-6-fluórbenzonitrilu a podľa spôsobov opísaných v príklade 17, časti B a C, sa terc-butyl-(8aS, 11aR)-2-amino-5,6,8,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-ij]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 132.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (dmso-D6) δ 8,95 (široký s, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 2,2
242
Hz), 6,65-6,55 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,48-3,30 (m, 2H), 3,10-2,85 (m, 5H),
2,78-2,60 (m, 4H), 1,90-1,80 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)+ 349,3 (M+H)+.
Nasledujúce tabuľky poskytujú reprezentatívne príklady vyššie opísaných spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu.
Tabuľka 1
| Pr. | X | b | Rb, Rba | n | m | R1 |
| 1 | ch2 | sgl-trans | =0 | 1 | 1 | -CH2-fenyl |
| 2 | ch2 | sgl-trans | H, H | 1 | 1 | -CH2-fenyl |
| 3 | ch2 | sgl-trans | =0 | 1 | 1 | H |
| 4 | ch2 | sgl-trans | H, H | 1 | 1 | H |
| 5 | ch2 | sgl-trans | =0 | 1 | 1 | CH3 |
| 6 | ch2 | sgl-trans | H, H | 1 | 1 | ch3 |
| 8 | ch2 | sgl-cis | =0 | 1 | 1 | -CH2-fenyl |
| 9 | ch2 | sgl-cis | H, H | 1 | 1 | -CH2-fenyl |
| 10 | ch2 | sgl-cis | =0 | 1 | 1 | H |
| 11 | ch2 | sgl-cis | H, H | 1 | 1 | H |
| 12 | ch2 | sgl-cis | =0 | 1 | 1 | ch3 |
| 13 | ch2 | sgl-cis | H, H | 1 | 1 | ch3 |
| 25 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | H, H | 1 | 1 | H |
| 26 | ch2 | sgl-cis (8aS, 11aS) | H, H | 1 | 1 | H |
| 102 | ch2 | sgl-cis | H, H | 1 | 1 | -CH2CH3 |
243 ''v0
| 103 | ch2 | sgl-cis | H, H | 1 | 1 | n-propyl |
| 104 | ch2 | sgl-cis | H, H | 1 | 1 | n-butyl |
| 105 | ch2 | sgl-cis | H, H | 1 | 1 | -CH2-cyklobutyl |
| 106 | ch2 | sgl-cis | H, H | 1 | 1 | -CH2C=C(CH3) |
| 107 | väzba | sgl-cis | =O | 1 | 1 | -CH2-fenyl |
| 108 | väzba | sgl-cis | =0 | 1 | 1 | H |
| 109 | väzba | sgl-cis | H, H | 1 | 1 | H |
| 110 | väzba | sgl-cis | H, H | 1 | 1 | ch3 |
| 120 | -o-ch2 | sgl-cis | H, H | 1 | 1 | -CH2-fenyl |
| 121 | -o-ch2 | sgl-cis | H, H | 1 | 1 | H |
| 122 | -o-ch2 | sgl-cis | H, H | 1 | 1 | ch3 |
| 123 | ch2 | sgl-cis | H, H | 1 | 2 | H |
| 124 | ch2 | sgl-cis | H, H | 2 | 1 | H |
| 125 | ch2 | sgl-cis | H, H | 1 | 2 | ch3 |
| 126 | ch2 | sgl-cis | H, H | 2 | 1 | ch3 |
Tabuľka 2
| Pr. | X | b | Ra | R1 |
| 7 | ch2 | sgl-trans | 2-CF3-4-OMe-fenyl | H |
| 14 | ch2 | sgl-cis | 2-CF3-4-OMe-fenyl | H |
| 15 | ch2 | sgl-cis | fenyl | H |
| 16 | ch2 | sgl-cis | fenyl | ch3 |
| 17 | ch2 | sgl-cis | fenyl-NH- | H |
| 18 | ch2 | sgl-cis | (2,4-dichlórfenyl)-NH- | H |
| 19 | ch2 | sgl-cis | (2,5-dichlórfenyl)-NH- | H |
244
| 20 | ch2 | sgl-cis | 4-SMe-fenyl | H |
| 21 | ch2 | sgl-cis | 2,3-dichlórfenyl | H |
| 22 | ch2 | sgl-cis | 3,4-dimetoxyfenyl | H |
| 23 | ch2 | sgl-cis | 2,5-dichlórfenyl | H |
| 24 | ch2 | sgl-cis | 2-CF3-fenyl | H |
| 27 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | 2,4-dichlórfenyl | H |
| 28 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | 2-CH3-4-CN-fenyl | H |
| 29 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | 2-CH3-fenyl | H |
| 30 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | 3-CH3-fenyl | H |
| 31 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | 4-CH3-fenyl | H |
| 32 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | 2-CHO-4-CH3-fenyl | H |
| 33 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | 2-CH(OH)-CH3-4-CH3-fenyl | H |
| 34 | ch2 | sgl-trans | 2,4-dichlórfenyl | H |
| 35 | ch2 | sgl-trans | 2-CF3-4-(O-iPr)-fenyl | H |
| 36 | ch2 | sgl-trans | 2-CH3-4-OMe-fenyl | H |
| 37 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)-N H- | H |
| 38 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (4-F-2-CH3-fenyl)-NH- | H |
| 39 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-CI-5-CF3-fenyl)-NH- | H |
| 40 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-F-5-CF3-fenyl)-NH- | H |
| 41 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (3-F-5-CF3-fenyl)-NH- | H |
245
| 42 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (3-CF3-fenyl)-NH- | H |
| 43 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-F-3-CF3-fenyl)-NH- | H |
| 44 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (4-CI-3-CF3-fenyl)-NH- | H |
| 45 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2,3-dichlórfenyl)-NH- | H |
| 46 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (3,4-dichlórfenyl)-NH- | H |
| 47 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2,6-dichlórfenyl)-NH- | H |
| 48 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-CI-8-CH3-fenyl)-NH- | H |
| 49 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-CN-fenyl)-NH- | H |
| 50 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-OMe-5-CH3-fenyl)-NH- | H |
| 51 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (3-CN-fenyl)-NH- | H |
| 52 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (4-CN-fenyl)-NH- | H |
| 53 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-CF3-fenyl)-NH- | H |
| 54 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (4-CF3-fenyl)-NH- | H |
| 55 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-F-5-CH3-fenyl)-NH- | H |
| 56 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (3-chinolyl)-NH- | H |
| 57 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-naftyl)-NH- | H |
246
| 58 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (l-naftyl)-NH- | H |
| 59 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-CI-pyrid-3-yl)-NH- | H |
| 60 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (4-CH3-1-naftyl)-NH- | H |
| 61 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-CH3-1-naftyl)-NH- | H |
| 62 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2,3-dimetylfenyl)-NH- | H |
| 63 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (3-CH3-fenyl)-NH- | H |
| 64 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2,5-dimetylfenyl)-NH- | H |
| 65 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (3,4-dimetylfenyl)-NH- | H |
| 66 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-OMe-fenyl)-NH- | H |
| 67 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-F-4-OMe-fenyl)-NH- | H |
| 68 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (3,5-d imetylfenyl)-NH- | H |
| 69 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (4-F-3-CH3-fenyl)-NH- | H |
| 70 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-F-4-CH3-fenyl)-NH- | H |
| 71 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (4-F-3-CH3-fenyl)-NH- | H |
| 72 | ch2 | sgl-cis | (2-CI-5-CF3-fenyl)-NH- | H |
| 73 | ch2 | sgl-cis | (3,4-dichlórfenyl)-NH- | H |
| 74 | ch2 | sgl-cis | (2,3-dichlórfenyl)-NH- | H |
| 75 | ch2 | sgl-cis | (2,4-dichlórfenyl)-NH- | H |
| 76 | ch2 | sgl-cis | (fenyl)-CH2-NH- | H |
247
| 77 | ch2 | sgl-cis | (3,5-dichlórfenyl)-CH2-NH- | H |
| 78 | ch2 | sgl-cis | (2,6-dichlórfenyl)-CH2-NH- | H |
| 79 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-CF3-fenyl)-CH2-NH- | H |
| 80 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-F-6-CF3-fenyl)-CH2-NH- | H |
| 81 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2,3-dichlórfenyl)-CH2-NH- | H |
| 82 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2,4-dichlórfenyl)-CH2-NH- | H |
| 83 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (3,4-dichlórfenyl)-CH2-NH- | H |
| 84 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2,3-dimetoxyfenyl) CH2-NH- | H |
| 85 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (3,4-dimetoxyfenyl)-CH2-NH- | H |
| 86 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-OMe-fenyl)-CH2-NH- | H |
| 87 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-CH3-fenyl)-CH2-NH- | H |
| 88 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-F-CF3-fenyl)-CH2-NH- | H |
| 89 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2,3-dimetylfenyl)-CH2-NH- | H |
| 90 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl-CH2-NH- | H |
| 91 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2,5-bis(trifluórmetyl)fenyl-CH2-NH- | H |
| 92 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (3-CF3-fenyl)-CH2-NH- | H |
| 93 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (4-CF3-fenyl)-CH2-NH- | H |
248
| 94 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-SMe-fenyl)-CH2-NH- | H |
| 95 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (2-OCF3-fenyl)-CH2-NH- | H |
| 96 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | O s | H |
| 97 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | Q?-/ | H |
| 98 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | OX o | H |
| 99 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | H | |
| 100 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | fenyl-CO-NH- | H |
| 101 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | fenyl-SO2-NH- | H |
| 111 | väzba | sgl-cis | 2-CF3-4-OMe-fenyl | H |
| 112 | väzba | sgl-cis | 2,4-dichlórfenyl | H |
| 113 | väzba | sgl-cis | (2,4-dichlórfenyl)-NH- | H |
| 114 | väzba | sgl-cis | (2-CI-5-CF3-fenyl)-NH- | H |
| 115 | väzba | sgl-cis | (2-F-5-CF3-fenyl)-NH- | H |
| 116 | väzba | sgl-cis | fenyl-NH- | H |
| 117 | väzba | sgl-cis | (2-CI-5-CH3-fenyl)-NH- | H |
| 118 | väzba | sgl-cis | (fenyl)-CH3-NH- | H |
| 119 | väzba | sgl-cis | (2-CF3-fenyl)-CH2-NH- | H |
| 131 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (5-CI-2-CN-fenyl)-NH- | H |
| 132 | ch2 | sgl-cis (8aR, 11aR) | (3-F-2-CN-fenyl)-NH- | H |
Tabuľka 3
249
| Pr. | b | R° |
| 127 | sgl-cis | fenyl |
| 128 | sgl-cis | 2,4-dichlórfenyl |
| 129 | sgl-cis | 2-CF3-4-OMe-fenyl |
| 130 | sgl-cis | 2,6-dichlórfenyl |
Použitie
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno využiť v terapii pri ochoreniach alebo poruchách súvisiacich s neurotransmiterovým serotonínom (5-hydroxytryptamínom alebo 5-HT) a buď s agonizmom alebo s antagonizmom 5-HT2 receptorov, ako sa dokazuje v nižšie opísaných analýzach. Terapeutická použiteľnosť pre tieto ochorenia alebo poruchy by mohla zahrňovať mnoho biologických procesov ovplyvnených serotonínom vrátane, avšak bez obmedzenia, chuti do jedla, nálady, spánku, sexuálnej aktivity a arteriálnej konstrikcie. Tieto biologické procesy môžu byť tiež dôležité pre mnohé poruchy centrálnej nervovej sústavy (CNS) vrátane tých, ktoré sa týkajú afektívnych porúch, depresie, úzkosti, psychózy a schizofrénie, rovnako tak ako porúch prijímania potravy, ako je anorexia, bulímia a obezita. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú potenciálne terapeutickú použiteľnosť v ďalších stavoch, ktoré súvisia so serotonínom, ako je migréna, porucha s nedostatkom pozornosti, alebo porucha typu hyperaktivity s nedostatkom pozornosti, návykové správanie, nutkavá porucha, rovnako tak ako stavy súvisiace s bolesťou hlavy, sociálna fóbia a gastrointestinálne poruchy, ako je dysfunkcia motility gastrointestinálneho traktu. Konečne majú zlúčeniny podľa tohto vynálezu potenciálne terapeutickú použiteľnosť pri neurodegeneratívnych chorobách a traumatických stavoch, ktoré možno reprezentovať príkladmi Alzheimerovej choroby a poranenia mozgu/miechy.
250
Farmakologická analýza každej zlúčeniny ohľadne antagonizmu alebo agonizmu 5-HT2A a 5-HT2C receptorov obsahuje štúdie in vitro a in vivo. Pri analýzach in vitro zahŕňa stanovenie K, 5-HT2A a 5-HT2C receptorov a vyhodnotenie funkčnej (to jest agonistickej alebo antagonistickej) aktivity každej skupiny receptorov stanovením hydrolýzy IP3. Ďalšie receptorové eseje sa uskutočňujú na vyhodnotenie receptorovej špecifickosti 5-HT2A a 5-HT2C receptorov oproti monoamínovým a záťažovým receptorom (napríklad histamínovým, dopamínovým a muskarínovým). Zlúčenina sa považuje za účinnú ako antagonista 5-HT2A alebo agonista 5-HT2C, pokiaľ má hodnotu IC50 alebo K, nižšiu ako 50 pm, prednostne nižšiu ako zhruba 0,1 pm, lepšie ako zhruba 0,01 pm. Použitie rozborov, ktoré sa tu opisujú, ukazuje, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú hodnotu IC5o nižšiu ako zhruba 50 pm pre antagonizmus 5-HT2A alebo agonizmus 5-HT2C.
Rozbory in vivo hodnotia aktivitu zlúčeniny v rade behaviorálnych paradigma! vrátane chipazínových zášklbov hlavy, akútnych a chronických modelov kŕmení, modelov úzkosti a depresie (nacvičená bezmocnosť, zvýšené chaotické správanie, Geller-Siefterov model, podmienená chuťová averzia, chuťová reaktivita, sekvencia presýtenia). Navyše tieto modely odrážajú aktivitu 5-HT2A antagonistického pôsobenia (chipazínové zášklby hlavy, modely depresie) alebo 5-HT2C agonistického pôsobenia (modely kŕmení, modely úzkosti, modely depresie) a poskytujú určitú indikáciu ohľadne biologickej dostupnosti, metabolizmu a farmakokinetiky.
Pokusy s väzbou rádioligandov sa uskutočňujú na rekombinantných ľudských
5-HT2A a 5-HT2C receptoroch exprimovaných v bunkách HEK293E. Afinity zlúčenín podľa tohto vynálezu k väzbe s týmito receptormi sa určia ich schopnosťou kompetície pri väzbe [125l]-1-(2,5-dimetoxy-4-jódfenyl)-2-aminopropánu (DOI) na 5HT2A alebo 5-HT2C. Všeobecné citácie ohľadne testov väzby zahrňujú 1) V. L. Lucaites, D. L. Nelson, D. B. Wainscott, M. Baez (1996). Subtyp a hustota receptorov stanovujú väzbový repertoár podskupiny receptorov 5-HT2, Life Sci., 59 (13), 10811095, J. Med. Chem., 31 (1), 5-7 (1988), 2) R. A. Glennon, M. R. Seggel, W. H. Soine, K. Herrick-Davis, R. A. Lyon, M. Titeler (1988), [125l]-1-(2,5-dimetoxy-4iodophenyl)-2-amino-propane: an iodinated radioligand that specifically labels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors. J. Med. Chem. 31 (1), 5-7 a 3) S. Leonhardt, E. Gorospe, B. J. Hoffman, M. Teitler (1992), Molecular
251 pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5-hydroxytryptaminelC and 5-hydroxytryptamine2 receptors, Mol. Pharmacol., 42 (2), 328-335.
Funkčné vlastnosti zlúčenín (účinnosť a schopnosť) sa stanovia v celých bunkách exprimujúcich 5-HT2A alebo 5-HT2C receptory vyhodnotením ich schopnosti stimulovať alebo inhibovať hydrolýzu fosfoinozitolu sprostredkovanú receptormi. Použité spôsoby sa opisujú nižšie.
Štúdia väzby in vitro
Stabilná expresia receptorov 5-HT2A a 5-HT2C v bunkách HEK293E
Stabilné bunkové línie sa tvoria transfekciou buniek 293EBNA plazmidmi obsahujúcimi ľudskú cDNA 5-HT2A, 5-HT2B alebo 5-HT2C (VNV editovaná izoforma) s použitím fosforečnanu vápenatého. Tieto plazmidy tiež obsahujú cytomegalovírusový (CMV) skorý promótor pre riadenie receptorovej expresie a EBV oriP na ich udržiavanie ako extrachromozomálneho elementu a hph gen z E. Coli na poskytnutie hygromycín B rezistencie (Horlick a kol., 1997). Bunky po transfekcii sa udržujú v prostredí Dulbecco s Modified Eagle Médium (DMEM) obsahujúcom dialyzované 10 % fetálne bovinné sérum pri teplote 37 °C vo vlhkom prostredí (5 % oxidu uhličitého) počas 10 d. Bunky 5-HT2A sú adaptované na kultúru s otáčaním na spracovanie vo väčšom meradle, zatiaľ čo ostatné kultúry je potrebné udržiavať ako adherentné. V deň zbierania sa bunky premyjú fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátom, počítajú a ukladajú pri teplote -80 °C.
Príprava membrán
V deň rozboru sa pelety celých buniek (obsahujúce zhruba 1 x 108 buniek) exprimujúce receptory 5-HT2A alebo 5-HT2C nechajú roztopiť na ľade a homogenizujú sa v 50 mM Tris HCI (pH 7,7) za prítomnosti 1,0 mM EDTA s použitím zariadenia Brinkman Polytron (PT-10, nastavenie 6 na 10 s). Homogenát sa centrifuguje pri 48 000 g počas 10 min a výsledná peleta sa premyje 2x pri opakovaných homogenizačných a centrifugačných krokoch. Konečná peleta sa resuspenduje v tkanivovom pufri a proteíny sa stanovia rozborom s bichinónovou
252 kyselinou (BCA) (Prierce Co., IL) s použitím bovinného sérum-albumínu ako štandardu.
Štúdie väzby rádioligandu s 5-HT2A a 5-HT2C receptormi
Štúdie väzby ligandu sa uskutočňujú na stanovenie väzbových afinít (hodnôt Kl) zlúčenín pre ľudské rekombinantné receptory 5-HT2A, 5-HT2B a 5-HT2C (Fitzgerald a kol., 1999). Štúdie sa uskutočňujú v jednorazových polypropylénových 96 jamkových miskách (Costar Corp., Cambridge, MA) a začínajú sa prídavkom 5HT2A, 5-HT2B alebo 5-HT2C membránového homogenátu v tkanivovom pufri, 10 až 30 (g/jamka), k p uf r u eseje (50 mM Tris HCI, 0,5 mM EDTA, 10 mM paragylínu, 10 mM síranu horečnatého, 0,05 % kyseliny askorbovej, pH 7,5), ktorý obsahuje [125I]DOI pre receptory 5-HT2A a 5-HT2C (0,3 až 0,5 nM konečné koncentrácie) alebo [3H]LSD (2 až 2,5 nM konečné koncentrácie) pre receptory 5-HT2B za prítomnosti alebo neprítomnosti konkurujúceho lieku (to jest novo pripravenej chemickej zložky). Pre typický kompetitívny experiment konkuruje pevná koncentrácia rádioligandu s dvojnásobnou koncentráciou ligandu (12 koncentrácií od 10 pM do 10 μΜ). Reakčné zmesi sa inkubujú do dosiahnutia rovnováhy v priebehu 45 min pri teplote 37 °C a inkubácia sa ukončí rýchlou filtráciou (zariadenie na zber buniek Inotech Biosytems Inc., Lansing, Ml) filtrami so sklenenými vláknami CFF vopred navlhčenými 0,3 % polyetylénimínom. Filtre sa premyjú ľadovo chladným pufrom 50 mM Tris HCI (pH 7,5) a meria sa počet impulzov gama pre rozbory 5-HT2A a 5-HT2C alebo kvapalinovou scintilačnou spektroskopiou pre rozbor 5-HT2B.
Štúdie hydrolýzy fosfoinozitidu
Schopnosť novo pripravených zlúčenín stimulovať hydrolýzu fosfoinozitidu (PI) sa monitoruje na celkových bunkách s použitím variantu (Egan a kol., 1998) spôsobu opísaného skôr (Berridge a kol., 1982). Bunky HEK293E exprimujúce ľudský 5-HT2A,
5-HT2B alebo 5-HT2C receptor sa vyberú 0,5 mM EDTA a nanášajú pri hustote 100000/jamka na 24 jamkové misky potiahnuté poly-D-lyzínom (Biocoat, Becton Dickinson, Bedford, MA) v sére Dulbecco's Modified Eagle's Sérum (DMEM, Gibco BRL), ktoré obsahuje vysokú koncentráciu glukózy, 2 mM glutamínu, 10 % dialyzovaného fetálneho teľacieho séra, 250 g/ml hygromycínu B a 250 g/ml G418.
253
Po čase 24 až 48 h sa média pre rast odstránia a nahradia DMEM bez fetálneho teľacieho séra a inozitolu (Gibco BRL). Bunky sa potom inkubujú s DMEM (bez séra a inozitolu) pri konečnej koncentrácii 0,5 pCi/jamka myo-[3H]inozitolu počas 16 až 18 h. Po tejto inkubácii sa bunky premyjú DMEM (bez séra alebo inozitolu) za prítomnosti 10 mM chloridu lítneho a 10 M paragylínu a potom sa inkubujú počas 30 min s rovnakým médiom, avšak teraz za prítomnosti niekoľkých skúšaných látok. Reakcia sa ukončí odsatím média a cytolýzou zmrazením a roztopením. [3H]fosfoinozitidy sa extrahujú zmesou chloroform/metanol (objemový pomer 1:2), separujú chromatografiou na meniči aniónov (živica AGI-X8 Bio-Rad) a meria sa početnosť impulzov kvapalinovou scintilačnou spektrometriou, ako sa opisuje vyššie (Egan a kol., 1998).
Analýza dát
Rovnovážne zdanlivé disociačné konštanty (Ki) z kompetitívnych experimentov sa vypočítavajú s použitím iteračného nelineárneho programu preloženia krivky (GraphPad Prism, San Diego, CA). Pre experimenty hydrolýzy PI sa vypočítava EC50 s použitím jednomiestneho pseudo” Hillovho modelu:
y = ((Rmax-Rmin)/(1+R/EC50)nH)) + Rmax, kde R = odpoveď (DeltaGraph, Monterey, CA). Emax (maximálna odpoveď) sa odvodí z maxima preloženej krivky (čistá stimulácia IP) pre každú zlúčeninu. Vnútorná aktivita (IA) sa stanoví vyjadrením Emax zlúčeniny v percentách z Emax 5-HT (IA = 1,0).
Experimenty so serotonergickými ligandami in vivo
Preklinická účinnosť, schopnosť a zodpovednosť za vedľajšie účinky
a) Antiserotonínová účinnosť
Zisťuje sa antagonizmus chipazínom indukovaných zášklbov hlavy pri krysách.
Chipazín, agonista 5-HT receptorov, spôsobuje u krýs charakteristickú zášklbovú odpoveď hlavy. Antagonisty receptorov 5-HT účinné antagonizujú tento behaviorálny efekt indukovaný 5-HT agonistom (Lucki a kol., 1984). V súlade s tým model zášklbov hlavy indukovaných chipazínom u krýs môže slúžiť ako behaviorálny korelát in vivo pre väzbu receptoru 5-HT. Zlúčeniny sa podávajú 30 min pred behaviorálnym
254 testovaním (a 25 min pred chipazínom) a stanoví sa dávkovo závislý antagonizmus chipazínovej odpovede.
b) Antipsychotická účinnosť
Zisťuje sa inhibícia podmienenej únikovej odpovede (CAR) u krysy. Krysy sa trénujú tak, aby konzistentne unikali (vyšplhaním na tyčku zavesenú od stropu skúšobnej komory) pred elektrickým šokom (0,75 mA) dodávaným na mriežkovú podlahu skúšobnej komory. Všetky antipsychotické lieky účinne inhibujú túto podmienenú únikovú odpoveď (Arnt, 1982). Schopnosť zlúčeniny inhibovať túto odpoveď sa používa na stanovenie antipsychotickej účinnosti potenciálnych liekových kandidátov.
c) Zodpovednosť za extrapyramidálne vedľajšie účinky
Zisťuje sa indukcia katalepsie u krýs. Typické antipsychotické lieky spôsobujú extrapyramidálne vedľajšie účinky (EPS) pri klinicky účinných dávkach. Najčastejšie prijímaným preklinickým indikátorom zodpovednosti za tieto vedľajšie účinky u ľudí je liekom indukovaný kataleptický syndróm u krysy (Costall a Naylor, 1975), stav, pri ktorom zviera zostane nehybné v nápadnej polohe (analogické katatonickému stuporu u ľudí). Krysy sa testujú ohľadne indukcie katalepsie v skúške závislosti od dávky po perorálnom podaní zlúčenín.
d) Preniknutie do centrálnej nervovej sústavy, väzba na mozgové receptory in vivo
Zisťuje sa väzba in vivo. Na stanovenie hladiny väzby na receptory in vivo sa používa spôsob zisťovania väzby in vivo. Tento spôsob používa príslušný rádioligand na označenie daného receptoru. Napríklad na zmeranie dopamínových D2 a 5HT2A receptorov in vivo možno použiť 3H-N-metyl-spiperon (3H-NMSP) (Frost a kol. 1987). Tento postup sa používa u krýs (alebo myší), ktoré cez noc nedostávajú potravu. Na zmeranie účinkov zlúčenín na skúmané receptory sa zlúčeniny dávkujú, obvykle perorálne napríklad 2 μΙ/g telesnej hmotnosti v 0,25 % metocelovej suspenzii. Zlúčenina značená rádionuklidom (v tomto prípade 3H-NMSP) sa podáva intravenóznou injekciou do chvostovej žily (10 pCi značky/200 g krysy). Časový
255 priebeh experimentov sa používa tak, aby stanovil optimálny čas väzby pre značenú i neznačenú zlúčeninu. Tieto optimálne časové rámce sa používajú pre všetky ďalšie experimenty zisťujúce vzťah medzi dávkou a odpoveďou. Po príslušnom časovom programe expozície zlúčenine/rádioligandu sa zvieratá utratia a príslušné oblasti mozgu sa pitvajú (frontálna kôra pre 5-HT2A a striatum pre receptory D2) a skúmajú ohľadne množstva rádioaktivity. Hladina nešpecifickej väzby sa stanoví vyšetrením oblasti mozgu, o ktorej je známe, že neobsahuje daný receptor (v tomto prípade mozoček) alebo podaním prebytku zlúčeniny, ktorá farmakologicky interaguje s receptorom.
Odkazy na literatúru
J. Arnt, Acta Pharmacol. et Toxicol., 51, 321-329 (1982).
M. J. Berridge, P. C. Downes, M. R. Hanley, Lithium amplifies agonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivary glands, Biochem. J., 206, 587-595 (1982).
B. Costall a R. J. Naylor, Psychopharmacology, 43, 69-74 (1975).
C T. Egan, K. Herrick-Davis, K. Miller, R. A. Glennon a M. Tertler, Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors, Psychopharmacology, 136. 409-414(1998).
L. W. Fitzgerald, D. S. Conklin, C. M. Krause, A. P. Marshall, J. P. Patterson, D. P. Tran, G. Tyer, W. A. Kostich, B. L. Largent, P. R. Hartig, High-affinity agonist binding correlate with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action, J. Neurochem., 72, 2127-2134 (1999).
J. J. Frost, A. C. Smith, M. J. Kuhar, R. F. Dannals, H. N. Wagner, In Vivo Binding of 3H-N-Methylspiperone to Dopamine and Serotonin Receptors, Life Sciences, 40, 987-995 (1987).
R. A. Horlick, K. Sperle, L. A. Breht, C. C. Reid, E. S. Shen, A. K. Robbinds, G. M.
Cooke, B. L. Largent, Rapid Generation of stable celí lines expressing corticotrophinreleasing hormone receptor for drug liscovery, Protein Expr. Purif., 9, 301,308 (1997).
256
I. Lucki, M. S. Nobler, A. Frazer, Differential actions of serotonin antagonists on two behavioral models of serotonin receptor activation in the rat, J. Pharmacol. Exp. Ther., 228 (1), 133-139 (1984).
Dávkovanie a formulácie
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré sú serotonínovými agonistami a antagonistami, možno podávať na liečbu a prevenciu porúch centrálnej nervovej sústavy vrátane obezity, úzkosti, depresie, psychózy, schizofrénie, porúch spánku a pohlavnej aktivity, migrény a ďalších stavov súvisiacich s bolesťami hlavy, sociálnymi fóbiami a gastrointestinálnymi poruchami, ako je dysfunkcia motility gastrointestinálneho traktu, použitím prostriedkov, ktoré zaisťujú kontakt aktívneho prostriedku s miestom jeho pôsobenia, to jest 5-HT2 receptormi v tele cicavca. Môžu sa podávať akýmikoľvek konvenčnými spôsobmi dostupnými na použitie v spojení s liekmi, buď ako jednotlivý terapeutický prostriedok alebo v kombinácii terapeutických prostriedkov. Môžu sa podávať samotné, avšak prednostne sa podávajú s farmaceutickým nosičom zvoleným na báze vybraného spôsobu podávania a štandardnej farmaceutickej praxe.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu podávať ako perorálne dávkové formy vo forme tabliet, toboliek (každá z nich zahŕňa formulácie so zdržaným uvoľňovaním alebo časovaným uvoľňovaním), piluliek, práškov, granúl, elixsírov, tinktúr, suspenzií, sirupov a emulzií. Taktiež sa môžu podávať v intravenóznej (bolus alebo infúzia), intraperitoneálnej, subkutánnej alebo intramuskulárnej forme, vždy s použitím dávkových foriem dobre známych tomu, kto má bežnú skúsenosť vo farmaceutických odboroch.
Podávaná dávka sa však mení v závislosti od známych faktorov, ako sú farmakodynamické charakteristiky daného prostriedku a jeho spôsob a cesta podávania, vek, zdravotný stav a hmotnosť príjemcu, povaha a rozsah symptómov, typ súčasného liečenia, frekvencia liečenia, a požadovaný efekt. Ako všeobecné vodítko možno očakávať dávkovanie účinnej zložky zhruba 0,001 až zhruba 1000 mg/kg telesnej hmotnosti, pričom preferovaná dávka je zhruba 0,01 až zhruba 100 mg/kg, preferovanejšia dávka zhruba 0,1 až zhruba 30 mg/kg. Výhodne možno
257 zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávať v jednej dennej dávke alebo možno celkovú dennú dávku podávať v čiastkových dvoch, troch alebo štyroch dávkach denne.
Dávkové formy prostriedkov vhodných na podávanie obsahujú od zhruba 1 mg do zhruba 100 mg účinnej zložky na jednotku. V týchto farmaceutických prípravkoch bude účinná zložka bežne prítomná v množstve zhruba 0,5 až 95 hmotnostných % vztiahnutých na celkovú hmotnosť prípravku. Účinnú zložku možno podávať perorálne v tuhých dávkových formách, ako sú tobolky, tablety a prášky, alebo v kvapalných dávkových formách, ako sú elixíry, sirupy a suspenzie. Môže sa tiež podávať parenterálne v sterilných kvapalných dávkových formách.
Želatínové tobolky obsahujú účinnú zložku a práškové nosiče, ako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearát horečnatý, kyselina steárová a podobne. Podobné zriaďovacie prostriedky možno použiť na prípravu lisovaných tabliet. Tablety a tobolky možno pripravovať ako prípravky so zdržaným uvoľňovaním, aby sa zaistilo nepretržité uvoľňovanie lieku v priebehu hodín. Lisované tablety možno poťahovať cukrom alebo filmom na maskovanie nepriaznivej chuti a na ochranu tabliet pred atmosférou alebo môžu byť entericky poťahované na selektívny rozpad v gastrointestinálnom trakte. Kvapalné dávkové formy na perorálne podávanie môžu obsahovať farbivá a príchute na zlepšenie prijateľnosti pre pacienta.
Všeobecne sú použiteľnými nosičmi pre parenterálne roztoky voda, vhodný olej, fyziologický roztok, vodný roztok dextrózy (glukózy) a podobné cukrové roztoky a glykoly, ako je propylénglykol alebo polyetylénglykoly. Roztoky na parenterálne podávanie prednostne obsahujú soľ aktívnej zložky rozpustnú vo vode, vhodné stabilizačné prostriedky a v prípade potreby pufrovacie látky. Vhodnými stabilizačnými prostriedkami sú antioxidačné látky, ako je hydrogénsiričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina askorbová, samotné alebo v kombinácii. Taktiež sa používa kyselina citrónová a jej soli a sodná soľ kyseliny etyléndiaminotetraoctovej. Navyše môžu parenterálne roztoky obsahovať konzervačné prípravky, ako je benzalkónium-chlorid, metyl- alebo propylparabén a chlórbutanol. Vhodné farmaceutické nosiče sa opisujú v Remington's Pharmaceutical Sciences, vyššie, čo je štandardný základný text v tejto oblasti.
Použiteľné farmaceutické dávkové formy na podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu možno ilustrovať nasledujúcimi spôsobmi.
258
Tobolky
Veľký počet jednotkových toboliek možno pripraviť plnením každej zo štandardných dvojdielnych tvrdých želatínových toboliek 100 mg práškovej účinnej zložky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu horečnatého.
Mäkké želatínové tobolky
Zmes účinnej zložky v stráviteľnom oleji, ako je sójový olej, bavlníkový olej alebo olivový olej, možno pripraviť a vstrekovať prostredníctvom tlakového čerpadla do želatíny za vytvorenia mäkkých želatínových toboliek obsahujúcich 100 mg účinnej zložky. Tieto tobolky by sa potom mali umyť a vysušiť.
Tablety
Mnoho tabliet možno pripraviť konvenčnými spôsobmi, takže dávková jednotka obsahuje 100 mg účinnej zložky, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearátu horečnatého, 275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Príslušné povlaky možno aplikovať na zlepšenie chuťovej prijateľnosti alebo na pozdržanie absorpcie.
Suspenzie
Vodnú suspenziu možno pripraviť na perorálne podávanie tak, aby každých 5 ml obsahovalo 25 mg jemne rozomletej účinnej zložky, 200 mg sodnej soli karboxymetylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu, U.S.P. a 0,025 mg vanilínu.
Injekčné prípravky
Parenterálny prostriedok vhodný na injekčné podávanie možno pripraviť miešaním 1,5 hmotnostných % účinnej zložky v roztoku obsahujúcom 10 objemových % propylénglykolu vo vode. Tento roztok sa sterilizuje bežne používanými spôsobmi.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) alebo jej stereoizomér alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorých b je jednoduchá väzba, v ktorej sú vodíky mostíka v polohe buď cis alebo trans,X je väzba, -CH2-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-,-S(=O)CH2-, -S(=O)2CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(=O)-. -CH2S(=O)2-, NR10CH2-, -CH2NR10-, -NHC(=O)- alebo -C(=O)NH-,R1 sa zvolí z príkladov atóm vodíka,C(=O)R2,C(=O)OR2,Ci-e alkylová skupina,C2.8 alkenylová skupina,C2*8 alkinylová skupina,C3.7 cykloalkylová skupina,Ci-6 alkylová skupina substituovaná skupinou Z,C2.6 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z,C2-6 alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z,2605 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,Cm alkylová skupina substituovaná skupinou Y,C2-3 alkenylová skupina substituovaná skupinou Y,C2-3 alkinylová skupina substituovaná skupinou Y,Ci_6 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,C2-6 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,C2.6 alkinylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, arylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2 a5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný 0 až 2 skupinami R2,Y sa volí z nasledujúcich prípadovC3-6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z,5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný skupinou Z,C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou -(Ci_3 alkyl)-Z, arylová skupina substituovaná skupinou -(Ομ3 alkyl)-Z a5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný skupinou -(Ci_3 alkyl)-Z,Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny-CH(OH)R2,-C(etyléndioxy)R2,261-OR2,-SR2,-NR2R3,-C(O)R2,-C(O)NR2R3,-NR3C(O)R2,-C(O)OR2,-OC(O)R2,-CH(=NR4)NR2R3,-NHC(=NR4)NR2R3,-S(O)R2,-S(O)2R2,-S(O)2NR2R3 a -NR3S(O)2R2,R2 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm halogénu,Cm halogénalkylová skupina,Cm alkylová skupina,C2-4 alkenylová skupina,Cm alkinylová skupina,C3.6 cykloalkylová skupina, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R41,R3 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C2.4 alkenylová skupina, C24 alkinylová skupina a Cm alkoxyskupina,262 alternatívne sa R2 a R3 navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R4)-,R4 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a CY alkylová skupina,R6a je atóm vodíka alebo CY alkylová skupina,R6b je atóm vodíka, alternatívne spolu R6a a R6b tvoria =O alebo =S,R7 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR46R47,CY alkylová skupina, C2-8 alkenylová skupina, CY alkinylová skupina, Cw halogénalkylová skupina, CY alkoxyskupina, (CY halogénalkyl)oxyskupina,C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,CY alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R ,5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,R8 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,C1.8 alkylová skupina, CY alkenylová skupina, CY alkinylová skupina, CY halogénalkylová skupina, CY alkoxyskupina, (CY halogénalkyl)oxyskupina,263C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,C2-4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,C2-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R11,C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,1 oR sa zvolí z prípadov atóm vodíka,C1-4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R10A,C2_4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R10A,C2-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R10A aC1.4 alkoxyskupina,R10a sa volí z prípadovCX alkoxyskupina,C3-6 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33, fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33 a5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 2 skupinami R44,R11 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,264Ci-8 alkylová skupina, C2.B alkenylová skupina, C2-s alkinylová skupina, halogénalkylové skupina, Cve alkoxyskupina, C3-10 cykloalkylová skupina,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,R12 sa vždy nezávisle volí z prípadovC1-4 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,C2-4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,C2-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R ,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,12AR sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný0 až 3 skupinami R31,265R13 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C2-6 alkenylové skupina a C2-4 alkinylové skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R14)-, alternatívne sa môžu R12 a R13 pri pripojení k atómu dusíka spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 3 skupinami R16,R14 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,R15 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C2-4 alkenylové skupina a C2m alkinylové skupina,R16 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Cm alkylová skupina, C2m alkenylové skupina, C2-4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, C1.3 halogénalkyloxyskupina, Cm3 alkyloxyskupina a =0,R31 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, Cm alkylová skupina a =O,R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina OCF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, =0, -C(=O)NH2, -C(=O)OCH3, fenylová skupina, Ci_6 alkylová skupina, C2-6 alkenylové skupina, C2_6 alkinylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkylC(=O)-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkylNHC(=O)-, (Cm alkyl)2NC(=O)-, C3-6 cykloalkyloxyskupina, C3-6 cykloalkylmetyloxyskupina, Ci_6 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (CM alkyl)CO2- a266C2-6 alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO2-,R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, NO2i kyanoskupina, =0, C2.8 alkenylová skupina, C2.8 alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná O až 3 skupinami R42 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, SOR45, SR45, NR46SO2R45, NR46COR45, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2,C2-6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina,Cm alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,R43 je C3.6 cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44,R44 sa nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cm alkylová skupina a Cm alkoxyskupina,R45 je Cm alkylová skupina,R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,267R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylové skupina, C(=O)NH(Cm alkylová) skupina, -SO2(Ci-4 alkylová) skupina, -C(=O)O(Cm alkylové) skupina, -C(=O)(Cm alkylová) skupina a -C(=O)H, n je 1 alebo 2 a m je 1 alebo 2 a súčet n + m je 2, 3 alebo 4, s podmienkou, že pokiaľ n je 1, m je 2 a R7, R8 a R9 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, CM alkylová skupina, Cm alkoxyskupina, C1.4 alkyltioskupina alebo trifluórmetylová skupina, potom X nie je väzba
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorejX je väzba, -CH2-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -NR1oCH2- alebo -CH2NR10-,R1 sa volí z prípadov atóm vodíka,C(=O)R2,C(=O)OR2,Cm alkylová skupina,C2_8 alkenylové skupina,C2-8 alkinylová skupina,C3.7 cykloalkylová skupina,Ci-6 alkylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R2,C2.6 alkenylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R2,C2>6 alkinylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R2, arylová skupina substituovaná O až 2 R2 a5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný O až2 skupinami R2,268R2 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CH2F, CHF2, CF3,Cm alkylová skupina,C2_4 alkenylová skupina,C2-4 alkinylová skupina,C3_6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R41,R6a je atóm vodíka alebo C1.4 alkylová skupina,R6b je atóm vodíka, alternatívne R6a a R6b spolu tvoria =0 alebo =S,R7 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR46R47,C-ι-β alkylová skupina, C2.8 alkenylová skupina, C2.8 alkinylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Ci.8 alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,C3.io cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,C3_io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný0 až 3 skupinami R31,269OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12,S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,R8 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,Cm alkylová skupina, C2.8 alkenylová skupina, C2.s alkinylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,C3.10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,C2.4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,Cm alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R11,C3-io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R ,5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,R10 sa volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, Cm alkenylová skupina,Cm alkinylová skupina a Cm alkoxyskupina,R11 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,270Ci_8 alkylová skupina, C2-8 alkenylová skupina, C2.8 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Ci_8 alkoxyskupina, C3-10 cykloalkylová skupina,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R ,5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,R12 sa vždy nezávisle volí z prípadovCm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,C2-4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,C2-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,R12a sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný0 až 3 skupinami R31,271R13 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C2.6 alkenylová skupina a C2-4 alkinylová skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R14)-, alternatívne sa môžu R12 a R13 pri pripájaní k atómu dusíka spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 3 skupinami R16,R14 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,R15 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C2^ alkenylová skupina a C2.4 alkinylová skupina,R16 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Cm alkylová skupina, C2.4 alkenylová skupina, C2.4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, C1.3 halogénalkyloxyskupina, C1.3 alkyloxyskupina a =0,R31 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, Cm alkylová skupina a =0,R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, =0, fenylová skupina, C1.6 alkylová skupina, C2.6 alkenylová skupina, C2-6 alkinylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkyl-C(=O)-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C3.6 cykloalkyloxyskupina, C3.6 cykloalkylmetyloxyskupina,Ci-6 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO2- a272C2-6 alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (CM alkyl)CO2-,R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, NO2, kyanoskupina, C2.8 alkenylová skupina, C2.8 alkinylová skupina, C1.4 alkoxyskupina, C1.4 halogénalkylové skupina, Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2,C2_6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylové skupina, C3.6 cykloalkylová skupina,Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,R43 je C3.6 cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44,R44 sa vždy volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cm alkylová skupina a Cm alkoxyskupina,R45 je Cm alkylová skupina,R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,273R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cy alkylová skupina, n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2 a súčet n + m je 2, 3 alebo 4, s podmienkou, že pokiaľ n je 1, m je 2 a R7, R8 a R9 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, Cm alkylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm alkyltioskupina alebo trifluórmetylová skupina, potom X nie je väzba.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorejX je väzba, -CH2-, -0-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O- alebo -CH2S-,R1 sa volí z prípadov atóm vodíka,C(=O)R2,C(=O)OR2,Ci-6 alkylová skupina,C2-g alkenylová skupina,C2.6 alkinylová skupina,C3.6 cykloalkylová skupina,Cm alkylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R2,Cm alkenylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R2 aCm alkinylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R2,R2 sa vždy nezávisle volí z prípadovCm alkylová skupina,Cm alkenylová skupina,C2-4 alkinylová skupina,C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná O až 5 skupinami R42,C3-io karbocyklický zvyšok substituovaný O až 3 skupinami R41 a2745 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R41,R6a je atóm vodíka alebo Cm alkylová skupina,R6b je atóm vodíka,R7 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR46R47,Cm alkylová skupina, C2-6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Ci.6 alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R ,5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12 a NR14S(O)2R12,R8 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,Ci-6 alkylová skupina, C2.6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina, C-i_6 halogénalkylové skupina, Cm alkoxyskupina, (C1.4 halogénalkyl)oxyskupina,C3.10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R ,Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,275C2.4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,C2-4 alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R11,C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R , arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,R11 sa volí z prípadov, atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, (0.6 alkylová skupina,C2.6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina, Ch halogénalkylová skupina, (0.6 alkoxyskupina, C3-10 cykloalkylová skupina,C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R , arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,R12 sa vždy nezávisle volí z prípadovC1.4 alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R12A,C2 4 alkenylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R12A,C2.4 alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R12A,C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33,276 arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,C3.6 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,12AR sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R , C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,R13 sa vždy nezávisle vôli z prípadov atóm vodíka, C1.4 alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina a C2-4 alkinylová skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R14)-, alternatívne sa môžu R12 a R13 pri pripojení k atómu dusíka spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 3 skupinami R16,R14 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,R15 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C-m alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina a C2-4 alkinylová skupina,R16 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina a =0,277R31 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, Cm alkylová skupina a =O,R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina OCF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, =0, -C(=O)NH2, -C(=O)OCH31 fenylová skupina, (X alkylová skupina, CX alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, CX halogénalkylové skupina, halogénalkyloxyskupina, CX alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkylC(=0)-, Cm alkyl-OC(=O)-, CM alkyl-C(=O)O-, CM alkyl-C(=O)NH-, CM alkylNHC(=O)-, (Cm alkyl)2NC(=O)-, C3.6 cykloalkyloxyskupina, C3.6 cykloalkylmetyloxyskupina,Cm alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, NR46R47. -NR46R47C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO2- aC2.6 alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO2-,R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, N02, kyanoskupina, C2-e alkenylová skupina, C2.e alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná O až 3 skupinami R42 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2,C2-6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylové skupina, C3.6 cykloalkylová skupina,278Ci_4 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,R43 je C3.6 cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44,R44 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, C1-4 alkylová skupina a Cm alkoxyskupina,R45 je C1.4 alkylová skupina,R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a C1.4 alkylová skupina,R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C1.4 alkylová skupina, n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2 a súčet n + m je 2, 3 alebo 4, s podmienkou, že pokiaľ n je 1, m je 2 a R7, R8 a R9 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, Cm alkylová skupina, C-μ alkoxyskupina, Cm alkyltioskupina alebo trifluórmetylová skupina, potom X nie je väzba.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorejX je väzba, -CH2-, -0-, -S-, -0CH2- alebo -SCH2-,R1 sa volí z prípadov atóm vodíka,C1-4 alkylová skupina,C2-4 alkenylová skupina,C2-4 alkinylová skupina,279C3-4 cykloalkylová skupina,Ci.3 alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R2,C2.3 alkenylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R2,C2.3 alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R2,R2 sa vždy nezávisle volí z prípadovCh alkylová skupina,C2-4 alkenylová skupina,C2-4 alkinylová skupina,C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42,C3.6 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a
- 5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R41,R6a je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,R6b je atóm vodíka, alternatívne sa R6a a R6b spájajú za vytvorenia =0 alebo =S,R7 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, -NR46R47,Ci-4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina, C24 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (C14 halogénalkyl)oxyskupina,C3-io cykloalkylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R33,Ci_4 alkylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R11,C3-io karbocyklický zvyšok substituovaný O až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná O až 5 skupinami R33 a2805 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R31,R8 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,Cm alkylová skupina, C2-4 alkenylové skupina, C2.4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, alkoxyskupina, (C1.4 halogénalkyl)oxyskupina,C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,Ci_4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,C2_4 alkenylové skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,C2.4 alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R11,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R ,5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci 2 alebo 4 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 aNR12C(O)NHR15, NR14C(O)R12, NR14C(O)OR12 a NR14S(O)2R12,R11 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,Cm alkylová skupina, C2.4 alkenylové skupina, C2.4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R ,C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R , arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R ,2815 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R31,R12 sa vždy nezávisle volí z prípadovCY alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,C2-4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,C2-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,C3_6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R , arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,R12A sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R ,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,R13 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, CY alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina a CY alkinylová skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R14)-, alternatívne sa skupiny R12 a R13, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, môžu spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z prípadov jeden atóm dusíka, dva atómy dusíka, tri atómy dusíka, jeden atóm dusíka jeden atóm kyslíka a jeden atóm dusíka jeden atóm síry, a tento282 bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 2 skupinami R ,R14 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,R15 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,R16 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxyskupina,R31 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, metylová skupina, etylová skupina a propylová skupina,R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, SO2R45, Nr46r47 _q(=o)H, fenylová skupina, C^e alkylová skupina, C2.6 alkenylová skupina, C2-6 alkinylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, Ci_4 halogénalkylové skupina, halogénalkyloxyskupina, Ci.4 alkyloxyskupina, C-|-4 alkyltioskupina, C1.4 alkyl-C(=O)-, Ci-4 alkyl-C(=O)NH-, Cv4 alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C3-6 cykloalkyloxyskupina, C3-6 cykloalkylmetyloxyskupina, 0^6 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (CM alkyl)-CO2- a C2.6 alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, -NR46R47,NR46R47C(=O)- alebo (CV4 alkyl)CO2-,R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45,NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, C2.4 alkenylová skupina, C2.4 alkinylová skupina, C1.3 alkoxyskupina, C1.3 halogénalkylové skupina a C1.3 alkylová skupina,283R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2.4 alkenylová skupina, C2.4 alkinylová skupina, C1.3 alkoxyskupina, C1.3 halogénalkylová skupina C3.6 cykloalkylová skupina a C1.3 alkylová skupina,R43 je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina alebo pyridylová skupina, každá substituovaná 0 až 3 skupinami R44,R44 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina,R45 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2 a súčet n + m je 2 alebo 3, s podmienkou, že pokiaľ n je 1, m je 2 a R7, R8 a R9 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, Ci_4 alkylová skupina, Ci.4 alkoxyskupina, alkyltioskupina alebo trifluórmetylová skupina, potom X nie je väzba.5. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorejX je väzba, -CH2-, -0-, -S-, -OCH2- alebo -SCH2-,R1 sa volí z prípadov atóm vodíka,Ci-4 alkylová skupina,284C2-4 alkenylová skupina,C2-4 alkinylová skupina,C3-4 cykloalkylová skupina,C1-3 alkylové skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R2,C2_3 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R2,C2-3 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R2,R2 sa vždy nezávisle volí z prípadovC1-4 alkylové skupina,C2-4 alkenylová skupina,C2-4 alkinylová skupina,C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42,C3.6 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R41,R6a je atóm vodíka,R6b je atóm vodíka, alternatívne R6a a R6b spoločne predstavujú =0,R7 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, metoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina a nitroskupina,R8 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,285Cm alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina, C2-4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,C2_4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,C2.4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R11,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R , arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R ,5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 aNR12C(O)NHR15, NR14C(O)R12, NR14C(O)OR12 a NR14S(O)2R12,R11 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,Cm alkylová skupina, C2.4 alkenylová skupina, C2.4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R31,R12 sa vždy nezávisle volí z prípadovCm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,C2.4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A,286C2-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R12A, C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R ,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,12aR sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,R13 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C1.4 alkylová skupina, C2.6 alkenylové skupina a C2.4 alkinylová skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R14)-, alternatívne R12 a R13, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, sa môžu spájať za vytvorenia 9 alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém sa volí z prípadov indolyl, indolinyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl, benztríazolyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, izochinolyl, tetrahydroizochinolyl a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 skupinou R16,R14 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,R15 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,R16 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová287 skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxyskupina,R31 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, metylová skupina, etylová skupina a propylová skupina,R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, fenylová skupina, Υ alkylová skupina, C2-6 alkenylová skupina, C2-6 alkinylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, CM alkyl-C(=O)-, CH alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, C1.4 alkyl-C(=O)O-, C3.6 cykloalkyloxyskupina, C3_6 cykloalkylmetyloxyskupina,C1.6 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO2- aC2-6 alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- alebo (CM alkyl)CO2-,R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, SO2R45, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, C2.4 alkenylová skupina, C2-4 alkinylová skupina, Ci.3 alkoxyskupina, Y halogénalkylová skupina a Ci.3 alkylová skupina,R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, SO2R45, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2,C2-4 alkenylová skupina, C2-4 alkinylová skupina, Cm3 alkoxyskupina, Ci.3 halogénalkylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina a Cm alkylová skupina,R43 je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina alebo pyridylová skupina, každá substituovaná 0 až 3 skupinami R44,288R44 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina,R45 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, n je 1 a m je 1.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorejX je väzba, -CH2-, -0-, -S-, -OCH2- alebo -SCH2-,R1 sa volí z prípadov atóm vodíka,Ci_5 alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R2,C2.5 alkenylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R2 a C2-3 alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R2,R2 je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo fenylová skupinaR6a je atóm vodíka,R6b je atóm vodíka,R7 a R8 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, metoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina a nitroskupina,R8 sa volí z prípadov R11,289 metylová skupina substituovaná R11, fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 aNR12C(O)NHR15, NR14C(O)R12, NR14C(O)OR12 a NR14S(O)2R12,R11 sa volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atómami fluóru pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, naftylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,2-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(HOCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(HOCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,2-(H3COCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(H3COCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(HOCH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(izopropyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2902-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,2-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,3-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,3-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,3-(H3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,3-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,3- (H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,4- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,4-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,4-(H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,4-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,4-(izopropoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,4-(izobutoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2CH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-((H3C)2CHC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R , 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-((H3C)2CHCH(OH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,2914-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, R12 sa volí z prípadov metylová skupina substituovaná skupinou R11, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atómami fluóru, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, naftylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,2-(H3CCH2C(0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(H3CCHC(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(HOCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(HOCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(H3COCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(H3COCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(HOCH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-((MeOC=0)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(izopropyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,2-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2922-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,3-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,3-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,3-(H3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,3-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,3- (H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,4- (fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,4-(H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,4-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,4-(izopropoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,4-(izobutoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R , 4-(H3CCH2CH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3C)2CHC(=O)-fenylová skupina substituovaná skupinou R , 4-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R , 4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3C)2CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,2934-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,R13 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu zvoleného z pyrolylového, pyrolidinylového, imidazolylového, piperidinylového, piperazinylového, metylpiperazinylového a morfolinylového kruhu, alternatívne R12 a R13, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, sa môžu spájať za vytvorenia 9 alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém sa volí z prípadov indolyl, indolinyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl a benztriazolyl a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 skupinou R16,R15 je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,R16 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxyskupina,R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, -SCH3, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina a nitroskupina, n je 1 a m je 1.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 2 všeobecného vzorca l-a i-a294 v ktorom b je jednoduchá väzba, v ktorej sú atómy vodíka mostíka v polohe cis alebo trans,X je väzba, skupina -CH2-, -0-, -S-, -OCH2- alebo -SCH2-,R1 sa volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, nbutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 2metylbutylová skupina, 2-metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, 3metylpentylová skupina, 3-metylbutylová skupina, 4-metylpentylová skupina, 2fluóretylová skupina, 2,2-difluóretylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina,2-propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, trans-2pentenylová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4metyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlór-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl-2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, benzylová skupina, 2-metylbenzylová skupina, 3-metylbenzylová skupina, 4metylbenzylová skupina, 2,5-dimetylbenzylová skupina, 2,4-dimetylbenzylová skupina, 3,5-dimetylbenzylová skupina, 2,4,6-trimetylbenzylová skupina, 3metoxybenzylová skupina, 3,5-dimetoxybenzylová skupina, pentafluórbenzylová skupina, 2-fenyletylová skupina, 1-fenyl-2-propylová skupina, 4-fenylbutylová skupina, 4-fenylbenzylová skupina, 2-fenylbenzylová skupina, skupina (2,3-dimetoxyfenyl)C(=O)-, (2,5-dimetylfenyl)C(=O)-, (3,4-dimetoxyfenyl)C(=O)-, (3,5-dimetoxyfenyl)C(=O)-, cyklopropyl-C(=O)-, izopropyl-C(=O)-, etyl-CO2-, propyl-CO2-, terc-butyl-CO2-, 2,6-dimetoxybenzylová skupina, 2,4295 dimetoxybenzylová skupina, 2,4,6-trimetoxybenzylová skupina, 2,3-dimetoxybenzylová skupina, 2,4,5-trimetoxybenzylová skupina, 2,3,4-trimetoxybenzylová skupina, 3,4-dimetoxybenzylová skupina, 3,4,5-trimetoxybenzylová skupina, (4-fluórfenyl)etylová skupina,-CH=CH2, -CH2-CH=CH2i -CH=CH-CH3i -C=CH, -C=C-CH3 a -CH2-C=CH aR6a je atóm vodíka,R6b je atóm vodíka, alternatívne sa R6a a R6b spájajú za vytvorenia =O,R7, R8 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina,2- CI-fenyl, 2-F-fenyl, 2-Br-fenyl, 2-CN-fenyl, 2-Me-fenyl, 2-CF3-fenyl, 2-MeOfenyl, 2-CF3O-fenyl, 2-NO2-fenyl, 2-MeS-fenyl, 2-CHO-fenyl, 2-HOCH2-fenyl,3- CI-fenyl, 3-F-fenyl, 3-Br-fenyl, 3-CN-fenyl, 3-Me-fenyl, 3-Et-fenyl, 3-n-Prfenyl, 3-izoPr-fenyl, 3-n-Bu-fenyl, 3-CF3-fenyl, 3-MeO-fenyl, 3-MeS-fenyl, 3izopropoxyfenyl, 3-CF3O-fenyl, 3-NO2-fenyl, 3-izopropoxyfenyl, 3-CF3O-fenyl,3- NO2-fenyl, 3-CHO-fenyl, 3-HOCH2-fenyl, 3-MeOCH2-fenyl, 3-Me2NCH2-fenyl,4- CI-fenyl, 4-F-fenyl, 4-Br-fenyl, 4-CN-fenyl, 4-Me-fneyl, 4-Et-fenyl, 4-n-Prfenyl, 4-izo-Pr-fenyl, 4-n-Bu-fenyl, 4-CF3-fenyl, 4-MeO-fenyl, 4-izopropoxyfenyl, 4-CF3O-fenyl, 4-MeS-fenyl,4-acetylfenylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 2-tiofenyl, 2-naftyl, 1pyrolidinyl,2.3- diCI-fenyl, 2,3-diF-fenyl, 2,3-diMe-fenyl, 2,3-diCF3-fenyl, 2,3-diMeO-fenyl,2.3- diCF3O-fenyl,2.4- diCI-fenyl, 2,4-diF-fenyl, 2,4-diMe-fenyl, 2,4-diCF3-fenyl, 2,4-diMeO-fenyl,2.4- diCF3O-fenyl,2962.5- diCI-fenyl, 2,5-diF-fenyl, 2,5-diMe-fenyl, 2,5-diCF3-fenyl, 2,5-diMeO-fenyl,2.5- diCF3O-fenyl,2.6- diCI-fenyl, 2,6-diF-fenyl, 2,6-diMe-fenyl, 2,6-diCF3-fenyl, 2,6-diMeO-fenyl,2.6- diCF3O-fenyl,3.4- diCI-fenyl, 3,4-diF-fenyl, 3,4-diMe-fenyl, 3,4-diCF3-fenyl, 3,4-diMeO-fenyl,3.4- diCF3O-fenyl,2.4.6- triCI-fenyl, 2,4,6-triF-fenyl, 2,4,6-triMe-fenyl, 2,4,6-triCF3-fenyl, 2,4,6tríMeO-fenyl, 2,4,6-triCF3O-fenyl, 2,4,5-triMe-fenyl, 2,3,4-triF-fenyl, 2-Me-4MeO-5-F-fenyl, 2,6-diCI-4-MeO-fenyl, 2,4-diMeO-6-F-fenyl, 2,6-diF-4-CI-fenyl,2.3.4.6- tetraF-fenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-fenyl, 2-CI-4-F-fenyl, 2-CI-6-F-fenyl, 2-CI-3-Me-fenyl, 2-CI-4-MeO-fenyl, 2-CI-4-EtO-fenyl, 2-CI-4-iPrO-fenyl, 2-CI-4-CF3fenyl, 2-CI-4-CF3O-fenyl, 2-CI-4-(CHF2)O-fenyl, 2-F-3-CI-fenyl, 2-F-4-MeOfenyl, 2-F-5-Me-fenyl,2- Me-3-CI-fenyl, 2-Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-CI-fenyl, 2-Me-4-F-fenyl, 2-Me-4-CN-fenyl, 2-Me-4-MeO-fenyl, 2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl, 2-Me-4H2NCO-fenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenyl, 2-Me-4-CH3C(=O)-fenyl, 2-Me-5-Ffenyl, 2-Et-4-MeO-fenyl, 2-MeO-5-F-fenyl, 2-MeO-4-izopropyl-fenyl, 2-CF3-4Cl-fenyl, 2-CF3-4-F-fenyl, 2-CF3-4-MeO-fenyl, 2-CF3-4-EtO-fenyl, 2-CF3-4-iProfenyl, 2-CF3-4-CN-fenyl, 2-CF3-6-F-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl, 2-MeOC(=O)-3MeO-fenyl, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-fenyl, 2-CH3CH(OH)-4-F-fenyl, 2CH3CH(OH)-4-CI-fenyl, 2-CH3CH(OH)-4-Me-fenyl, 2-CH3CH(OMe)-4-MeOfenyl, 2-CH3C(=O)-4-MeO-fenyl, 2-CH3C(=O)-4-F-fenyl, 2-CH3C(=O)-4-CIfenyl, 2-CH3-C(=O)-4-Me-fenyl, 2-H2C(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H2C(OMe)-4-MeOfenyl, 2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-fenyl, 2CH3CO2CH2CH2-4-MeO-fenyl, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2HOCH2CH=CH-4-MeO-fenyl, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2CH3CO2CH=CH-4-MeO-fenyl, 2-CH3OCH2CH2-4-MeO-fenyl,3- CN-4-F-fenyl, 3-H2NCO-4-F-fenyl, (2-CI-fenyl)-CH=CH-, (3-CI-fenyl)-CH=CH, (2,6-diF-fenyl)-CH=CH-, fenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cykohexylmetyl, benzyl, 2-F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-Fbenzyl, 3-MeO-benzyl, 3-OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, tetrahydrochinol-1-yl, tetrahydroindolín-1-yl, tetrahydroizoindolín-1-yl,297 fenyl-S-, fenyl-ΝΗ-, pyrid-3-yl-NH-, (4-Me-pyrid-3-yl)-NH-, (4-CI-pyrid-3-yl)-NH-, (l-naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-Me-naft-1-yl)-NH-, (4-Me-naft-1-yl)-NH-, (3chinolyl)-NH-, (2-[1 ,r-bifenyl])-NH-, (3-(1,1 '-bifenyl])-NH-, (4-[1,1 '-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-fenyl)-NH-, (2-0Me-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF3-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF3-fenyl)-NH-, (3-CH3-fenyl)-NH-, (3-OMe-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-OCF3-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF3-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF3-fenyl)-NH-, (4-CH3-fenyl)-NH-, (4-0Me-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF3-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-, (3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH3-fenyl)-NH-, (2,4-diCH3-fenyl)-NH-, (2,5-diCH3-fenyl)-NH-, (2,6-diCH3-fenyl)-NH-, (S^-diCHa-fenyO-NH-, (3,5-diCH3-fenyl)-NH-, (3,2-diCF3-fenyl)-NH-,298 (2,4-diCF3-fenyl)-NH-, (2,5-diCF3-fenyl)-NH-, (2,6-diCF3-fenyl)-NH-, (3,4-diCF3-fenyl)-NH-, (3,5-diCF3-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-CI-fenyl)-NH(2-CH3-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-CF3-fenyl)-NH-,299 (2-CH3-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-CI-fenyl)-NH- (2-CF3-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH~, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-fenyl)-NH-t300 (3-CF3-4-CI-fenyl)-NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-CN-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-F-fenyl)-NH-, (3-F-5-CF3-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-CO2Me-fenyl)-NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-fenyl)-NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-, (4-F-3-CF3-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (2,4,5-triF-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)-NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-6-CF3-fenyl)-NH-, benzyl-ΝΗ-, (3-chinolyl)CH2NH-, (2-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CN-fenyl)CH2NH-, (2-OCF3-fenyl)CH2NH-, (2-SMe-fenyl)CH2NH-, (3-F-fenyl)CH2NH-, (3-CI-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-fenyl)CH2NH-, (3-OMe-fenyl)CH2NH-, (3-CN-fenyl)CH2NH-, (3-OCF3-fenyl)CH2NH(3-SMe-fenyl)CH2NH-, (4-F-fenyl)CH2NH-, (4-CI-fenyl)CH2NH-, (4-CF3-fenyl)CH2NH-, (4-CH3-fenyl)CH2NH-, (4-OMe-fenyl)CH2NH-, (4-CN-fenyl)CH2NH-, (4-OCF3-fenyl)CH2NH-, (4-SMe-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCI-fenyl)CH2NH-,301 (2,4-diCI-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCI-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCI-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCI-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCI-fenyl)CH2NH-, (2,3-diF-fenyl)CH2NH-, (2,4-diF-fenyl)CH2NH-, (2,5-diF-fenyl)CH2NH-, (2,6-diF-fenyl)CH2NH-, (3,4-diF-fenyl)CH2NH-, (3,5-diF-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCF3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCF3-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,3-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,4-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,5-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,6-diOMe-fenyl)CH2NH-, (3,4-diOMe-fenyl)CH2NH-, (3,5-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-CH3-fenyl)CH2NH-,302 (2-CI-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-OMe-fenyl)CH2NH- (2-CF3-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-OMe-fenyl)CH2NH- (2-CF3-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)CH2NH(2-OMe-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)CH2NH~, (2-OMe-3-CH3-fenyl)CH2NH-,303 (2-OMe-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-4-CI-fenyl)CH2NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-CN-fenyl)CH2NH-t (3-CH3-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (3-GH3-4-CI-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-F-fenyl)CH2NH-, (4-F-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-CO2Me-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-fenyl)CH2NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)CH2NH-, (2,4,5-triF-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)CH2NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)CH2NH- a (2-F-3-CI-6-CF3-fenyl)CH2NH-, s podmienkou, že dva zo substituentov R7, R8 a R9 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina a trifluórmetoxyskupina.304 (II)
- 8. Zlúčenina podľa nároku 7 všeobecného vzorca II v ktorom b je jednoduchá väzba, kde vodíky mostíka sú v polohe cis alebo trans,R1 sa volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, nbutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 2metylbutylová skupina, 2-metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, 3metylpentylová skupina, 3-metylbutylová skupina, 4-metylpentylová skupina, 2fluóretylová skupina, 2,2-difluóretylová skupina, 2,2,2-trifíuóretylová skupina, 2propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, trans-2pentenylová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4metyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlór-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl-2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -OCH, -OC-CH3 a -CH2C-CH,R6a je atóm vodíka,R6b je atóm vodíka, alternatívne sa R6a a R6b spolu spájajú za vytvorenia =0, R7 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, metylová skupina, trifluórmetylová skupina a metoxyskupina,305R8 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina,2- CI-fenyl, 2-F-fenyl, 2-Br-fenyl, 2-CN-fenyl, 2-Me-fenyl, 2-CF3-fenyl, 2-MeOfenyl, 2-CF3O-fenyl, 2-NO2-fenyl, 2-MeS-fenyl, 2-CHO-fenyl, 2-OHCH2-fenyl,3- CI-fenyl, 3-F-fenyl, 3-Br-fenyl, 3-CN-fenyl, 3-Me-fenyl, 3-Et-fenyl, 3-n-Prfenyl, 3-izoPr-fenyl, 3-n-Bu-fenyl, 3-CF3-fenyl, 3-MeO-fenyl, 3-MeS-fenyl, 3izopropoxyfenyl, 3-CF3O-fenyl, 3-NO2-fenyl,3- CHO-fenyl, 3-HOCH2-fenyl, 3-MeOCH2-fenyl, 3-Me2NCH2-fenyl,4- CI-fenyl, 4-F-fenyl, 4-Br-fenyl, 4-CN-fenyl, 4-Me-fenyl, 4-Et-fenyl, 4-n-Prfenyl, 4-izo-Pr-fenyl, 4-n-Bu-fenyl, 4-CF3-fenyl, 4-MeO-fenyl, 4-izopropoxyfenyl, 4-CF3O-fenyl, 4-MeS-fenyl,4-acetylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 2-tiofenyl, 2-naftyl, 1pyrolidinyl,2.3- diCI-fenyl, 2,3-diF-fenyl, 2,3-diMe-fenyl, 2,3-diCF3-fenyl, 2,3-diMeO-fenyl,2.3- diCF3O-fenyl,2.4- diCI-fenyl, 2,4-diF-fenyl, 2,4-diMe-fenyl, 2,4-diCF3-fenyl, 2,4-diMeO-fenyl,2.4- diCF3O-fenyl,2.5- diCI-fenyl, 2,5-diF-fenyl, 2,5-diMe-fenyl, 2,5-diCF3-fenyl, 2,5-diMeO-fenyl,2.5- diCF3O-fenyl,2.6- diCI-fenyl, 2,6-diF-fenyl, 2,6-diMe-fenyl, 2,6-diCF3-fenyl, 2,6-diMeO-fenyl,2.6- diCF3O-fenyl,3.4- diCI-fenyl, 3,4-diF-fenyl, 3,4-diMe-fenyl, 3,4-diCF3-fenyl, 3,4-diMeO-fenyl,3.4- diCF3O-fenyl,2.4.6- triCI-fenyl, 2,4,6-triF-fenyl,2.4.6- triMe-fenyl, 2,4,6-triCF3-fenyl,2.4.6- triMeO-fenyl, 2,4,6-triCF3O-fenyl,3062,4,5-triMe-fenyl, 2,3,4-triF-fenyl,2-Me-4-MeO-5-F-fenyl, 2,6-diCI-4-MeO-fenyl,2,4-diMeO-6-F-fenyl, 2,6-diF-4-CI-fenyl,2,3,4,6-tetraF-fenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-fenyl,2-CI-4-F-fenyl, 2-CI-6-F-fenyl, 2-CI-3-Me-fenyl,2-CI-4-MeO-fenyl, 2-CI-4-EtO-fenyl,2-CI-4-iPro-fenyl, 2-CI-4-CF3-fenyl,2-CI-4-CF3O-fenyl, 2-CI-4-(CHF2)O-fenyl,2-F-3-CI-fenyl, 2-F-4-MeO-fenyl, 2-F-5-Me-fenyl,2-Me-3-CI-fenyl, 2-Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-CI-fenyl,2-Me-4-F-fenyl, 2-Me-4-CN-fenyl, 2-Me-4-MeO-fenyl,2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl,2-Me-4-H2NCO-fenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenyl,2-Me-4-CH3C(=O)-fenyl, 2-Me-5-F-fenyl,2-Et-4-MeO-fenyl, 2-MeO-5-F-fenyl,2-MeO-4-izopropyl-fenyl, 2-CF3-4-CI-fenyl,2-CF3-4-F-fenyl, 2-CF3-4-MeO-fenyl,2-CF3-4-EtO-fenyl, 2-CF3-4-iPro-fenyl,2-CF3-4-CN-fenyl, 2-CF3-6-F-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl,2-MeOC(=O)-3-MeO-fenyl, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-fenyl,2-CH3CH(OH)-4-F-fenyl, 2-CH3CH(OH)-4-CI-fenyl,2-CH3CH(OH)-4-Me-fenyl, 2-CH3CH(OMe)-4-MeO-fenyl,2-CH3C(=O)-4-MeO-fenyl, 2-CH3C(=O)-4-F-fenyl,2-CH3C(=O)-4-CI-fenyl, 2-CH3C(=O)-4-Me-fenyl,3072-H2C(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H2C(OMe)-4-MeO-fenyl,2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-fenyl,2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-fenyl,2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-fenyl, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-fenyl, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-fenyl,2- CH3OCH2CH2-4-MeO-fenyl,3- CN-4-F-fenyl, 3-H2NCO-4-F-fenyl, (2-CI-fenyl)-CH=CH, (3-CI-fenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-fenyl)-CH=CH-, fenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmetyl, benzyl, 2-F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-Fbenzyl, 3-MeO-benzyl, 3-OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, tetrahydrochinolín-1-yl, tetrahydroindolín-1-yl, tetrahydroizoindolín-1-yl, fenyl-S-, fenyl-NH-, pyrid-3-yl-NH-, (4-Me-pyrid-3-yl)-NH-, (4-CI-pyrid-3-yl)-NH-, (l-naftyl-)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-Me-naft-1 -yl)-NH-, (4-Me-naft-1 -yl)-NH-, (3-chinolyl)-NH-, (2-[1,1 '-bifenyl])-NH-, (3-[1,1 '-bifenyl])-NH-, (4-[1,1 '-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF3-fenyl)-NH-,308 (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF3-fenyl)-NH-, (3-CH3-fenyl)-NH-, (3-OMe-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-OCF3-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF3-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF3-fenyl)-NH-, (4-CH3-fenyl)-NH-, (4-OMe-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF3-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH- (3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH3-fenyl)-NH-, (2,4-diCH3-fenyl)-NH-, (2,5-diCH3-fenyl)-NH-, (2,6-diCH3-fenyl)-NH-, (3,4-diCH3-fenyl)-NH-, (3,5-diCH3-fenyl)-NH-, (2,3-diCF3-fenyl)-NH-, (2,4-diCF3-fenyl)-NH-, (2,5-diCF3-fenyl)-NH-, (2,6-diCF3-fenyl)-NH-, (3,4-diCF3-fenyl)-NH-, (3,5-diCF3-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH3-fenyl)-NH-,309 (2-F-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-t (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-CH3-fenyl)-NH-,310 (2-CF3-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)-N H-, (2-CH3CH(OH)-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CF3-4-CI-fenyl)-NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-CN-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-F-fenyl)-NH-, (3-F-5-CF3-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-CO2Me-fenyl)-NH~, (3-CF3-4-C(O)CH3-fenyl)-NH-,311 (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-, (3-F-3-CF3-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (2,4,5-triF-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)-NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-6-CF3-fenyl)-NH-, benzyl-ΝΗ-, (3-chinolyl)CH2NH-, (2-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-fenyl)CH2NH-t (2-CN-fenyl)CH2NH-, (2-OCF3-fenyl)CH2NH-, (2-SMe-fenyl)CH2NH-, (3-F-fenyl)CH2NH-, (3-CI-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-fenyl)CH2NH-, (3-OMe-fenyl)CH2NH-, (3-CN-fenyl)CH2NH-, (3-OCF3-fenyl)CH2NH-, (3-SMe-fenyl)CH2NH-, (4-F-fenyl)CH2NH-, (4-CI-fenyl)CH2NH-, (4-CF3-fenyl)CH2NH-, (4-CH3-fenyl)CH2NH-, (4-OMe-fenyl)CH2NH-, (4-CN-fenyl)CH2NH-, (4-OCF3-fenyl)CH2NH-t (4-SMe-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCI-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCI-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCI-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCI-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCI-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCI-fenyl)CH2NH-, (2,3-diF-fenyl)CH2NH-, (2,4-diF-fenyl)CH2NH-, (2,5-diF-fenyl)CH2NH-, (2,6-diF-fenyl)CH2NH-, (3,4-diF-fenyl)CH2NH-, (3,5-diF-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCH3-fenyl)CH2NH-,312 (2,4-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCF3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCF3-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,3-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,4-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,5-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,6-diOMe-fenyl)CH2NH-, (3,4-diOMe-fenyl)CH2NH-, (3,5-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-F-fenyl)CH2NH-,313 (2-CH3-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)CH2NH- (2-OMe-5-CI-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-CF3-fenyl)CH2NH(2-OMe-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)CH2NH-,314 (2-acetyl-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-CI-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-feny))CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-4-CI-fenyl)CH2NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-CN-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-CI-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-F-fenyl)CH2NH-, (4-F-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-CO2Me-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-fenyl)CH2NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)CH2NH-, (2I4l5-triF-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)CH2NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)CH2NH- a (2-F-3-CI-6-CF3-fenyl)CH2NH-.
- 9. Zlúčenina podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7, v ktorej X je väzba.
- 10. Zlúčenina podľa nárokov 1,2, 3, 4, 5, 6 alebo 7, v ktorej X je -O- alebo -S-.
- 11. Zlúčenina podľa nárokov 1,2,3, 4, 5, 6 alebo 7, v ktorej X je -OCH2- alebo-SCH2-.
- 12. Zlúčenina podľa nárokov 1,2, 3, 4, 5, 6 alebo 7, v ktorej X je -CH2-.
- 13. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorejX je väzba, skupina -CH2-, -0-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-,-SCH2-, -CH2O-, -CH2S- alebo -CH2NR10-,R1 sa volí z prípadovCi-6 alkylová skupina substituovaná skupinou Z,C2.6 alkenylová skupina substituovaná skupina Z,315C2.6 alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z,5 až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,Ci-6 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,C2.6 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,C2-6 alkinylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, arylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2 a5 až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný 0 až 2 skupinami R2,Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny-CH(OH)R2,-C(etyléndioxy)R2,-OR2,-SR2,-NR2R3,-C(O)R2,-C(O)NR2R3,-NR3C(O)R2,-C(O)OR2,-OC(O)R2,-CH(=NR4)NR2R3,-NHC(=NR4)NR2R3,316-S(O)R2,-S(O)2R2,-S(O)2NR2R3 a -NR3S(O)2R2,R2 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadovC1.4 alkylová skupina,C2.4 alkenylová skupina,C2-4 alkinylová skupina,C3-6 cykloalkylová skupina, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R41,R3 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C1.4 alkylová skupina, C1.4 alkenylová skupina, C2-4 alkinylová skupina a C1.4 alkoxyskupina, alternatívne sa R2 a R3 navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R4)-,R4 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,R6a je atóm vodíka alebo Cm alkylová skupina,R6b je atóm vodíka, alternatívne sa R6a a R6b spolu spájajú za vytvorenia =0 alebo =S,R7, R8 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR46R47,Ci-b alkylová skupina, C2.8 alkenylová skupina, C2.8 alkinylová skupina, C1.4 halogénalkylová skupina, Ci_8 alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,317Ch alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12,NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,R10 sa volí z prípadov atóm vodíka,Ch alkylová skupina, C2.4 alkenylová skupina,C2-4 alkinylová skupina a Cm alkoxyskupina,R11 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,Ci_8 alkylová skupina, C2.8 alkenylová skupina, C2.8 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Ci.8 alkoxyskupina, C3.i0 cykloalkylová skupina,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12,OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12,S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12 a NR14S(O)2R12,R12 sa vždy nezávisle volí z prípadovCm alkylová skupina,318C2-4 alkenylová skupina,C2_4 alkinylová skupina,C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,R13 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C2-6 alkenylová skupina a C2.4 alkinylová skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 členného alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R14)-,R14 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a C1.4 alkylová skupina,R31 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, metylová skupina, etylová skupina a propylová skupina,R sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, C1.3 alkylová skupina, C2.3 alkenylová skupina, C2.3 alkinylová skupina, C3.5 cykloalkylová skupina, Ci_3 halogénalkylové skupina, Ci-3 halogénalkyloxyskupina, Ci_3 alkyloxyskupina, Cv3 alkyltioskupina, Cm alkyl-C(-O)- a Cm alkyl-C(=O)NH-,R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, NO2, kyanoskupina, =0, C2.g alkenylová skupina, C2.8 alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, C1.4 halogénalkylové skupina, Cm alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a3195 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, SR45, NR46R47, OR48, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2,NHC(=NH)NH2,C2.6 alkenylová skupina, C2.e alkinylová skupina, CM alkoxyskupina, CM halogénalkylová skupina, C3-6 cykloalkylová skupina,Cj-4 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,R43 je C3.6 cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44,R44 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR45R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cy alkylová skupina a Cu alkoxyskupina,R45 je Cm alkylová skupina,R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C(=0)NH(Cm alkylová) skupina, -S02(Cm alkylová) skupina, -SO2(fenylová) skupina, -C(=0)0(Cm alkylová) skupina, -C(=O)(CM alkylová) skupina a C(=O)H,R48 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C(=0)NH(Cm alkylová) skupina, -C(=0)0(Cm alkylová) skupina, -C(=0)(Cm alkylová) skupina a -C(=O)H, n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2 a súčet320 η + m je 2, 3 alebo 4, s podmienkou, že pokiaľ n je 1, m je 2 a R7, R8 a R9 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, Cm alkylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm alkyltioskupina alebo trifluórmetylová skupina, potom X nie je väzba.
- 14. Zlúčenina podľa nároku 12, v ktorejX je skupina -CH2-, -0-, -S-, -CH2CH2-, -OCHZ-, -SCH2-, -CH2O- alebo -CH2S-,R1 sa volí z prípadovC2_5 alkylová skupina substituovaná skupinou Z,C2.5 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z,C2_5 alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z,5 až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,C1.5 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,C2.5 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,C2.5 alkinylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny-CH(OH)R2,-C(etyléndioxy)R2,-OR2,-SR2,-NR2R3,-C(O)R2,-C(O)NR2R3,321-NR3C(O)R2,-C(O)OR2,-OC(O)R2,-CH(=NR4)NR2R3,-NHC(=NR4)NR2R3,-S(O)R2,-S(O)2R2,-S(O)2NR2R3 a -NR3S(O)2R2,R2 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadovCm alkylová skupina,C2-4 alkenylové skupina,C2-4 alkinylová skupina,C3-6 cykloalkylová skupina, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42,C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R41,R3 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C2_4 alkenylové skupina, C24 alkinylová skupina a Cm alkoxyskupina, alternatívne sa R2 a R3 navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R4)-,R4 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,R6a je atóm vodíka alebo Cm alkylová skupina,R6b je atóm vodíka, alternatívne R6a a R6b spoločne predstavujú =O alebo =S,322R7, R8 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR46R47,Ci_6 alkylová skupina, C2.6 alkenylová skupina, C2-6 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cv6 alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)2NR12R13, NR14S(O)2R12, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 a NR12C(O)NHR15,R11 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR46R47,Ci-6 alkylová skupina, C2.6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,C3.io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12,OC(O)R12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR1zR13, S(O)R12, S(O)2R12,S(O)2NR12R13 a NR14S(O)2R12,323R12 sa vždy nezávisle volí z prípadovCi-4 alkylová skupina,C2-4 alkenylová skupina,C2-4 alkinylová skupina,C3-6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,R13 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C1-4 alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina a C2-4 alkinylová skupina, alternatívne sa R12 a R13 spájajú za vytvorenia 5 členného alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R14)-,R14 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,R31 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, metylová skupina a etylová skupina,R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metylová skupina a etylová skupina,R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, Nr46r47 Nq2 kyan0SkUpjnat =0, c2.8 alkenylová skupina, C2.s alkinylová skupina, C14 alkoxyskupina, CM halogénalkylová skupina, CV4 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,324R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, SR45, NR46R47, OR48, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2,NHC(=NH)NH2,C2-6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina,C1.4 alkoxyskupina, Cu halogénalkylová skupina,C3.6 cykloalkylová skupina,Cu alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,R43 je C3.g cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44,R44 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, C14 alkylová skupina a C14 alkoxyskupina,R45 je C1.4 alkylová skupina,R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a C-|.3 alkylová skupina,R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C(=O)NH(C1.4 alkylová) skupina, -S02(Cm alkylová) skupina, SO2(fenylová) skupina, -C(=0)0(Cu alkylová) skupina, -C(=O)(C1.4 alkylová) skupina a C(=O)H,R48 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C(=O)NH(Cm alkylová) skupina, -C(=0)0(Cu alkylová) skupina, -C(=0)(Cu alkylová) skupina a -C(=O)H, n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2 a súčet325 η + m je 2, 3 alebo 4.
- 15. Zlúčenina podľa nároku 13, v ktorejX je skupina -CH2-, -O- alebo -S-,R1 sa volí z prípadovC2-4 alkylová skupina substituovaná skupinou Z,C2-4 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z,C2-4 alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z,5 až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,C2-4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,C2_4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2,Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny-CH(OH)R2,-C(etyléndioxy)R2,-OR2,-SR2,-NR2R3,-C(O)R2,-C(O)NR2R3,-NR3C(O)R2,-C(O)OR2,-S(O)R2,-S(O)2R2,326-S(O)2NR2R3 a -NR3S(O)2R2,R2 sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42,C3_10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R41,R3 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C2.4 alkenylová skupina, C2.4 alkinylová skupina a Cu alkoxyskupina, alternatívne sa R2 a R3 navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R4)-,R4 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,R6a je atóm vodíka alebo C1.4 alkylová skupina,R6b je atóm vodíka, alternatívne R6a a R6b spoločne predstavujú =0 alebo =S,R7, R8 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina,C1-4 alkylová skupina, C1.4 halogénalkylová skupina, C1-4 alkoxyskupina, (C1.3 halogénalkyljoxyskupina aCm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,R11 sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina,Cm alkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyljoxyskupina,R33 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina a metylová skupina,327R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, NR46R47, NO2, kyanoskupina, =0, C2-8 alkenylová skupina, C2.8 alkinylová skupina, C1.4 alkoxyskupina, C1.4 halogénalkylové skupina, C1.4 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná O až 3 skupinami R42 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný O až 3 skupinami R44,R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R45, SR45, NR46R47, OR48, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2,NHC(=NH)NH2,C2.6 alkenylová skupina, C2.6 alkinylová skupina,C1-4 alkoxyskupina, C1.4 halogénalkylové skupina,C3.6 cykloalkylová skupina,C;.4 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,R43 je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina alebo pyridylová skupina, každá substituovaná 0 až 3 skupinami R44,R44 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SO2R45, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina,328R45 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=O)NH(etylová) skupina, -SO2(metylová) skupina, -SO2(etylová) skupina, -SO2(fenylová) skupina, -C(=O)O-(metylová) skupina, -C(=O)O(etylová) skupina, C(=O)(metylová) skupina, -C(=O)(etylová) skupina a -C(=O)H,R48 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=O)NH(etylová) skupina, -C(=O)O(metylová) skupina, C(=O)O(etylová) skupina, -C(=O)(metylová) skupina, -C(=O)etylová skupina a C(=O)H n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2 a súčet n + m je 2 alebo 3.
- 16. Zlúčenina podľa nároku 13, v ktorejX je skupina -CH2-, -O- alebo -S-,R1 sa volí z prípadov etylová skupina substituovaná skupinou Z, propylová skupina substituovaná skupinou Z, butylová skupina substituovaná skupinou Z, propenylová skupina substituovaná skupinou Z, butenylová skupina substituovaná skupinou Z, etylová skupina substituovaná skupinou R2, propylová skupina substituovaná skupinou R2, butylová skupina substituovaná skupinou R2,329 propenylová skupina substituovaná skupinou R2 a butenylová skupina substituovaná skupinou R2,Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny -CH(OH)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -S(O)R2, -S(O)2R2,-S(O)2NR2R3 a -NR3S(O)2R2,R2 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42, naftylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42, cyklopropylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, cyklobutylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, cyklopentylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, cyklohexylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, pyridylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, indolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, indolinylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, benzimidazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41,330 benzotriazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, benzotienylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, benzofuranylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, ftalimid-1-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, indén-2-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41,2,3-dihydro-1H-indén-2-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, indazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, tetrahydrochinolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41 a tetrahydroizochinolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41,R3 sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina a etylová skupina,R6a je atóm vodíka alebo C1.4 alkylová skupina,R6b je atóm vodíka, alternatívne R6a a R6b spoločne predstavujú =0 alebo =S,R7, R8 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxyskupina,R41 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, =0, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina,R42 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, SO2R45, SR45, NR46R47, OR48, nitroskupina, kyanoskupina, =0, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina,R45 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,R46 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,331R47 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=O)NH(etylová) skupina, -SO2(metylová) skupina, -SO2(etylová) skupina, -SO2(fenylová) skupina, -C(=O)O(metylová) skupina, -C(=O)O(etylová) skupina, C(=O)(metylová) skupina, -C(=O)(etylová) skupina a -C(=O)H,R48 sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=O)NH(etylová) skupina, -C(=O)O(metylová) skupina, C(=O)O(etylová) skupina, -C(=0)(metylová) skupina, -C(=O)(etylová) skupina a -C(O)H, n je 1 a m je 1.
- 17. Zlúčenina podľa nároku 13, všeobecného vzorca II (ii) v ktorom b je jednoduchá väzba, kde vodíky mostíka sú v polohe cis alebo trans,R1 sa volí z prípadov-(CH2)3C(=O)(4-fluórfenylová) skupina,-(CH2)3C(=O)(4-brómfenylová) skupina,-(CH2)3C(=O)(4-metylfenylová) skupina,-(CH2)3C(=O)(4-metoxyfenylová) skupina,-(CH2)3C(=O)(4-(3,4-dichlórfenyl)fenylová) skupina,-(CH2)3C(=O)(3-metyl-4-fluórfenylová) skupina,332-(CH2)3C(=O)(2,3-dimetoxyfenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(4-chlórfenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(3-metylfenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(4-terc-butylfenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(3,4-difluórfenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-metoxy-5-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(4-fluór-1 -naftylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(benzylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(4-pyridylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(3-pyridylová) skupina, -(CH2)3CH(OH)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3CH(OH)(4-pyridylová) skupina, -(CH2)3CH(OH)(2,3-dimetoxyfenylová) skupina, -(CH2)3S(3-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3S(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3S(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3SO2(3-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3SO2(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3O(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3O(fenylová) skupina, -(CH2)3O(3-pyridylová) skupina, -(CH2)3O(4-pyridylová) skupina, -(CH2)3O(2-NH2-fenylová) skupina, -(CH2)3O(2-NH2-5-F-fenylová) skupina, -(CH2)3O(2-NH2-4-F-fenylová) skupina,333-(CH2)3O(2-NO2-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3O(2-NH2-3-F-fenylová) skupina, -(CH2)3O(2-NH2-4-CI-fenylová) skupina, -(CH2)3O(2-NH2-4-OH-fenylová) skupina, -(CH2)3O(2-NH2-4-Br-fenylová) skupina, -(CH2)3O(2-NHC(=O)Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3O(2-NHC(=O)Me-fenylová) skupina, -(CH2)3NH(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3N(metyl)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)3CO2(etylová) skupina, -(CH2)3C(=O)N(metyl)(metoxyskupina), -(CH2)3C(=O)NH(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)2NHC(=O)(fenylová) skupina, -(CH2)2NMeC(=O)(fenylová) skupina, -(CH2)2NHC(=0)(2-fluórfenylová) skupina, -(CH2)2NMeC(=0)(2-fluórfenylová) skupina, -(CH2)2NHC(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)2NMeC(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)2NHC(=O)(2,4-difluórfenylová) skupina, -(CH2)2NMeC(=O)(2,4-difluórfenylová) skupina, -(CH2)3(3-indolylová) skupina, -(CH2)3(1 -metyl-3-indolylová) skupina, -(CH2)3(1-indolylová) skupina, -(CH2)3(1-indolinylová) skupina, -(CH2)3(1 -benzimidazolylová) skupina, -(CH2)3(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ylová) skupina,334-(CH2)3(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ylová) skupina, -(CH2)2(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-ylová) skupina, -(CH2)2(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ylová) skupina, -(CH2)3(3,4-dihydro-1 (2H)-chinolylová) skupina, -(CH2)2C(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)2C(=0)NH(4-fluórfenylová) skupina, -CH2CH2(3-indolylová) skupina,-CH2CH2(1-ftalimidylová) skupina, -(CH2)4C(=O)N(metyl)(metoxyskupina), -(CH2)4-CO2(etylová) skupina,-(CH2)4C(=O)(fenylová) skupina,-(CH2)4(cyklohexylová) skupina,-(CH2)3CH(fenyl)2,-CH2CH2CH=C(fenyl)2,-CH2CH2CH=CMe(4-F-fenylová) skupina,-(CH2)3CH(4-fluórfenyl)2,-CH2CH2CH=C(4-fluórfenyl)2,-(CH2)2(2,3-dihydro-1 H-indén-2-ylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NH2-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NH2-5-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NH2-3-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NH2-4-CI-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-OH-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-Br-fenylová) skupina, -(CH2)3C(1 H-indazol-3-ylová) skupina,335-(CH2)3C(5-F-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(7-F-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(6-CI-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(6-Br-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NHMe-fenylová) skupina, -(CH2)3(1 -benzotién-3-ylová) skupina, -(CH2)3(6-F-1 H-indol-1-ylová) skupina, -(CH2)3(5-F-1 H-indol-1-ylová) skupina, -(CH2)3(6-F-2,3-dihydro-1 H-indol-1-ylová) skupina, -(CH2)3(5-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-ylová) skupina, -(CH2)3(6-F-1 H-indol-3-ylová) skupina, -(CH2)3(5-F-1 H-indol-3-ylová) skupina, -(CH2)3(5-F-1 H-indol-3-ylová) skupina, -(CH2)3(9H-purín-9-ylová) skupina, -(CH2)3(7H-purín-7-ylová) skupina, -(CH2)3(6-F-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NHSO2Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHC(=0)Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHC(=0)Me-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NHCO2Et-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHCHO-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-OH-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-MeS-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=O)(2-NHSO2Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(Me)CO2Me,336-(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-F-fenyl)2,-(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-CI-fenyl)2,-(CH2)2C(Me)C(=O)(4-F-fenylová) skupina,-(CH2)2C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-fenylová) skupina,-(CH2)2C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-fenylová) skupina,-(CH2)2C(Me)C(=0)(2-Me-fenylová) skupina,-(CH2)2C(l\/le)C(=O)fenylová skupina,R7, R8 a R9 sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina, benzylová skupina,HC(=O)-, metyl-C(=O)-, etyl-C(=O)-, propyl-C(=O)-, izopropyl-C(=O)-, n-butylC(=O)-, izobutyl-C(=0)~, sek-butyl-C(=O)-, terc-butyl-C(=O)-, fenyl-C(=O)-,337 metyl-C(=O)NH-, etyl-C(=O)NH-, propyl-C(=O)NH-, izopropyl-C(=O)NH-, nbutyl-C(=O)NH-, izobutyl-C(=O)NH-, sek-butyl-C(=O)NH-, terc-butyl-C(=O)NH-, fenyl-C(=O)NH-, metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina, izopropylaminoskupina, n-butylaminoskupina, izobutylaminoskupina, sekbutylaminoskupina, terc-butylaminoskupina, fenylaminoskupina, s podmienkou, že dva zo substituentov R7, R8 a R9 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina a trifluórmetoxyskupina.
- 18. Zlúčenina zvolená zo skupiny zlúčenín vymenovaných v tabuľke 1, tabuľke 2 a tabuľke 3.
- 19. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 alebo 18 alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
- 20. Spôsob liečenia človeka, ktorý trpí poruchou súvisiacou s pozmenením receptorov 5HT2C, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje túto liečbu, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 alebo 18 alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25674500P | 2000-12-20 | 2000-12-20 | |
| PCT/US2001/049380 WO2002059124A2 (en) | 2000-12-20 | 2001-12-19 | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7032003A3 true SK7032003A3 (en) | 2004-04-06 |
Family
ID=22973430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK703-2003A SK7032003A3 (en) | 2000-12-20 | 2001-12-19 | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6777406B2 (sk) |
| EP (1) | EP1399445B9 (sk) |
| JP (1) | JP4386639B2 (sk) |
| KR (1) | KR20030070590A (sk) |
| AT (1) | ATE438646T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002246726B2 (sk) |
| BG (1) | BG107863A (sk) |
| BR (1) | BR0116348A (sk) |
| CA (1) | CA2432181C (sk) |
| CZ (1) | CZ20031707A3 (sk) |
| DE (1) | DE60139511D1 (sk) |
| EE (1) | EE200300303A (sk) |
| ES (1) | ES2329553T4 (sk) |
| HU (1) | HUP0303530A3 (sk) |
| IL (1) | IL156261A0 (sk) |
| IS (1) | IS6851A (sk) |
| MX (1) | MXPA03005355A (sk) |
| NO (1) | NO20032798L (sk) |
| PL (1) | PL366627A1 (sk) |
| RU (1) | RU2003121306A (sk) |
| SK (1) | SK7032003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002059124A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200304304B (sk) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR031200A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Cicloocta [b] [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indoles y derivados |
| US6858604B2 (en) | 2000-11-03 | 2005-02-22 | Wyeth | Cyclohepta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives |
| AR031202A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Ciclopenta(b) (1,4)diazepino(6,7,1-hi) indoles y derivados |
| TW200307540A (en) | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
| TWI312781B (en) | 2002-04-25 | 2009-08-01 | [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents | |
| TW200307682A (en) | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
| CL2004000826A1 (es) | 2003-04-25 | 2005-03-04 | Pfizer | Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129 |
| EP2248524A3 (en) | 2004-08-25 | 2011-03-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same |
| US20070021612A1 (en) * | 2004-11-04 | 2007-01-25 | University Of Notre Dame Du Lac | Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof |
| US7235688B1 (en) | 2004-11-04 | 2007-06-26 | University Of Notre Dame Du Lac | Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof |
| GT200500317A (es) * | 2004-11-05 | 2006-10-27 | Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos | |
| AR054849A1 (es) * | 2005-07-26 | 2007-07-18 | Wyeth Corp | Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas |
| TW200734334A (en) * | 2006-01-13 | 2007-09-16 | Wyeth Corp | Treatment of substance abuse |
| JP2009531434A (ja) * | 2006-03-24 | 2009-09-03 | ワイス | 痛みの治療 |
| CN101410112A (zh) * | 2006-03-24 | 2009-04-15 | 惠氏公司 | 治疗抑郁症的新治疗组合 |
| EP2742936A1 (en) | 2006-05-16 | 2014-06-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound and use thereof |
| CL2008002777A1 (es) * | 2007-09-21 | 2010-01-22 | Wyeth Corp | Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario. |
| US20100266504A1 (en) | 2007-11-15 | 2010-10-21 | Takahiro Matsumoto | Condensed pyridine derivative and use thereof |
| AU2010303270A1 (en) | 2009-10-09 | 2012-05-03 | Zafgen Corporation | Sulphone compounds for use in the treatment of obesity |
| EP2510949A4 (en) | 2009-12-11 | 2013-11-13 | Astellas Pharma Inc | THERAPEUTICS FOR FIBROMYALGIA |
| BR112013001613A2 (pt) * | 2010-07-22 | 2016-05-24 | Zafgen Inc | compostos tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos. |
| US9321740B2 (en) | 2011-01-26 | 2016-04-26 | Zafgen, Inc. | Tetrazole compounds and methods of making and using same |
| BR112013028665A2 (pt) | 2011-05-06 | 2016-09-06 | Zafgen Inc | compostos de sulfonamida tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos |
| MX343688B (es) | 2011-05-06 | 2016-11-16 | Zafgen Inc | Compuestos tricíclicos de sulfonamida y pirazolo y métodos para su fabricación y uso. |
| KR101979039B1 (ko) | 2011-05-06 | 2019-05-15 | 자프겐 인크. | 부분 포화된 삼환식 화합물 및 그리고 그의 제조방법 및 그를 이용하는 방법 |
| US9440943B2 (en) | 2012-01-18 | 2016-09-13 | Zafgen, Inc. | Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same |
| JP6035347B2 (ja) | 2012-01-18 | 2016-11-30 | ザフゲン，インコーポレイテッド | 三環式スルホンアミド化合物ならびにその作製および使用方法 |
| KR20150080614A (ko) | 2012-11-05 | 2015-07-09 | 자프겐 인크. | 비만의 치료 및/또는 제어에서 사용하기 위한 트리시클릭 화합물 |
| NZ707773A (en) | 2012-11-05 | 2019-05-31 | Zafgen Inc | Methods of treating liver diseases |
| MX2015005732A (es) | 2012-11-05 | 2015-12-16 | Zafgen Inc | Compuestos tricíclicos y métodos para hacer y utilizar los mismos. |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| EP2981266B1 (en) * | 2013-03-04 | 2018-01-03 | Daya CNS LLC | Pentacyclic pyridoindolobenz[b,d]azepine derivatives and uses thereof |
| WO2015066344A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
| EP3733204A4 (en) | 2017-12-27 | 2021-09-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE |
| CN109897039B (zh) * | 2019-03-13 | 2021-03-30 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物的方法 |
| US20240208973A1 (en) * | 2021-04-13 | 2024-06-27 | The Regents Of The University Of California | Tetracyclic compounds for treating brain disorders |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4013652A (en) | 1972-06-19 | 1977-03-22 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzoxazine |
| US4238607A (en) | 1972-06-19 | 1980-12-09 | Endo Laboratories Inc. | Pyridopyrrolo benzheterocycles |
| US3914421A (en) | 1972-06-19 | 1975-10-21 | Endo Lab | Pyridopyrrolobenzheterocycles for combatting depression |
| US4115577A (en) | 1972-06-19 | 1978-09-19 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzheterocycles |
| US4183936A (en) | 1972-06-19 | 1980-01-15 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzheterocycles |
| US4219550A (en) | 1978-11-09 | 1980-08-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Cis- and trans- octahydropyridopyrrolobenzheterocycles |
| HUT61548A (en) * | 1990-08-27 | 1993-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing indolonaphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
-
2001
- 2001-12-19 IL IL15626101A patent/IL156261A0/xx unknown
- 2001-12-19 KR KR10-2003-7008267A patent/KR20030070590A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 AU AU2002246726A patent/AU2002246726B2/en not_active Ceased
- 2001-12-19 ES ES01994318T patent/ES2329553T4/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 AT AT01994318T patent/ATE438646T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 EE EEP200300303A patent/EE200300303A/xx unknown
- 2001-12-19 HU HU0303530A patent/HUP0303530A3/hu unknown
- 2001-12-19 RU RU2003121306/04A patent/RU2003121306A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 MX MXPA03005355A patent/MXPA03005355A/es unknown
- 2001-12-19 CA CA002432181A patent/CA2432181C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 PL PL01366627A patent/PL366627A1/xx unknown
- 2001-12-19 DE DE60139511T patent/DE60139511D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 CZ CZ20031707A patent/CZ20031707A3/cs unknown
- 2001-12-19 WO PCT/US2001/049380 patent/WO2002059124A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-19 SK SK703-2003A patent/SK7032003A3/sk unknown
- 2001-12-19 US US10/026,993 patent/US6777406B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 BR BR0116348-5A patent/BR0116348A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 EP EP01994318A patent/EP1399445B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 JP JP2002559426A patent/JP4386639B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-30 BG BG107863A patent/BG107863A/xx unknown
- 2003-06-02 ZA ZA200304304A patent/ZA200304304B/en unknown
- 2003-06-18 IS IS6851A patent/IS6851A/is unknown
- 2003-06-19 NO NO20032798A patent/NO20032798L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040092502A1 (en) | 2004-05-13 |
| KR20030070590A (ko) | 2003-08-30 |
| CA2432181C (en) | 2009-11-17 |
| JP4386639B2 (ja) | 2009-12-16 |
| EP1399445B1 (en) | 2009-08-05 |
| HUP0303530A3 (en) | 2012-10-29 |
| NO20032798D0 (no) | 2003-06-19 |
| MXPA03005355A (es) | 2004-05-27 |
| IL156261A0 (en) | 2004-01-04 |
| ES2329553T4 (es) | 2010-12-07 |
| CA2432181A1 (en) | 2002-08-01 |
| NO20032798L (no) | 2003-08-19 |
| DE60139511D1 (de) | 2009-09-17 |
| RU2003121306A (ru) | 2005-03-10 |
| ZA200304304B (en) | 2004-09-02 |
| HUP0303530A2 (hu) | 2004-01-28 |
| EE200300303A (et) | 2003-12-15 |
| PL366627A1 (en) | 2005-02-07 |
| WO2002059124A3 (en) | 2004-01-08 |
| CZ20031707A3 (cs) | 2003-11-12 |
| EP1399445A2 (en) | 2004-03-24 |
| BG107863A (en) | 2004-06-30 |
| EP1399445B9 (en) | 2010-07-21 |
| IS6851A (is) | 2003-06-18 |
| ES2329553T3 (es) | 2009-11-27 |
| BR0116348A (pt) | 2004-11-23 |
| JP2004528290A (ja) | 2004-09-16 |
| AU2002246726B2 (en) | 2007-03-01 |
| ATE438646T1 (de) | 2009-08-15 |
| US6777406B2 (en) | 2004-08-17 |
| WO2002059124A2 (en) | 2002-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002246726B2 (en) | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists | |
| JP4916633B2 (ja) | 置換複素環縮合ガンマ−カルボリン | |
| USRE39679E1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
| US7592454B2 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
| JP4231290B2 (ja) | セロトニンの作動薬および拮抗薬としての置換されたピリドインドール | |
| US6849619B2 (en) | Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists | |
| AU2002246726A1 (en) | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists | |
| KR20030069192A (ko) | 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서 치환된피라지노퀴녹살린 유도체 | |
| AU2002246724B2 (en) | Substituted tetracyclic pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists | |
| FEVIG et al. | Patent 2432181 Summary | |
| AU2002246724A1 (en) | Substituted tetracyclic pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists |