CZ20031707A3 - Substituované pyrrodochinoliny a pyridochinoliny jako agonisté a antagonisté serotoninu - Google Patents
Substituované pyrrodochinoliny a pyridochinoliny jako agonisté a antagonisté serotoninu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031707A3 CZ20031707A3 CZ20031707A CZ20031707A CZ20031707A3 CZ 20031707 A3 CZ20031707 A3 CZ 20031707A3 CZ 20031707 A CZ20031707 A CZ 20031707A CZ 20031707 A CZ20031707 A CZ 20031707A CZ 20031707 A3 CZ20031707 A3 CZ 20031707A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- substituted
- group
- alkyl
- ch2nh
- Prior art date
Links
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 title abstract description 6
- OZKOMUDCMCEDTM-UHFFFAOYSA-N 1,7-phenanthroline Chemical class C1=CC=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=N1 OZKOMUDCMCEDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 188
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 598
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 360
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 330
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 328
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 205
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 174
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 145
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 141
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 138
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 135
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 134
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 133
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 131
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 130
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 130
- MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N VR nerve agent Chemical compound CCN(CC)CCSP(C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 127
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 125
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 124
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 120
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 119
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 114
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 114
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 108
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 103
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 99
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 87
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 72
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 65
- VEAUDLLZYJVHRI-UHFFFAOYSA-N Trichlormethine Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)CCCl VEAUDLLZYJVHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 47
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 44
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 41
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 37
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- BTIIGNUPPKUQAP-UHFFFAOYSA-N [1-[2,3-dihydroxy-4-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]butyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;diperchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC(O)C(O)CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 BTIIGNUPPKUQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 31
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 31
- PCPQWYHRMVULIX-UHFFFAOYSA-P [1-[2,3-dihydroxy-4-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]butyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dinitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC(O)C(O)CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 PCPQWYHRMVULIX-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims description 30
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 30
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 30
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 24
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 23
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 21
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 20
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 101100212791 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YBL068W-A gene Proteins 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 5
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 5
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 5
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 101100478297 Arabidopsis thaliana SR45 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 5
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006625 (C3-C8) cycloalkyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 4
- 125000004369 butenyl group Chemical class C(=CCC)* 0.000 claims description 4
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004368 propenyl group Chemical class C(=CC)* 0.000 claims description 4
- PTUCPHGSAFOJAU-MGONOCMRSA-N (4s)-5-amino-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(4-bromophenyl)-hydroxyphosphoryl]methyl]-3-[3-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N)CP(O)(=O)C=1C=CC(Br)=CC=1)C(ON=1)=CC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 PTUCPHGSAFOJAU-MGONOCMRSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 claims description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 3
- RXBMEHOLQJITJI-LEOXJPRUSA-N (4s)-5-amino-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(4-bromophenyl)-hydroxyphosphoryl]methyl]-3-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N)CP(O)(=O)C=1C=CC(Br)=CC=1)C(ON=1)=CC=1C1=CC=CC=C1 RXBMEHOLQJITJI-LEOXJPRUSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims description 2
- 125000005807 2,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C(=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006184 2,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- RMAINTGPKFNBDP-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1O RMAINTGPKFNBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006188 2-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000006186 3,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004125 inden-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 131
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- QROGIFZRVHSFLM-QHHAFSJGSA-N [(e)-prop-1-enyl]benzene Chemical class C\C=C\C1=CC=CC=C1 QROGIFZRVHSFLM-QHHAFSJGSA-N 0.000 claims 1
- 125000005819 alkenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 21
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 21
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 17
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 12
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 10
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 9
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 6
- 238000012552 review Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- CASJSRSCISGJKH-UHFFFAOYSA-N 8aH-quinolin-8-one Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC(C12)=O CASJSRSCISGJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006923 Schmidt rearrangement reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKQWABMHZKGCLX-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylsilylmethyl)prop-2-enyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=C)C[Si](C)(C)C IKQWABMHZKGCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000006969 5-HT2B Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010958 [3+2] cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004355 nitrogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002485 serotonin 2C agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGWAPZWTXIEHER-GDBMZVCRSA-N tert-butyl (10R,14R)-1,12-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8-triene-12-carboxylate Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]13 RGWAPZWTXIEHER-GDBMZVCRSA-N 0.000 description 2
- GVSRWAIRQCMAHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC2=C1 GVSRWAIRQCMAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYSEPFHPRJKIT-VAWYXSNFSA-N tert-butyl 8-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1C=CC=C2/C=C/C(=O)OCC WVYSEPFHPRJKIT-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- BGFUVUJVZGQYNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 8-formyl-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C=O)=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC2=C1 BGFUVUJVZGQYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- RNTJDGXDWKZAGJ-NWDGAFQWSA-N (10R,14S)-1,12-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8-trien-15-one Chemical compound C1=2C3=CC=CC=2CCCN1C(=O)[C@H]1[C@H]3CNC1 RNTJDGXDWKZAGJ-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- GAPFUFZBSQJEQP-WCQYABFASA-N (10R,14S)-1,12-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8-triene Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C[C@H]1[C@H]3CNC1 GAPFUFZBSQJEQP-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZKCXIIVGQKLRLW-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical group C12=CC=CC=C2CCCC1C1C2=CC=CC=C2CCC1 ZKCXIIVGQKLRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004345 1-phenyl-2-propyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical class OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical class CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical class OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDCQPJCNZBQYAO-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[3-benzoyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC(=C3N=CC=2C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 NDCQPJCNZBQYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CKQZYMWCUWJUIP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxo-2-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)pyrrolo[3,4-c]quinoline-8-sulfonamide Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1N1C(=O)C(C=2C(=CC=C(C=2)S(N)(=O)=O)N=C2C)=C2C1=O CKQZYMWCUWJUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116892 5 Hydroxytryptamine 2B receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010072584 5-HT2B Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBZOBDKYIFMLHI-UHFFFAOYSA-N 5h-indolo[3,2-b][1,8]naphthyridine Chemical class C1=CC=C2CC3=NC4=CC=CC=C4C3=NC2=N1 ZBZOBDKYIFMLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKDUJVLNZANRN-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-indazole Chemical compound BrC1=CC=C2C=NNC2=C1 WMKDUJVLNZANRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 101100243025 Arabidopsis thaliana PCO2 gene Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLHCMPVPVQSTBV-UHFFFAOYSA-N C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 Chemical class C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 SLHCMPVPVQSTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100149686 Caenorhabditis elegans snr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-VCOUNFBDSA-N Decaline Chemical compound C=1([C@@H]2C3)C=C(OC)C(OC)=CC=1OC(C=C1)=CC=C1CCC(=O)O[C@H]3C[C@H]1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-VCOUNFBDSA-N 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNC1 Chemical compound [N].C1CCNC1 DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNKQVRFPUYCEJA-UHFFFAOYSA-N [Zn]CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Zn]CC1=CC=CC=C1 UNKQVRFPUYCEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC(O)=O.CN(C)C=O XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005512 benztetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UCKZQZDVQVFOHP-UHFFFAOYSA-N bromo propanoate Chemical compound CCC(=O)OBr UCKZQZDVQVFOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical class O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M fentin acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1=CC=CC=C1[Sn+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150075901 htr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- NXWASIVXQMMPLM-ZXMXYHOLSA-N methyl n-[2-[(r)-(3-chlorophenyl)-[(3r)-1-[[(2s)-2-(methylamino)-3-[(3r)-oxan-3-yl]propyl]carbamoyl]piperidin-3-yl]methoxy]ethyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](OCCNC(=O)OC)[C@@H]2CCCN(C2)C(=O)NC[C@@H](NC)C[C@@H]2COCCC2)=CC=CC(Cl)=C1 NXWASIVXQMMPLM-ZXMXYHOLSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound COCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 208000015706 neuroendocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- UOKZUTXLHRTLFH-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine Chemical class NOC1=CC=CC=C1 UOKZUTXLHRTLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJFMCHRSDOLMHA-UHFFFAOYSA-N phenylmethanamine;hydrobromide Chemical class Br.NCC1=CC=CC=C1 QJFMCHRSDOLMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- QJIJQNUQORKBKY-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;benzoate Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 QJIJQNUQORKBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- BTUQCUPQFZHMNS-UHFFFAOYSA-N quinoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 BTUQCUPQFZHMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- KZJRTBKRJMVZBE-LSDHHAIUSA-N tert-butyl (10R,14S)-15-oxo-1,12-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8-triene-12-carboxylate Chemical compound C1CCN2C(=O)[C@@H]3CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]3C3=CC=CC1=C32 KZJRTBKRJMVZBE-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- RBCRVHSEQGXGMU-BJKOFHAPSA-N tert-butyl 8-[(3R,4S)-1-benzyl-4-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@H]([C@@H](C1)C(=O)OCC)C=1C=CC=C2CCCN(C=12)C(=O)OC(C)(C)C RBCRVHSEQGXGMU-BJKOFHAPSA-N 0.000 description 1
- UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamoyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(N)=O UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical class OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- AGZPNUZBDCYTBB-UHFFFAOYSA-N triethyl methanetricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)OCC AGZPNUZBDCYTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/16—Peri-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Substituované pyrrolochinoliny a pyridochinoliny jako ago-nisté a antagonisté serotoninu
Oblast techniky
Tento vynález se týká určitých nových sloučenin strukturního vzorce
R
(U nebo forem farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, ve kterém se R1, R6ei, Reto, Rv, R8, R9, X, b, k a n popisují níže. Tento vynález se též týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto nové sloučeniny jako účinné složky a použití těchto nových sloučenin a jejich směsí při léčení určitých poruch. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou seroto-ninovými agonisty a antagonisty a jsou použitelné při potlačování či prevenci poruch centrální nervové soustavy včetně obezity, stavů úzkosti, deprese, psy- chózy, schizofrenie, poruch spánku, poruch pohlavní aktivity, migrény, stavů souvisejících s bolestí v oblasti hlavy, sociálních fóbií a gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu.
Dosavadní stav techniky - 2 - 2
• · · ·
Existuje podstatná korelace vztahu mezi modulací re-ceptorů 5-HT2 a řadou chorob a způsobů léčení. Dosud byly identifikovány tři subtypy třídy receptorů 5-HT2, 5-HT2A, 5-HT2B a 5-HT2C. Před časnými devadesátými léty se receptory 5-HT2C a 5-HT2A popisují jako 5-HT1C respektive 5-HT2.
Agonismus či antagonismus receptorů 5-HT2, buď selektivní či neselektivní, souvisí se způsobem léčby různých poruch centrální nervové soustavy (CNS). Ligandy vykazující afinitu vůči receptorům 5-HT2 mají četné fyziologické a be-haviorální účinky [Trends in Pharmacological Sciences, 11, 181 (1990)]. V nedávné minulosti byl dobře zdokumentován příspěvek serotonergické aktivity ke způsobu působení anti-depresiv. Sloučeniny zvyšující celkový bazální tonus seroto-ninu v centrální nervové soustavě se úspěšně vyvíjejí jako aritidepresiva. Inhibitory zachycení selektivní pro serotonin (SSRI) působí zvýšením množství serotoninu přítomného v nervových synapsích. Tyto průlomové způsoby léčby však nejsou bez vedlejších účinků a mají nevýhodu opožděného nástupu působení [Leonard, J. Clin. Psychiatry, 54(suppl.). 3 (1993)]. Vzhledem k mechanismu svého působení ovlivňují tyto SSRI aktivitu četných subtypů receptorů serotoninu. Tato nespecifická modulace skupiny receptorů serotoninu nejpravděpodobněji hraje významnou úlohu v profilu vedlejších účinků. Navíc tyto sloučeniny často vykazují vysokou afinitu vůči řadě serotoninových receptorů stejně tak jako vůči většímu počtu dalších monoaminových neurotransmiterů a receptorů zátěžových faktorů. Odstranění části zkřížené receptorové reaktivity by umožnilo průzkum a možný vývoj účinných terapeutických ligandů se zlepšeným profilem vedlejších účinků.
Existuje dostatečné množství důkazů o úloze selektivních 5-HT2 receptorových ligandů při řadě způsobů léčení - 3
• · · · • · ·· chorob. Pozměnění receptorů 5-HT2 souvisí s léčením schizofrenie a psychóz [L. Ugedo a kol., Psychopharmacology, 98./ 45 (1989)]. Náladu, chování a halucinogenezi lze ovlivňovat receptory 5-HT2 v limbickém systému a mozkové kůře. Modulace receptorů 5-HT2 v hypothalamu může ovlivňovat chut k jídlu, termoregulaci, spánek, sexuální chování, pohybovou aktivitu a neuroendokrinní funkci (P. Hartig a kol., Annals New Aca-demy of Science, 149. 159) . Existuje též důkaz o tom, že receptory 5-HT2 zprostředkovávají hypoaktivitu, ovlivňují spotřebu potravy krys a zprostředkovávají penilní erekce [Psychopharmacology, 101. 57 (1990)].
Sloučeniny vykazující selektivitu vůči receptorům 5-HT2B jsou použitelné při léčení stavů, jako je tachygast-rie, hypermotilita související s poruchou dráždivého střeva, zácpa, dyspepsie a další periferně zprostředkované stavy.
Antagonisté 5-HT2A se ukazují být účinnými látkami při léčení schizofrenie, úzkosti, deprese a migrén [W. Koek, Neurosciences and Behavioral Reviews, 1ϋ, 95 (1996)]. Kromě prospěšných antipsychotických účinků jsou klasická neurolep-tika často odpovědná za vyvolání akutních extrapyramidálních vedlejších účinků a neuroendokrinních poruch. Tyto sloučeniny obecně vykazují významnou afinitu k dopaminovým D2 receptorům (stejně tak jako afinitu k jiným zátěžovým receptorům) což často souvisí s extrapyramidálními symptomy a opožděnou dyskinesií, což odrazuje od jejich použití jako léčiv první linie při schizofrenii a příbuzných poruchách. Sloučeniny vykazující příznivější profil selektivity by představovaly možné zlepšení léčby poruch centrální nervové soustavy. US patenty č. 3 914 421, 4 013 652, 4 115 577, 4 183 936 a 4 238 607 uveřejňují pyridopyrrolobenzheterocyk- lické sloučeniny obecného vzorce
ve kterém X je atom kyslíku, atom síry, skupina S{=0) nebo S02, n je 0 nebo 1, m je Ó nebo 1, R a R1 jsou různé uhlíkaté substituenty a Z je monosubstituent, kterým je atom vodíku, methylová skupina nebo atom chloru. US patent č. 4 219 550 popisuje pyridopyrrolobenzhe-terocyklické sloučeniny obecného vzorce R1
- 5
ve kterém X je atom kyslíku nebo atom síry, R1 je C alkylová skupina nebo cyklopropylové skupina, R2 je atom vodíku, methylová skupina, methoxyskupina, atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo trifluor-methylová skupina a (A) je skupina -CH2-, -CH(CH3)- nebo -CH^CH.,-.
Evropská patentová přihláška EP 473 550 AI popisuje indolonafthyridiny obecného vzorce
ve kterém X a Y představují atomy vodíku nebo jednoduchý kruh, R1 je atom vodíku, alkylová skupina, alkylkarbonylalkylová skupina, arylkarbonylalkylová skupina, aralkyl skupina nebo mono- či disubstituovaná karbamoylalkylová skupina a - 6 ···· - 6 ···· • ·
m * R3, R4 a R5 jsou atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina nebo trifluormethylová skupina. Žádné z výše popisovaných citací nenavrhují ani nepopisují sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Nadále existuje potřeba objevovat nové sloučeniny použitelné jako agonisté a antagonisté serotoninu, které lze použít při potlačování či prevenci chorob centrální nervové soustavy. Jako takový popisuje tento vynález nové sloučeniny, které mají nízkou molekulovou hmotnost a jsou použitelné jako agonisté a antagonisté serotoninu a zajištují dobrou účinnost in vitro.
Podstata vynálezu
Jedním předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí nových sloučenin použitelných jako agonisté či antagonisté recepto-rů 5-HT2, konkrétněji 5-HT2A a 5-HT2C nebo farmaceuticky přijatelných solí či lékových prekurzorů těchto sloučenin.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí farmaceutických prostředků obsahujících farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství alespoň jedné z těchto sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli či lékového prekurzoru této sloučeniny.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí způsobu léčení poruch centrální nervové soustavy včetně obezity, úzkosti, deprese, psychózy, schizofrenie, poruch spánku a sexuální aktivity, migrény a dalších stavů souvisejících s bolestí v oblasti hlavy, sociálních fóbií a gastrointesti- - 7 - 7 ·· ·♦·· ·· ♦♦♦♦ • · • ··· nálních poruch, jako je dysfunkce motility trávicího a zažívacího ústrojí, včetně podávání pacientovi, který potřebuje toto léčení, terapeuticky účinného množství alespoň jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli či lékového prekurzoru takové sloučeniny. Konkrétněji tento vynález poskytuje způsob léčení obezity, úzkosti, deprese či schizofrenie.
Tyto a další předměty tohoto vynálezu, které jsou zřejmé z dalšího podrobného popisu, dosahují původci tohoto vynálezu objevem sloučenin obecného vzorce I
- 8 ·· ·**· • · • ··· »«·· • · R1
(I) nebo její stereoisomer či její farmaceuticky přijatelnou sůl, ve kterých b je" jednoduchá vazba, ve které jsou vodíky můstku v poloze buď cis nebo trans, X je vazba, -CH2, -0-, -S-, -S{=0)-, -S(=0)2, -NR1Q-, -CH2CH2-, -0CH2-, -SCH2-, -S(-0)CH2-, -S(=0)2CH2-, -ch20-, -ch2s-, -ch2s(=0)-, -CH2S(=0)2-, -NR10CH2-, -CH2NR10-, -NHC(=0)- nebo -C(=0)NH-, R3· se zvolí z příkladů atom vodíku, C(=0)R2. C(=0)OR2, alkylová skupina, C2_8 alkenylová skupina, C2_8 alkynylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, C alkylová skupina substituovaná skupinou Z, C2g alkenylová skupina substituovaná skupinou Z, - 9 - 9 ·· ·♦··
♦ · «*** • · • ··· «« · · # C2_e alkynylová skupina substituovaná skupinou Z, C3g cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný skupinou Z,
Ci3 alkylová skupina substituovaná skupinou Y, C23 alkenylová skupina substituovaná skupinou Y, C2_3 alkynylová skupina substituovaná skupinou Y,
Cig alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, C3_e alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, C26 alkynylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, arylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2 a 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, který je substituovaný 0 až 2 skupinami R2, Y se volí z následujících případů C36 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, který je substituovaný skupinou Z, C cykloalkylová skupina substituovaná skupinou -{Ci3 alkyl)-Z,
arylová skupina substituovaná skupinou -(C - 10 ·· ·«·· » ♦ « • « ··« • * # « • · · 19 «4« « 9 • 9 • a · « · 0 • V # · φ » · «» ** ···· ·» * 9 9 * e • · alkyl)-Za 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahu jící alespoň jeden heteroatom zvolený z. atomů dusíku, kyslíku a síry, který je substituovaný skupinou -(Ci_ alkyl)-Z, Z se volí z případů atom vodíku, skupiny -CH(OH)R2, -C(ethylendioxy)R2, -0R2, -SR2, -NR2R3, -C(0)R2, -C(0)NR2R3, " -NR3C(0)R2, " -C (0) OR2, -OC(0)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S (O) R2, -S(0)2R2, -S(0)2NR2R3 a -NR3S{0)2R2, R2 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom halogenu,
Cx3 haloalkylová skupina,
Cx_4 alkylová skupina, C24 alkenylová skupina, C24 alkynylová skupina, C3_s cykloalkylová skupina, 3-10 arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42, C karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 - 11 • · - 11 • ·
·· ·· ·· ·· skupinami R41 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahu jlei od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupí námi R41, R3 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku, Ci4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupi na, C2_4 alkynylová skupina a Ci4 alkoxyskupina, alternativně se R2 a R3 navzájem spojují s vytvořením 5 či 6 členného kruhu případně substituovaného -O- nebo -N (R4)-,
R4 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a C alkylová skupina,
Rea je atom vodíku nebo Ci_ alkylová skupina, R6to je atom vodíku, alternativně spolu RSaa R6to tvoří =0 nebo =S, R7 a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR4SR47, Cis alkylová skupina, C alkenylová skupina, C2_e alkynylová skupina, C haloalkylová skupina, 01-8 alkoxyskupina, (Ci_ haloalkyl)oxyskupina, C3 ;lo cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33'
C 1-4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R111 C3 o karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujíc! od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3x, ORx2, SRX2, NRx2R13, C{0)H, C(0)R3-2, C (0) NR3-2R3-3, NRX4C (0) R3-2 , C (0) 0R3"2 , 0C (0) R12, 0C(O)ORX2, CH(=NRX4)NRX2RX3, NHC(=NRx4)NRx2Rx3, S(0)Rx2, S(0)2Rx2, S(0)NRx2Rx3, S(0)2NRx2Rx3, NRX4S(0)RX2, NRx4S(0)2RX2, NRx2C(0)Rxs, NRx2C{0)0Rxs, NRx2S(0)2Rxs a NRX2C(O)NHR15, se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,
Cxe alkylová skupina, Cž_e alkenylová skupina, C2_ alkynylová skupina, C haloalkylová skupina, C alkoxyskupina, (C haloalkyl)oxyskupina, C io cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33'
Cx_4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami Rxx / C alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami Rxx, C24 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou Rxx, C3_xo karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,
- 13 • Μ ·· 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujíc! od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, 0RX2, SRX2, NRX2RX3, C{0)H, C{0)R12, C (0) NRX2R13, NRX4C(0)R12, C(0)0RX2, 0C(0)Rx2, 0C(0)0Rx2, CH(=NRX4)NRX2RX3, NHC(=NRX4)NRX2RX3, S(0)Rx2, S(0)2Rx2, S(0)NRx2Rx3, S{0)2NRX2Rx3, NRX4S(0)RX2, NRX4S(0)2Rx2, NRx2C(0)Rxs, NRx2C<0)0Rxs, NRx2S(0)2Rxs a NRX2C(O)NHR15,
Rxo se zvolí z případů atom vodíku,
Ci4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami RXOA, Č2_4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami RXOA, C2_ alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou Rxo'?v a C alkoxyskupina, RXOa se volí z případů
Ci4 alkoxyskupina, C3 karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33 a 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituvoaný 0 až 2 skupinami R44,
Rxx se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C18 alkylová skupina, C a alkenylová skupina, C2_e alkynylová skupina, Ci4 haloalkylová skupina, Cie alkoxyskupina,, C3_xo cykloalkylová skupina, C3xo karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od l do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3 3, OR12, SR12, NR^R13,^ C (O) H, CÍOJR32, C (O) NR^R33 , NR14C(0)R12, C(O)OR12, OCÍOJR33, 0C(0)0R12, CH(=NR:l4)NR:l2R:l3, NHC (=NRX4) NR12R13 , SfOJR12, S (0) 2R12, S (O) NŘ^R3-3, S (0) 2NR:l2R:l3 , NR14S (0)R12, NR14S (0) 2R12, NR12C(0)R:l5, NR^CÍOJOR3-5, NRx2S (0) 2R1S a NR12C(0)NHRX5, se vždy nezávisle volí z případů
Cx_4 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R12A, C2_4 alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R12A, C2_4 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R12A, C3s cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3 karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahu-j ící od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů du- #· ·!*·· |· »· • · · · · ψ · • ϋ ··· · · · · • ·· · - 15 - siku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, RX2a se vždy nezávisle volí z případů fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
Rx3 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C a1kýlová skupina, C2_e alkenylová skupina a C 4 alkyny1ová skupina, alternativně se R12 a Rx3 spojují s vytvořením 5 nebo 6 členného kruhu případně substituovaného -0- nebo -N(R14)-, alternativně se mohou Rx2 a R13 při připojení k atomu dusíku spojovat s vytvořením 9 členného nebo 10 členného bi-cyklického heterocyklického kruhového systému obsahujícího od 1 do 3 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasycený nebo částečně nasycený a je substituovaný 0 až 3 skupinami Rxs, R14 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku a C alkylová skupina, R15 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupi- na a C2 alkynylová skupina, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitro-skupina, trifluormethylová skupina, skupina S02R45, NR4eR47, -C(=0)H, Ci4 alkylová skupina, C2_4 alkeny-lová skupina, C 4 alkynylová skupina, C haloalky- lová skupina, C 3 haloalkyloxyskupina, C alkyl-oxyskupina a =0, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, skupina SOzR45, NR46R4'7, 0χ_4 alkylová skupina a =0, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitro-skupina, trifluormethylová skupina, skupina S02R4S, NR46R47, -C(=0)H, =0, -C(=0)NH2, -C(=0)0CH3, fenylová skupina, Cx_6 alkylová skupina, C alkeny-lová skupina, C alkynylová skupina, C cykloal-kylová skupina, C 4 haloalkylová skupina, C halo-alkyloxyskupina, C1_4 alkyloxyskupina, C alkyl-thioskupina, Cx_4 alkyl-C(=0)-, Cx_4 alkyl-OC(=0)-, Cx_4 alkyl-C(=0)0-, Cx 4 alkyl-C(=0)NH-, Cx_4 alkyl-NHC(=0)-, (Cx_4 alkyl)2NC(=0)-, C3_s cykloal- kyloxyskupina, C s cykloalkylmethyloxyskupina, C alkylová skupina substituovaná hydroxylovou sku pinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupi-nou, butoxyskupinou, skupinou -S02R45, -NR46R4"7, NR46R47C(=0)- nebo (Cx_4 alkyl)C02- a C alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxy- - 17 • · • · ·«·> ··«··# · · 'β β Φ « « φ « Φ φ · »<· ··· ·» φφ ·« ·φ skupinou, butoxyskupinou, skupinou -S02R45, -NR4eR47, NR46R47C(=0)- nebo (Cx4 alkyl)C02-; R41 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R45, NR46R47, N02, kyanoskupina, =0, C2_8 alkenylová skupina, C2_e alkynylová skupina, C alkoxyskupina, C haloalkylová skupina, C alkylová skupina ne-substituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, ary-lová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, R42 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová Skupina, karboxylová skupina, skupina S02R45, SOR45, SR4S, NR46S02R4S, NR4SC0R4S, NR4eR47, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2€ alkenylová skupina, C2_ alkynylová skupina,
Cx_4 alkoxyskupina, C haloalkylová skupina, C3_e cykloalkylová skupina,
Cx_4 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, R43 je C3_e cykloalkylová skupina nebo arylová skupina - 18 - 18 » ···· • · • · • · • · e ♦ · • · ·· ···· • · » *·· • · * · substituovaná 0 až 3 skupinami R44, R44 se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, S02R4S, trifluormethylová skupina, trifluormetho-xyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, C 4 alkylová skupina a C;L_4 alkoxyskupina, R43 je alkylová skupina, R4e se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a C alkylová skupina,
R47 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, -C(=0)NH(C 4 alkylová) skupina, -S02(Ci4 alkylová) skupina, -C(=0)0(Ci4 alkylová) skupina, -C(=0) (C;l_4 alkylová) skupina a -C(=0)H, n je 1 nebo 2 a m je 1 nebo 2 a součet n + m je 2, 3 nebo 4, s podmínkou, že pokud n je 1, m je 2 a R7, Rs a R® se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, C alkylová skupina, Ci4 alkoxyskupina, C alkylthioskupina nebo trifluormethylová skupina, potom X není vazba.
[2] V dalším ztělesnění tento vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, ve které je vazba, -CHz, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2, -NR10-, -CH CH -, -OCH -, -SCH -, -CH 0-, -CH S-, -NR:LOCH -22 2 2' 2 2 r 2
X
• t·# ♦♦ ·· tt ···· • ····«« 9 »·· · · · · · · · •90 · 99· 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 0 - 19 - nebo -CH NRxo-,
Rx se volí z případů atom vodíku, C (=0) R2 . C (=0) OR2, C;L_e alkylová skupina, C2_a alkenylová skupina, C2_e alkynylová skupina, C3 cykloalkylová skupina,
Cie alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R^, C alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, C2_s alkynylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, arylová skupina substituovaná 0 až 2 R2 a 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 2 skupinami R2, R2 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom fluoru., atom chloru, skupina CH2F, CHF2, CF3, C alkylová skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C3_ cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42, C3 ;lo karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R4X a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný ·'· ···· » · e
·· ·· * · « '· • · ···
- 20 - 0 až 3 skupinami R4X,
Reei je atom vodíku nebo C alkylová skupina,
Refa je atom vodíku, alternativně R6a a Reto spolu tvoří =0 nebo =S, R7 a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR4SR4V, C alkylová skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C haloalkylová skupina, ---------------- _ s alkoxyskupina, (ϋχ 4 haloalkyl) oxyskupina, — C3io cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,
Ci 4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11, 03_ιο karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, OR3-2, SR12, NR:L2R13, C(0)H, C(0)R12, C (0) NR^R13, NR14C(0)R:l2, C(0)0R12, 0C(0)R12, ocíojor12, CH(=NR14)NR:l2R:l3, NHC{=NR14)NRi:2R:l3, S(0)R3·2, SÍOJ^R3-2, S (0)NR3-2R:L3, S(0)2NR12RX3, nr^síojr3-2, NRX4S (0) R12, NRX2C(0)R:LS, NRx2C(0)0R:ls, NR12S (O) R1B a NR12C (0) NHR15, - 21 - ···· ·· ·· ···· ♦ · • • · 9 · V 9 • v · ··· • · • · • · • • · • * · · • · · • 4 9 • 4 » '9 9 ··# «'· *·· 9· R8 se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C alkylová skupina, C alkenylová skupina, C . alkynylová skupina, C 4 haloalkylová skupina, Ci8 alkoxyskupina, (C1_4 haloalkyl)oxyskupina, C3_io cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,
Cx4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R^, C24 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami Rxx, C2 4 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R11, C3 o karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, ORx2, SR13, NRX2RX3, C (0) H, C(0)Rx2, C(0)NRx2Rx3, NRX4C (O) RX2, C (O) 0RX2, 0C(0)RX2, 0C(0)0Rx2, CH(=NRX4)NRX2RX3, NHC{=NRX4)NRX2RX3, S(0)R12, S(0)2Rx2, S (0)NRx2Rx3, S (O) 2NRx2R13 , NRX4S(0)RX2, NRX4S(0) 2Rx2, NRx2C(0)Rxs, NRx2C(0)0Rxs, NRx2S (O) 2Rxs a NRX2C(0)NHRXS,
Rxo se volí z případů atom vodíku, C 4 alkylová skupina, C24 alkenylová skupina, C alkynylová skupina a Cx_4 alkoxyskupina, - 22 - 22 99 .9999 99 99 9 9' '9 ♦ 9 9 e 9 '*.9 9 9 • 9 • · « • 9 • 9 • ··· '9 é e c © c 99 999 «<· • ••9 * 9 9 * é '9 • 9 9 9 9 9 9' • 9 9 9
Rxx se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C alkylová skupina, C „ alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C haloalkylová skupina, C alkoxyskupina, C xo cykloalkylová skupina, C3 xo karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, 0RX2 , SR12, NRX2RX3, C(O) H, C(0)Rx2, C (0)NRX2RX3, NR^^C(O)Rx2, C(0)0Rx2, OC(O)Rx2, 0C(0)0Rx2, CH(=NRX4)NRX2RX3, NHC(=NRX4)NRx2Rx3, S(0)Rx2, S(0)2Rx2, S(0)NRx2Rx3, S(0)2NRx2Rx3, NRX4S(0)Rx2, NRX4S(O)2Rx2, NRx2C(0)Rxs, NRx2C(0)0Rxs, NRx2S(0>2Rxs a NRX2C(0)NHRxs,
Rx2 se vždy nezávisle volí z případů C alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou Rx2a, C alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou RX2A, C alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou RX2A, C36 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3_ χο karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, RX2a se vždy nezávisle volí z případů fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X,
Rx3 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, C e alkenylová skupina a C24 alkynylová skupina, alternativně se Rx2 a Rx3 spojují s vytvořením 5 nebo 6 členného kruhu případně substituovaného -O- nebo -N(RX4)-, alternativně se mohou RX2 a R13 při připojení k atomu dusíku spojovat s vytvořením 9 členného nebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému obsahujícího od 1 do 3 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasycený nebo částečně nasycený a je substituovaný 0 až 3 skupinami Rxe, RX4 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a C alkylová skupina, - 24 ·♦·♦ ♦· ·· ·* »·· • '· # · « · ·· * ··· · » φ 9 · '· · • · · ♦ · · »'· · · '· • · · ♦ · · é « ··« «· »« «· «· R1S se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C 4 alkylová skupina, C 4 alkenylová skupina a C2_4 alkynylová skupina,
Rie se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitro-skupina, trifluormethylová skupina, skupina S02R45, NR4SR4-7, -C(=0)H, Ci 4 alkylová skupina, C2_4 alkeny lová skupina, C2_4 alkynylová skupina, C 4 haloalky-lová skupina, C 3 haloalkyloxyskupina, C 3 alkyl-oxyskupina a =0, R31 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, skupina S02R43, NR4eR47, Cx 4 alkylová skupina a =0, R33 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, S02R4S, NR46R47, -C(=0)H, =0, fenylová skupina, Cx_s alkylová skupina, C2 alkenylová skupina, C2_s alkynylová skupina, C3 cykloalkylová skupina, Ci_4 haloalkylo-vá skupina, C 4 haloalkyloxyskupina, C 4 alkyloxy-skupina, C alkylthioskupina, C alkyl-C(=0)-, C14 alkyl-C(=0)NH-, Cx_4 alkyl-0C(=0)-, Cx_4 alkyl--C(=0)0-, C cykloalkyl-oxyskupina, C3_s cykloalkylmethyl-oxyskupina,
Cxs alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxy-skupinou, butoxyskupinou, skupinou -SOzR4s, -NR4SR47, NR4SR47C(=0)- nebo (C alkyl)C0 - a 1 — 4 2 25 99 ·· 99 9999 9'f9 • · 9 ♦ 9 9 9 9 .999 • 9 • · é -9 9 • ♦ » 9 9 9 '9 9 9 C 9 9 « m 9 9 9 9 ♦ ♦♦ <·· ♦·· 99 99 C alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propo-xyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -S02R4S, -NR46R47, NR4eR4-7C(=0) - nebo (Cx_4 alkyl) C0a-, R41 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R4S, NR46R47, N02, kyanoskupina, Q2_s alkenylová skupina, C2 e alkynylová skupina, C3__4 alkoxyskupina, C 4 ha-loalkylová skupina, C alkylová skupina nesubstitu-ovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, R42 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R45, NR46R4-7,. nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C26 alkenylová skupina, c alkynylová skupina,
Cx4 alkoxyskupina, C 4 haloalkylová skupina, C36 cykloalkylová skupina, alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, ψ· ·· ·# #>'· ♦ « # * · · · · • ·'» '· '· .· « · · (· « · ·♦ ♦ * ·'♦ * * 'ě « « '« 6 « « '« · « ·· ··« 99 ·· · · · 26 R43 je C e cykloalkylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44, R44 se vždy volí z případů atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SOzR43, trifluormethylová skupina, trifluormethoxy-skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C alkylová skupina a C 4 alkoxyskupina, R4S je C 4 alkylová skupina, R4e se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a alkylová skupina, R47 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a C alkylová skupina, n je 1 nebo 2, m je l nebo 2 a součet n + m je 2, 3 nebo 4, s podmínkou, že pokud n je 1, m je 2 a R7, R8 a R9 se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, C alkylová skupina, C 4 alkoxyskupina, C alkylthioskupina nebo trifluormethylová skupina, potom X není vazba.
[3] V dalším ztělesnění tento vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X je vazba, -CH2, -0-, -S-, -CH2CH3-, -OCHa-, -SCHa-, -CH O- nebo -CH S-, 2 2 R1 se volí z případů
27 ·♦*· ’·· ·# ě 9 ·'· % 9 * • · • • ♦·· · · • '♦ '9 <9 <· • · (·. · · ··· '· · 'e e 9 « é é 9 · ·· ··· ♦· ,9-9 • · ·· ·;· atom vodíku, C(=0)R2, C(=0)0R2, C1S alkylová skupina, C s alkenylová skupina, C s alkynylová skupina, C3e cykloalkylová skupina, alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, C24 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2 a C24 alkynylová skupina Substituovaná 0 až 2 skupinami R2, R2 se vždy nezávisle volí z případů____________________________________________
Ci_4 alkylová skupina, C2 alkenylová skupina, C 4 alkynylová skupina, C 6 cykloalkylová skupina, fenylóvá skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42, C3_ karbočyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R4X a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R41, R€a je atom vodíku nebo C alkylová skupina, R6to je atom vodíku, R7 a RS> se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupi- - 28 - ·♦ ·· *··* • • · ♦·· • » · *♦ '· • · · (· · '· ··♦ ·.· .· 9 9 e « ·© l9 9 9 • · 9 · ·· ♦· na, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR4eR47,
Cig alkylová skupina, C2_6 alkenylová skupina, C 6 alkynylová skupina, Ca__6 haloalkylová skupina,
Ci 6 alkoxyskupina, (C=l_ haloalkyl) oxyskupina, 03_ιρ cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,
Ci4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11, C3_10 karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od l do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31, OR12, SRX2 , NRX2RX3, C (0) H, C(0)R12, C(0)NRX2RX3, NRX4C(0)Rx2, C(0)0R12, OCtOjR12, 0C(0)0Rx2, CH{=NRX4)NRX2R13, NHC(=NRX4)NRX2RX3, S(0)Rx2, S(0)zR12, S(0)NRx2Rx3, S (0) 2NRx2RX3, NRX4S(0)Rx2 a NR14S(0)2Rx2,
Rs se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trif luormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C alkylová skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, Cig haloalkylová skupina, C e alkoxyskupina, (Ci_4 haloalkyl)oxyskupina, C3_ cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,
Ci4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami
Rxl, 2-4 C2 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami Rxx, C24 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou Rxx, <23_ι{? karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, ORx2, SR12, NRX2RX3, C(O)H, C(0)Rx2, C(O)NRX2RX3, NRX4C(0)RX2, C(0)0RX2, 0C(0)Rx2, 0C(0)0Rx2, CH(=NRX4)NRx2Rx3, NHC(=NRX4)NR12Rx3, S(0)Rx2, S{0)2Rx2, S(0)NRx2RX3, S(0)2NRx2Rx3, NRX4S(0)RX2, NRX4S(0) Rx2, NRX2C(O)Rxs, NRX2C(0)ORxs, NRX2S(O) RX5 a NRx2C(0)NHRxs, se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C ' alkylová skupina, C2 alkenylová skupina, C alkynylová skupina,
Ci4 haloalkylová skupina, C s alkoxyskupina,, C3_ cykloalkylová skupina, C3 io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, 0RX2, SR12, NRX2RX3, C{0)Hř C (O) Rx2 , C (O) NRX2R13 , NRX4C(0)RX2, C(0)0Rx2, oc(o)rx2, oc(0)orx2, CH(=NRx4)NRx2Rx3, NHC(=NRX4)NRX2RX3, S(0)Rx2, S(0)2Rx2, S(0)NRx2Rx3; S(O)2NRX2R13, NRX4S(0)Rx2, NRX4S(O)_,RX2,
Rx2 se vždy nezávisle volí z případů
Ci_ alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou Rx2a, 'C 4 alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinami Rx2a, C alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná l skupinou Rx2a-ř C e cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami Ř33, C3_io karbocyklický zbytek substituovaný Ó až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od l do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X,
Rx2ai se vždy nezávisle volí z případů fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3_ιο karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, RX3
se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C 3.-4 • 4 ♦ ··· • · ’· · • • ♦ 4 • 4 ♦ • ♦ *· « Ψ, • · • • i· • • • <.· · • »* · » 4 • 4 • • • · • • . t M • 4 ,· · • · ··♦ alkylová skupina, C 4 alkenylová skupina a C2_4 alkynylová skupina, alternativně se R12 a R3-3 spojují s vytvořením 5 nebo 6 členného kruhu případně substituovaného -0- nebo -N(R3-4)-, alternativně se mohou Ri2 a R13 při připojení k atomu dusíku spojovat s vytvořením 9 členného nebo 10 členného bi-cyklického heterocyklického kruhového systému obsahujícího od 1 do 3 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasycený nebo částečně nasycený a je substituovaný 0 až 3 skupinami Rie, R3·4 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, R3-5 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku, C 4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina a C alkynylová skupina, R3-6 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupi-na, nitroskupina, trifluormethylová skupina, skupina SOzR4S, NR46R47, -C(=0)H, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina a =0, r33- se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, skupina SOaR45, NR4SR4'7, Ci 4 alkylová skupina a =0, R33 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, skupina -ocf3, S02R4S, NR4SR47, -C(^0)H, =0, -C(=0)NH2, -C(=0)0CH3, fenylová skupina, Ci6 alkylová skupina, C2_e alkenylová skupina, C s alkynylová skupina, C s cykloalkylová skupina, Cx_4 haloalkylová skupina, Cx4 haloalkyloxyskupina, Ci4 alkyloxyskupina, C;l_4 alkylthioskupina, Ci4 alkyl-C(=0) -, Ci 4 alkyl-0C(=0)-, Cx_4 alkyl-C(=0)0-, Cx_4 alkyl-C(=0)NH-, Cx_4 alkyl-NHC(=0)-, (Ci4 alkyl)2NC(=0)-, C3_e cykloalkyloxyskupina, C3<_ cyk-loalkylmethyloxyskupina, C e alkylová skupina substituovaná hydroxylovou sku pinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxy-skupinou, butoxyskupinou, skupinou -S02R45, -NR46R47, NR46R4,7C(=0) - nebo (Ci 4 alkyl)C02- a C2g alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propo xyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -S02R4S, -NR46R4V, NR4eR4-7C (=0) - nebo (Cx_4 alkyl) C02-, R4X se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R4S, NR4SR47, N02, kyanoskupina, C alkenylová skupina, C2 alkynylová skupina, C alkoxyskupina, Cx_4 ha loalkylová skupina, C alkylová skupina nesubstitu ováná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová sku pina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který - 33 00 ···· ·· ···♦ ·« ·* 4 ·0 Φ 9 4 0 0 Φ ' φ · • * ··· · · · · 4 0 · • Ρ 4 0 0 0 000 · · · 4 4 4 · 4 0 0 0 0 0 0 ·· 404 04 04 00 40 obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, R42 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethýlova skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R4S, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C alkenylová skupina, C2_e alkynylová skupina, C alkoxyskupina, haloalkylová skupina, C cykloalkylová skupina, C alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, R43 je C cykloalkylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44, R44 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, NR4SR4'7, karboxylová skupina, S02R45, trifluormethylová skupina, trifluor-methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, C 4 alkylová skupina a C alkoxyskupina, R4S je C alkylová skupina, R46 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a C 4 alkylová skupina, - 34 - ·· ···· ·» 99 99 9999 • · • • « 9 9 • 9 • • · ··· • · 9 9 • 9 • • · • • · · 999 • 9 9 • • · • i» 9 9 9 9 • · • e «•i 99 99 99 ·· R47 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a C;L_4 a1kýlová skupina, n je 1 nebo 2, m jel nebo 2 a součet n + m je 2, 3 nebo 4, s podmínkou, že pokud n je l, m je 2 a R7, R8 a R9 se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, C 4 alkylová skupina, Ci4 alkoxyskupina, C alkylthioskupina nebo trifluormethylová skupina, potom X není vazba.
[4] V dalším ztělesnění tento vynález poskytuje novou novou sloučeninu obecného vzorce Γ, ve které X je vazba, -CH , -0-, -S-, -OCH - nebo -SCH -, R1 se volí z případů atom vodíku, . alkylová skupina, C alkenylová skupina, C2_4 alkynylová skupina, C34 cykloalkylová skupina,
Ci3 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná l skupinou R2, C23 alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R2, C23 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R2, R2 se vždy nezávisle volí z případů C alkylová skupina,
• · · · - 35 - C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C3_e cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42, C karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupi nami R41 a 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R4X,
Rea je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina,
Reto je atom vodíku,_______________________________________________________________ alternativně se R6a a RSto spojují s vytvořením =0 nebo =S, R7 a R® se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina kya-noskupina, nitroskupina, -NR4SR47,
Ci4 alkylová skupina, C24 alkenylová skupina, C alkynylová skupina, Ci4 haloalkylová skupina, Ci4 alkoxyskupina, (Ci4 haloalkyl)Oxyskupina, C3xo cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33,
Ci4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R3-3-, C3io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33 a 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů
• ···
·· ·· - 36 - dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R31,
Rs se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, CT_4 alkylpvá skupina, C2_4 alkenylová skupina, Cz alkynylová skupina, C^_ haloalkylová skupina, C 4 alkoxyskupina, (C haloalkyl)oxyskupina, C3 0 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33'
Ci4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11, ____C_ 4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2_________ skupinami RX1, C2_4 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R1X, C karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující 2 nebo 4 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31, OR12, SR12, NR12R:L3/ NR:L2C(0)R:L5, NRX2C(0)OR13, NR3-2S(0)2R:l5 a NRX2C (O) NHRXS, NRX4C(O)R12, NRX4C (O) OR12 a NRX4S(O)2Ri2,
Rxx se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trif luormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,
Ci4 alkylová skupina, C 4 alkenylová skupina, C2_4 alkynylová skupina, C;L_ haloalkylová skupina, Ci4 alkoxyskupina, (C haloalkyl)oxyskupina, C3_io cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, C3_ karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, R12 se vždy nezávisle volí z případů
Ci4 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R12a, C24 alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou Rx2a, C2 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou Rx2ai, C3s cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3_io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X,
Ra se vždy nezávisle volí z případů 3-10 fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 sku- • ··· • ·
- 38 pinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahu-j íci od 1 do 4 heteroatonrů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3x,
Rx3 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, C2 alkenylová skupina a C alkynylová skupina, alternativně se RX2 a Rx3 spojují s vytvořením 5 nebo 6 členného kruhu případně substituovaného -O- nebo -N(R14)-, alternativně se skupiny R12 a R13, pokud se připojují k atomu dusíku, mohou spojovat s vytvořením 9 členného či 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, který obsahuje od 1 do 3 heteroatomů zvolených z případů jeden atom dusíku, dva atomy dusíku, tři atomy dusíku, jeden atom dusíku jeden atom kyslíku a jeden atom dusíku jeden atom síry, a tento bi-cyklický heterocyklický kruhový systém je nenasycený nebo částečně nasycený a je substituovaný 0 až 2 skupinami Rxe,
Rx4 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,
Rxs se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, - 39 • ♦·· • ·
R16 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupi-na, nitroskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethylová skupina a trifluormethoxyskupina, R3:L se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina a propylová skupina, R33 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, S02R4S, NR4eR4,7, -C(=0)H, fenylová skupina, C 6 alkylová skupina, Č2s alkenylová skupina, C2 alkynylová skupina, C36 cykloalkylová skupina, haloalkylová skupina, Ci_4 haloalkyloxyskupina, alkyloxyskupina, 0χ_4 alkylthioskupina, Cx_4 alkyl-C(=0) -, Ca__4 alkyl-C(=0)NH-, Cx_4 alkyl-0C (=0) - , C1_4 alkyl--C(=0)0-, C3_e cykloalkyloxyskupina, C3_e cykloalkyl-methyloxyskupina, C 6 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupi-nou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -S02R4S, -NR46R47, NR4eR4-7C(*0) - nebo (Ci_4 alkyl)-C02- a C26 alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxy skupinou, butoxyskupinou, skupinou -S02R4S, -NR46R47, NR46R47C (=0) - nebo (C3__4 alkyl)C02-, R41 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, trifluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R45, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, C24 alkenylová skupina, C2_ alkynylová skupina, C13 alkoxyskupina, .C 3 haloalkylová skupina a C1_3 alkylová skupina, R42 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SOaR4s, NR4eR47, nitroskupina, kyanoskupina, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2 alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C alkoxyskupiňa, Ci3 haloalkylová skupina C36 cykloalkylová skupina a C 3 alkylová skupina, R43 je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, feny-lová skupina nebo pyridylová skupina, každá substituovaná 0 až 3 skupinami R44, R44 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, S02R4S, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina, R45 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, R4S se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, - 41
R47 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, n jel nebo 2, m j® 1 nebo 2 a součet n + m j e 2 nebo 3, s podmínkou, že pokud n je 1, m je 2 a R7, R8 a R9 se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, C^__4 alkylová skupina, Ci4 alkoxyskupina, C 4 alkylthioskupina nebo trifluormethylová skupina, potom X není vazba.
[5] V dalším ztělesnění tento vynález poskytuje novou novou sloučeninu obecného vzorce I, ve které X je vazba, -CH2, -O-, -S-, -OCH2- nebo -SCH2-, R1 se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, C2 alkenylová skupina,
Ca_ alkynylová skupina, C cykloalkylová skupina, alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R2, C2_ alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R2, C2 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R2, R2 se vždy nezávisle volí z případů
Ci4 alkylová skupina, C2_ alkenylová skupina,
Rs ···· »· ·« * · · » · ··· · · · · • · · · ·»· ··· - 42 C alkynylová skupina, C3 g cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R4S, C3_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R41,
Rea je atom vodíku, Rófa je atom vodíku, alternativně Rga a Rgfc> společně představují =0,_______ R7 a Rs se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupi-na, kyanoskupina a nitroskupina, se volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupi-na, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,
Ci4 alkylová skupina, C24 alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C haloalkylová skupina, C 4 alkoxyskupina, {Ci4 haloalkyl)oxyskupina, C3 ;LO cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33# C alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R1X, C24 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami Rxx, C24 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou Rxx, C3 karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, ORX2, SRX2, NRx2Rx3, NRX2C(0)Rxs, NRX2C(O)0RXS, NRx2S(0)2Rxs a NRX2C(0)NHRX3, NRX4C(0)Rx2, NRX4C(0)0RX3 a NRX4S(O)2RX2,
Rlx se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,
Ci4 alkylová skupina, C24 alkenylová skupina, C 4 alkynylová skupina, C haloalkylová skupina, Ci4 alkoxyskupina, (Ci4 haloalkyl)oxyskupina, C3io cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, C3io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 Skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, RX2 se vždy nezávisle volí z případů - 44 *4 • t« • t ··« • · · • · » *· ·#4 • · ·« 9 * *· Μ«» • 9 • * I · · ·· C1_ alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituo váná 1 skupinou Rx2a,
Ca_4 alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou RX2a, C2 4 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou Rx2a, C3_g cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3_io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahu jící od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupí námi R3 x,
Rx2ia se vždy nezávisle volí z případů fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3_3_o karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahu jící od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupi námi R3 x,
Rx3 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, C2g alkenylová skupina a C alkynylová skupina, alternativně se Rx2 a Rx3 spojují s vytvořením 5 nebo 6 členného kruhu případně substituovaného -O- nebo -N(RX4)-, - 45 - 99 9999 • r « * · ··· • · · • · t §e ·«« ·> 9* 9 9 <a 9
• · 9 I * * ·«· • 9 · ·· 99 •9 99«· * 9 · <99 ♦ · 9 • · f « 9« 99 alternativně R32 a R33, pokud se připojují k atomu dusíku, se mohou spojovat s vytvořením 9 nebo 10 členného bi-cyklického heterocyklického kruhového systému, který obsahuje od 1 do 3 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a tento bicyklický heterocyklic-ký kruhový systém se volí z případů indolyl, indoli-nyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl, benztriazolyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, isochi-nolyl, tetrahydroisochinolyl a je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 skupinou Rxs, RX4 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, RX5 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,
Rxs se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupi-na, nitroskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethylová skupina a trifluormethoxyskupina, R3X se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina a propylová skupina, R33 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, S02R4S, NR46!?4'7, -C(=0)Hř fenylová skupina, C 6 alkylová skupina, C 6 alkenylová skupina, C2_g alkynylová skupina, C s cykloalkylová skupina, Cx_4 haloalkylová skupina, Cx_4 haloalkyloxyskupina, 4 alkyloxyskupina, C 4 alkylthioskupina, Cx_4 alkyl-C(=0)-, Cx_4 alkyl-C(=0)NH-, Cx_4 alkyl-OC(=0)-, Cl_4 alkyl-C(=0)0-, C3g cykloalkyloxyskupina, C e cyklo alkylmethyloxyskupina, C alkylová skupina substituovaná hydroxylovou sku pinou, raethoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxy-skupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO^R43, -NR46R47, NR46R47C(=0)- nebo (0χ_4 alkyl)C02- a C2_ alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propo xyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -S02R4S, -NR46R47, ŇR46R4VC (=0)-~liebo (0χ_4 alkyl) C0“-” R41 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, S02R4S, NR4eR47, nit-roskupina, kyanoskupina, C alkenylová skupina, C 4 alkynylová skupina, Cx_3 alkoxyskupina, Cx3 ha loalkylová Skupina a C alkylová skupina, R42 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri- fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylo vá skupina, karboxylová skupina, S02R45, NR4eR47, nitroskupina, kyanoskupina, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C'2_4 alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C alkoxyskupina, C 3 haloalkylová skupina C cykloalkylová skupina a Cx_3 alkylová skupi na, R43 je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, feny-lová skupina nebo pyridylová skupina, každá substituovaná 0 až 3 skupinami R44, R44 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová skupina, SOzR45, trifluormethylová skupina, trifluořmethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupi-na, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, methoxyskupina, ethoxysku-pina, propoxyskupina a butoxyskupina, R45 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, R4S se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, R47 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, n je 1 a v m jel.
[6] V dalším ztělesnění tento vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, ve které
X je vazba, -CHz, -0-, -S-,
-OCH nebo -SCH -, 2 ' - 48 -
R1 se volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituo váná 1 skupinou R2, C2 alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R2 a C2 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R2, R2 je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo fenylová skupina RSa je atom vodíku, RGl3 je atom vodíku, R-7 a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupi na, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina a nitroskupina,
Rs se volí z případů R1X, methylová skupina substituovaná Rxx, fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, 0RX2, SR12, NRX2RX3, NR12C(0)R:i-s, NRX2C(0)OR15, NRx2S (O) 2Rxs a NR3-2C (0)NHR15, NR14C (0) Rx2 , NRX4C(0)OR12 a NRX4S{0)2R12, se volí z případů
Rxx - 49 Φ· fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atomy fluoru, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, naftylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, 2-(HCCHC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupi-nou R33, 2-(H3CC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(HC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,..... 2-(HsCCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H0CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou ~ ~ : “ ' 2-(H0CH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3C0CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3C0CH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3CCH(0Me))-fenylová skupina substituovaná skupinou R3 3, 2-(H3C0C(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H0CH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R3 3, 2-((Me0C=0)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(methyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(ethyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou - 50 -
R33, 2-(isopropyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3C0)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-{fluor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33ř 2- (chlor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(H3C0)-fenylová skupina substituována skupinou R33, 3-(fluor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(chlor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(H3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3- (H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(fluor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(chlor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(HaC0)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(ethoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(isopropoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(isobutoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou r33' 4-(H3CCH2CH2C(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-((H3C)2CHC(=0))-fenylová skupina substituovaná sku-
- 51 ··* ·· ·· ···· pinou R33, 4-(H3CCH2C(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-((H3C)2CHCH(OH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3ČCH2CH(0H))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, R12 se volí z případů methylová skupina substituovaná skupinou R11, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atomy fluoru, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, naftylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, 2-(H3CGH2C(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3CC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(HC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3CCHC(OH))-fenylová skupina substituovaná skupi- 52 nou R3 3, 2-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(HOCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(HOCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3COCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3COCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná skupinou R3 3, 2-(H3COC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33,_____^__ 2-(H0CH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R3 3, 2-((MeOC=0)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(methyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(ethyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33 2-(iso-propyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2- (F.3C) -fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3C0)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(fluor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2- (chlor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(fluor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(chlor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(H3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3- (H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33 4- (fluor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(chlor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33 4-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33 4-(ethoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, ___________ 4-(iso-propoxy)-fenylová skupina substituovaná skupi nou R3 3, 4-(iso-butoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R3 3, 4-(H3CCH2CH2C(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3C) 2CHC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2C(=0))-fenylová skupina substituovaná skupi nou R33, 4-(H3CC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3C)2CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná sku pinou R33, 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, alternativně se Rx2 a Rx3 spojují s vytvořením 5 nebo 6 členného kruhu zvoleného z pyrrolylového, pyrroli-dinylového, imidazolylového, piperidinylového, pipe-razinylového, methylpiperazinylového a morfolinylové-ho kruhu, alternativně R12 a Rx3, pokud se připojují k atomu dusíku, se mohou spojovat s vytvořením 9 nebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, který obsahuje od 1 do 3 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a tento bi-cyklický heterocyklický kruhový systém se volí z případů indolyl, indolinyl, indazolyl, benzimid-azolyl, benzimidazolinyl a benztriazolyl a je ne-substituovaný nebo substituovaný l skupinou Rx6, je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro - 55 - - 55 -
ββ © β ·· ···· ·· ·· t · · · · · ♦ • · ··· · · · · • · · · · ···♦ • · · · · · ·· ··« ββ se xylová skupina, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupi-na, nitroskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethylová skupina a trifluormethoxyskupina, R33 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, -SCH3, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina a nitrosku-pina, ..... ‘ n je l a m je i. ---[~7j—'\7~dal"ším—ztělesněni- tento~vynáí~e:z--poskytuŤe—no~ vou sloučeninu obecného vzorce I-a
(I-a) ve kterém b je jednoduchá vazba, ve které jsou atomy vodíku můstku v poloze cis nebo trans,
X je vazba, skupina -CH -, -0-, -SCH2-, -S-, -0CH - nebo 2 - 56 - ·# ···· ··· · · R1 se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, sek-buty-lová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2- butylová skupina, 2-pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-methylpropylová skupina, 2-methylbutylová skupina, 2-methylpentylová skupina, 2-ethylbutylová skupina, 3-methylpentylová skupina, 3-methylbutylová skupina, 4-methylpentylová skupina, 2-fluorethylová skupina, 2,2-difluorethylová skupina, 2,2,2-trifluor-ethylová skupina, _2-propenylová skupina, 2-methyl-2-propenylová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-methyl-2-butenylo- vá skupina, 3-butenylová skupina, trans-2-penteny-lová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-penteny-lová skupina, 4-methyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlor-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl--2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklo-pentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopro-pylmethylová skupina, cyklobutylmethylová skupina, cyklopentylmethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, benzylová skupina, 2-methylbenzylová skupina, 3- methylbenzylová skupina, 4-methylbenzylová skupina, 2,5-dimethylbenzylová skupina, 2,4-dimethylbenzylová skupina, 3,5-dimethylbenzylová skupina, 2,4,6--trimethylbenzylová skupina, 3-methoxybenzylová sku- pina, 3,5-dimethoxybenzylová skupina, pentafluorben-zylová skupina, 2-fenylethylová skupina, l-fenyl-2--propylová skupina, 4-fenylbutylová skupina, 4-fenylbenzylová skupina, 2-fenylbenzylová skupina, skupina (2,3-dimethoxyfenyl)C(=0)- , (2,5-dimethoxy- fenyl)C(=0)-, (3,4-dimethoxyfenyl)C(=0)-, (3,5-di- methoxyfenyl)C(=0)-, cyklopropyl-C(=0)-, isopropyl--0(=0)-, ethyl-C0_,-, propyl-C02-, propyl-C02-, terc-butyl-C02-, 2,6-dimethoxybenzylová skupina, 2,4-dimethoxybenzylová skupina, 2,4,6-trimethoxy-benzylová skupina, 2,3-dimethoxybenzylová skupina, 2.4.5- trimethoxybenzylová skupina, 2,3,4-trimethoxy-benzylová skupina, 3,4-dimethoxybenzylová skupina, 3.4.5- trimethoxy benzylová skupina, (4-fluorfenyl)-ethylová skupina, -CH=CH , -CH -CH=CH , -CH=CH-CH , -C^CH, -CSC-CH a -CH -C=CH a 2 RGei je atom vodíku, R6to je atom vodíku, alternativně se RSaa Reto spojují s vytvořením =0, R7, R8 a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, tri-fluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, trifluormethoxyskupina, fenylo-vá skupina, - 58 ·· ♦·♦· ·· 2-Cl-fenyl, 2-F-fenyl, 2-Br-fenyl, 2-CN-fenyl, 2-Me-fenyl, 2-CF3-fenyl, 2-MeO-fenyl, 2-CF^O-fenyl, 2- NO^-fenyl, 2-MeS-fenyl, 2-CHO-fenyl, 2-H0CH2-fenyl, 3- Cl-fenyl, 3-F-fenyl, 3-Br-fenyl, 3-CN-fenyl, 3-Me-fenyl, 3-Et-fenyl, 3-n-Pr-fenyl, 3-isoPr-fenyl, 3-n-Bu-fenyl, 3-CF3-fenyl, 3-MeO-fenyl, 3-MeS-fenyl, 3-isopropoxyfenyl, 3-CF30-fenyl, 3-N02-fenyl, 3-isopropoxyfenyl, 3-CF30-fenyl, 3-NC^-fenyl, 3-CHO-fenyl, 3-HOCH^-fenyl, 3-MeOCH2-fenyl, 3-Me2NCH2-fenyl, 4-Cl-fenyl, 4-F-fenyl, 4-Br-fenyl, 4-CN-fenyl, 4-Me-fenyl, 4-Et-fenyl, 4-n-Pr-fenyl, 4-iso-Pr-fenyl, 4-n-Bu-fenyl, 4-CF3-fenyl, 4-MeO-fenyl, 4-isopropoxyfenyl, 4-CF30-fenyl, 4-MeS-fenyl, 4-acetylfenylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 2-thiofenyl, 2-naftyl, 1-pyrrolidinyl, 2.3- diCl-fenyl, 2,3-diF-fenyl, 2,3-diMe-fenyl, 2.3- diCF3-fenyl, 2,3-diMeO-fenyl, 2,3-diCF30-fenyl, 2.4- dici-fenyl, 2,4-diF-fenyl, 2,4-diMe-fenyl, 2.4- diCF^-fenyl, 2,4-diMeO-fenyl, 2,4-diCF30-fenyl, 2.5- diCl-fenyl, 2,5-diF-fenyl, 2,5-diMe-fenyl, 2.5- diCF3-fenyl, 2,5-diMeO-fenyl, 2,5-diCF^O-fenyl, 2.6- diCl-fenyl, 2,6-diF-fenyl, 2,6-diMe-fenyl, 2.6- diCF3-fenyl, 2,6-diMeO-fenyl, 2,6-diCF30-fenyl, 3.4- diCl-fenyl, 3,4-diF-fenyl, 3,4-diMe-fenyl, 3.4- diCF3-fenyl, 3,4-diMeO-fenyl, 3,4-diCF30-fenyl, 2.4.6- triCl-fenyl, 2,4,6-triF-fenyl, 2,4,6-triMe--fenyl, 2,4,6-triCF3-fenyl, 2,4,6-triMeO-fenyl, 2.4.6- triCF30-fenyl, 2,4,5-triMe-fenyl, 2,3,4--triF-fenyl, 2-Me-4-MeO-5-F-fenyl, 2,6-diCl-4--MeO-fenyl, 2,4-diMeO-6-F-fenyl, 2,6-diF-4-Cl-fenyl, 2.3.4.6- tetraF-fenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-fenyl, 2-Cl-4-F-fenyl, 2-Cl-6-F-fenyl, 2-Cl-3-Me-fenyl, 2-Cl-4-MeO-fenyl, 2-Cl-4-EtO-fenyl, 2-Cl-4-iPrO--fenyl, 2-Cl-4-CF3-fenyl, 2-Cl-4-CF30-fenyl, 2-C1-4-(CHF2)0-fenyl, 2-F-3-Cl-fenyl, 2-F-4-MeO--fenyl, 2-F-5-Me-fenyl, 2-Me-3-Cl-fenyl, 2-Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-Cl-fenyl, 2-Me-4-F-fenyl, 2-Me-4-CN-fenyl, 2-Me-4-MeO-fenyl, 2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl, 2-Me-4-HzNCO--fenyl, 2-Me-4-MeOC(=0)-fenyl, 2-Me-4-CH3C(=0)--fenyl, 2-Me-5-F-fenyl, 2-Et-4-MeO-fenyl, 2-MeO--5-F-fenyl, 2-MeO-4-isopropyl-fenyl, 2-CF3-4-Cl--fenyl, 2-CF3-4-F-fenyl, 2-CF3-4-MeO-fenyl, 2-CF3-4-EtO-fenyl, 2-CF3-4-iPro-fenyl, 2-CF3-4--CN-fenyl, 2-CF3-6-F-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl, 2-Me0C(=0)-3-MeO-fenyl, 2-CH3CH(0H)-4-MeO-fenyl, 2-CH3CH(0H)-4-F-fenyl, 2-CH3CH(0H)-4-Cl-fenyl, 2-CH3CH{0H)-4-Me-fenyl, 2-CH3CH(0Me)-4-MeO-fenyl, 2-CH3C(=0)-4-MeO-fenyl, 2-CH3C(=0)-4-F-fenyl, 2-CH3C(=0)-4-Cl-fenyl, 2-CH3C(=0)-4-Me-fenyl, 2-H2C{0H)-4-MeO-fenyl, 2-HzC(OMe)-4-MeO-fenyl, 2-H3CCH2CH(0H)-4-MeO-fenyl, 2-H3CCH2C(=0)-4--MeO-fenyl, 2-CH3C02CH2CH2-4-Me0-fenyl, (Z)-2- - 60 - 60 .·« * '·« ♦♦·· • · · · • ♦ ··· · • · ♦ · · • · · · e e · · · -H0CH3CH=CH-4-Me0-fenyl, (E)-2-H0CH2CH=CH-4--MeO-fenyl, (Z)-2-CH3C02CH=CH-4-Me0-fenyl, (E)-2-CH CO CH=CH-4-MeO-fenyl, 2-CH OCH CH -4--MeO-fenyl, 3-CN-4-F-fenyl, 3-H,NCO-4-F-fenyl, (2-Cl-fenyl)--CH=CH-, (3-Cl-fenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-fenyl)- -CH=CH-, fenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmethyl, benzyl, 2- F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-F-benzyl, 3-MeO-benzyl, 3- OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, tetra-hydrochinol-l-yl, tetrahydroindolin-l-yl, tetra-hydroisoindolin-l-yl, fenyl-S-, fenyl-NH-, pyrid-3-yl-NH-, (4-Me-pyrid-3-yl)-NH-, (4-Cl-pyrid-3-yl)-NH-, (1-naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-Me-naft-l-yl)--NH- , 4-Me-naft-l-yl-NH-, (3-chinolyl)-NH-, (2-[1,1'-bifenyl])-NH-, (3-[1,l'-bifenyl])-NH-, (4-[1,1'-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-Cl-fenyl)-NH-, (2-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCFa-fenyl)-NH-,
(2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-Cl-fenyl)-NH (3-CF3-fenyl)-NH-, (3-CH3-fenyl)-NH-, (3-OMe-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-0CF3-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-Cl-fenyl)-NH-, {4-CF3~fenyl)-NH (4-Cl-fenyl)-NH-, (4-CF3-fenyl)-NH-, (4-CH3-fenyl)-NH-, (4-OMe-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-0CF3-fenyl)-NH-, - 61 - ·* **·· 9 · · • · ··· • « · »· ·* • · · · • · · * • · ·· « • · · »» (2, 3-diCl-fenyl)-NH-, (2,5-diCl-fenyl)-NH-, (3,4-diCl-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH3-fenyl)-NH-, (2,5-diCH3-fenyl)-NH-, (3,4-diCH3-fenyl)-NH-, (2,3-diCF3-fenyl)-NH-, (2,5-diCF3-fenyl)-NH-, (3,4-diCF3-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH- , <2,5-diOMe-fenyl)-NH- , (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, “ (2^3^]^eňyl“)~NH-7'" (2-F-5-Cl-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-Cl-3-F-fenyl)-NH-, (2-Cl-5-F-fenyl)-NH-, (2-Cl-3-CH3-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,4-diCl-fenyl)-NH-, (2,6-diCl-fenyl)-NH-, (3,5-diCl-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diCH3-fenyl)-NH-, (2,6-diCH3-fenyl)-NH-, (3,5-diCH3-f enyl)-NH-, (2,4-diCF3-fenyl)-NH-, (2,6-diCF3-fenyl)-NH-, (3,5-diCF3-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-Cl-fenyl)-NH-, (2-F-6-Cl-fenyl)-NH-, (2 -F-4-CH3-fenyl)-NH-, (2 -F- 6-CH3-f enyl)-NH-, (2-F-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-4-0Me-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-Cl-4-F-fenyl)-NH-, (2-Cl-6-F-fenyl)-NH-, (2-Cl-4-CH3-fenyl)-NH-, (2 -Cl-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-Cl-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-Cl-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-Cl-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-Cl-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-F-fenyl)-NH-, (2-Cl-5-CH3-fenyl)-NH-, (2 -Cl-3 -CF3-fenyl)-NH-, (2-Cl-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-Cl-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-Cl-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-3 -F-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-Cl-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-Cl-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-Cl-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-Cl-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-CF3-fenyl)-NH-, {2-CH3-3-0Me-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-0Me-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-0Me-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-0Me-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-F-fenyl)-NH-, (2 -CF3-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-Cl-fenyl)-NH-, (2 -ČF3-4 -Cl-fěhýl)-NH-, (2-CF3-5-C1-fenyl)-NH-, (2-CF3- 6-Cl-feny1)-NH-, (2-CF3-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-4 -CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CF3- 6-CH3-feny1)-NH-, (2-CF3-3-0Me-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-0Me-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-0Me-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-0Me-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2 - OMe - 4 - F - f eny 1) - NH-, (2 - OMe - 5 - F - f enyl )~NH^ (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-Cl-fenyl)-NH-, (2 -OMe-4-Cl-feny1)-NH-, (2-OMe-5-Cl-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-Cl-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)-NH-, (2-0Me-4-CH0-fenyl)-NH-, (2-0Me-3-CH3-fenyl)-NH-, (2 -OMe-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-0Me-5-CH3-fenyl)-NH-, (2- OMe-6 -CH3-fenyl)-NH-, (2-0Me-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-0Me-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-0Me-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-0Me-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Cl-fenyl)-NH (2-acetyl-4-Me-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(0H)-4-Cl-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(0H)-4-Me-fenyl) -NH-, (2-CH3CH(0H)-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CF3-4-Cl-fenyl)-NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)-NH-, (3-CH -4-CN-fenyl)-NH-, (3-CH -4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-Cl-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-F-fenyl)-NH-, »» ··«· ·· «* ·· ··» • t c • · • · • · * • 1 •' • • · • · · « · • · « • ··· • « · · • · • • • • • · · · ·· ··» «· • · ·* ·· • t %·
- 63 - (3-F-5-CF3-fenyl)-NH-, {3-CH3-4-C02Me-fenyl)-NH-, (3-CF3-4-C(0)CH3-fenyl)-NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-, (4-F-3-CF3-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCl-fenyl)-NH-, (2,4,5-triF-fenyl)-NH-, (2,6-diCl-3-Me-fenyl)-NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-F-3 Čl-6-CF3-fenyl)-NH-, benzyl-NH-, (3-chinolyl)CH2NH-, (2-F-fenyl)CH2NH-, (2 -Cl-fenyl)CHaNH-, (2-CFs-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CN-fenyl)CH2NH-, (2-OCF3-fenyl)CH2NH-, (2 - SMe- fenylTČH2NH-, (3-F-f enyr)“CH^NH~, (3 -Cl-fenyl)CH.NH-, (3 -CF3-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-fenyl)CH2NH-, (3-OMe-fenyl)CH2NH-, (3-CN-fenyl)CH NH-, (3-OCF -fenyl)CH NH-, (3-SMe-fenyl)CH2NH-, (4-F-fenyl)CHaNH-, (4-Cl-fenyl)CH2NH-, (4-CF3-fenyl)CH2NH-, (4-CH3-fenyl)CH2NH-, (4-OMe-fenyl)CH2NH-, (4-CN-fenyl)CH2NH-, (4-OCF3-fenyl)CH2NH-, (4-SMe-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCl-fenyl)CH2NH-, (2,4-dici-fenyl)CH NH-, (2,5-diCl-fenyl)CH NH-, (2,6-diCl-fenyl)CH NH-, (3,4-diCl-fenyl)CH NH-, (3,5-diCl-fenyl)CH2NH-, (2,3-diF-fenyl)CH2NH-, (2,4-diF-fenyl)CHaNH-, (2,5-diF-fenyl)CH2NH-, (2,5-diF-fenyl)CHaNH-, (3,4-diF-fenyl)CH2NH-, (3,5-diF-fenyl)CH NH-, (2,3-diCH -fenyl)CH NH-, (2,4-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCH3-fenyl)CH2NH-, {2,3-diCF3-fenyl)CH2NH-, 64 - 4» ···· ·· ···· ·ν ·· ··· · · · · «· i « « ··* · · · · · · · • c · · · · ··· » · · «
• · · · · · · f · I «« ··* ·· ·* e« ·· (2,4-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCF3-fenyl)CHaNH-, (3,5-diCF -fenyl)CH NH-ř (2,5-diCF3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,3-diOMe-fenyl)CH NH-, (2,4-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,5-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,6-diOMe-fenyl)CH2NH-, (3,4-diOMe-fenyl)CH2NH-, (3,5-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-QMe-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-4-F-fenyl)CH NH-, (2-Cl-5-F-fenyl)CH NH-, (2-Cl-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-3-Ctt3-fenyl)CH2NH-, (2 -Cl-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2 -Cl-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2 -Cl-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2 -Cl-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2 -Cl-4 -CF3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-4-0Me-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2 -Cl-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3 -F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-F-fenyl)CH2NH-ř (2-CH3-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (2 -CH3-5-Cl-fenyl)CH2NH-, (2 -CH3-6-Cl-fenyl)CH2NH-, (2 -CH3-3 -CF3-fenyl)CH2NH-, (2 -CH3-4 -CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3- 6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2 -CH3-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2 -CH3-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3- 6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3 -F-fenyl)CH2NH-, (2 -CF3-4 -F-fenyl)CH2NH-ř (2 -CF3-5-F-fenyl)CH2NH-, (2 -CF3- 6 -F-fenyl)CH2NH-, (2 -CF3-3-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CF -4-Cl-fenyl)CH NH-, (2-CF -5-Cl-fenyl)CH NH-, - 65 - I · · · · • · • · · · • · · · · (2-CF3-6-Cl-fenyl)CH.NH-, (2-CF3-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3- 4 -CH3-fenyl)CH^NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)CH^NH-, (2 -CF3-6-CH3-fenyl)CH^NH-, (2-CF3-3-OMe-feny1)CH2NH-, (2-CF3-4-0Me-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-0Me-fenyl)CH2NH-, (2 -CF3-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3 -F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6 -F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-Cl-fenyl)CH2NH-, (2 -OMe-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-Cl-fenyl)CH2NH-, (2 - OMe-6-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)CH2NH-, (2 -OMe-4-CHÓ-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3 -ČH3-fenyl)CH2NH-, (2-0Me-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-0Me-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-0Me-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-0Me-3-CF3-fenyl)CH2NH-ř (2-0Me-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-0Me-5-CF3~fenyl)CH2NH-, (2-0Me-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(0H)-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-CN-Eenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-Cl-feny1)CH2NH-, (3-CH3~4-F-fenyl)CH2NH-, (4 - F-3 -CF3-fenyl)CH2NH-, (3 -CH3-4-C02Me-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-4-C(0)CH3-fenyl)CH2NH-ř (3-CHO-4-OMe-feny1)CH2NH-, (2,3,5-triCl-fenyl)CH2NH-, (2,4,5-triF-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCl-3-Me-fenyl)CH2NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)CH2NH- a (2-F-3-Cl-6-CF3-fenyl)CH2NH-, - 66 - • · ···· s podmínkou, že dva ze substituentů R7, R® a R9 se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina a trifluormethoxyskupina.
[8] V dalším ztělesnění tento vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce II
(II) ve kterém b je jednoduchá vazba, kde vodíky můstku jsou v poloze cis nebo trans, R1 se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2-pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-methylpropylová skupina, 2-methylbutylová skupina, 2-methylpentylová skupina, 2-ethylbutylová skupina, - 67 - • · • · · • · 3- methylpentylová skupina, 3-methylbutylová skupina, 4- methylpentylová skupina, 2-fluorethylová skupina, 2,2-difluorethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina, 2-propenylová skupina, 2-methyl-2-propeny-lová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-methyl--2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, trans--2-pentenylová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4-methyl-3-pentenylová skupina, 3,3jdichlor-2-propenyloyá skupina^ trans-3-fenyl--2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyk-lobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohe-xylová skupina, cykl op ropy lmethy lová skupina, cyklo-butylmethylová skupina, cyklopentylmethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, _-CH=CH-CH^. -C=CH, a -CH2-C=CHf _ R€“ je atom vodíku, R6to je atom vodíku, alternativně RSa a R6to společně představují =0, R7 a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, methylová skupina, trifluormethylová skupina a methoxyskupina, R8 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terč-butylová skupina, nitroskupina, tri-fluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupi-na, isopropoxyskupina, trifluormethoxyskupina fenylo-vá skupina,
- 68 - 2-Cl-fenyl, 2-F-fenyl, 2-Br-fenyl, 2-CN-fenyl, 2-Me-fenyl, 2-CF3-fenyl, 2-MeO-fenyl, 2-CF30-fenyl, 2- N02-fenyl, 2-MeS-fenyl, 2-CHO-fenyl, 2-HOCH -fenyl, 3- Cl-fenyl, 3-F-fenyl, 3-Br-fenyl, 3-CN-fenyl, 3-Me-fenyl, 3-Et-fenyl, 3-n-Pr-fenyl, 3-isoPr-fenyl, 3-n-Bu-fenyl, 3-CF3-fenyl, 3-MeO-fenyl, 3-MeS-fenyl, 3-isopropoxyfenyl, 3-CF30-fenyl, 3-NO -fenyl, C-CHO-fenyl, 3-HOCH2-fenyl, 3-MeOCH2-fenyl, 3-Me2NCH2-fenyl, 4-Cl-fenyl, 4-F-fenyl, 4-Br-fenyl, 4-CN-fenyl, 4-Me-fenyl, 4-Et-fenyl, 4-n-Pr-fenyl, 4-iso-Pr-fenyl, 4-n-Bu-fenyl, 4-CF3-fenyl, 4-MeO-fenyl, 4-isopropoxyfenyl, 4-CF^O-fenyl, 4-MeS-fenyl, 4-acetylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 2-thiofenyl, 2-naftyl, 1-pyrrolidinyl, 2.3- dici-fenyl, 2,3-diF-fenyl, 2,3-diMe-fenyl, 2.3- diCF3-fenyl, 2,3-diMeO-fenyl, 2,3-diCF30-fenyl, 2.4- diCl-fenyl, 2,4-diF-fenyl, 2,4-diMe-fenyl, 2,4^diCF3-fenyl, 2,4-diMeO-fenyl, 2,4-diCF30-fenyl, 2.5- diCl-fenyl, 2,5-diF-fenyl, 2,5-diMe-fenyl, 2.5- diCF3-fenyl, 2,5-diMeO-fenyl, 2,5-diCF30-fenyl, 2.6- diCl-fenyl, 2,6-diF-fenyl, 2,6-diMe-fenyl, 2.6- diCF3-fenyl, 2,6-diMeO-fenyl, 2,6-diCF30-fenyl, 3,4-diCl-fenyl, 3,4-diF-fenyl, 3,4-diMe-fenyl, - 69 - • Μ· 3.4- diCF3-fenyl, 3,4-diMeO-fenyl, 3,4-diCF30-fenyl, 2.4.6- triCl- feny1, 2,4,6-triF-fenyl, 2.4.6- triMe-fenyl, 2,4,6-triCF3-fenyl, 2.4.6- triMeO-fenyl, 2,4,6-triCF30-fenyl, 2,4,5-triMe-fenyl, 2,3,4-triF-fenyl, 2-Me-4-MeO-5-F-fenyl, 2,6-diCl-4-MeO-fenyl, 2.4- diMeO-6-F-fenyl, 2,6-diF-4-Cl-fenyl, 2.3.4.6- tetraF-fenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-fenyl, 2-Cl-4-F-fenyl, 2-C1-6-F-fenyl, 2-Cl-3-Me-fenyl, 2-Cl-4-MeO-fenyl, 2-Cl-4-EtO-fenyl, 2-Cl-4-iPro-fenyl, 2-Cl-4-CF3-fenyl, 2-Cl-4-CF30-fenyl, 2-C1-4-(CHF2)O-fenyl, 2-F-3-Cl-fenyl, 2-F-4-MeO-fenyl, 2-F-5-Me-fenyl, 2-Me-3-Cl-fenyl, 2-Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-Cl-fenyl, 2-Me-4-F-fenyl, 2-Me-4-CN-fenyl, 2-Me-4-MeO-fenyl, 2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl, 2-Me-4-H2NC0-fenyl, 2-Me-4-MeOC(=0)-fenyl, 2-Me-4-CH3C(=0)-fenyl, 2-Me-5-F-fenyl, 2-Et-4-MeO-fenyl, 2-MeO-5-F-fenyl, 2-MeO-4-isopropy1-fenyl, 2-CF3-4-Cl-fenyl, 2-CF3-4-F-fenyl, 2-CF3-4-MeO-fenyl, 2-CF3-4-EtO-fenyl, 2-CF3-4-iPro-fenyl, 2-CF3-4-CN-fenyl, 2-CF3-6-F-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl, 2-MeOC(=0)-3-MeO-fenyl, 2-CH3CH(0H)-4-MeO-fenyl, 2-CH3CH(0H)-4-F-fenyl, 2-CH3CH(OH)-4-Cl-fenyl, 2-CH3CH(0H)-4-Me-fenyl, 2-CH3CH{0Me)-4-MeO-fenyl, 2-CH3C(=0)-4-MeO-fenyl, 2-CH3C(=0)-4-F-fenyl, 2-CH3C(=0)-4-Cl-fenyl, 2-CH3C(=0)-4-Me-fenyl, 2-H2C(0H)-4-MeO-fenyl, 2-H2C(0Me)-4-MeO-fenyl, 2-H3CCH2CH(0H)-4-MeO-fenyl, - 70 - - 70 - • · · ·· · ·· ···· ·· ·· # · · #··· · · · • · ··· · · · · · · · • · ··· ······ · · • · ··· ····· ····· ·· · · ·· · · 2-H3CCH2C{=0)-4-MeO-fenyl, 2 -CH3 C02 CH2 CH2-4 -MeO-feny1, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-fenyl, (Z) -2-CH3C02CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-CH3CO CH=CH-4-MeO-fenyl, 2- CH3OCH2CH2-4-MeO-fenyl, 3- CN-4-F-fenyl, 3-HaNCO-4-F-fenyl, (2-Cl-fenyl)-CH=CH-, (3-Cl-fenyl)-CH=CH- , (2,6-diF-fenyl)-CH=CH-, fenyl)-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmethyl, benzyl, 2- F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-F-benzyl, 3-MeO-benzyl, 3- OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, tetrahydrochinolin-l-yl, tetrahydroindolin-l-yl, tetrahydroisoindolin-l-yl, fenyl-S-, fenyl-NH-, pyrid-3-yl-NH-, (4-Me-pyrid-3-yl)-NH-, 4-Cl-pyrid-3-yl) -NH- , (l-naftyl)-NH-, (2-nafty!)-NH-, (2-Me-naft-l-yl)-NH-, (4-Me-naft-l-yl)-NH-, (3-chinolyl)-NH-, (2-[1,1·-bifenyl])-NH-, (3-[1,1'-bifenyl])-NH-, (4-[1,1'-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-Cl-fenyl)-NH-, (2-CFa-fenyl)-NH-, (2-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-0CF3-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-Cl-fenyl)-NH-, (3-CFa-fenyl)-NH-, (3-CH3-fenyl)-NH-, (3-OMe-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-0CF3-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, - 71 - • · ···· ·· - 71 - • · ···· ··
• · • · · (4-F-fenyl)-NH-, (4-Cl-fenyl)-NH-, (4-CF3-fenyl)-NH-, (4-Cl-fenyl)-NH-, (4-CF3-fenyl)-NH-, (4-CH3-fenyl)-NH-, (4-OMe-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-0CF3-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCl-fenyl)-NH-, (2,4-diCl-fenyl)-NH-, (2,5-diCl-fenyl)-NH-, (2,6-diCl-fenyl)-NH-, (3,4-diCl-fenyl)-NH-, (3,5-diCl-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH3-fenyl)-NH-, (2,4-diCH3-fenyl)-NH-, (2,5-diCH3-fenyl)-NH-, (2,6-diCH3-fenyl)-NH-, (3,4-diCH3-fenyl)-NH-, (3,5-diCH3-fenyl)-NH-, (2,3-diCF3-fenyl)-NH-, (2,4-diCF3-fenyl)-NH-, (2,5-diCF3-fenyl)-NH-, (2,6-diCF3-fenyl)-NH-, (3,4-diCF3-fenyl)-NH-, (3,5-diCF3-fenyl)-NH-, {2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-Cl-fenyl)-NH-, (2-F-4-Cl-f enyl)-NH-, (2-F-5-Cl-fenyl)-NH- (2-F-6-Cl-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH3-fenyl)-NH-, (2 -F-4-CH3-f enyl)-NH-, (2-F-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-Cl-3-F-fenyl)-NH-, (2-Cl-4-F-f enyl)-NH-, (2-Cl-5-F-fenyl)-NH-, (2-Cl-6-F-fenyl)-NH-, (2-Cl-3-CH3-fenyl)-NH-, (2 -Cl-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-Cl-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-Cl- 6-CH3-fenyl)-NH-, (2-Cl-3-CF3-fenyl)-NH-, (2 -Cl-4-CF3-f enyl)-NH-, (2-Cl-5-CF3-fenyl)-NH-, • · · - 72 - (2-Cl-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-Cl-3-OMe-fenyl)-NH-, (2 -Cl-4-OMe-feny1)-NH-, (2-Cl-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-Cl-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-F-fenyl)-NH-, (2 -CH3-4-F-f eny1)-NH-, (2-CH3-5-F-fenyl)-NH-, (2 -CH3-6-F-f enyl)-NH-, ' (2-CH3-3-Cl-fenyl)-NH-, (2 -CH3-4-Cl-f enyl)-NH-, (2-CH3-5-Cl-fenyl)-NH-, (2 -CH3-6-Cl-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-0Me-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-OMe-fenyl)-NH-, (2 -CH3-6-OMe-f enyl)-NH-, (2-CF3-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-Cl-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-Cl-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-Cl-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-Cl-fenyl)-NH-, (2-CF^-3-CH,-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-0Me-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-0Me-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-0Me-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-0Me-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-Cl-fenyl)-NH-, {2 -OMe-4-Cl-fenyl)-NH-, <2-OMe-5-Cl-fenyl)-NH-, (2 -OMe-6 -Cl-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)-NH-, (2-0Me-4-CH0-fenyl)-NH-, (2-0Me-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-0Me-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-0Me-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-0Me-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-0Me-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-0Me-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-0Me-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Cl-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(0H)-4-Cl-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Me-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-fenyl)-NH- ,
·· Μ·· ·· ···· ·· ·« • · · · · · • · ··· # · · · · · · • · ··· ······ · · ·· · · ♦ · ♦ ♦ ♦ · ·· ··· «· ·· ·· ·· (3-CF3-4-Cl-fenyl)-ΝΗ-, (3-F-4-CH0-fenyl)-ΝΗ-, (3-CH3-4-CN-fenyl)-ΝΗ-, (3-CH3-4-MeO-fenyl)-ΝΗ-, (3 -CH3-4 -Cl-feny1)-ΝΗ-, (3-CH3-4-F-fenyl)-ΝΗ-, (3-F-5-CF3-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-C0_Me-fenyl)-ΝΗ-, (3-CF3-4-C(0)CH3-fenyl)-ΝΗ-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-, (3-F-3-CF3-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCl-fenyl)-ΝΗ- , (2,4,5-triF-fenyl)-ΝΗ-, (2,6-diCl-3-Me-fenyl)-NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)-ΝΗ-, (2-F-3-Cl-6-CF3-fenyl)-ΝΗ-, ben~zyl~NH^ ('3-blri"n'Ol'yl_)“CH“NH^—(-2~F-fenyl-)-CH—NH^r (2-Cl-fenyl)CH^NH-, {2-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-fenyl)CH.NH-, (2-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CN-fenyl)CH^NH-, (2-OCF3-fenyl)CH2NH-, (2-SMe-fenyl)CH2NH-, (3 -F-fenyl)CH2NH-, (3-Cl-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-fenyl)CH2NH-, (3-OMe-fenyl)CH2NH-, (3-CN-fenyl)CH2NH-, (3-OCF3-fenyl)CH2NH-, (3-SMe-fenyl)CH2NH-, (4-F-fenyl)CH2NH-, (4-Cl-fenyl)CH2NH-, (4-CF3-fenyl)CH2NH-, (4-CH3-fenyl)CH2NH-, (4-OMe-fenyl)CH2NH-, (4-CN-fenyl)CH2NH-, (4-OCF3-fenyl)CH2NH-, (4-SMe-fenyl)CH2NH-, (2,3 -diCl-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCl-fenyl)CH2NH-, (2,5-dici-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCl-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCl-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCl-fenyl)CH2NH-, (2,3-diF-fenyl)CH2NH-, (2,4-diF-fenyl)CH2NH-, (2,5-diF-fenyl)CH2NH-, (2,6-diF-fenyl) CH2NH- , (3,4-diF-fenyl) CH_,NH- , (3,5-diF-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCF3-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,4-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,6-diOMe-fenyl)CH2NH-, (3,5-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-Cl-fenyl)CH2NH-, ( (2-F-6-Cl-fenyl)CH2NH-, ( (2 -F-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2 -F- 6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-f-4-CF3-fenyl)CH_,NH-, (2-F-6-CF^-fenvl)CH^NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)CH_NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-4-F-fenyl)CH2NH-, ( (2-Cl-6-F-fenyl)CH2NH-, ( (2 -Cl-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2 -Cl-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2 -Cl-6 -CF3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-4-0Me-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-6-0Me-fenyl)CH2NH-ř (2-CH3-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-F-fenyl)CH2NH-,
(2-CH3-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-CF3-fenyl)CH2NH-(2 -CH3-6-CF3-fenyl)CH2NH-(2-CH3-4-OMe-fenyl)CH2NH-(2 -CH3-6-OMe-fenyl)CH2NH (2,5-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCF3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,3-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,5-diOMe-fenyl)CH2NH-, (3,4-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-Cl-fenyl)CH2NH-, 2-F-5-Cl-fenyl)CH2NH-, 2-F-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-OMe-fenvl)CH^NH- .___ (2-F-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-3-F-fenyl)CH_NH-, 2-Cl-5-F-fenyl)CH2NH-, 2-Cl-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-F-fenyl)CH_NH-, (2-CH3-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-Cl-feny1)CH2NH-, (2-CH3-5-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-CF3-fenyl)CH2NH-, , (2-CH3-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-F-fenyl)CH2NH-, ·· • · • 9 9999 • · • 9 9 • · • 9 9 • * ··· • · • · • • 9 • · • * • · ·*· • · • 9 • · • 9 Λ • 9 • 9 9 * · • • · ·· m 9 / o - (2-CF3-4-F-fenyl)CH2NH-, {2-CF3-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-F-fenyl)CH2NH-; (2-CF3-3-Cl-fenyl)CH2NH-, (2 -CF3-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-Cl-fenyl)CH2NH-, (2 -CF3-6-Cl-fenyl)CH2NH-, (2 -CF3-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2 -CF3-4-CH3-feny1)CH2NH- , (2 -CF3-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-0Me-fenyl)CH2NH-, (2 -CF3-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2 -CF3-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2 -CF3-6-OMe-fenyl)CH2NH- , (2-OMe-3 -F-fenyl)CH2NH-, (2-0Me-4-F-fenyl)CH2NH-. (2-OMe-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-0Me-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-Cl-fenyl)CH2NH-, {2-OMe-5-Cl-fenyl)CH2NH-, (2 -OMe-6-Cl-feny1)CH2NH-, (2 -OMe-4-CN-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)CH2NH-, (2-0Me-3-CH3~fenyl)CH2NH-, (2 -OMe-4-CH3-feny1)CH2NH-, (2 -OMe-5-CH3-feny1)CH2NH-, (2-OMe-6-CH3-fenyl)CH2NH- , (2-OMe-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-0Me-4-CF3-fenyl)CH2NH- , (2-0Me-5-CF3~fenyl)CH2NH-, (2 -OMe- 6-CF3-fenyl)CH2NH- , (2-acetyl-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (2 -CH3 CH(OH)-4 -Me-feny1)CH2NH-, (2-CH3CH(0H)-4-MeO-fenyl)CH2NH-ř (3-CF3-4-C1-fenyl)CH2NH- , (3-F-4-CHO-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-CN-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (3 -CH3-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (3- CH3-4-F-fenyl)CH2NH-, (4-F-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (3-CH3~4-C02Me-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-4-C(0)CH3-fenyl)CH2NH-, (3-CH0-4-0Me-fenyl)CH2NH-, (2,3,5-triCl-fenyl)CH2NH-, (2,4,5-triF-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCl-3-Me-fenyl)CH2NH-, - 76 - ·· *# ·# ·· • Ml • '4 • • « « · • « • • * ··· • · • · • · Ψ • • Λ * • · ·** « • • • • * • • • • • · • · ·· ·· ·· (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)CH2NH- a (2-F-3-Cl-6-CF3-fenyl)CH2NH-.
[9] V další skupině každého z výše popsaných ztělesnění tento vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, ve které X je vazba, [10] V další skupině každého z výše popsaných ztěles nění tento vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, ve které X je -O- nebo -S-. J ' [11] V další skupině každého z výše popsaných ztělesnění tento vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, ve které X je -OCH2- nebo -SCH2-. --[-1-2-]—Λ^—daiš-í—sk-up-i-ně—každého—z—výše—popsaných—z-těles -
nění tento vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, ve které X je -CH
[13] V dalším ztělesnění tento vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, ve které X je vazba, skupina -CH2-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0) , -NR1°-, -CH CH -, -0CH -, -SCH -, -CH 0-, 2 ' 22' 2' 2' 2 -CH S- nebo -CH NRxo-, 2 2 R1 se volí z případů
Cie alkylová skupina substituovaná skupinou Z, C26 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z, C26 alkynylová skupina substituovaná skupinou Z, C36 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, 5 až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný - 77 - - 77 -
• · β ο ··· · • · skupinou Z,
Cis alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, C2_e alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, C2_s alkynylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2 < arylová substituovaná 0 až 2 skupinami R2 a 5 až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, který je substituovaný 0 až 2 skupinami R2, se volí z případů atom vodíku, skupiny_;__ -CH(OH) R2, -C(ethylendioxy)R2, -0R2, -SR2, -NR2R3, -C(0)R2, -C(0)NR2R3, -NR3C(0)R2, -C(0)OR2, -0C(0)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S (0) R2, -S(0)2R2, -S(0)2NR2R3 a -NR3S(0)2R2, se ve všech případech nezávisle volí z případů Ci4 alkylová skupina, C alkenylová skupina, C2_ alkynylová skupina, C3_ cykloalkylová skupina, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42, C3_ karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R41, .................. R3 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku, C 4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina, C alkynylová skupina a C 4 alkoxyskupina, alternativně se R2 a R3 navzájem spojují s vytvořenímT5~člTl> členného kruhu případně substituovaného -0- nebo -N(R4)-, R4 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a buty-lová skupina, R6a je atom vodíku nebo C alkyl ová skupina,
Rst> je atom vodíku, alternativně RSa a R6to společně představují =0 nebo =S, R7, R8 a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina
·“» Λ / y -ímk k , C alkylová skupina, C alkenylová skupina, C o alkynylová skupina, haloalkylová skupina,
Cie alkoxyskupina, (C^ 4 haloalkyl)oxyskupina, C 4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami RX3-, C3 χο karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od ΐ do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R33-, OR12, SR12, NR12R3·3, C (0) H, C(0)R3-2, C <0) NR3-2R3-3 , NR^CÍCOR3-2, C (0) OR3"2, OC (0) R12 , OCÍOÍOR12, CH (=NR3-4) NR3-2R3-3 , NHC(=NR3-4)NR12R3-3, S(0)R12, s(o)2r3-2, s (o)nr3-2r3-3, s (o) 2nrX2r3-3, NR14S (O)R3-2, NR14S (0)2Rx2, NR12C(0)R3-5, NR:l2C(0)0R3-5, NR12S(0)„R15 a NR3-2C(0)NHR15,
Rxo se volí z případů atom vodíku, C 4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina, C 4 alkynylová skupina a 0χ_4 alkoxyskupina, R3-3- se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C alkylová skupina, C2_a alkenylová skupina, C2_e alkynylová skupina, Ci4 haloalkylová skupina, C e alkoxyskupina,, C3io cykloalkylová skupina, C karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina 0 až 5 skupinami R3 3, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, ORx2, SR11-2, NRX2RX3, C(0)H, C(0)Rx2, C(0)NRx2Rx3, NRX4C(0)RX2, C(O)ORx2, OC(0)R12, 0C(0)0RX2, CH(=NRX4)NRX2RX3, NHC(=NRX4)NRX2RX3, S(0)Rx2, S(0)2Rx2, S(0)NRX2RX3, S(0)2NRx2RX3, NRX4S(0)RX3 a NRX4S(O) Rx2 ..... 2
Rx2 se vždy nezávisle volí z případů C alkylová skupina, C 4 alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C3_ cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, RX3 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, Ci_4 alkylová skupina, C2_e alkenylová skupina a C2_4 alkynylová skupina, alternativně se Rx2 a Rx3 spojují s vytvořením 5 členného nebo 6 členného kruhu případně substituovaného -O- nebo -N(R14)-, R14 se ve vždy nezávisle volí z případů atom vodíku
9
R3:L R33 R41 R42 - 81 a C 4 alkylová skupina, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, skupina S02R45, NR46R4'7, methylová skupina, ethylová skupina a propylová skupina, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, skupina S02R4S, NR4<sR47, Ci 3 alkylová skupina, C2_3 alkeny-lová skupina, C2 alkynylová skupina, C3_s cyklo-alkylová skupina, C haloalkylová skupina, Ci_ ha-loalkyloxyskupina, C alkyloxyskupina, Ci3 alkyl-thioskupina, Ci3 alkyl-C(=0)- a Ci3 alkyl-C(=0)NH-, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, trifluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R4S, NR46R4-7, N02/ kyanoskupina, =0, .C alkenylová skupina, C2_8 alkynylová skupina, Ci4 alkoxyskupina, C haloalkylová skupina, C 4 alkylová skupina ne substituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených ž atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, trifluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R45, SR4S, SR4S, NR46R4’7, OR4S, nitroskupina, kyanoskupina, sku-
• · · ! · · • ···
• · • ··· pina CH<=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C s alkenylová skupina, C2_s alkynylová skupina, <3 alkoxyskupina, <3 haloalkylová skupina, C3 cykloalkylová skupina, C 4 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný Ó až 3 skupinami R44, R43 je C3_g cykloalkylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44, R44 se vždy volí nezávisle z případů atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, NR46R4-7, karboxylová skupina, S02R4S, trifluormethylová skupina, trifluor-methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, .Cx_4 alkylová skupina a C alkoxyskupina, R45 je C 4 alkylová skupina, R4G se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a C alkylová skupina,
R47 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, -C(=0)NH(C 4 alkylová) skupina, -S02(C^ 4 alkylová) skupina, -S02(fenylová) skupina, -(3(=0)0((3^ 4 alkylová) skupina, -C(=0) (C^ 4 alkylová) skupina a -(3(=0)H,
R4S se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C % · ···· • · é : : © · - alkylová skupina, -C(=0)’NH(C alkylová) skupina, -C(=0)0(Cx._4 alkylová) skupina, -C(=0) (C^ 4 alkylová) skupina a -C(=0)H, n je 1 nebo 2, m je 1 nebo 2 a součet η + τη je 2, 3 nebo 4, s podmínkou, že pokud n je 1, m je 2 a Rv, Rs a R3 se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, C 4 alkoxyskupina, C alkylthioskupina nebo trifluormethylová skupina, potom X není vazba.
[14] V dalším ztělesnění tento vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, ve které X je skupina -CHa-, -0-, -S-, -CH2CH2-, -0CH2~, -SCH2-, -CH 0- nebo -CH S-, R3- se volí z případů C2_s alkylová skupina substituovaná skupinou Z, C alkenylová skupina substituovaná skupinou Z, C alkynylová skupina substituovaná skupinou Z, C cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, 5 až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný skupinou Z, C s’ alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, C alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R3, C alkynylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2 / se volí z případů atom vodíku, skupiny -CH(OH)R2, -C(ethylendioxy)R2, -0R2, -SR2, -NR2R3, ...... ............ -C (O) R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(0)R2, -C(O)OR2, -OC{Q)R2,_- _ -CH(=NR4)NR2R3, -NHG(=sNR4)NR2R3, -S(0)R2, -S(0)2R2, -S(0)2NR2R3 a -NR3S(0)2R2, se ve všech případech nezávisle volí z případů C alkylová skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C cykloalkylová skupina, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42, C3 karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a 5 až 10 členný hetejrocyklický kruhový systém, obsahující od l do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R43-, • « • ♦ *♦·· ··· ♦ ··*
·♦ Γ» f—
- OD R3 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, C2 alkenylová skupina, C alkynylová skupina a C alkoxyskupina, alternativně se R2 a R3 navzájem spojují s vytvořením 5 či 6 členného kruhu případně substituovaného -0- nebo -N(R4)-, R4 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, Ráa je atom vodíku nebo C alkylová skupina, R6£5 je atom vodíku, alternativně R6a a R6to společně představují =0 nebo =S, R7, Rs a R® se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -nr46r47, C alkylová skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C haloalkylová skupina,
Ci 6 alkoxyskupina, (C;l_ haloalkyl) oxyskupina, C _ alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11, C io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od i do 4 heteroatomů zvolených z
• ·««· ! · · · » i · « *· ··· - 86 atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, 0RX2, SR3-2, NRX2RX3, C(0)H, C(0)Rx2, C (O) NR3-2R3-3, NRX4C (0) R3"2 , C (O) OR3-2, OC (O) Rx2, 0C(0)0Rx, CH(=NRX4)NRX2RX3, NHC(=NRX4)NRX2RX3, S(0)Rx2, S(0)3RX2, S(0)_NRx2Rx3, NRX4S(0)Rx2, NRX4S(0)2RX2, NRX2C(0)RX5, NRx2C(0)0Rxs, NRX2S(O)2Rxs a NRX2C(O)NHRXS,
Rxx se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, hydroxylóvá skupina, methoxyskupina, kyanoskupi-na, nitroskupina, skupina -NR4SR4'7, C ^ alkylová skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C haloalkylová skupina, C alkoxyskupina, haloalkyl) oxyskupina, C3_io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od l do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný o až 3 skupinami R3X, 0RX2, SRX2, NRX2RX3, C(0)H, C(0)Rx2, C(O)NRx2Rx3, NRX4C (O) Rx2, G (O) OR3-2, OCÍOJR3-2, CH(=NRX4)NR3-2RX3, NHC(=NRX4)NRX2RX3, S(0)Rx2, S{0)2RX2, S(0)2NRx2Rx3, a NRX4S(0)2Rx2,
Rx2 se vždy nezávisle volí z případů C 4 alkylová, C alkenylová skupina,
•» · ·· ··% ·· • « · ·* ·· C alkynylová skupina, C e cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3_ karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31, R13 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina a C alkynylová skupina, alternativně se R12 a Rx3 spojují s vytvořením 5 členného nebo 6 členného kruhu případně substituovaného -0- nebo -N(R14)-, R14 se ve vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a C alkylová skupina, R31 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, methylová skupina a ethylová skupina, R33 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, methylová skupina a ethylová skupina, R4X se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, ·· ···· ·· ·· ··, ···· ··· · · · · · · · • ···· · · · · · · · • · · · · · ··· · · · · 0 φ Ο 9 Φ Ο β · β β «Ο Φββ 99 ·· ·· ·· - 88 - trifluorrnethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02Ř4S, NR46R47, N02, kyanoskupina, =0, C2 e alkenylová skupina, C2 é alkynylová skupina, C alkoxyskupina, C haloalkylová skupina, C alkylová skupina ne-substituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, ary-lová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, R4Ž se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, triflubrmethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO^R4S, SR4S, R43 NR46R47, 0R4S, nitroskupina, kyanoskupina, skupina ch(=nh)nh2, nhc(=nh)nh2, C e alkenylová skupina, C e alkynylová skupina, C alkoxyskupina, C haloalkylová skupina, C cykloalkylová skupina, C 4 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a 5 až 10 Členný heterocyklický kruhový systém, kterÝ obsahuje od l do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 6 až 3 skupinami R44, je C3_ cykloalkylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44, R44 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, NR46R47, karboxylová
r\ λ
- O^ý skupina, S02R45, trifluormethylová skupina, trifluor-methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Ci4 al-kylová skupina a C alkoxyskupina, R4S je C alkylová skupina, R46 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a Ci3 alkylová skupina, R4-7 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, Čx_4 alkylová skupina, -C(=0)NH(C;L_4 alkylová) skupina, -S0 (C alkylová) skupina, S02(fenylová) skupina, -C(=0)0(Ci4 alkylová) skupina, -C(=0)(Cx 4 alkylová) skupina a -C(=0)H,
R4S se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, -C(=0)NH(C alkylová) skupina, -C(=0)0(Cx4 alkylová) skupina, -C{=0){Cx4 alkylová) skupina a -C(=0)H, n je l nebo 2, m jel nebo 2 a součet n + m je 2, 3 nebo 4.
[15] V dalším preferovaném ztělesnění tento vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, ve které X je skupina -CH -, -O- nebo -S-, R^ se volí z případů C alkylová skupina substituovaná skupinou Z, C 4 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z, ϋ
3 skupinami R4X, R3 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C 4 alkylová skupina, C alkenylová skupina, C2_4 alky-nylová skupina a C alkoxyskupina, alternativně se R? a R3 navzájem spojují s vytvořením 5 či 6 členného kruhu případně substituovaného -0- nebo -N(R4)-, R4 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, R6a je atom vodíku nebo C alkylová skupina,_____ Ráb je atom vodíku, alternativně R6a a R6to společně představují =0 nebo =S, R7, R8 a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, <3^_4 alkylová skupina, C 4 haloalkylová skupina,
Ci_ alkoxyskupina, (C 3 haloalkyl)oxyskupina á alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami Rxx,
Rxx se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, ♦· ·♦♦· • · · • * · · · • · · e · · r* «% C 4 alkylová skupina, Ci4 haloalkylová skupina, C 4 alkoxyskupina, (<333 haloalkyl)oxyskupina, R33 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina a methylová skupina, R41 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, trifluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R45, SR46R47, N02, kyanoskupina, =0, C2_a alkenylová skupina, C2_a alkynylová skupina, C 4 alkoxyskupina, Ci_4 haloalkylová skupina, C alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od l do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, R42 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R4S, SR45, NR46R47, 0R48, nitroskupina,, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2 s alkenylová skupina, C alkynylová skupina, alkoxyskupina, C haloalkylová skupina, C3 6 cykloalkylová skupina,
Ci_4 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od l do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, R43 je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, feny-lová skupina nebo pyridylová skupina, každá substituovaná 0 až 3 skupinami R44, R44 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom ......halogenů, hýdróxylová skupina,” ŇR46R47, karboxylová skupina, S02R45, trifluormethylová skupina, trifluor-methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylo-vá skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxy-skupina a butoxyskupina, R45 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, R46 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina á butylová skupina, R4V se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová Skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, -C(=0)NH(methylová) skupina, -C(=0)NH(ethylová) skupina, -S02(methylová) skupina, -S02(ethylová) skupina, -S02(fenylová) skupina, -C(=0)0-(methylová) skupina, -C(==0) O (ethylová) skupina, -C(=0)(methylová) skupina, -C(=0)(ethylová) skupina a -C(=0)H, R4S se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku,
methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, -C(=0)NH(methylová) skupina, -C(=0)NH(ethylová) skupina, -C(=0)0(methylová) skupina, -C(=0)O(ethylová) skupina, -C(=0)(methylová) skupina, -C(=0)ethylová skupina a -C(=0)H n je l nebo 2, m je 1 nebo 2 a součet n + m j e 2 nebo 3.
[16] V dalším preferovaném ztělesnění tento vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, ve které X je skupina -CH2-, -0- nebo -S-, R1 se volí z případů ethylová skupina substituovaná skupinou Z, propylová skupina substituovaná skupinou Z, butylová skupina substituovaná skupinou Z, propenylová skupina substituovaná skupinou Z, butenylová skupina substituovaná skupinou Z, ethylová skupina substituovaná skupinou R2, propylová skupina substituovaná skupinou R2, butylová skupina substituovaná skupinou R2, propenylová skupina substituovaná skupinou R2 a butenylová skupina substituovaná skupinou R2, Z se volí z případů atom vodíku, skupiny -CH(0H)R2, ·· ψ.* «·# ψ» ··*· λ r - - » « «· ·* · » ♦ « · • · · · « φ βββ 6 • · · ·· β * * « · • ♦ · β β S • · · · ·# ♦· -SR2 , -NR2R3, -C(0)R2, -C(0)NR2R3, -NR3C(0)R2, -C(0)0R2, -S(Ο)R2, -S(0)2R2ř -S{0)2NR2R3 a -NR3S(0)2R2, se ve všech případech nezávisle volí z případů fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42, naftylová'skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42, cyklopropylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X,__________ cyklobutylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X, cyklopentylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami . R4X, cyklohexylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, pyridylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, indolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X, indolinylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, benzimidazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, benzotriazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X, benzothienylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, benzofuranylová skupina substituovaná 0 až 3 skupina- ftalimid-l-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R43-, inden-2-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R43-, indazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, tetrahydrochinolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R43- a tetrahydroisochinolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, R3 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina a ethylová skupina, RSa je atom vodíku nebo C alkylová skupina,
Ret> je atom vodíku, alternativně Rea a Reto společně představují =0 nebo =S, R7, R8 a R® se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, trifluormethylová skupina a trifluormethoxyskupina, R43· Se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom , fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupi-na, =0, methylová skupina, ethylová skupina, propylo-vá skupina, butylová skupina, methoxyskupina a etho- xyskupina, se vždy nezávisle voli z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, S02R4S, SR45, NR46R47, 0R4e, nitroskupina, kyanoskupina, =0, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, ___ se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, -C(=0)NH(methylová) skupina, -C(=0)NH(ethylová) skupina, -S02(methylová) skupina, -S02(ethylová) skupina, -S02(fenylová) skupina, -C(=0)O(methylová) skupina, -C(=0)0(ethylová) skupina, -C(=0)(methylová) skupina, -C(=0)(ethylová) skupina a -C(0)H, se vždy nezávisle volí ž případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, -C(=0)NH(methylová) skupina, -C(=0)NH(ethylová) skupina, -C(=0)0(methylová) skupina, -C(=0)O(ethylová) skupina, -C(=0)(methylová) skupina, -C(=0)(ethylová) skupina a -C(0)H,
- 99 - • · - 99 - • · • O · · • · · · · (CH2)3C{=0)(2-methoxy-5-fluorfenylová) skupina, (CH2)3C(=0)(4-fluor-l-naftylová) skupina, (CH2)3C(=0)(benzylová) skupina, (CH2)3C(=0)(4-pyridylová) skupina, (CH2)3C{=0)(3-pyridylová) skupina, (CH2)3CH(0H)(4-fluorfenylová) skupina, (CH2)3CH(0H)(4-pyridylová) skupina, (CH2)3CH(0H)(2,3-dimethoxyfenylová) skupina, (CH2)3S(3-fluorfenylová) skupina, (CH2)3S(4-fluorfenylová) skupina, (CH2)3S(=0)(4-fluorfenylová) skupina, (CH2)3S02(3-fluorfenylová) skupina, (CH2)3S02(4-fluorfenylová) skupina, (CH2)30(4-fluorfenylová) skupina, (CH2) 30 (f enylová)_skupina-,____;- (CH2)30(3-pyridylová) skupina, (CH2)30(4-pyridylová) skupina, (CH2)30(2-NH2-fenylová) skupina, (CH2)30(2-NH2-5-F-fenylová) skupina, (CH2)30(2-NH2-4-F-fenylová) skupina, (CH2)30(2-N02-4-F-fenylová) skupina, (CH2)30(2-NH2-3-F-fenylová) skupina, (CH2)30(2-NH2-4-Cl-fenylová) skupina, (CH2)30(2-NH2-4-0H-fenylová) skupina, (CH2)30(2-NH2-4-Br-fenylová) skupina, (CH2)30(2-NHC(=0)Me-4-F-fenylová) skupina, (CH2)30(2-NHC(=0)Me-fenylová) skupina, (CH2)3NH(4-fluorfenylová) skupina, (CH2)3N(methyl)(4-fluorfenylová) skupina, (CH2)3C02(ethylová) skupina, (CH2) 3C (=0) N(methyl) (methoxyskupina) , (CH2)3C(=0)NH(4-fluorfenylová) skupina, (CH2)zNHC(=0)(fenylová) skupina, -(CH^)2NMeC(=0)(fenylová) skupina, -(CH2)2NHC(=0)(2-fluorfenylová) skupina, -(CH^)2NMeC(=0)(2-fluorfenylová) skupina, -(CHz)2NHC(=0)(4-fluorfenylová) skupina, -(CHz)2NMeC(=0)(4-fluorfenylová) skupina, -(CH^)2NHC(=0)(2,4-difluorfenylová) skupina, -(CH2)2NMeC(=0)(2,4-difluorfenylová) skupina, -(CH2)3(3-indolylová) skupina, -(CHs)3(l-methyl-3-indolylová) skupina, -(ČH2)3(l-indolylová) skupina, -(CH2)3(i-indolinylová) skupina, -(CH2)3(l-benzimidazolylová) skupina, -(CH2)3(1H-1,2,3-benzotriazol-l-ylová) skupina, -(CH2)3(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ylová) skupina, -(CH2) (1H-1,2,3-benzotriazol-l-ylová) skupina, -(CH2) (1H-1,2,3-benzotriazol-2-ylová) skupina, -(CH2) 3(3,4-dihydro-l(2H)-chinolylová) skupina, -(CHa)2C(=0)(4-fluorfenylová) skupina, -(CH2)2C(=0)NH(4-fluorfenylová) skupina, -CH2CH2(3-indolylová) skupina, -CH2CH2(1-ftalimidylová) skupina, -(CH2)4C(=0)N(methyl)(methoxyskupina) , -(CH2)4-C02(ethylová) skupina, -(CH2)(=0)(fenylová) skupina, -(CH2)4(cyklohexylová) skupina, -(CH2)3CH(fenyl)2, -CH2CH2CH=C(fenyl)2, -CH2CH2CH=CMe(4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3CH(4-fluor-fenyl) 2, -CH2CH2CH=C(4-,fluor-fenyl) 2, -{CH2)2(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NH2-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NH2-5-F-fenylová) skupina, -1 /-\ -» • · · · • · · · 9 · · « 9 9 9 9 9 · ♦ 9 ·Ι· * 9 9 · 9 9 9 6 6 ««0 6 6 6 Ο « « 6 6 99 99* 99 99 9* 99
“ J-U-L -(CH2)3C(=0)(2-NH2-4-F-fenylová) skupina, -{CH^)3C(=0)(2-NH2-3-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NH2-4-Cl-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NH2-4-0H-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NH2-4-Br-fenylová) skupina, -(CH2)3C(lH-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(5-F-1H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(7-F-lH-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(6-Cl-lH-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2j3C(6-Br-lH-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHMe-fenylová) skupina, -(CH2)3(l-benzothien-3-ylová) skupina, -(CHs)3(6-F-lH-indol-l-ylová) skupina, -(CH2)3(5-F-lH-indol-l-ylová) skupina, -(CH2)3(6-F-2,3-dihydro-ΙΗ-indol-1-ylová) skupina, -(CHz)3(5-F-2,3-dihydro-lH-indol-l-ylová) skupina, -(CH2)3(6-F-lH-indol-3-ylová) skupina, -(CH2)3(5-F-lH-indol-3-ylová) skupina, -(CH2)3(5-F-lH-indol-3-ylová) skupina, -(CH2) (9H-purin-9-ylová) skupina, -(CH2)3(7H-purin-7-ylová) skupina, -(CH2)3(6-F-lH-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHS02Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHC(=0)Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHC(=0)Me-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHC02Et-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHC(=0)NHEt-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHCH0-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-OH-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-MeS-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHS02Me-4-F-fenylová) skupina, - (CH2)3C(Me)C02Me, -(CH2)2C(Me)CH(0H)(4-F-fenyl)2, -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-Cl-fenyl)a, -(CH2)2C(Me)C(=0)(4-F-fenyl°vá) skupina, -(CH2)2C(Me)C(=0)(2-MeO-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)2C(Me)C(=0)(3-Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)2C(Me)C{=0)(2-Me-fenylová) skupina, -(CH2) 2C(Me)C(-0)fenylová skupina,
a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, l atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupi na, isopropylová skupina, butylová skupina, terc-bu-tylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupi na, trifluormethoxyskupina, fenylová skupina, benzy-lová skupina, HC(=0)-, methyl-C(=0)-, ethyl-C(=0)-, propyl-C(=0)-, isopropyl-C(=0)-, n-butyl-C{=0)-, isobutyl-C(=0)-, sek-butyl-C(=0)terč-butyl-C(=0)-, fenyl-C(=0)-, methyl-C(=0)NH-, ethyl-C(=0)NH-, propyl-C(=0)NH-, isopropyl-C(=0)NH-, n-butyl-C(=0)NH-, isobutyl-C(=0) NH-, sek-butyl-C(=0)NH-, terc-butyl-C(=0)NH-, fenyl-C(=0)NH-, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, n-butylaminoskupina, isobutylaminoskupina, sek-butylaminoskupina, terc-butylaminoskupina, fenylaminoskupina, s podmínkou, že dva ze substituentů R7, Rs a R3 se _____nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru., atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropy-lová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, metho-xyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina a tri-fluormethoxyskupina. V další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou sloučeniny, ve kterých b je jednoduchá vazba, kde atomy vodíku jsou v poloze cis, alternativně sloučeniny, ve kterých b je jednoduchá vazba a atomy můstku jsou v poloze trans. V další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou sloučeniny, ve kterých X je vazba, -0-, -S-, -OCH2-, -SCH2- nebo -CH - . 2 V další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou ·· ··«· ·· ·· ·· ··«· • · · · » · t · · · • · ··· · · · · · · · ·· ··« ·# ·· · · ·· - 104 -sloučeniny, ve kterých X je -0-. V další podskupině výše popsaných ztělesnění j sou sloučeniny, ve kterých X je -OCH2-. V další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou sloučeniny, ve kterých X je -S-. V další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou sloučeniny, ve kterých X je vazba. V další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou sloučeniny, ve kterých X je -CH - . V další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou sloučeniny, ve kterých oba substituenty Rs a RSa jsou atomy vodíku. V další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou sloučeniny, ve kterých se R7 a R9 vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,. Cx_4 alkylová skupina, C2 ^ alkenylová skupina, C2_ alkynylová skupina, C 4 haloalkylová skupina,
Cx_4 alkoxyskupina a ' (C1_4 haloalkyl)oxyskupina, alternativně se R7 a R9 vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, tri-fluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina nebo se alternativně R7 a R9 vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, trif luormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, methylová skupina a methoxyskupina - 105 - ·· ···· ·· ·% ·· ···· • # · ··'·'· · · · • « ··· .· t ι · · · · • — '"9 "· '·' · ·' ' ·'·'· · ♦' · · • · t · I · · Φ · · ·· ··· *· ·· ·· 99 nebo jsou alternativně R7 a R® vždy atomy vodíku. V další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou sloučeniny, ve kterých R8 je methylová skupina substituovaná skupinou R1 2 3 4 5 6 7 8, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, skupina -OR12, -SR12 nebo -NR^R13. V další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou sloučeniny, ve kterých je R8 methylová skupina spbstituovaná skupinou R9. V další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou sloučeniny, ve kterých je R8 fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33. 1 V další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou 2 sloučeniny, ve kterých R8 je -NR12RX3. 3 V další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou sloučeniny, ve kterých R8 je -ORx2. 4 V další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou sloučeniny, ve kterých Re je -SRX2. 5 další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou 6 sloučeniny, ve kterých se Rx volí z případů atom vodíku, 7 C^_s alkylová skupina, C s alkenylová skupina, C2_s alkyny-lová skupina, C3_6 cykloalkylová skupina, -(C1_3 alkyl)C3 cykloalkylová skupina, -{C2_ alkenyl)C3 6 cykloalkylová 8 skupina a -(C2_3 alkynyl)C3_ cykloalkylová skupina. 9 V další podskupině výše popsaných ztělesnění jsou sloučeniny, ve kterých se Rx volí z případů atom vodíku, ·»·* ♦ · · · ·*· · · · • · ··♦ « · f · « · · ····· ©-· · -# «' e ··© 'βββ « ©' © © • · « · · · · · © © • · · · © · · ·· © · © · i η /*
- 1UO methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2-pentylová skupina, 2-hexylo-vá skupina, 2-ethylpropylová skupina, 2-methylbutylová skupina, 2-methylpentylová skupina, 2-ethylbutylová skupina, 3-ethylpentylová skupina, 3-methylbutylová skupina, cyklo-propylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylmethylová skupina, cyklopentylmethylová skupina a cyklohexylmethylová skupina, alternativně je R5, atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, terc--butylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylmethylová skupina, - 107 - • · ···· • · ·· ·«' t··· • · • ·' « • • • « • « ··· • • • • · • ·" '· · '· » '· • · • • · • • • · · • » • •t • · ·· • « • · účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a tato sloučenina je antago-nistou 5HT2a nebo agonistou 5HT2c.
Preferuje se ztělesnění, ve kterém je tato sloučenina antagonistou 5HT2a. V dalším preferovaném ztělesnění je tato sloučenina agonistou 5HT2c. V dalším preferovanějším ztělesnění poskytuje tento vynález léčení centrální nervové soustavy včetně obezity, úzkosti, deprese, psychózy, schizofrenie, poruch spánku, sexuálních poruch, migrény, stavů souvisejících s bolestí hla-vy, sociálních fóbií a poruch trávícího a zažívacího traktu, jako je dysfunkce motility zažívacího traktu, zahrnující podávání pacientovi, který potřebuje toto léčení, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. V dalším preferovanějším ztělesnění tato porucha centrální nervové soustavy zahrnuje obezitu. V dalším preferovanějším ztělesnění tato porucha centrální nervové soustavy zahrnuje schizofrenii. V dalším preferovanějším ztělesnění tato porucha centrální nervové soustavy zahrnuje depresi. V dalším preferovanějším ztělesnění tato porucha centrální nervové soustavy zahrnuje úzkost.
Ve čtvrtém ztělesnění tento vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky při- - 108 - ··«· ·· · + · · · · · é ·· • • · • · • · • • · • * • · • "· · ··· • · • · • • · ·« ··· • · • · • ·· • • • · · • ♦· jatelné soli pro použití v terapii. V pátém ztělesnění tento vynález poskytuje použití nových sloučenin obecného vzorce I nebo forem jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léku pro léčení poruch centrální nervové soustavy včetně obezity, úzkosti, deprese, psychózy, schizofrenie, poruch spánku, sexuálních poruch, migrény, stavů souvisejících s bolestí hlavy, sociálních fóbií a poruch trávící a zažívací soustavy.
Definice
Sloučeniny, které se zde používají, mohou mít asymetrická centra. Sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahující asymetricky substituovaný atom lze izolovat v opticky aktivních či racemických formách. V oboru jsou dobře známé způsoby přípravy aktivních forem, jako je rozdělení racemických forem nebo příprava z opticky aktivních výchozích látek. Ve sloučeninách, které se zde popisují, mohou též být četné geometrické isomery olefinů, dvojné vazby C=N a podobně a všechny takové stabilní isomery se zde uvažují v rámci tohoto vynálezu. Popisují se geometrické isomery cis a trans sloučenin podle tohoto vynálezu a lze je oddělit jako směs isomerů nebo jako oddělené isomerní formy. Uvažují se veškeré chirální, diastereomerní, racemické formy a veškeré geometrické isomerní formy dané struktury, pokud není specificky indikovaná stereomerní či isomerní forma. Číslování tetracyklických kruhových systémů přítomných ve sloučeninách obecného vzorce I, jak definuje názvosloví známé tomu, kdo má zkušenost v oboru, ukazuje na dvou příkladech obecný vzorec I', kde kjelanjela obecný vzorec I'', kde k je 1 a n je 2. ·· « + *· »· • é ·· ···· ♦ • • · · • · • · '· • • ··· · · • * • · Ψ • J·*' ·· ® ·*·#-· 1#- e • - • • · · '· • · ·♦· .·· ·* ·· • ·
Tetracyklický kruhový systém přítomný ve sloučeninách obecného vzorce I se vyskytuje ve formě isomerů "cis" nebo "trans", pokud je b v obecném vzorci I jednoduchou vazbou mezi atomy uhlíku. Pojmy "cis" a "trans" ve spojení s tetra-cyklickou kruhovou strukturou se jako takové týkají konfigu-race vodíkových atomů na atomech uhlíku 8a a 12a v obecném vzorci I' nebo například na atomech uhlíku 9a a 13a v obecném vzorci 1'' výše. Pokud jsou oba atomy vodíku na téže straně střední roviny určené oktahydrotetracyklickým zbytkem, potom se konfigurace označuje "cis", pokud tomu tak není, označuje se táto konfigurace "trans". Uvažuje se, že tento výše popsaný příklad slouží pouze pro demonstraci a nikoliv pro omezení rozsahu tetracyklických kruhových systémů přítomných ve sloučeninách obecného vzorce I. Je třeba uvažovat, že ten, kdo má zkušenost v oboru organické chemie, může aplikovat výše popsaný systém číslování pro jiné hodnoty k, m a n v rámci rozsahu sloučenin obecného vzorce I pro stanovení příslušného číslování. Další příklady číslování tetracyklických kruhových systémů se dále popisují v příkladech přípravy. Konečně lze chápat, že použití "cis" nebo "trans" při identifikaci tetracyklického kruhového systému neznamená určení konfigurace kteréhokoliv jiného isomeru cis- nebo trans- v molekule, například cis- nebo 11
10 9 12 11
10 ·♦*· • · • 4 ·· ···· • ♦ « ' • · 4 4 • · · • 4 • ·· t · • · ? ♦ · ··.....#- \4- • · • · · • '· · · • · • • · ’· • · 4 4 • · ··· • · :· · 4· 44
- 110 - trans-butenu.
Pojem "substituovaný", jak se zde používá, znamená, že kterýkoliv z atomů vodíku nebo více atomů vodíku na určeném atomu se nahradí s volbou z ukázané skupiny s podmínkou, že se nepřekročí normální vaznost atomů a že substituce vede ke stabilní sloučenině. Pokud je substituent keto (to jest =0) potom se nahradí 2 atomy vodíku na atomu.
Pokud se vyskytuje jakákoliv proměnná (například R2, Rx:L, R33, R41, R42 atd.) častěji než jednou pro jakoukoliv složku nebo vzorec sloučeniny, je její definice vždy nezávislá na definici platné pro jiný výskyt. Jestliže tedy například má být skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, potom může být tato skupina případně substituovaná až dvěma skupinami R2 a R2 se vždy volí nezávisle v rámci na definice R2. Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou rovněž přípustné pouze, pokud tyto kombinace vedou ke stabilním sloučeninám.
Pokud se popisuje, že některý substituent kříží vazbu spojující dva atomy v kruhu, potom může být tento substituent vázaný na kterýkoliv atom kruhu. Jestliže je některý substituent vyjmenovaný bez ukázání atomu, jehož prostřednictvím se váže na zbytek sloučeniny daného vzorce, potom se tento substituent může vázat prostřednictvím kteréhokoliv atomu v tomto substituentu. Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou přípustné pouze, pokud tyto kombinace vedou ke stabilním sloučeninám.
Pojem "alkyl" nebo "alkenylen", jak se zde používá, zahrnuje nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny, rozvětvené či přímé, mající určený počet atomů uhlíku, například "C -Cs alkylová skupina" nebo "Ci_ alkyl" označuje alkylo-vou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku. Příklady alkylových skupin zahrnují, avšak bez omezení, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovu skupinu, sek-buty-lovu skupinu, terč-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, 2-methylbutylovou skupinu, 2-methyl-pentylovou skupinu, 2-ethylbutylovou skupinu, 3-methylpen-tylovou skupinu a 4-methylpentylovou skupinu.
Pojmy "alkenylová skupina" nebo "alkenylenová skupina" se uvažují tak, že zahrnují uhlovodíkové řetězce o přímé či rozvětvené konfiguraci mající popisovaný počet atomů uhlíku, například "C2_e alkenylová skupina", a jednu či více nenasycených vazeb mezi atomy uhlíku, které se mohou vyskytovat na jakémkoliv stabilním místě podél řetězce. Příklady alkenylových skupin zahrnují, avšak bez omezení, ethenylovou skupinu, 1-propenylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu, 3-butenylovou skupinu, 2-pentenylovou skupinu, 3-pentenylovou skupinu, 4-pentenylovou skupinu, 2-hexenylovou skupinu, 3-hexenylovou skupinu, 4-hexenylovou skupinu, 5-hexenylovou skupinu, 2-methyl-2-propenylovou skupinu, 4-methyl-3-pentenylovou skupinu a podobně.
Pojmy "alkynylová skupina" nebo "alkynylenová skupina" se uvažují tak, že zahrnují uhlovodíkové řetězce o přímé či rozvětvené konfiguraci mající popisovaný počet atomů uhlíku, například "C2_s alkynylová skupina" a alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku, která může být v jakémkoliv stabilním místě podél řetězce, jako je ethynylová skupina, propynylová skupina, butynylová skupina, pentynylová skupina, hexynylová skupina a podobně. 99 ♦ · • 9 9*9 9 • 9 • * • • · 9 9 9 • 4 ·*# « • 4 4 t · 9 • · • · • * ··« t· • * « • · • • • « * · ♦ · ·· 99* . ♦· ·· • 9
Pojem "cykloalkylová skupina" se uvažuje tak, že zahrnuje skupiny nasycených kruhů mající popisovaný počet atomů uhlíku. Například "C cykloalkylová skupina" označuje cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopenty-lovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu.
Pojem "alkoxyskupina" nebo "alkyloxyskupina" znamená alkylovou skupinu, jak se definuje výše, s udaným počtem atomů uhlíku připojených kyslíkovým můstkem. Příklady alko-xyskupin zahrnují, avšak bez omezení, methoxyskupinu, etho-xyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxy-skupinu, sek-butoxyskupinu, terč-butoxyskupinu, n-pentoxy-skupinu a sek-pentoxyskupinu. Podobně "alkylthioskupina" znamená alkylovou skupinu, jak se definuje výše, s udaným počtem uhlíkových atomů připojených prostřednictvím můstku tvořeného atomem síry.
Pojem "halo" nebo "atom halogenu" se zde používá pro atom fluoru, chloru, bromu a jodu a "opačně nabitý ion" znamená malou negativně nabitou složku, jako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát a podobně.
Pojem "haloalkylová skupina" se zde uvažuje tak, že zahrnuje přímé i rozvětvené nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny nesoucí popisovaný počet atomů uhlíku, substituované 1 či více atomy halogenu (například -CvFw, kde v = 1 až 3 a w je 1 až (2v+l)). Příklady haloalkylových skupin zahrnují, avšak bez omezení trifluormethylovou skupinu, tri-chlormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, pen-tachlorethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, heptafluorpropylovou skupinu a heptachlorpropylovou skupinu. - 113 - ·· 9999 99 9m 99 9999 • · » • 9 9 · 9 9 9 • 9 • M 9 9 9 9 9 9 9 • · • · · 9 99· 9 9 9 • • • 9 9 9 • 9 9 • * 99 • 99 • 9 99 mé ··
Pojem "karbocyklický" systém, jak se zde používá, znamená kterýkoliv stabilní 3 až 7 členný monocyklický či bicyklický nebo 7 až 13 členný bicyklický nebo tricyklický systém, který může být vždy nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický. Příklady těchto karbocyklických systémů zahrnují, avšak bez omezení, cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový, cykloheptylový, adamantylový, cyklooktylový, [3.3-0]bicyklooktanový, [4.3.0]bicyklonona-nový, [4.4.0]bicyklodekanový (dekalinový), [2.2.2]bicyklo oktanový, fluorenylový, fenylový, naftylový, indanylový, adamantylový nebo tetrahydronaftylový (tetralinový) kruh,
Pojem "heterocyklická sloučenina" nebo "heterocyklický kruh" nebo "heterocyklický kruhový systém" se zde používá tak, že označuje stabilní 5 až 7 členný monocyklický či bicykl ický kruh nebo 7 až 14 členný bicyklický heterocyklický kruh, který je nasycený, částečně nenasycený nebo nenasycený (aromatický) a který obsahuje atomy uhlíku a 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy zvolené nezávisle z atomů dusíku, kyslíku a síry a zahrnuje kteroukoliv bicyklickou skupinu, ve které je kterýkoliv z výše popsaných heterocyklických kruhů kondenzovaný na benzenový kruh. Heteroatomy síry a dusíku mohou být případně oxidované. Heterocyklický kruh může být připojený ke svému substituéntu na jakémkoliv heteroatomu či uhlíkatém atomu, pokud toto připojení vede ke stabilní struktuře. Heterocyklické kruhy, které se zde popisují, se mohou substituovat na atomu uhlíku či dusíku, pokud je výsledná sloučenina stabilní. Pokud se tak specificky určuje, může být dusík v heterocyklu případně kvarterním dusíkem. Preferuje se, jestliže celkový počet atomů síry a kyslíku v heterocyklické sloučenině překračuje 1, aby tyto atomy k sobě navzájem nepřiléhaly. Preferuje se, aby celkový počet ·· ···· • 0 • t ·· «·«· • · • • • Φ · • • • • · ·♦· • • • · • • • • · • · • · • M ě · • • • · • 9 • • • » • · ·· «·· 9« ·· *· ·· XA<± atomů síry a kyslíku v heterocyklické sloučenině nebyl vyšší než 1. Příklady heterocyklických sloučenin zahrnují, avšak bez omezení lH-indazol, 2-pyrrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-di-thiazinyl, 2H-pyrrolyl, 3H-indolyl, 4-piperidonyl, 4aH-kar-bazol, 4H-chinolizinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, akridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiofenyl, benzoxažolyl, benzoxazolinyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothia-zolyl, benzimidazalonyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, b-karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahyd-rochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl,' imidazolopyridinyl, ΙΗ-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, isatinoyl, iso-benzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, iso-indolyl, isochinolyl, isothiazolyl, isothiazolopyridinyl, isoxazolyl, isoxazolopyridinyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroisochinolyl, oxadiažolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, i,2,4-oxadiazolyl, l,2,5-oxadiažolyl, 1,3,4-oxadiažolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolopyridinyl, oxazolidinylpyri-midinyl, oxinaolyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenařsazi-nyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, piperido-nyl, 4-piperidonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolopyridinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazol, pyridoimidazol, pyridothiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chinolyl, 4H-chinolizinyl, chinoxa-linyl, chinuklidinyl, karbolinyl, tetrahydrofuranyl, tetra-hydroisochinolyl, tetrahydrochinolyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, - ‘ M; 1,3,4-thiadiazolyl, thiantrenyl, thiazolyl, thiazolopyri-dinyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienpimid-azolyl, thiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-tria-zolyl, 1,2,5-triazolyl, l,3,4-triazolyl a xanthenyl. Preferované heterocyklické skupiny zahrnují, avšak bez omezení, pyridyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, piperazinyl, imidazolyl, indolyl, benzimidazolyl, lH-indazo-lyl, oxazolidinyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, benzoxa-zolyl, oxindolyl, benzoxazolinyl, benzthiazolyl, benzisothi-azolyl, isatinoyl, indolinyl, isochinolyl, chinolyl, tetra-hydroisochinolyl, tetrahydrochinolyl, isoxazolopyridinyl, isothiazolopyridinyl, thiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyl a pyrazolopyridinyl. Preferované 5 až 6 členné hyterocyklické sloučeniny zahrnují, avšak bez omezení, pyridyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, piperazinyl, imidazolyl a oxazolidinyl. Také se zahrnuje kondenzovaný kruh a spirosloučeniny obsahující například výše popsané heterocyklické složky.
Pojem "bicyklický heterocyklický kruhový systém", jak se zde používá, označuje stabilní 9 až 10 členný bicyklický heterocyklický kruh tvořený ze substituentů NR12R:L3, který je částečně nenasycený nebo nenasycený (aromatický) a který obsahuje atomy uhlíku, atom dusíku a 1 až 2 další heteroato-my nezávisle zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry. Další heteroatomy dusíku nebo síry mohou být případně oxidované. Tento heterocyklický kruh se připojuje ke svému substituentu atomem dusíku skupiny NR3-2!*13 s obdržením stabilní struktury. Heterocyklické kruhy, které se zde popisují, mohou být substituované na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku, pokud je výsledná sloučenina stabilní. Dusík v heterocyklické složce může být případně kvarterním dusíkem, pokud se to konkrétně popisuje. Pokud celkový počet atomů síry a kyslíku v hetero- cyklické sloučenině překračuje l, dává se přednost tomu, aby tyto heteroatomy k sobě navzájem nepřiléhaly. Preferuje se, aby celkový počet atomů síry a kyslíku v heterocyklické sloučenině nebyl vyšší než l. Pojem "bicyklický heterocyk-lický kruhový systém" znamená podsoubor pojmu "heterocyklic-ký kruhový systém". Preferovanými příklady 9 až 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému jsou benz-imidazolyl, benzimidazolinyl, benzoxazolinyl, dihydrobenz-thiazolyl, dihydrodioxobenzthiazolyl, benzisoxazolinyl, lH-indazolyl> indolyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydro-isochinolyl, tetrahydrochinolyl a benzotriazolyl.
Další preferovanou podskupinou heterocyklů jsou heté-rocyklické sloučeniny působící jako isostera cyklického, avšak nikoliv heterocyklického substituentu, jako je “CH2-C(=0)-fenylová skupina. Preferované příklady těchto he-terocyklických složek zahrnují, avšak bez omezení, benzimid-azolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, benzothiofeny-lovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, lH-indazolylovou skupinu, indoli-nylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, isochinoíylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, py-razinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thio-fenylovou skupinu a 1,2,3-triazolylovou skupinu.
Pojem "arylová skupina" nebo aromatický zbytek, jak se zde používá, znamená aromatický zbytek obsahující šest až deset atomů uhlíku, jako je fenylová skupina, pyridinylová skupina a naftylová skupina.
Pojem "farmaceuticky přijatelný" se zde používá pro odkaz na sloučeniny, látky, prostředky a/nebo dávkové formy, které jsou v rámci zdravého lékařského posouzení vhodné pro použití ve styku s tkáněmi člověka a zvířat bez nadměrné toxicity, dráždění, alergické odpovědi nebo jiného problému či komplikace uvažovatelné při rozumném poměru prospěchu ku riziku .
Pojem "farmaceuticky přijatelné soli", jak se zde používá, znamená deriváty popisovaných sloučenin, kde se mateřská sloučenina modifikuje vytvořením její kyselé či bá-zické soli. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, avšak bez omezení, soli anorganických či organických kyselin s bázickými zbytky jako jsou aminy, alkalické či organické soli kyselých zbytků, jako jsou karboxylové kyseliny a podobně. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují konvenční netoxické soli nebo kvarterní amonné soli mateřské sloučeniny, například s netoxickými anorganickými či organickými kyselinami. Takové konvenční netoxické soli zahrnují například soli odvozené od anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfamová, fosforečná, dusičná a podobně a soli připravené z organických kyselin, jako je kyselina octová, propionová, jantarová, glyko-lová, stearová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbo-vá, pamoová, maleinová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glu-tamová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzo-ová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová, ethandisul-fonová, ščavelová, isethionová a podobně.
Farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezu lze připravit z mateřské sloučeniny, která obsahuje bázický či kyselý zbytek konvenčními chemickými způsoby. Obecně lze tyto soli připravit reakcí volné kyseliny či báze těchto sloučenin se stechiometrickým množstvím příslušné báze či • · ♦ · · • · ··· ··
no kyseliny ve vodném či organickém rozpouštědle nebo ve směsi dvou rozpouštědel. Obecně se preferují nevodná prostředí, jako je ether, ethyl-acetát, ethanol, isopropanol nebo ace-tonitril. Seznamy vhodných solí lze nalézt v Remington' Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Compa-ny, Easton, PA, 1985, s. 1418 a tento popis se zde zahrnuje formou odkazu. "Lékové prekurzory" se zde uvažují tak, že zahrnují jakékoliv kovalentně vázané nosiče, které uvolňují aktivní mateřský lék podle obecného vzorce I in vivo, jestliže se tento prekurzor podává savci. Prekurzory sloučeniny obecného vzorce I se připraví modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině takovým způsobem, že se tyto modifikace štěpí, buď při rutinní manipulaci nebo in vivo na mateřskou sloučeninu. Prekurzory zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých se hydroxylové skupiny, aminoskupiny nebo thioskupi-ny vážou na jakoukoliv skupinu a při podání prekurzoru sloučeniny obecného vzorce I savci se odštěpují s obdržením volné hydroxylové skupiny, volné aminoskupiny nebo volné thio-skupiny. Příklady prekurzoru zahrnují, avšak bez omezení, acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholu a aminových funkčních skupin ve sloučeninách obecného vzorce I a podobně. "Stabilní sloučenina" a "stabilní struktura" popisují, že je sloučenina dostatečně robustní, aby se zachovala při izolaci při použitelném stupni čistoty z reakční směsi a při přípravě účinného terapeutického prostředku.
Způsoby přípravy Při popisu podrobností tohoto vynálezu se používají následující zkratky, které mají následující významy. Reagující složky MCPBA m-chlorperoxybenzoová kyselina Dl BAL· diisobutylaluminiumhydrid Et^N triethylamin TFA kyselina trifluoroctová LAH lithiumaluminiumhydrid NBS N-bromsukcinimid Red-Al natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid Pd dba 2 3 tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O) ACE-C1 2-chlorethylchlorformiát
Rozpouštědla THF tetrahydrofuran MeOH methanol EtOH ethanol EtOAc ethyl-acetát HOAc kyselina octová DMF dimethy1formamid DMSO dimethylsulfoxid DME dimethoxyethan Et 0 2 diethylether iPrOH isopropanol MEK methyl(ethyl)keton Ostatní Ar aryl Ph fenyl Me methyl ····
Et ethyl NMR nukleární magnetická resonance MHz megahertz BOC terc-butoxykarbonyl CBZ benzyloxykarbonyl Bn benzyl Bu butyl Pr propyl cat. katalytické množství ml mililitr nM nanometr ppm částí z milionu mmol milimol mg miligram g gram kg kilogram TLC chromátografie na tenké vrstvě HPLC vysokotlaká kapalinová chromatografie RPM otáček ža min rt teplota místnosti aq. vodný sat. nasycený
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit řadou způsobů dobře známých tomu, kdo má zkušenost v oboru organických příprav. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit způsoby popsanými níže spolu se syntetickými způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru syntetické organické chemie nebo modifikacemi těchto způsobů podle uvážení toho, kdo má zkušenost v oboru. Preferované způsoby zahrnují, avšak bez omezení, ty, které se popisují níže. Veškeré citace se zde zahrnují jako celek formou odkazu. - 121 ·· ··*♦ ··' ♦ · ·· ♦··· • · · · · ♦ ♦ ♦ · · • · ··· · · · · · · · • · · ♦ · · ♦♦· ♦ · · ·
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit reakcemi a způsoby popsanými v tomto oddílu. Reakce se provádějí v rozpouštědlech vhodných pro reakční složky a látky, které se používají, a jsou vhodné pro uskutečňované transformace. Při popisu syntetických způsobů níže se též uvažuje, že veškeré reakční podmínky včetně volby rozpouštědel, reakční atmosféry, reakční teploty, trvání experimentu a způsobů zpracování se volí tak, aby byly standardními podmínkami pro tu reakci, které může snadno rozpoznat ten, kdo má zkušenost v oboru. Ten, kdo má zkušenost v oboru organické syntézy uvažuje, že funkční skupiny přítomné na různých částech molekuly musí být kompatibilní s reakčními složkami a navrhovanými reakcemi. Tato omezení na substituenty, které jsou kompatibilní s reakčními podmínkami, jsou snadno zřejmá tomu", kdo má zkušenost v oboru, a v případě potřeby je třeba použít alternativní způsoby. Příprava sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se může uskutečnit konvergentním či sekvenčním syntetickým způsobem. Podrobné syntetické přípravy sloučenin obecného vzorce I ukazují následující reakční schémata. Dovednosti při požadované přípravě a purifikaci sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů vedoucích k těmto sloučeninám jsou známy v oboru. Purifikační způsoby zahrnují, avšak bez omezení, chromatografii s normálními či reverzními fázemi, krystalizaci a destilaci. Níže se znázorňuje několik způsobů přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu ve schématech a příkladech. Substituce jsou podle popisů a definicí výše.
Sloučeniny Obecného vzorce I, ve kterém η = 1 a m = I lze připravit podle popisu ve schématu 1. Ochrana anilinu
II B0C20 a bází, jako je triethylamin, poskytuje karbamátový meziprodukt, který slouží pro přímou následující deprotonaci sec-BuLi (TMEDA, -78 °C, v etheru) na přilehlé vazbě arylové skupiny s atomem vodíku [viz P. Beak a kol., Tetrahedron Lett., 10, 1197 (1989) a M. Iwao a kol., Heterocycles, 34. 1031 (1992)]. Po přidání elektrofilního prostředku, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, se obdrží aldehydy III. Hornerova--Emmonsova reakce aldehydů III s příslušným fosfonátem IV za přítomnosti báze poskytuje a,6-nenasycené estery (V), ve kterých lze geometrii olefinu řídit povahou fosfonátu IV a podmínkami reakce. Například reakce za standardních podmínek s použitím fosfonátu IV, ve kterém R' je methylová skupina nebo ethylová skupina, a hydridu sodného jako báze vede k V s E-olefinóvou geometrií, který je téměř jediným produktem. Alternativně při použití fosfonátu IV, ve kterém R' je 2,2,2-trifluorethylová skupina nebo arylová skupina, s tvorbou jeho enolátu s kalium-hexamethyldisilazidem nebo s uhličitanem draselným a 18-crown-6 a reakce s aldehydem III vede k V s geometrií Z-olefinu jako téměř jediného produktu [viz W. C. Still, a kol., Tetrahedron Let./ 24, 4405 (1983) ohledně přehledu Z-selektivních Hornerových-Emmonsových reakcí, viz M. Jiro, Trends Org. Chem., 7, 63 (1998)]. Olefiny V mohou sloužit jako dipolarofilní látky v l,3-dipolárních cykloadicích s příslušnými azomethinylidy s obdržením pyrro-lidonů VII (ohledně přehledu 1,3-dipolární cykloadice azo-methinylidů viz 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, A. Pad-wa, red., Wiley-Interscience, New York, 1984). Požadovaný azomethinylid lze obdržet několika způsoby, z nichž dva preferované způsoby se popisují. Komerčně dostupný terciární amin (VI) se může zpracovat roztokem kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu (5 až 25 molárních %) s obdržením požado- váného azomethinylidu a poté nastane 1,3-dipolární cykloadi-ce při teplotě místnosti nebo při teplotě refluxu s obdržením VII. Alternativně lze vařit pod zpětným chladičem N-benzylglycin s paraformaldehydem ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen či benzen, s obdržením azomethinylidu. Tyto způsoby poskytují VII, kde je pyrrolidinový dusík chráněný benzylovou skupinou, l,3-Dipolární cykloadice je stereospe-cifická v tom smyslu, že stereochemie olefinu je zachovaná a převádí se do příslušné stereochemie pyrrolidinových produktů. E-olefiny se tak podrobují cyklizaci s obdržením pyrrolidinů VII s konfigurací trans 3,4-substituentů na pyrrolidinovém kruhu a Z-elefiny se podrobují cyklizaci s obdržením pyrrolidinů Vil s konfigurací cis 3,4-substituentů na tomto kruhu. Odstranění skupiny BOC za kyselých podmínek, například kyselinou trifluoroctovou, poskytuje anilin, který se může podrobit kondenzaci s uzavřením kruhu na esterové skupině, bud' při zahřívání nebo bez zahřívání za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová, s obdržením tetracyklických sloučenin VIII.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých η = 1 a m = 1 a R6a a R6to spolu tvoří karbonylovou skupinu, to jest sloučeniny IX, se připraví odstraněním N-benzylové skupiny VIII, buď katalytickou hydrogenací katalyzátorem palladium na uhlíku nebo hydroxid palladnatý na uhlíku, nebo reakcí s α-chlorethyl-chlorformiátem (ACE-C1) s následujícím varem pod zpětným chladičem v methanolu a poté N-alkylací sekundárního aminu příslušným RXI a příslušnou bází, jako je uhličitan draselný. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých n=lam=lave kterých Reaa R6t> jsou atomy vodíku, to jest sloučeniny XI, lze též připravit z VIII. Po odstranění N-benzylové skupiny, jak se zde popisuje, může následovat ochrana sekundárního aminu, například jako BOC karbamátu, ·· ···· ·« ·· ·« «<·« • · · ···· t · · • · ··· · · · · · · · • « φ « « · ··· · · · Φ ·« φφφ φφ ·· ·« ·· - 124 -reakcí s BOC Ο s obdržením X. Alternativně může X vznikout 2 přímo z VIII provedením katalytické hydrogenace na katalyzátoru hydroxid palladnatý na uhlíku za přítomnosti BOC^O. Redukce laktamové karbonylové skupiny redukčním prostředkem, jako je boran-tetrahydrofuranový komplex nebo DIBAL, s následující deprotekcí BOC a N-alkylací, jak se popisuje výše, poskytuje tetracyklické sloučeniny XI.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých n=lam=lave kterých je připojení kruhu v poloze cis, připravit podle popisu ve schématu 2. Aldehydy III připravené podle popisu ve schématu 1 lze kondenzovat dimet-hyl- nebo diethyl-malonátem za přítomnosti katalytického množství piperidinu nebo piperidin-henzoátu s odejmutím vody a s obdržením a,S-nenasyceného diesteru. Odstranění skupiny BOC za kyselých podmínek a následná kondenzace s uzavřením— kruhu, která nastává spontánně nebo působením tepla, poskytuje tricyklické sloučeniny XII. 1,3-Dipolární cykloadice tohoto substrátu s příslušně vytvořeným azomethinylidem, jak se popisuje ve schématu 1, poskytuje tetracyklické sloučeniny XIII s připojením kruhu v poloze cis. Dekarboxylaci lze uskutečnit bázickou hydrolýzou s následujícím zahříváním výsledné kyseliny, jako je var pod zpětným chladičem v dio-xanu, nebo zahříváním esteru XIII za kyselých podmínek s obdržením sloučeniny XIV, která uchovává připojení kruhu v poloze cis. Tetracyklické sloučeniny XIV lze převést na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém η = 1 a m = l, kde připojení kruhu je v poloze cis a R6 a R6a spolu tvoři karbony-lovou skupinu, to jest na sloučeniny XV, způsoby popsanými ve schématu 1. Podobně lze sloučeniny XIV převést na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n = l a m = 1, kde připojení kruhu je v poloze cis a substituenty RSa a RSto jsou atomy vodíku, to jest na sloučeniny XVII, způsoby popsanými • · • ·. • ··· ··· · « ve schématu 1.
Schéma 1
O
(V) 1) TFA 2) kyselina, izahřátí (-ROH)
kat. TFA, CH2O2 Ph 1) H2, Pd/C, (VII) R1 nebo ACE-C1, R9h Γ -N poté MeOH, reflux rV/L í I 1 H ^0 2) R1!, báze (IX)
(VIH) „ 1) H2, Pd/C, nebo ACE-C1, potéMeOH, reílux
2) B0C,O
BOC
1) BH3-THF 2) TFA 3) R’l, báze
R
(X) ·# · · ♦ 4 4 • r. 1 ♦ 9 · ♦ • ··· • o 4 · • 4 4 • • 4 t · 9 ··· • β 1 « • • • · • • · · • 4 • 4 44 ·· ··
- 126 -
Alternativní způsob přípravy tricyklických esterů XII se popisuje ve schématu 3. Kondenzace anilinů II trimethyl-nebo triethyl-methantrikarboxylátem za zvýšené teploty poskytuje tricyklické estery XVIII. Převedení hydroxylové skupiny na atom chloru lze provést oxychloridem fosforečným a triethylaminem za zvýšené teploty. Chlor lze redukovat s obdržením sloučenin XII, například zpracováním tributyl-stannumhydridem {viz W. P. Neumann, Synthesis, 1987, 665) . Sloučeniny XII lze poté převést na sloučeniny obecného vzorce I podle popisu ve schématu 2. - 127 - Schéma 2 • 9 *··· ·« • '4 ·«·» <* • Φ * • m · V • *· • • • • • · • • i» • » * « · • ··« Λ · • * • • • « • • • • • · ·»· ·» ·· • f ··
N-benzylglycin , (CH20)n zahf. nebo TMS'
N
J 'Ph <VI)
MeO kat. TFA,CH2C12
KOH, poté, zahř. (-C02) nebo 3N HCi/dioxan zahř. (-CO2)
1) H2, Pd/C, nebo ACE-C1, pot, MeOH, rcfiux 2) BOC20 1) H2, Pd/C, nebo ACE-CL pot, MeOH, reflux 2) R1!, báze
BOC
1) BH3-THF 2) TFA 3) R’l, báze
Schéma 3
(Π)
co2r 200-250 °C
R9 OH
co2r O (xvni)
2) nBu3SnH, AIBN R7 R
CO7R (XU) 1) POCl3, Et3N zahr.
Sloučeniny XIX lze použít při alternativním způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém η = 1 a m =, 1 jak popisuje schéma 4. Michaelova adice nukleofil-riích složek, jako je kyanidový ion nebo nitromethanový ani-on, na XII poskytuje sloučeniny XIX. Redukce primárního ámi nu katalytickou hydrogenací nebo v případě nitromethanového aduktu redukčními prostředky, jako je chlorid cínatý, může předcházet kondenzaci s uzavřením kruhu za podmínek zahřátí při kyselé katalýze nebo bez ní s obdržením tetracyklických bislaktamů (XX). Selektivní redukci méně bráněného sekundář ního laktamu lze uskutečnit boranem za řízených podmínek ne bo derivatizací sekundárního laktamu oxychloridem fosforečným nebo triethyloxonium-tetrafluorborátem s následující re dukcí natriumborohydridem. N-alkylace výsledného sekundární ho aminu, jak popisuje schéma 1, poskytuje sloučeniny IX. Alternativně lze XX vyčerpávajícím způsobem redukovat s použitím boranu nebo LAH a následně N-alkylovat podle popisu s obdržením sloučenin XI. KCN nebo ch3no2, báze r8\ R9 ííl Nuc .COjR 1) H2> Pd/C nebo SnCl2 R7-"" 2) zahřátí (-ROH) Ο
co2r (χπ) Η
(XIX) Nuc = CN, CH2N02 R1
1) BH3 nebo POCI3 poté NaBH4 2) R1!. báze 1) BH3neboLAH s2)R1I,báze R1
Sloučeniny XII lze též použít při alternativním způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém η = 1 a m = 1 a uzavření kruhu je v poloze cis, jak popisuje schéma 5. Chlorace XVIII. oxychloridem fosforečným poskytuje chlorovaný analog, který lze vytěsnit příslušnými nukleofil-ními prostředky, jako je kyanidový ion nebo nitromethanový anion s obdržením XXI. Katalytická hydrogenace a následná kondenzace s uzavřením kruhu poskytuje cis-kondenzovaný tet-racyklický bislaktam XXII, ve kterém je příslušná stereoche-mie určena adicí vodíku na dvojnou vazbu. Podle způsobů popsaných ve schématu 4 lze bislaktamy XXII převést na cis-kondenzované tetracyklické sloučeniny XV a XVII.
Schéma 5
Ry OH
Nuc = CN, CH2N02 1) BH3 nebo POCI3 poté NaBE, 2) R1!, báze C02R 1) H2, Pd/C; •q 2) zahř. (-ROH) R' R8\ fur -N fl ΓΗ R7^ γ'Ν' X) x^1 (XV)
(ΧΧΠ)
1) BH3 nebo LAH 2) R1!, báze
(ΧΥΠ)
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém η = 1 a m = 2 nebo vé kterém n=2am=lave kterém kondenzace kruhu je v poloze cis, lze připravit podle popisu v následujících schématech. Jak se popisuje ve schématu 6, XII lze podrobit [3+2] cykloadici s 2-[(trimethylsilyl)methyl]-2-propen-1-yl--acetátem XXIII za přítomnosti různých palladiových katalyzátorů, jako je (Ph3P)4Pd, (Ph3P)4Pd/dppe, Pd(OAc)2 a PPh3 nebo Pd(OAc)2 a P(OR)3 s obdržením cyklopentan-kondenzované sloučeniny s jednou exo-methylenovou skupinou [viz B. M. Trošt, a kol., J. Am. Chem. Soc., 105. 2315 (1983)]. Oxida-tivní štěpení exo-methylenového zbytku, například ozonem ne- - 131 • · bo oxidem osmičelým a jodistanem sodným, poskytuje tetracyk-lické cyklopentanony XXIV s připojením kruhu cis. Dekarboxy-laci lze uskutečnit podle popisu výše bázickou hydrolýzou s následujícím zahřátím, například při varu pod zpětným chladičem v dioxanu, s obdržením XXV. Rozšíření kruhu se zavedením dusíkaté skupiny lze provést několika způsoby. Například Schmidtův přesmyk [jak popisuje P. A. S. Smith, J. Am. Chem. Soc., 1984, 320] se uskuteční zpracováním karbony-lového derivátu XXV nitridem sodným a kyselinou methansulfo-novou s obdržením směsi bicyklických laktamů XXVI a XXVII. Alternativně lze tuto transformaci provést za podmínek Hoff-mannova přesmyku (viz například S. Y. Dike, a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383) počáteční tvorbou oximového derivátu XXV zpracováním hydroxylamin-hydrochloridem. Následný přesmyk na laktam se účinně uskuteční zahříváním v kyselině polyfosforečné s obdržením směsi laktamů XXVI a XXVII.
Schéma 6 R9
1)
TMS OAc (xxm)
Pd katal., rozp.. 60-100 °C o
(XXIV) KOH, zahř. (-H20) 2) ozon nebo 0s04, NaI04
NaN3, MeSOjH; nebo 1) NH2OH.HCl 2) PPA, zahř.
O H jV .N. R8\ NH R\ Í1 řH + rYj γη r7/ Ό r7/ X) u (XXVI)-----(XXVB) Převedení laktamů XXVI a XXVII na sloučeniny obecného vzorce I lze uskutečnit podle popisu ve schéjnatu 7. Jak popisuje schéma 4, selektivní redukce sekundárního laktamu XXVI nebo XXVII s následující N-alkylací vede k tetracyklic-kým sloučeninám XXVIII respektive XXX. Rovněž podle popisu ve schématu 4 poskytuje úplná redukce XXVI nebo XXVII s následující N-alkylací sloučeniny XXIX nebo XXXI.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých η = 1 a m = 2 nebo n=2am=la připojení kruhu je trans, připravit podle popisu ve schématu 8. E-olefin XXXII připravený podle popisu ve schématu 1 lze podrobit palladiem katalyzované [3+2] cykloadici 2-[(trimethylsi-lyl)methyl]-2-propen-1-yl-acetátem XXIII, jak popisuje schéma 6, s následným oxidativním štěpením na keton XXXIII, ve kterém se zachovává E-olefinové uspořádání v produktu s obdržením trans-cyklopentanonové stereochemie. Deprotekce BOC - 133 -
karbamátu za kyselých podmínek s následující kondenzací s uzavřením kruhu za podmínek zahřívání při kyselé katalýze nebo bez ní poskytuje tetracyklické sloučeniny XXXIV. Rozšíření kruhu se zavedením dusíkaté funkční skupiny lze uskutečnit několika způsoby, jak popisuje schéma 6. Například Schmidtův přesmyk se uskutečňuje zpracováním karbonylového derivátu XXXIV nitridem sodným a kyselinou methansulfonovou s obdržením směsi bicyklických laktamů XXXV a XXXVI. Alternativně lze tuto transformaci provést za podmínek Hoffmanno-va přesmyku tvorbou oximového derivátu XXXIV zpracováním hydroxylamin-hydrochloridem. Následující přesmyk na laktam se účinně uskuteční zahříváním v polyfosforečné kyselině s obdržením láktamů XXXV a XXXVI. Podle způsobů popsaných v dřívějších schématech lze XXXV a XXXVI převést na konečné sloučeniny XXXVII respektive XXXVIII, kde v závislosti na podmínkách redukce laktamu mohou R6a a Rst> být atomy vodíku nebo mohou spolu tvořit karbonylový zbytek.
Schéma 7 ·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · ♦····· · « ···· · t # · · t · - 1 Id • · · · · · ··· · · · · ·· · ·· · « · « · ·· ··· ·· ·· ·· ··
O
(XXXI)
o
Schéma 8
TFA poté zahřv rf" (-ROH)
1) ™s\^V/OAc (ΧΧΠΙ) Pd katal., rozp.. 60-100 °C
NaN3, MeSOjH; 2) ozon nebo Os04) NaI04
nebo 1) NH2OH HC1 2) PPA, zahř.
Aniliny II, které se používají jako výchozí látky pro sloučeniny obecného vzorce I, jsou snadno dostupné mnoha způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru přípravy organických sloučenin. Mnohé z výchozích anilinů II jsou též komerčně dostupné, zejména pokud jsou substituenty R7, Rs a R9 atomy vodíku, jako v případě 1,2,3,4-tetrahydrochino- 136 136 • · # • · ·♦·
• · · • · · ·♦♦ · · * • · * • ·· · linu (X = CH2). Některé způsoby, které lze použít pro přípravu anilinů II, se popisují v následujících schématech. Schéma 9 ukazuje způsoby přípravy anilinů II, ve kterých X je 0 nebo S. Snadno dostupné o-aminofenoly nebo thlofenoly XXXIX mohou být O- nebo S-alkylované bromacetátem za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo uhličitan draselný. Následné zahřátí poskytuje laktamy XL. Laktamy XL lze též připravit podobnými kroky s použitím analogických o-nitro-fenolů nebo thiofenolů jako výchozích látek a přidáním dalšího kroku redukce nitroskupiny po kroku 0- nebo S-alkylace. Laktamy XL lze snadno redukovat řadou redukčních prostředků, jako je boran, LAH, DIBAL atd. s obdržením anilinů II, ve kterých X je atom kyslíku nebo atom síry. Alternativně poskytuje zpracování α-halonitrobenzenů XLI 2-hydroxy- nebo 2-merkaptoacetáty XLII za přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin nebo uhličitan draselný" nitřoestery"XLIir.~R€T-dukce nitroskupiny řadou způsobů, například katalytickou hydrogenací na palladiovém katalyzátoru nebo zpracováním chloridem cínatým, poskytuje anilin, který buď samovolně nebo zahřátím poskytuje laktamy XL. Redukce laktamů, jak se popisuje, poté poskytuje aniliny II, ve kterých X je atom kyslíku nebo atom síry.
Schéma 9 - 177 - + · · ·# 4 • · · • · »9« • # 4 • · 4
π X = ο, s X = Ο, s
(XLI)
Schéma 10
XH (XXXIX)x=o, s NH7
no7 1) o HX báze (XLVI) (X = 0, S)
i) n2. Pd/c nebo SnClz NOz , R'" Ύ 'NH ύ rn ώ 2) zaliř. (-ROH) i J x^co2R3)BH3nebo x^ (XLVU) LAH (Π)x = och2, sch7 x = och2, sčh2
no7
(XLIX) x=och2, sch2
Pro přípravu anilinů II, ve kterých X je skupina OCH^ nebo SCH2, lze použít chemické reakce velice podobné těm, které se popisují ve schématu 10. o-Aminofenoly nebo thiofenoly XXXIX mohou být O- nebo S-alkylováné brompropio-nátem XLIV za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo uhličitan draselný. Následující zahřívání poskytuje sedmičlenné laktamy XLV. Laktamy XLV lze snadno redukovat řadou redukčních prostředků, jako je boran, LAH, DIBAL atd. s obdržením anilinů II, ve kterých X je 0CH2 nebo SCHs. Alternativně poskytuje zpracování α-halonitrobenzenů XLI 3-hydroxy nebo 3-merkaptopropionáty XLVI za přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin nebo uhličitan draselný, nitroestery XLVII. Redukce nitroskupiny řadou způsobů, například kataly-tickou hydrogenací na palladiovém katalyzátoru nebo zpracováním chloridem cínatým poskytuje anilin, který bud' samovolně nebo zahřátím poskytuje laktamy XLV. Redukce laktamů, jak se popisuje, poté poskytuje aniliny II, ve kterých X je OCHz nebo SCH2. Alternativně lze vytěsnit XLI alkoholem či thiolem XLVllI s obdržením XLIX. Redukce nitroskupiny s následující intramolekulární N-alkylací za působení bázických a/nebo tepelných podmínek poskytuje aniliny II, ve kterých X j e OCH nebo SGH .
Aniliny II, ve kterých X je CH20 nebo CH2S, lze připravit podle popisu ve schématu 11. o-Aminobenzylalkoholy a benzylthioly (L) lze obdržet způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, například benzylalkoholy se snadno získají redukcí příslušných derivátů antranilové kyseliny. O- nebo S-alkylace bromacetáty za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo kalium-terč-butoxid, poskytuje meziprodukt, který se může při zahřátí podrobit kondenzaci s uzavřením kruhu s obdržením sedmičlenných laktamů LI. Redukce laktamu, ·· .·· ♦ · • ·· · • · • • · • · • · • • · ··· • · • · • · · • · • • · · ··· • · t ♦ • · • • · • • · · · ·« ··· ·♦ ·· ·♦ ·· jak se popisuje výše, poskytuje aniliny II, ve kterých X je CH^O nebo CH_,S. Alternativně poskytuje radikální bromace o-nitrotoluenů Lil s následným vytěsněním hydroxy- nebo mer-kaptoacetátem XLII za bázických podmínek nitroestery Lili. Redukce nitroskupiny, kondenzace s uzavřením kruhu a redukce laktamu se může uskutečnit podle popisu v dřívějších schématech s obdržením anilinů II, ve kterých X je CHsO nebo CH2S.
Schéma 11
Alternativu způsobu popsaného ve schématech 9 až ll popisuje schéma 12. Estery LIV lze připravit způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, včetně některých ze způsobů popsaných ve schématech 9 až 11. Hydrolýza poskytuje ester, kyselinou, který při reakci za podmínek Friedelovy-Craftsor vy acylace (viz Ed. G. A. Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", J. Wiley and Sons, New York, 1964, díl 3, části 1 a 2 nebo Chem. Rev., 1955, 229 nebo G. A. Olah, "Friedel- - 140 - - 140 - ··«· ·* ·· ♦ · ···· • • • » • • • · • • • e· . • « ♦ • • ♦ ♦ • • • · · ··· • • • • ♦ ·« • ·* • · 4« • · -Crafts Chemistry", Wiley Interscience, New York, 1973, ohledně různých podmínek a způsobů), například silnými Lewi-sovými kyselinami (chlorid hlinitý, chlorid železitý atd.), poskytuje cyklické ketony LV. Zavedení dusíkaté funkční skupiny lze uskutečnit několika způsoby. Například Schmidtův přesmyk (jak popisuje P. A. S. Smith, J. Am. Chem. Soc., 1948, 320) se uskuteční zpracováním karbonylového derivátu LV nitridem sodným a kyselinou methansulfonovou s obdržením bicyklického laktamu LVI. Alternativně lze tuto transformaci provést za podmínek Hoffmanňova přesmyku (viz například S. Y. Dike, a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383) tvorbou oximového derivátu LV zpracováním hydroxylamin--hydrochloridem. Následný přesmyk na laktam se účinně uskuteční zahříváním v polyfosforečné kyselině s obdržením lak-tamu LVI, Redukci lakatamu LVI lze uskutečnit řadou redukčních prostředků, například boran-tetrahydrofuranovým komplexem, LAH a podobně s obdržením anilinových meziproduktů II.
Schéma 12
NaN3, MeS03H; nebo 1) nh2oh.hci 2) PPA, zahř. X = CH2> CEJCH;,, o,s och2, sCh2, ch2o, ch2s x=ch2, CH2CH2) 0,S och2> sch2) ch2o, ch2s
BH3 nebo LAH R9
x = ch2, ch2ch2, o, s och2, sch2, ch2o, ch2s x = ch2, ch2ch2, o,s och2> sch2, ch2o, ch2s Příprava anilinů II, ve kterých X je NRxo, CH2NRxo, NRxoCH2, CONH nebo NHCO je znázorněná ve schématu 13. N-Acylace snadno dostupných o-nitroanilinů LVU chlor-acetyl-chloridem LVIII za přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin, poskytuje amid. Redukce nitroskupiny a uzavření kruhu za bázických či tepelných podmínek poskytuje anilin II, ve kterém X je NHCO. o-Nitroaniliny LIX, které lze odvodit z N-alkylace LVII nebo vytěsněním o-fluor- nebo o-chlor-nitrobenzenu RxoNH2 lze N-acylovat LX, kde n" je 1 nebo 2. Redukce nitroskupiny a uzavření kruhu poskytuje amidy LXI. Redukce amidu boranem nebo LAH poté poskytuje aniliny II, ve kterých X je NRxoCH2 nebo NRxo. N-Alkylace aminoesteru lxiii benzylbromidem LXII poskytuje benzylaminový meziprodukt. Alternativně lze tento benzylaminový meziprodukt též obdržet redukční amínací příslušného o-nitrobenzaldehydu působením LXIII za přítomnosti kyseliny octové a zdroje hydridu, jako je natriumkyanoborohydrid nebo natrium-triacetoxyborohydrid. N-Alkylace působením RxoI a báze nebo redukční aminace poskytuje LXIV. Redukce nitroskupiny a uzavření kruhu poskytuje amid, který lze redukovat boranem nebo LAH s obdržením anilinu II, ve kterém X je CH2NRxo. N-Acylace aminu LXVI chloridem kyseliny LXV za přítomnosti báze, jako je triethylamin, poskytuje amid LXVII. Redukce nitroskupiny a uzavření kruhu poskytuje anilin II, ve kterém X je CONH. Příprava sloučenin obecného vzorce I s další růzností funkčních skupin aromatického kruhu A tetracyklické sloučeniny je znázorněná v následujících schématech. Jak ukazuje schéma 4, bromace sloučenin (LXVIII, Rs = H) {ve kterých R6a a RSto obecného vzorce I j sou atomy vodíku) při ochraně aminu, například chránícími skupinami Boc nebo CBZ, například působením NBS v dimethylformamidu, poskytuje Rs bromo-
- 143 • ··· • ·
Například biarylové spojování se uskuteční za podmínek Suzukiho spojování. Ohledně přehledu a hlavních odkazů na spojovací reakce katalyzované palladiem viz N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 2457. Jeden takový způsob zahrnuje zpracování arylbromidu LXIX arylboronovou kyselinou opatřenou funkční skupinou LXX za přítomnosti katalytických složek Pd(0), jako je Pd(PPh ) , Pd(PPh ) Cl , Pd(OAc) , Pd2(dba)3 a vhodného ligandu, jako je trifenylfosfin, trife-nylarsin atd. nebo jiného katalyzátoru Pd(0) a báze, jako je uhličitan sodný, uhličitan barnatý nebo triethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, toluen, tet-rahydrofuran, dimethoxyethan či podobně s obdržením biarylo-vých derivátů LXXI.
Schéma 14
(LXVin) (R8 = H, R6a,R6b = H)
katalyzátor Pd(0) Na2C03 nebo Ba(OH)2 rozp., 60-100 °C (R33)0-5~
B(OH)2 (LXX)
Alternativně umožňuje tvorba boronového esteru (to jest LXVIII, R8 = B(OR)2) z bromidového derivátu LXIX větší diversitu při následném spojování této boronové kyseliny s komerčně dostupnými haloaromatickými deriváty v podobném způsobu Suzukiho spojování, jak se popisuje výše, pro obdržení sloučenin LXXI. Jeden takový způsob ukazuje schéma 15. Zpracování bromidů LXIX palladiovým katalyzátorem, jako je Pd(PPh3)4 nebo Pd(PPh3)2C12 ve vhodné bázi, preferovanou bá zí je octan draselný, za přítomnosti diboronpinakolesteru LXXII poskytuje arylboronový ester LXXIII'. Tento boronový ester se může podrobit Suzukiho spojování přímo širokou řadou komerčně dostupných arylbromidů LXXIV za obvyklých Suzu kiho podmínek, jak popisuje schéma 13, s obdržením biarylo-vých sloučenin LXXI.
Schéma 15 R1
(LXIX)
katalyzátor Pd(0) KOAc rozp., 60-100 °C
(LXXII)
m 6b (LXXIII)
n, R
(LXXI)
katalyzátor Pd(0) Na2C03 nebo Ba(OH)2 rozp., 60-100 °C
Br (LXXIV)
Podobně biarylové spojování derivátů LXXV znázorňuje schéma 16. Ochrana aminové funkční skupiny se musí provést pokud R1 = H (viz Greene a kol. ohledně ochrany aminů) . To se snadno provede například zpracováním derivátů LXXV (BOC)20 ve vodném hydroxidu sodném a dioxanu. Následné Suzu-kiho spojování řadou arylboronových kyselin se provede podle popisu výše ve schématu 14 s obdržením biarylovych aduktů LXXVI. Tento způsob lze doporučit pro R-7, Rs a R9 bromid, jodid, trifláty a/nebo diazoderiváty (viz N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 2457, ohledně přehledu arylových spojování) .
Schéma 16
Π, \ R1 1) (B0C)20, vodný NaOH, R9 A N dioxan 8 1 HO/ ' R^rSfj P ) m H ^R6b 2) ArB(OH)2, katal. Pd(0) X^J I ^6a Na2C03 nebo Ba(OH); (LXXV) rozp., 60-100 °C
Ri, Re nebo R9 = Br, I, OTf, N2+ Ri = H
(LXXVI)
též pro R7, R8 R1 = BOC
Navíc existuje široké rozmezí způsobů pro tvorbu funkčních skupin haloaromatických, aryldiazoniových a aryltri-flátových sloučenin. Tyto způsoby jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru a popisují je například S. P. Stan-forth, Tetrahedron, 1998, 263, S. L. Buchwald a kol., J. Am. Chem. Soc., 1998, 9722, J. K. Stille a kol., J. Am. Chem. - 146 -
• · · ·· · · · · ·♦ e·· β· ·· ··
Soc., 1984, 7500. Mezi tyto způsoby patří biarylová spojování, alkylace, acylace, aminacé a amidace. Schopnost palladiem katalyzované funkcionalizace aromatických jader se hluboce zkoumala v posledním desetiletí. Znamenitý přehled v této oblasti podává J. Tsuji, "Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis", J. Wiley and Sons, New York, 1995.
Jeden takový příklad popisuje schéma 17, kde se aromatický kruh A obecného vzorce I substituuje arylaminoskupi-nou. Zpracování bromidu LXIX benzofenoniminem za přítomnosti katalyzátoru palladium (0), jako je Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 nebo Pd(PPh3)2Cl2 a vhodného ligandu, jako je BINAP nebo tri-fenylfosfin, a báze, jako je NaOtBu, ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, toluen, tetrahydrofuran, di-methoxyethan či podobně, poskytuje imin, ve kterém se dusík připojuje k aromatickému kruhu. Hydrolýza tohoto iminu, například hydroxylaminem a octanem sodným v methanolu, poskytuje anilin LXXVII. Tento anilin LXXVII lze zpracovat řadou komerčně dostupných arylbromidů LXXIV za přítomnosti palla^ diového katalyzátoru, jako je Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 nebo Pd{PPh3)2C12, a vhodného ligandu, jako je BINAP nebo trife-nylfosfin, a báze, jako je natrium-terc-butoxid, ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, toluen, tetrahydrofuran, dimethoxyethan či podobně, s obdržením biarylanilinu IiXXVI11. Analogicky schématu 16 lze chemické reakce popsané ve schématu 17 též použít na analogy LXIX, ve kterých skupiny R-7 nebo R9 jsou atom bromu, atom jodu, OTf atd., s obdržením analogů LXXVIII, ve kterých je arylaminoskupina v poloze R-7 nebo R9.
Schéma 17
- 147 ·· ···· • ·
(LXIX)
1) H2N=C(Ph); katal. Pd(0). ligand, báze.
rozp., 60-100 °C
2) NH20H HC1 NaOAc, MeOH
katal. Pd(0), ligand. báze. rozp., 60-100 °C (R33)0-5
Br (LXXIV)
Další příklad ukazuje schéma 18. Zpracování anilinu LXXVII příslušným benzaldehydem LXXIX za přítomnosti vhodného redukčního prostředku, jako je natriumtriacetoxyborohyd-rid nebo natriumkyanoborohydrid a za obecně mírně kyselých podmínek, jako je tomu za přítomnosti kyseliny octové, ve vhodném rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan, tetrahydro-furan, methanol nebo acetonitril, poskytuje benzylaminové analogy LXXX. Alternativní způsob přípravy benzylaminů LXXX nebo qí-substituovaných benzylaminů LXXXII vychází z bromidů LXIX. Zpracování bromidu LXIX benzylaminy L, které mohou být chirální, pokud R10 je příslušná skupina, jako je alkylová skupina, za přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 nebo Pd(PPh3)2C12, a vhodného ligandu, jako je BINAP nebo trifenylfosfin, a báze, jako je natrium--terc-butoxid nebo uhličitan sodný, za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je dimethylformamid, toluen, tetrahydro-furan, dimethoxyethan či podobně, poskytuje benzylaminy •· φφφφ φφ ····
φ φ φ φ φ φφ φφ φφ ΦΦ Φ Φ Φ · · • · Μ· Φ · • · · · · · • · · ♦ · • ο οβο Φ · LXXXII. Analogicky předchozím schématům lze chemické reakce popsané ve schématu 18 též použít pro analogy LXXVII nebo LXIX, ve kterých skupiny R7 nebo R9 jsou aminoskupina, atom bromu, atom jodu, OTf atd., s obdržením analogů LXXX nebo LXXXII, ve kterých je benzylaminoskupina v poloze R7 nebo R9.
Schéma 18
(LXIX) ligand, báze rozp., 60-100 °C (LXXXII)
Další příklad ukazuje schéma 19. Zpracování bromidů LXIX příslušným benzylzinečnatým prostředkem LXXXIII, který lze obdržet z odpovídajícího benzylhalidu za přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)Cl nebo Pd2 (dba) , a za přítomnosti nebo bez přítomnosti měďné soli poskytuje deriváty LXXXIV, ve kterých R8 je benzylová skupina (viz P. Knochel a kol., Chem. Rev., 93, 2117, - 149 - - 149 - «9 99·· ·· «««· ·· 9 9 9 · · · 9 · 9 · • · ··· · · · 9 · · · • · · 9 9 9 99· 9 · · · • 9 9 ·· · · 9 9 9 ·· ··· 99 ·· ·· ·· (1993) a A. Weichert a kol., Syn. Lett. 1996, 473) . Tyto chemické reakce lze též rozšířit tak, aby zahrnovaly různá alkylzinečnatá a cykloalkylzinečnatá činidla, která lze obdržet z odpovídajících alkylhalidů a cykloalkylhalidů. Analogicky předchozím schématům lze též použít chemické reakce popsané ve schématu 19 pro analogy LXIX, ve kterých skupiny R7 nebo R® jsou atom bromu, atom jodu, OTf atd., s obdržením analogů LXXXIV, ve kterých je benzylová nebo alkylová nebo cykloalkylová skupina v poloze R7 nebo R®.
Schéma 19
E (LXXXIII)
Další příklad ukazuje schéma 20. Sloučeniny LXIX, ve kterých je X atom bromu nebo přednostně atom jodu, lze zpracovat různými fenoly LXXXV za přítomnosti báze, jako je uhličitan česný a měďného katalyzátoru, jako je CuPFs(CH3CN) za zvýšené teploty s obdržením biaryletherů LXXXVI (viz J. S. Sawyer, Tetrahedron, 56, 5045 (2000). Analogicky předchozím schématům lze též použít chemické reakce popsané ve schématu 20 pro analogy LXIX, ve kterých skupiny R7 nebo R8 jsou atom bromu, atom jodu, OTf atd., s obdržením analogů LXXXVI. ve kterých je aryloxyskupina v poloze R7 nebo R®. - 150 - - 150 - ·« ···♦ ·· «#·· ·* ** • « · · · · · ♦ · · • · ··· β ♦ · · · · ♦
• ♦ β * » *·«··· · I ·· · · · · · * · · ·· ·*· ·· ♦ · ·· ··
Schéma 20
(LXXXV)
Sloučeniny obecného vzorce I se substituovanými postranními řetězci R11- lze připravit podle popisu ve schématu 21. Alkylace derivátů (X, )—hal oaTky 1 e sterem,-jako—j e - CICH^CCH^) C02Me, za přítomnosti jodidu sodného nebo jodidu draselného a báze, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný či podobně, v dioxanu nebo tětrahydrofuranu nebo jiném takovém rozpouštědle za zahřívání (viz R. A. Glennon a kol., Med. Chem. Res., 1996, 197) poskytuje R1 alkylováné estery. Následná tvorba aktivovaných amidů LXXXVII se uskuteční zpracováním esteru N,O-dimethylhydroxylamin-hydrochloridem a některou LewisOvou kyselinou, jako je trimethylaluminium nebo triethylaluminium v toluenu (viz například J. M. C. Go-lec a kol., Tetrahedron, 1994, 809), při teplotě 0 °C. Zpracování amidu LXXXVII řadou organokovóvých činidel, jako jsou Grignardova činidla RlaMgBr, alkyl- a aryllithiová činidla, atd. (viz Μ. P. Sibi a kol., Tetrahedron Lett., 1992, 1941 a obecněji H. O. House, Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, lne., Menlo Park, CA., 1972) ve vhodném rozpouštědle, jako je tětrahydrofuran, ether atd. při nízkých teplotách poskytuje substituované ketony LXXXVIII. - 151 - «? 9999 9 · 9 • 9 9 9 9· 9 9 9 9 999 • 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 • 9 999 99 99 99 9«
Schéma 21
η, . R1
R9 AN r8 Ϊ h) m 1) C1CH2(CH2)PC02: - R7^y^N'T'6R6b 2) MeNHOMe' HC1
AlMe3,PhMe (I) (R1 = H)
společně představují S, lze připravit podle popisu ve schématu 22. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Rea a Rék>. společně představují 0, se zpracují Lawesonovým činidlem nebo sulfidem fosforečným s obdržením thiolaktamů I, ve kterých RSa a RSto spolu tvoří S.
Schéma 22
- 152 - 152 ··· « #
t » · · ·
> · I » · « ·· ···
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X je S (O) , S(0)nCH2 a CH2S(0)n se připraví podle schématu 23. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X = S, SCH a CH S lze snadno oxidovat řadou oxidačních prostředků, jako je MCPBA, oxon a jodistan sodný. V závislosti na počtu ekvivalentů oxidačního činidla lze též reakci pozměňovat s obdržením sloučenin I, ve kterých X je S(0)n, S(0)nCH2 a CH3S(0)n, kde n = i (sulfoxid) nebo n = 2 (sulfon).
Schéma 23
(I) (X = S, SCH2, CH2S) (I) (Χ = 8(0)η,8(Ο)η(:Η2> CH2S(0)n)
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R6a je C alkylová skupina a Η613 je atom vodíku, lze připravit podle schématu 24. Zpracování sloučeniny I, ve které Rea a RSto spolu tvoří karbonylovou skupinu, příslušným alkylceritým činidlem, které se připraví in šitu z odpovídajícího alkyl-lithiového činidla nebo příslušného alkylového Grignardova činidla, s následující redukcí meziproduktu za kyselých podmínek borohydridovým činidlem, jako je natrium-borohydrid, poskytuje sloučeniny i, ve kterých R6a je C alkylová skupina a RSto je atom vodíku (viz S. Nukui a kol., J. Org.
Chem., 1995, 60, 398 a J. Aube a kol., Heterocycles, 35., - 153 • · · ·
• ·« ··« : • ·
1141 (1993)). Alternativně zpracování I, kde RSaa R6to spolu představují karbonylovou skupinu, příslušným dialkyltitano-cenem (viz N. A. Petasis a kol., Tetrahedron Lett., 36. 2393 (1995) a citace v této práci) poskytují aminoolefin, který lze redukovat natriumborohydridem za kyselých podmínek s obdržením sloučenin I, ve kterých R6^ je C 4 alkylová skupina a R613 je atom vodíku.
Schéma 24
Příklady provedení vynálezu
Podrobné způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I se znázorňují následujícími příklady. Je však třeba si uvědomit, že se tento vynález neomezuje na konkrétní podrobnosti těchto příkladů. Tyto příklady mají znázorňovat obsah tohoto vynálezu, ale nezamýšlejí se tak, že by tento jeho obsah omezovaly. • f - 154 Příklad 1
Hydrochlorid (±)-trans-10-benzyl-5,6,9,10,11,lla-hexa-hydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-8(8aH) -onu /—Ph
Část A terc-Butyl-3,4-dihydro-l(2H)-chinolinkarboxylát K roztoku 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (20,0 g, 0,15 mol) ve 300 ml methylenchloridu se při teplotě okolí přidá di-terc-butyl-dikarbonát (36,0 g, 0,165 mol) a triethylamin (23,0 ml, 0,165 mol) . Výsledná směs se míchá při teplotě 42 °C po dobu 24 h. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu okolí a methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu, promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (eluce směsí hexan/-ethyl-acetát 8:1) s obdržením 25,4 g (72 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě olejovité kapaliny.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,66 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,75-3,71 (m, 2H), • •Μ • · · • ··'«·· * · ·» - 155 2,78 {zdáni, t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,94 (zdáni, kvintet, 2H, J = 6,0 Hz) , 1,54 (s, 9H) .
Část B terc-Butyl-8-formyl-3,4-dihydro-l (2H) -chinolinkarboxylát K roztoku terc-butyl-3,4-dihydro-l(2H)-chinolin-karboxylátu (10,3 g, 44,1 mmol) ve 200 ml diethyletheru se při teplotě -78 PC přidá Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiamin (7,98 ml, 52,9 mmol) a poté sek-butyllithium (40,7 ml 1,3 M roztoku v cyklohexanu, 52,9 mmol) po kapkách z dělící nálevky, Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1 h a v průběhu tohoto času se tvoří sraženina. Po kapkách se přidává N,N-dimethylformamid (5,1 ml, 66,1 mmol)) v 10 ml diethyletheru a výsledná směs se míchá při teplotě -78 ^“po^HoBií ~~ l h a v průběhu tohoto času sraženina z velké části vymizí. Reakce se ukončí přídavkem 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se zředí vodou a ethyl-acetátem. Organické podíly se promyjí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovu chormatografií (eluce směsí hexan/ethyl-acetát 5:1) s obdržením 5,7 g (50 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CDC13) δ 9,98 (široký s, 1H) , 7,7.2 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,34 (d, 1H, J = = 6,9 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,50-4,30 (velmi široký m, 1H), 3,30-3,10 (velmi široký m, 1H), 2,86 (zdáni, t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,06-1,95 (širokým, 2H), 1,44 (široký s, 9H). terc-Butyl-8-[(1E) -3-ethoxy-3-oxo-l-propenyl] -3,4-dihydro--1(2H)-chinolinkarboxylát
Hydrid sodný (0,50 g 60% disperze v minerálním oleji 12,6 mmol) se promyje 10 ml hexanu a suspenduje ve 30 ml tetrahydrofuranu. K této suspenzi se přidá triethyl-fosfono acetát (2,52 ml, 12,6 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 30 min a v průběhu tohoto času se dosáhne homogenizace roztoku. K tomuto roztoku se přidá terc-butyl-8-formyl-3,4-dihydro-l (2H) -chinolinkarboxylát (3,0 g, 11,5 mmol) v 10 ml tetrahydrof uranu a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 h. Reakční směs se zře dí vodou a extrahuje ethyl-acetátem. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují vrstvou silikagelu a odpaří ve vakuu s obdržením 3,7 g (97 %) sloučeniny podle nadpisu, která se použije bez purifikace.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13) δ 7,74 (d, 1H, J - 16,1 Hz), 7,51-7,48 (m, 1H) , 7,21-7,11 (m, 2H), 6,42 (d, 1H, J =16,1 Hz), 4,50-4,35 (širokým, 1H), 4,27 (dq, 2H, J = 7,2, 2,4 Hz), 3,15-3,00 (široký s, 1H), 2,79-2,74 (m, 2H) , 2,22-2,10 (široký m, 1H), 1, 89-1,78 (široký s, 1H) , 1,39 (široký s, 9H) , 1,33 (t, 3.H) .
Část D (±) -trans-terc-Butyl-8- [l-benzyl-4- (ethoxykarbonyl) --3-pyrrolidinyl] -3,4-dihydro-l (2H) -chinolinkarboxylát • ·· · • ·· · » · ·»· » · « I » 1 • » · · « • · · · · · i
• · · · I ·'# ·· ·· K roztoku terc-butyl-8-[(1E)-3-ethoxy-3-oxo-l--propenyl] -3,4-dihydro-l (2H) chinolinkarboxylátu (2,55 g, 7,7 mmol) v 50 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá N- (methoxymethyl) -N- (trimethylsilylmethyl)benzylamin (4,6 g, 19,3 mmol) a kyselina trifluoroctová (0,24 ml, 3,1 mmol) . Chladicí lázeň se odstraní a roztok se ponechá míchat při teplotě okolí po dobu 24 h. Methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromato-grafií (eluce směsí hexan/ethyl-acetát 5:1) s obdržením 3,0 g (83 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě olej ovité látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 465,3 (M+H)*.
Část E
Hydrochlorid (±)-trans-1.0-benzyl-5,6,9,10,11, lla-hexa-hydro-4H-pyrido [3,2,1-ij ] pyrrolo [3,4-c] chinolin-8 (8aH) -onu K roztoku (+)-trans-10-terc-butyl-8-[l-benzyl-4-- (ethoxykarbonyl) -3-pyrrolidinyl] -3,4-dihydro-l (2H) -chinolinkarboxylátu (0,40 g, 0,86 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se přidá 5 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se ponechá míchat při teplotě místnosti po dobu 2 h a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme ethyl-acetátem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličtanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením 0,30 g olej ovité kapaliny. Tento zbytek (0,30 g, 0,82 mmol) se rozpustí ve 20 ml absolutního ethano-lu a poté se přidá monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (173 mg, 0,91 mmol) a roztok se míchá při teplotě 80 °C po dobu 1 h. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, zředí ethyl-acetátem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením 0,22 g olej ovité kapaliny. Podíl této látky (35 mg, 0,11 mmol) se rozpustí v 5 ml etheru a poté se přidá 2M roztok kyseliny chlorovodíkové v étheru (0,055 ml, 0,11 mmol). Z roztoku se vysráží tuhá látka. Rozpouštědlo se dekantuje a tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením 30 mg (77 %) sloučeniny podle nadpisu příkladu 1 ve formě bělavého prášku.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (dg-dmso) δ 11,8-11,6 (širokým, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,47-7,44 (m, 3H), 7,13-7,09 (m, 1H) , 6,99-6,94 (m, 2H), 4,57-4,43 (m, 2H), 4,23-4,15 (m, 1H) , 3,95-3,88 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 2H) , 3,40-3,23 (m, 4H) , 2,80-2,68 (m, 2H), 1,86-1,81 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)^ 319,3 (M+H)*. Příklad 2 bis-Hydrochlorid (±)-trans-10-benzyl-5,6,8,8a, 9,10,ll, 11a--oktahydro-4H-pyrido [3,2,1-ij ] pyrrolo[3,'4-cJ chinolinu y—Ph
K roztoku (±)-trans-10-benzyl-5,6,9,10,11,lla- _ 1 co _ - -J_ -hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-8(8aH)--onu z příkladu 1, část E, (120 mg, 0,38 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá boran-tetrahydrofuranový komplex (1,13 ml 1,0 M roztoku boranu v tetrahydrofuranu, 1,13 mmol) a výsledný roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 24 h.. Reakce se ukončí přídavkem 10 ml methanolu a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec s reverzními fázemi C18, eluce při gradientu voda/acetonitrii za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluoroctové). Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří a rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Zbytek (45 mg, 0,15 mmol) se rozpustí v etheru a přidá se 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,15 ml, 0,30 mmol). Rozpouštědlo se dekantuje a zbývající tuhá látka se trituruje dvakrát s etherem a promyje ve vakuu s obdržením 20 mg (36 %) sloučeniny podle nadpisu příkladu 2 ve formě bělavého prášku.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)'*' 305,3 (M+H)*. Příklad 3
Hydrpchlorid (±)-trans-5,6,9,10,11,lla-hexahydro-4H--pyrido(3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-8(8aH)-onu
H
·· > · ♦ · · ( ► · · · · . • · ·«· · é · » · · . . ·· ·( ·· - 160 - K roztoku (±)-trans-10-benzyl-5,6,9,10,11,11a--hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-8(8aH)--onu z příkladu 1, část E, (1,2 g, 3,8 mmol) ve 20 ml toluenu se přidá 1-chlorethyl-chlorformiát (0,81 ml, 7,53 mmol) a výsledný roztok se míchá při teplotě 110 °C po dobu 3 h. Reakční směs se ochladí a toluen se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 20 ml methanolu a míchá při teplotě 65 °C po dobu 1 h. Reakční směs se ochladí a methanol se odpaří za sníženého tlaku. Podíl zbytku (50 mg, 0,19 mol) se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší chloridem draselným a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru a přidá se 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,095 ml, 0,19 mmol). Rozpouštědlo se dekantuje a zbývající tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením 25 mg (50 %) sloučeniny podle nadpisu příkladu 3 ve formě bělavého prášku.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 270,3 (M+H+CH3CN)*. Příklad 4 bis-Hydrochlorid (±)-trans-5,6,8,8a,9,10,11,lla-hexahydro--4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu
H
Část A í • t ·*%· y · * * · ··· · • ^ · ·· ··· • · ·'· ·· • • · • · • • · • · • • ·· · • · » • • • · • ·:· ·'· (±) -trans-terc-Butyl-8-oxo-5,6,8a, 9,11, lla-hexahydro-4H--pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát K roztoku hydrochloridu (±)-trans-5,6,9,11,lla-hexa-hydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-C]chinolin-8(8aH)-onu, (0,51 g, 1,92 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se přidá di-terc-butyl-dikarbonát (0,50 g, 2,3 mmol) a triethylamin (0,59 ml, 4,2 mmol). Výsledná směs se ponechá míchat při teplotě okolí po dobu 4 h a methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu, promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením 0,62 g (98 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě olejovité kapaliny, která se použije bez purifikace.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) δ 7,07 (d, 1H) , 6 ,97 (t, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 4,42- 4,36 (m, 1H) , 4,15 -4, 05 (m, 1H) , - 3, 90-3,00 (m, 1H) , 3,57 -3,39 (m, . 3H) , 3,25 -3, 15 (m, 1H) , , 2, 84-2,70 (m, 3H) , 1,95 (zdáni. kvintet, 2H) , 1, 52 (s, 9H) .
Část B (±)-trans-terč-Butyl-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H--pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát K roztoku (±)-trans-terc-butyl-8-oxo-5,6,8a,9,ll,lla--hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)--karboxylátu (0,62 g, 1,89 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá boran-tetrahydrofuranový komplex (9,4 ml 1,0 M roztoku boranu v tetrahydrofuranu, 9,4 mmol) a výsledný roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 24 h. Přidá se 10 ml met- ·-,..... 4 1 '4 - 162 - hanolu a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu, promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením 0,5 g (85 %) sloučeniny podle nadpisu, která se použije bez purifikace.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)·" 315,3 (M+H)"*·.
Část C bis-Hydrochlorid (±)-trans-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro--4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu K r02t0]<:;u ( + )-trans-terc-butyl-5,6,8a, 9,11,11a--hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c] chinolin-10(8H)--karboxylátu (240 mg, 0,76 mmol) v 6 ml methylenchloridu se přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 h a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu s obdržením 160 mg (98 %) olej ovité kapaliny. Podíl tohoto zbytku (80 mg, 0,37 mmol) se rozpustí I v l ml absolutního ethanolu a 5 ml etheru a poté se přidá I 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,37 ml, 0,75 $ K. mmol) a z roztoku se vy sráží tuhá látka. Rozpouštědla se de- ’ kantují a tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením 50 mg (47 %) sloučeniny podle nadpisu příkladu 4 ve formě bělavého prášku.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (d6-dmSO) δ ·· ···· ·· 4 • · · • · »·« • · · • · ♦ • · · • · • • β ♦ · ♦ ·· ··
- 163 9,4 (široký S, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,38 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,55-3,45 (m, 1H) , 3,38-3,10 (m, 5H) , 3,02-2,92 '(m, 1H) , 2,90-2,75 (m, 2H) , 2,66-2,60 (τη, 2H) , 2,08-1,98 (m, 1H) , 1,92-1, 83 (m, 1H) , 1,81-1,72 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 215,4 (M+H)*. Příklad 5
Hydrochlorid (±)-trans-10-methyl-5,6,9,10,11,lla-hexahydro--4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-8(8aH)-onu
Me /
K roztoku (±)-trans-5,6,9,10,11,lla-hexahydro-4H--pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-8(8aH)-onu, hydro-chloridu z příkladu 3, (200 mg, 0,76 mmol) v 5 ml 1,2- -dichlormethanu se přidá 37% vodný roztok formaldehydu (0,065 ml, 0,76 mmol) a natrium-triacetoxyborohydrid (260 mg, 1,22 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu lha poté se přidá voda. Směs se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Podíl zbytku (50 mg, 0,21 mmol) se rozpustí v 1 ml ethanolu a 5 ml etheru a poté se přidá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,105 ml, 0,21 mmol). Z roztoku se vysráží tuhá látka. Rozpouštědla se dekantují a tuhá látka se trituruje dvakrát et- • * % · ·· • · ·· 999 9 • •9 ♦ · • · # · • · « · « '♦ é • e • • · · • · • · a m • 9 9 9 9 9 9 9 9 _ Λ CA - XVJ1 herem a vysuší ve vakuu s obdržením 25 mg (43 %) sloučeniny podle nadpisu příkladu 5 ve formě bělavé práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (d6-dmso) δ 7,12 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,99 (t, 1H, J =7,3 Hz), 6,97-6,90 (m, 1H) , 4,25-4,12 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 3H) , 2,97-2,90 (m, 3H), 22,81-2,70 (m, 3H), 1,88-1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"- 243,4 (M+H)*. Příklad 6 bis-Hydrochlorid ( + )-trans-10-methyl-5,6,8,8a,9,10,11,11a--oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu
Me
2 HC1 K roztoku (±)-trans-5,6,8,8a,9,10,ll,lla-oktahydro--4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu z příkladu 4 (95 mg, 0,44 mmol) v 5 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 37% vodný roztok formaldehydu (0,043 ml, 0,53 mmol), natrium-triacet-oxyborohydrid (168 mg, 0,79 mmol) a ledová kyselina octová (0,027 ml, 0,48 mmol). výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu lha poté se reakce ukončí přidáním vody.
Směs se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným - 165 - 165 ♦ · ·· • · · Ψ • · * I • · \··· r· 99 999 9 9 9 9 9 9 9 . ·*·· W 9 ''· « · ··· • ♦ ♦ '9 · · ·♦ ♦·♦ a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 1 ml ethanolu a 5 ml etheru a poté se přidá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,44 ml, 0,88 mmol). Z roztoku se vysráží tuhá látka. Rozpouštědla se dekantují a tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením 35 mg (27 %) sloučeniny podle nadpisu příkladu 6 ve formě bělavé práškoví té látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (d6-dmso) δ 11,22 (široký s, 1H) , 6,76 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,57 .(dá, 1H, J = 7,3, 12,5 Hz), 6,38 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,17-4,08 (m, 1H), 3,81-3,72 (m, 1H) , 3,68-3,60 (m, 1H), 3,42-3,18 (m, 5H) , 2,98-2,80 (m, 4H) , 2,66-2,60 (m, 2H) , 2,10-1,98 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS jCES')-*-^2"2'9T^ (M+Η)""^. Příklad 7 bis-Hydrochlorid (+)-trans-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)-fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolinu
2HC1
Část A ( + ) -trans-terc-Butyl-5,6,8a,9,10,11,lla-hexahydro-4H- -pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát K roztoku (±)-trans-terc-butyl-5,6,8a,9,11,11a--hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)--karboxylátu z příkladu 4, část B (220 mg, 0,70 mmol) v 5 ml N,N-dimethylformamidu při teplotě -20 °C se přidá N-brom-sukcinimid (137 mg, 0,77 mmol). Výsledný roztok se ponechá míchat při teplotě -20 °C po dobu lha poté se zředí ethyl-acetátem. Organické podíly se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují vrstvou silikagelu a odpaří ve vakuu s obdržením 150 mg (56 %) sloučeniny podle nadpisu, která se použije bez purifikace. Část B (±) -trans-terc-Butyl-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)fenyl]--5,6,8a,9,10,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát K roztoku (±)-trans-terc-butyl-2-brom-5,6,8a,9, -11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--10(8H)-karboxylátu (150 mg, 0,38 mmol) v 8 ml 1,2-dimetho-xyethanu a 2 ml vody se přidá 4-methoxy-2-(trifluormethyl)-fenylboronová kyselina (125 mg, 0,57 mmol) a oktahydrát hydroxidu barnatého (240 mg, 0,76 mmol). Směs se zbaví kyslíku proudem dusíku v průběhu 15 min a poté se přidá tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (0) (22 mg, 0,19 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 2 h. Směs se ponechá ochladit, zředí se ethyl-acetátem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří ve vakuu s obdržením 160 mg (86 - 167 .·· ·**· · · ·· .· · ♦·· '· · · Μ • · e ♦ ♦ ·«« "·· ♦ f ♦ · .· # * · • · ♦·· % % ě · • · · ·
·'» %) sloučeniny podle nadpisu, která se použije bez purifika-ce.'
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 511,3 (M+H+Na).
Část C bis-Hydrochlorid (±)-trans-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)-fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]ohinolinu K roztoku (±)-trans-terc-butyl-2-[4-methoxy-2--{trifluormethyl)fenyl]-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H--pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylátu (160 mg, 0,33 mmol) v 5 ml methylenchloridu se přidá 1 ml —kyseliny tr-i-fl-uoroctové-—Směs se ponechá mí-Ghat-při-teplotš-okolí po dobu 2 h a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se puri-fikuje preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromátogra-fií (sloupec s reverzními fázemi C18, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluorocto-vé). Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří a rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Zbytek (30 mg, 0,077 mmol) se rozpustí v ethanolu a etheru a přidá se 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,077 ml, 0,15 mmol). Rozpouštědlo se dekantuje a zbývající tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením 20 mg (57 %) sloučeniny -podle nadpisu příkladu 7 ve formě bělavého prášku.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (d6-dmso) δ 9,40 (široký s, 2H), 7,29-7,18 (m, 3H) , 6,71 (s, 1H) , 6,58 (S, 1H) , 3,82 (s, 3H), 3,57-3,49 (m, 1H) , 3,40-3,18 (m, 5H),
··. ·%·· ψ · !· • .· <·
2,93-2,80 (m, 3Η) , 2,70-2,62 (m, 2Η), 2,16-2,06 (m, 1Η) , 1,95-1,88 (m, 1Η), 1,85-1,78 (m, ÍH).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)'*' 389,2 (M+H)*. Příklad 8
Hydrochlorid (±)-cis-lO-benzyl-5,6,9,10,11,lla-hexahydro--4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-8(8aH)-onu
HC1 Část A terc-Butyl-8-[(12)-3-methoxý-3-oxo-l-propenyl] -3,4-dihydro--1(2H)~chinolinkarboxylát K roztoku 18-crown-6 (7,6 g, 28,7 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá bis(2,2,2--trifluorethyl)-(methoxykarbonylmethyl)fosfonát (2,0 g, 6,31 mmol). Po kapkách se v průběhu 15 min přidává kalium-bis(trimethylsilyl)amid (12,6 ml 0,5 M roztoku v toluenu, 6,31 mmol) a směs se míchá dalších 30 min při teplotě -78 °C. Poté se přidá terc-butyl-8-formyl-3,4--dihydro-1(2H)-chinolinkarboxylát z příkladu 1, část B, (1,5 g, 5,74 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu a výsledná zakalená směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1 h. Reakce se ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, směs se zředí ethyl-acetátem, promyje nasyceným roztokem 169 '♦· té«· • té • · ··· • · · • · · t1· ♦·· '·'· ·· • · /'· · • · '· · • · ♦·· ♦ · · ·· <·♦ • t » • · »i · t *· chloridu sodného, -vysuší síranem hořečnatýtn, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (eluce směsí hexan/ethyl-acetát 6:1) s obdržením 1,7 g (93 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13) δ 7,42-7,36 (m, 1H) , 7,12-7,08 (m, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 5,89 (d, 1Ή, J = 12,0 Hz), 4,37-4,22 (širokým, 1H), 4,14 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,10-2,98 (široký s, 1H), 2,79--2,70 (m, 2H), 2,18-2,05 (širokým, 1H), 1,95-1,88 (široký S, 1H) , 1,42 (široký s, 9H), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Část B (+)-cis-terc-Butyl-8-[l-benzyl-4-(methoxykarbonyl)--3-pyrrolidinyl]-3,4-dihydro-l(2H)-chinolinkarboxylát
Způsobem popsaným v příkladu 1, část D, se terc--butyl-8-[(1Z)-3-methoxy-3-oxo-l-propenyl]-3,4-dihydro--1(2H)-chinolinkarboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie LRSM (ES)-" 451,3 (M+H) *.
Část C
Hydrochlorid (±)-cis-10-benzyl-5,6,9,10,11,lla-hexahydro--4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo f3,4-c]chinolin-8(8aH)-onu K roztoku (+)-cis-terc-butyl-8-[l-benzyl-4-(methoxykarbonyl) -3-pyrrolidinyl]-3,4-dihydro-l(2H)-chinolinkar-boxylátu (0,90 g, 2,00 mmol) ve 30 ml methylenchloridu se » ·’<· '· ·««· • ♦ · · ♦ · • • ·*· ♦ « t ·· • • • .· ♦ • ··· • • • « · • • · M·» -i- / ν/ přidá 10 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se ponechá míchat při teplotě okolí po dobu 2 h a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme ethyl-acetátem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením 0,67 g olejovité kapaliny.. Podíl této látky (50 mg, 0,16 mmol) se rozpustí v 5 ml etheru a přidá se 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,08 ml, 0,16 mmol). Z roztoku se sráží tuhá látka. Rozpouštědlo se děkan-tuje a tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením 53 mg (55 %) sloučeniny podle nadpisu příkladu 8 ve formě bělavého prášku.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (d6-dmso) δ 7,60-7, 54 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,15-7,05 (m, 2H), 7,00-6, 91 (m, 1H), 4,45-4,23 (m, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,90-3, 75 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 2H) , 3,58-3,45 (m, 2H), 3,11-3, 03 (m, 1H), 2,80-2,72 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"" 319,2 (M+H) . Příklad 9 bis-Hydrochlorid (±)-cis-10-benzyl-5,6,8,8a,9,10,11,11a--oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu y—Ph
- 171 - 171 • 44*4 *> ♦ · 4· 4 4 <4 « 4 • 4« 4 4 4 4 4 4 «4 4 * 4 4 4 4 4 4 44 ·· 44 4* 444·
«« 4*
Způsoby popsanými v příkladu 2 se (±)-cis-10-benzyl--5,6,9,10,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4--c]chinolin-8(8aH)-on z příkladu 8, část C, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 9 ve formě bělavé práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance NMR (d6-dmso) δ 7,43-7,38 (m, 2H), 7, 34-7,28 (m, 3H), 6,85-6,73 (m, 2H) , 6,65-6,57 (m, 1H) , 4, 07 (široký s, ;2H) , 3,98 (S, 2H) / 3,72-3,63 (m, 1H), 3, 28-3,19 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, 3H) , 2,84-2,78 (m, 1H), 2» 70-2,62 (m, 2H), 2,61-2,55 (m, 1H) , 1,93-1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"*· 305,3 (M+H)"'. Příklad 10
Hydrochlorid (±)-cis-5,6,9,10,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-13,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-8(8aH)-onu H /
HC1
K roztoku (±)-cis-lO-benzyl-5,6,9,10,ll,lla-hexa-hydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-8(8aH) -onu z příkladu 8, část C, (170 mg, 0,53 mmol) ve 20 ml toluenu se přidá 1-chlorethyl-chlorformiát (0,12 ml, 1,07 mmol) a výsledný roztok se míchá při teplotě 110 °C po dobu 3 h, Re-akční směs se ochladí a toluen se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 20 ml methanolu a míchá se při teplotě 65 °C
·· «9 ·«· » • • · * % • · 9 e 9· · é 9· • · · · 9· 99 ·· ·«·* • 9 · • · «·9 *9 4 9 9 9 *· «·« po dobu 1 h. Směs se ochladí a methanol se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromátografií (sloupec s reverzními fázemi C18, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluoroctové). Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří a rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu s obdržením 40 mg (32 %) volné báze. Zbytek (40 mg, 0,17 mmol) se rozpustí v etheru a přidá se 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,085 ml, 0,17 mmol). Rozpouštědlo se dekantuje a zbývající tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením 40 mg (86 %) sloučeniny příkladu 10 ve formě bělavé práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance NMR (d6-dmso) δ 7,16-7,10 (m, 2H), 6,97 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,85 (dd, 1H, J = 11,5, 1,3 Hz), 3,62-3,40 (m, 4H), 2,80-2,70 (m, 3H), 1,89-1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES) * 229,4 (Μ+Η)-". Příklad 11 bis-Hydrochlorid ( + )-cis-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H--pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu
H /
·· ···· • · · e · ··· • · * • · · + · ··· .·· ·· • «« · • · · · • · a·· ·♦ ··· »· • e ·· ·· 1 T3 _L / Jj
Způsoby popsanými v příkladu 4, části A až C, se hydrochlorid (±)-cis-10-benzyl-5,6,9,10,11,lla-hexa-hydro-4H-pyrido [3,2,1-i j ] pyrrolo [3,4-c] chinolin-8 (8aH) -onu z příkladu 10, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 11.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (d6-dmso) δ 9,50-9,30 (širokým, 2H), 6,89 (d, 1H, J =7,3 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,57 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,46-3,32 (m, 3H), 3,18-3,00 (m, 4H), 2,96-2,82 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 215,4 (M+H)*. Příklad 12
Hydrochlorid (+)-cis-10-methyl-5,6,9,10,11,lla-hexahydro--4H-pyrido [3,2,1-ij ] pyrrolo [3-, 4-c] chinolin-8 (8aH) -onu
Me /
HC1
Způsoby popsanými v příkladu 5 se hydrochlorid { + )--cis-5,6,9,10,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-8(8aH)-onu z příkladu 10 převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 12.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (d6-dmso) δ
• · - 174 11,4 (široký s, 1H), 7,09-7,03 (m, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,05-3,92 (m, 2H) , 3,75-3,30 (m, 5H), 2,98-2,90 (m, 1H) , 2,88-2,82 (m, 1H) , 2,81-2,62 (m, 4H), 1,88-1,80 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"*· 243,4 (M+H) *. Příklad 13 bis-Hydrochlorid (+)-cis-10-methyl-5,6,8,8a,9,10,11,11a--oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c] chinolinu
Způsoby popsanými v příkladu 6 se bis-hydrochlorid (±)-cis-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolinu z příkladu 11 převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 13.
Nukleární magnetická resonance NMR (d6-dmso) δ 6,86-6,78 (m, 2H) , 6,60-6,54 (m, 1H), 3,86-3,78 (m, 1H), 3,45-3,30 (m, 2H), 3,04 (zdáni, t, 2H), 2,99-2,93 (m, 1H) , 2,88-2,65 (m, 9H) , 1,95-1,83 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)'*· 229,4 (Μ+Η)·*·. Příklad 14 φφφφ φ φ φ φφφφ ·· φ φ φφφφ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φφφφ φφφφφ φφ φφ φφ φφ - 175 - bis-Hydrochlorid (±)-cis-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)-fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij ] -pyrrolo[3,4-c]chinolinu
2 HC1
Způsoby popsanými v příkladu 7, části A až C, se (+)-cis-terč-butyl-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát, meziprodukt z příkladu 11, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 14. ......
Hmotnostní spektrometrie LRMS {ES)"" 389,2 (M+H)-". Příklad 15 bis-Hydrochlorid (±)-cis-2-fenyl-5,6,8,8a, 9,10,11,11a--oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo{3,4-c]chinolinu
Část A (±) -cis-terc-Butyl-2-brom-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro- - 176 - ·· ···· ·· ·· ·· ···« β β #·β · · · · ♦ · 9 -4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo [3,4-c]chinolin-10(8H)-karbo-xylát
Způsobem popsaný v příkladu 7, část A, se (±)-cis- . -terc-butyl-5,6,8a, 9,11, lla-hexahydro-4H-pyrido [3,2, i-ij ] -pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát, meziprodukt z příkladu 11, převede na sloučeninu podle nadpisu ve formě olejovité kapaliny.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) δ 6,90 (s, 2H), 3,90-3,77 (m, 1H) , 3,61-3,52 (m, 1H) , . 3,35-3,25 (m, 2H) , 3,20-3,12 (m, 2H), 3,08-2,95 (m, 2H) , 2,85-2,68 (m, 3H) , 2,57-2,47 (m, 1H) , 1,98-1,88 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H). Část B (±) -cis-terc-Butyl-2-fenyl-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro--4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo [3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát K roztoku (±)-cis-terc-butyl-2-brom-5,6,8a,9,ll,lla--hexahydro-4H-pyrido [3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)--karboxylátu {100 mg, 0,25 mmol) v 10 ml toluenu se přidá kyselina fenylboronová (34 mg, 0,28 mmol), tetrabutylamonium--břomid (10 mg, 0,03 mmol) a 4 ml 2 M vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs se zbaví kyslíku proudem dusíku v průběhu 15 min a poté se přidá tetrakis (trifenylfosfin) palladium (0) (14 mg, 0,012 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 2 h. Reakční směs se ochladí, zředí ethyl-acetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu, která se použije bez purifikace. \ 99 9999 ·· «·«· ····· · · · · ·· 9 • · · · · 999999 9 9 • 9 9 99 9 9999 9*999 99 99 99 99 - 177 -
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 391,3 (M+H)*.
Část C bis-Hydrochlorid (±)-cis-2-fenyl-5,6,8,8a,9,10,11,11a--oktahydro-4H-pyrido [3,2,1-ij ] pyrrolo [3,4-c] chinolinu
Způsobem popsaným v příkladu 7, část C, se (±)-cis--terc-butyl-2-fenyl-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2, l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 15 ve formě bělavé tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (d6-dmso) δ __9-,.6-l._Xširoký___s,1H) , 9,40 (široký s, 1H) , 7,57-7,53 (zdáni. d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,36 (zdáni, t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 3,81-3,70 (m, 1H), 3,50-3,38 (m, 2H) , 3,21-2,97 (m, 5H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 3H) , 1, 98-1,88 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 291,3 (M+H)*. Příklad 16 bis-Hydrochlorid ( + )- cis-10-methyl-2-fenyl-5,6,8,8a, 9,10-11, lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu
- 178 - 178
·· ···· K roztoku (±)-cis-2-fenyl-5,6,8,8a,9,10,ll,lla--oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu, volné báze z přikladu 15, (20 mg, 0,07 mmol) ve 2 ml 1,2-dichlor- ethanu se přidá 37% vodný roztok formaldehydu (0,010 ml, 0,11 mmol), natrium-triacetoxyborohydrid (37 mg, 0,17 mmol) a ledová kyselina octová (1 kapka). Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu lha poté se reakce ukončí přidáním vody. Směs se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v l ml ethanolu a 5 ml etheru a poté se přidá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,07 ml, 0,14 mmol). Z roztoku se vysráží tuhá látka. Rozpouštědla se dekantují a tuhá látka se tritu-ruje dvakrát etherem a. vysuší ve vakuu s obdřžěrrírS~20 mg“~ (77 %) sloučeniny podle nadpisu příkladu 16 ve formě bělavé-ho prášku.
Nukleární magnetická resonance NMR (d6-dmso) 6 7,55-7,50 (m, 2H), 7,35 (zdáni, t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,24-7,17 (m, 2H) , 7,14 (s, 1H) , 4,07-3,98 (m, 1H) , 3,82-3,73 (m, 1H) , 3,44-3,32 (m, 1H), 3,10-3,03 (m, 2H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,94-2,70 (m, 9H), 1,97-1,85 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 305,3 (M+H)*. Příklad 17 (±)-cis-N-Fenyl-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-amid - 179 • ·
Část A (±) -cis-terc-Butyl-2-amino-5,6,8a, 9,11, lla-hexahydro-4H--pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát
Roztok (±)-cis-terc-butyl-2-brom-5,6,8a,9,10,11,-lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--10(8H)-karboxylátu z příkladu 15, část A (0,66 g, 1,68 mmol) , benzofenoniminu (0,37 g, 2 7o2 mmol), (S )^-(- ) -2,2' - ~ -bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (BINAP) (0,04 g, 0,07 mmol), natrium-terc-butoxidu (0,40 g, 4,20 mmol) a Pd2DBA3 (0,015 g, 0,017 mmol) ve 20 ml toluenu zbaveného vzduchu se zahřívá po dobu 3 h na teplotu 90 °C. Roztok se ochladí a zfiltruje vrstvou silikagelu a eluuje ethyl-acetátem. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 50 ml methanolu a poté se přidá octan sodný (0,28 g, 3,36 mmol) a hydroxylamin-hydrochlorid (0,35 g, 5,04 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluce při gradientu 100 % diethyletheru až 100 % ethyl-acetátu) s obdržením sloučeniny podle nadpisu .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)^ 330,4 (M+H)+.
Část B - 180 • # ♦ ♦ · · • · (±)-cis-terc-Butyl-2-anilino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H--pyrido [3,2,1-ij ] pyrrolo [3,4-c] chinolin-10 (8H) -karboxylát
Roztok (±)-cis-terc-butyl-2-amino-5,6,8a,9,11,11a--hexahydro-4H-pyrido [3,2,1-ij] pyrrolo[3,4-c]chinolin--10(8H)-karboxylátu (0,08 g, 0,25 mmol), brombenzenu (0,04 g, 0,27 mmol), BINAP (0,001 g, 0,0015 mmol), natrium-terc--butoxidu (0,06 g, 0,65 mmol) a Pd2DBA3 (0,0005 g, 0,0005 mmol) v 10 ml toluenu zbaveného vzduchu se zahřívá po dobu 16 h na teplotu 90 °C. Roztok se ochladí a zfiltruje vrstvou silikagelu a eluuje ethyl-acetátem. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu, která se použije bez purifikace.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (EŠj'*' 406,4 (M+H) *. Část C (±)-cis-N-Fenyl-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H--pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-amin K roztoku (±)-cis-terc-butyl-2-anilino-5,6,8a,9,-11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c] chinolin--10(8H)-karboxylátu (80 mg, 0,20 mmol) v 5 ml dichlormethanu se přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec s reverzními fázemi C18, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny triflurooctové). Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří a rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podíly se promyjí
9 9 9999 9 9 • · • · 9 99 9 • · • • 9 • · 9 9 9 • · 999 • 9 • ·' 9 9 9 ' 9 0 9 < i · · e · · 9 9 9 9 • 9 9 • · • 9 9 9 9 99 999 • · • · 9 9 9 9 - 181 -
Cl
nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu s obdržením 15 mg (23 %) sloučeniny podle nadpisu příkladu 17.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) 6 7,18 (zdáni, t, 2H, J = 7,8 Hz), 6,84 (zdáni, d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,78-6,72 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,46 (S, 1H), 3,45-3,30 (m, 2H) , 3,24-3,17 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,78-2,55 (širokým, 6H), 2,05-1,93 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"*" 306,3 (M+H) ^. Příklad 18 (±) -cis-N-(2,4-Dichlorfenyl)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla-oktahydro--4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrroío [3,4-c]chinolin-2-amin
S použitím 2,4-dichlor-l-brombenzenu a způsoby popsanými v příkladu 17, části B á C, se (+)-cis-terc-butyl-2--amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2, l-ij] pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 17, část A, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 18.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) δ 7,28 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,85 ·· ♦ **· -·♦ «· ««··
• · · · t · φ φ φ φ • · ♦ ·· ♦ · · · φ φ · • · φ φ φ φ φφφ φ φ e ο • · φ φ · φ t φ φ φ φΦ φφφ φφ φφ φφ ·· (d, 1Η, J = 9,2 Ηζ), 6,70 (s, 2Η), 5,79 (s, 1Η) , 3,55-3,26 (τη, 4Η) , 3,10-3,03 (τη, 2Η) , 3,01-2,94 (m, 2Η) , 2,92-2,83 (τη, 1Η) , 3,80-3,65 (m, 3Η) , 2,08-1,98 (τη, 2Η) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 374,3 (Μ+Η)*. Příklad 19 (±)-čis-N-(2,5-Dichlorfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro- -4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-amin \
S použitím 2,5-dichlor-l-brombenzenu a způsoby popsanými v příkladu 17, části B a C, se (±)-cis-těrc-butyl-2--amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4Hrpyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c] chinolin-^lO (8H)-karboxylát z příkladu 17, část A převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 19. (d, 1H) 1H) (m, 1H)
Nukleární magnetická resonance 1H, J = 8,4 Hz), 6,86 (d, 1H, J = , 6,70 (s, 1H), 6,62 (dd, 1H, J = , 3,48-3,30 (m, 2H) , 3,21 (q, 1H, 2H), 2,99 (dd, 1H, J = 11,0, 4,7 , 2,81-2,70 (m, 4H), 2,69-2,58 (m, 1H NMR (CDC13) δ 7,18 2,2 Hz),6,74 (s, 8,4, 2,6 Hz), 5,87 (s, J = 7,6 Hz), 3,13-3,05 Hz), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 2H) .
- 183 99 *9 99 99 9999 • • 9 • · 9 · 9 9 9 • 9 9 9# ♦ 9 9 9 « 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9- 9 9 9 9 9· 9 9 9 9 t • 9 99 99
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"“ 374,3 (M+H). Příklad 20
Trifluoracetátová sůl (±)-cis-2-[4-(methylsulfanyl)fenyl]--5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolinu
TFA K roztoku (±)-cis-terc-butyl-2-brom-5ř6,8a,97Tl7lTa-~" -hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8) --karboxylátu z příkladu 15, část A (0,05 g, 0,13 mmol) ve 4 ml toluenu a 2 ml 2 M vodného roztoku uhličitanu sodného se přidá 4-(thiomethoxy)fenylboronová kyselina (0,043 g, 0,26 mmol). Směs se zbaví vzduchu proudem argonu v průběhu 15 min a poté se přidá [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlor-palladium II (10 mg, 0,013 mmol) a směs se míchá při teplotě 80 °C přes noc. Reakční směs se ochladí, zředí ethyl-ace-tátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se purifikuje na předem plněné trubici se silikagelem (eluce hexanem až směsí hexan/ethyl-acetát 1:1) pro odstranění katalyzátoru a přebytečné boronové kyseliny. Zbytek se rozpustí v 10 ml methy-lenchloridu a přidají se 2 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá po dobu 3 h a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec s reverzními fázemi C18, eluce při gradientu - 184 - 184 ·# ♦ · « · • β φ ο • · eee • · · ♦ * φφ »« ·#·· ♦ · «Μ· • · ♦ β ι «»· • ♦ β β • · · φφ ··* *- φ · β · « β β β φ • φ φ φ φφ ·φ voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluorocto-vé) a lyofilizuje s obdržením 10 mg (23 %) sloučeniny podle nadpisu příkladu 20.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (d6-dmso) δ 8,80 (Široký s, 2H), 7,49 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,12 (s, 1H), 3,78-3,66 (m, 1H) , 3,50-3,40 (m, 2H), 3,13-3,00 (m, 4H) , 2,82-2,65 (m, 4H), 2,55-2,46 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,95-1,84 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 337,4 (M+H)*. Příklad 21
Trifluoracetátová sůl (+)-cis-2-(2,3-dichIorfenyl)- -5,6,8,8a, 9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo- [3,4-c]chinolinu
TFA S použitím 2,3-dichlorfenylboronové kyseliny a způsoby popsanými v příkladu 20 se (±)-cis-terc-butyl-2--brom-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2, 1-ij]pyrrolo-[3,4-c] chinolin-10(8)-karboxylát z příkladu 15, část A převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 21.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (d6-dmso) δ 8,95 (Široký s, 2H) , 7,54 (dd, 1H, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,80-3,65 (m, 2H), 3,50-3,38 (m, 2H) , 3,18-2,98 (m, 4H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,78-2,62 (m, 3H), 1,98-1,83 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"" 359,3 (Μ+Η)-. Příklad 22
Trifluoracetátová sůl (±)-cis-2-(3,4-dimethoxyfenyl)- -5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij ] pyrrolo- ,[3,4-c] chinolinu
TFA S použitím 3,4-dimethoxyfenylboronové kyseliny a způsoby popsanými v příkladu 20 se (±)-cis-terc-butyl-2--brom-5,6,8a, 9,11, lla-hexahydro-4H-pyrido [3,2, l-ij] pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 15, část A převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 22.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)-" 351,4 (M+H). Příklad 23
Trifluoracetátová sůl (±)-cis-2-(2,5-dichlorfenyl)~ -5,6,8,8a, 9,10,11, lla-oktahydro-4H-pyrido [3,2,1-ij ] pyrrolo- [3,4-c]chinolinu
TFA S použitím 2,5-dichlorfenylboronové kyseliny a způsoby popsanými v příkladu 20 se (±)-cis-terc-butyl-2--brom-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 — ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 15, část A převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 23.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (d6-dmso) δ 8,95 (široký s, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J =1,4 Hz), 7,04 (s, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H) , 3,68-3,45 (m, 3H), 3,24-3,10 (m, 4H) , 2,97-2,89 (m, 1H), 2,88-2,77 (m, 3H), 2,05-1,98 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 359,3 (M+H)*. Příklad 24
Trifluoracetátová sůl (±)-cis-2-[2-(trifluormethyl)fenyl]--5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolinu
- 187 -
TFA S použitím 2-(trifluormethyl)fenylboronové kyseliny a způsoby popsanými v příkladu 20 se (±)-cis-terc-butyl-2--brom-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 15, část A převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 24.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 359,4 (M+H)*. Přiklad 25 bis-Hydrochlorid (8aR,llaR)-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro--4H-pyrido[3,2,1-ij ]pyrrolo[3,4-c]chinolinu
Část A
Ethyl-5-oxo-2,3-dihydro-lH,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-6--karboxylát - 188 ·· ····
K roztoku terc-butyl-8-formyl-3,4-dihydro-l(2Η)--chinolinkarboxylátu z příkladu 1, část B (17,0 g, 65,0 mmol) ve 3 00 ml benzenu v baňce opatřené Deanovým-Stárkovým lapačem a chladičem se přidá diethyl-malonát (10,4 g, 65 mmol), piperidin (0,61 g, 7,14 mmol) a kyselina benzoová (0,79 g, 6,5 mmol). Výsledný roztok se míchá při teplotě 80 °C po dobu 24 h a voda se zachycuje v Deanově-Stárkově zařízení. Reakční směs se poté ochladí, promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením 25,1 g diesterového meziproduktu. Tato látka se rozpustí ve 160 ml methylenchloridu a poté se přidá 40 ml kyseliny trifluoroctové. Tato směs se míchá při teplotě okolí po dobu 24 h. Těkavé složky se poté odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethyl - acetátu, přomyj ě~ vodou,' nasycenýnrvodným— roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří na tuhou látku. Tato látka se tritu-ruje hexanem, zfiltruje a vysuší s obdržením 14,4 g (86 %) sloučeniny podle nadpisu části A ve formě světle žluté tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 8,35 (S, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 7,4, 1,1 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,40 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (zdáni, t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Část B (±)-cis-Ethyl-10-benzyl-8-oxo-5,6,9,10,11,lla-hexahydro-4H--pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-8a(8H)-karboxylát
• ·· · e 9 • ··· • 9 • 9 • · ···· - 189 • · § • · · · e • · « 9 9 9 9 K roztoku ethyl-5-oxo-2,3-dihydro-lH,5H-pyridO[3,2,1--ij] chinolin-6-karboxylátu (25,0 g, 97 mmol) ve 400 ml methylenchloridu se přidá N-(methoxymethyl)-N-(trimethyl-silylmethyDbenzylamin (46,1 g, 194 mmol) a kyselina tri-fluoroctová (2,22 g, 19 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 24 h. Ponechá se ochladit a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje rekrystáližací ze směsi hexan/ethyl-acetát 4:1 s obdržením 36,6 g (96 %) sloučeniny podle nadpisu části B ve formě bělavé tuhé látky. Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) 6 7,37-7,20 (m, 5H) , 7,05-7,00 (m, 1H), 6,97-6,88 (m, 2H), 4,28-4,19 (m, 1H) , 4,12-4,01.....(m,~2H), 3,80-3,68 (m, 4H); -— 3,57 (ABq, 2H, JM = 10,2 Hz), 3,17 (zdáni, t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,85-2,77 (m, 2H), 2,49 (zdáni, t, 1H, J = 9,5 Hz), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,09 (t, 3H, J = 7,0 Hz). Část C (±)-cis-l0-Benzyl-5,6,9,10,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-8(8aH)-on K roztoku (+)-cis-ethyl-10-benzyl-8-oxo-5,6,9,10,-11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--8a(8H)-karboxylátu (36,6 g, 93,7 mmol) ve 400 ml 1,4--dioxanu se přidá 400 ml 3 M roztoku kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 24 h. Dioxan a většina vody se odpaří ve vakuu a zbytek se zalka-lizuje 1 N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethyl--acetátem. Vrstvy se oddělí a organické podíly se promyjí +
• ···· • · • «Μ ♦ ♦ ♦· ► * ♦ 4 ► · · « - 190 nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří s obdržením 28,0 g (94 %) sloučeniny podle nadpisu části C, která je dostatečně čistá pro použití bez pu-rifikace.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13) δ 7,25-7,15 (m, 5H), 6,93-6,78 (m, 3H) , 4,02-3,93 (m, 1H) , 3,78-3,66 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,35 (dd, 1H, J = 9,7, 8,3 Hz), 3,20-3,07 (m, 2H), 2,96 (dd, 1H, J = 9,5, 5,1 Hz), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,32 (zdáni, t, 1H, J = 9,4 Hz), 1,92-1,82 (m, 2H) .
Část D (±) -cis-terc-Butyl-8-oxo-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H--pyrido [3,2,1-ij ]pyrrolo [37¾-čTčhihólTn-10(8H) -karboxy 1 át —-
Do Parrovy třepací baňky, která se promyje proudem dusíku, se přidá 20% hydroxid palladnatý na uhlíku (9,0 g), 250 ml absolutního ethanolu, (±)-cis-lO-benzyl-5,6,9,10,-11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--8a(8H)-on (28,0 g, 88,0 mmol) a di-terc-butyl-dikarbonát (21,1 g, 96,9 mmol). Tato směs se třepe na Parrově aparatuře pod tlakem vodíku 414 kPa po dobu 24 h. Zfiltruje se celitem a odpaří ve vakuu s obdržením 28,8 g (99 %) sloučeniny podle nadpisu části D, která je dostatečně čistá pro použití bez purifikace.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13) δ 7,07-7,00 (m, 2H), 6,93 (t, 1H), 4,23-4,10 (m, 2H) , 3,80-3,57 (m, 3H), 3,51-3,41 (m, 1H), 3,10 -3,00 (m, 2H) , 2,82-2,75 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,44 a 1, 41 (dva s, 9H) . - 191 • ·♦·· β 9 • ··· Část Ε (±)-cis-terc-Butyl-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij ipyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát K roztoku (±)-cis-terc-butyl-8-oxo-5,6,8a,9,11,lla--hexahydro,-4H-pyrido [3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c] chinolin--10(8H)-karboxylátu (28,8 g, 87,7 mmol) ve 400 ml tetrahyd-rofuranu se při teplotě 0 °C přidá komplex boran-tetrahydro-furan (438 ml 1 M roztoku v tetrahydrofuranu, 438 mmol) z přidávací nálevky. Po ukončení přidávání se směs ponechá ohřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 24 h. Reakce se ukončí přidáváním methanolu po kapkách (100 ml) a poté se těkavé složky odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethyl--acetátu, promyje nasyceným vodným roztokem hýdbdgenuhliči- ~ tanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří. Tuhý zbytek se trituruje hexanem, zfiltruje a vysuší s obdržením 23,5 g (85 %) sloučeniny podle nadpisu části E ve formě světle žluté tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) 6 6,86-6,80 (m, 2H), 6,57 (t, 1H), 3,96-3,82 (m, 1Ή), 3,65--3,58 (m, 2H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,25-2,75 (překrývající se m, 7H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Část F terc-Butyl-(8aS,llaR)-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát a terc-butyl-(8aR,llaS)-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát - 192 - 192 <· Μ * * β · # · ♦ ♦ • β «6« • · · *· ·· ·· ··»· • · ♦ • · Ψ • β • • · • · ·· • · ·· ·♦♦· • β Ο • · ·Μ • · · « • · · ·· ·«*
Racemická směs (+)-cis-terc-butyl-5,6,8a,9,ll,lla--hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--10(8H)-karboxylátu (23,5 g) z části E se oddělí na sloupci chiralcel OD vysokovýkonné kapalinové chromatografie (5 % acetonitrilu/5 % isopropanolu/90 % suprakritického množství oxidu uhličitého, při teplotě místnosti, průtok 2,0 ml/min, detekce při 250 nm) s obdržením 10,0 g terc-butyl-(8aS,-llaR)-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyridoí3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylátu (>99 % ee) v prvním eluč-ním vrcholu (retenční čas 11,8 min) a 9,5 g terc-butyl--(8aR,llaS)-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylátu (>99 % ee) ve druhém elučním vrcholu (retenční čas 14,1 min). Část G ~ “ : -------------------------------- bis-Hydrochlorid (8aR,llaR)-5,6,8,8a,9,10,11,lla-dktahydro--4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c] chinolinu K roztoku terc-butyl-(8aS,llaR)-5,6,8a,9,11,lla--hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)--karboxylátu (100 mg, 0,32 mmol) ve 4 ml methylenchloridu se přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 h a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydroxidu draselného. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu s obdržením volné báze ve formě olejovité kapaliny. Tento zbytek (60 mg, 0,28 mmol) se rozpustí v 1 ml absolutního ethanolu a přidá se 5 ml etheru a poté 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,40 mg, 0,80 mmol) a z roztoku se vysráží tuhá látka. Rozpouštědla se dekantují
- 193 44 4444 β «9 ♦ 0 44* 4 4 t • · 4 Μ 444 44 4 4* • 4 4 4 Λ 4 4 44 • 1 4 4 44 4 4 44 * 0 4 ··*« 4 4 4 % • ·
C ·· a tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením 47 mg (51 %) sloučeniny podle nadpisu příkladu 25 ve formě bělavé práškovíté látky. Nukleární magnetická resonance 1H NMR (dmso-Dg) δ 9,70-9,35 (širokým, 2H), 6,88 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,57 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,18-2,97 (m, 4H), 2,92-2,77 (m, 2H) , 2,75-2,60 (m, 3H) , 1,97-1,83 (m, 2H) . Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"*" 215,3 (M+H) *. Příklad 26 bis-Hydrochlorid (8aS,llaS)-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro--4H-pyrido [3,2,1-ij ] pyrrolo [3,4-c] chilibllinu ~ --
2 HC1
Způsoby popsanými příkladu 25, část G, se terc-butyl^ -(8áR,llaS)-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyridoí3,2,1-ij] -pyrrolo [3,4-c] chinolin-10 (8H)-karboxylát z příkladu 25, část F, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 26.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (dmso-Dg) δ 9,70-9,35 (širokým, 2H), 6,88 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,57 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H) , 3,18-2,97 (m, 4H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 3H) , 1,97-1,83 (m, 2H) . • · « · · · * « · · © © • « «· · · ·# • · ···«·· • * · · · 194 • · ·· ··* · · ·«
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 215,3 (M+H)*. Příklad 27
Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-2-(2,4-dichlorfenyl) --5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolinu
Část A terc-Butyl-(8aS,llaR) -2-brom-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro--4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo [3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát K roztoku terc-butyl-(8aS,llaR)-5,6,8a,9,ll,lla--hexahydro-4H~pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H) --karboxylátu z příkladu 25, část F, (5,0 g, 15,9 mmol) ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při teplotě -20 °C přidá N-bromsukcinimid (3,11 g, 17,5 mmol). Výsledný roztok se ponechá míchat při teplotě -20 °C po dobu 3 h a poté se zředí ethyl-acetátem. Organické podíly se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují vrstvou silikagelu a odpaří ve vakuu s obdržením 6,0 g (95 %) sloučeniny podle nadpisu části A, která se použije bez puri- 195 - • · · · « fikace. Část Β
Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-2-(2,4-dichlorfenyl)--5,6,8,8a, 9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolinu S použitím 2,4-dichlorfenylboronové kyseliny a způsoby popsanými v příkladu 20 se terc-butyl-(8aS,llaR)--2-brom-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2, l-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 27.
Nukleární magnetická resonance NMR (dmso-Dg) δ 9,02 (široký s', 2H) , 7,60 (d,'1H, J = 2,2 Hz) , 7,39 (dd, 1H J = 8,0, 2,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,50-3,27 (m, 5H) , 3,15-2,95 (m, 3H), 2,82 (zdáni, t, 1H, J = 9,4 Hz), 2,73-2,60 (m, 2H), 1,93-1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"" 359,2 (M+H)"". Příklad 28
Trifluoracetátová sůl 4-[(8aR,llaR)-5,6,8,8a,9,10,11,lla--oktahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-yl]--3-methylbenzonitrilu
- 196 -
TFA S použitím 2-methyl-4-kyanobenzenboronové kyseliny a podle způsobů popsaných v příkaldu 20 se terc-butyl-(8aS,IlaR)--2-brom-5,6,8a, 9,11, lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij] -pyrrolo [3,4-c] chinolin-10 ,(8H)-karboxylát z příkladu 27, část A, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance ^-H NMR (dmso-Dg) δ 8,85 ( široký s , "”^ΓΓ-7Τ7Γ^¥Γ'ϊΐΏΤ^^5Π^οΙ7^ΐϊ7''^''''^Τθ7----- 1,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,89 {s, 1H), 3,79-3,70 (m, 1H) , 3,50-3,40 (m, 2H)y 3,20-3,03 (m, 5H) , 2,87 (dd, 1H) , 2,80-2,70 (m, 3H), 2,32 (s, 3H) , 1,99-1,90 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS {ES)"· 330,3 (M+H)*. Příklad 29
Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-2-(2-methylfenyl)-5,6,8, 8a, 9,10,11, lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c] -chinolinu - 197 0 0 0 00 0 Ο β • ···
TFA S použitím o-tolylboronové kyseliny a podle způsobů popsaných v příkladu 20 se terc-butyl-(8aS,llaR)-2-brom--5,6,8a, 9,11, lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2, l-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8Ή)-karboxylát z příkladu 27, část A, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 29.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (dmso-De). δ 9,00 (široký s/ 2H) , 7,20-7/03 (m, 4H), 6,86 (d, 1H, J = —----------— = 1,5 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 3,71-3,62 (m, 1H), 3,50-3,36 (m, 2H) , 3,12-2,95 (m, 5H), 2,79 (dd, 1H) , 2,74-2,65 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES) * 305,4 (M+H) . Příklad 30
Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-2-(3-methylfenyl)-5,6,8,-8a, 9,10,11, lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]-chinolinu
• · · · ο β ο ·· ···· «« Ο β β e • · · ·· - 198
TFA S použitím m-tolylboronové kyseliny a podle způsobů popsaných v příkladu 20 se terc-butyl-(8aS,liaR)-2-brom--5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 27, část A, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 30.
Nukleární magnetická resonance NMR (dmso-Ds) δ 8,83 (široký~š_, "2H) 7 Ύ,Α0-Ί~ΎΙ ' (m, ~2H Γ,“ 7728' ~(ďr 1H~ J~ =------- = 7,3 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,16 (s, 1H) , 7,06 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,81-3,73 (rn, 1H) , 3,55-3,40 (m, 4H), 3,17-3,03 (m, 4H), 2,88-2,70 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,97-1,90 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"" 305,4 (M+H). Příklad 31
Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,8,-8a, 9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]-chinolinu
·· ·· ···· ·· ·· ···· ©' o o *> β « · e o s • · *·· · v· · · « · - 199
TFA S použitím p-tolylboronové kyseliny a podle způsobů popsaných v příkladu 20 se terc-butyl-(8aS,llaR)-2-brom--5,6,8a,9,11, lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-Í3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 27, část A, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 31.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (dmso-Ds) δ 8,83 (široký s, 2H) , 7,46' (d, 2H, J = 8,0 Hz) / 7,23 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,14 (s, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H) , 3,52-3,37 (m, 4H) , 3,17-3,03 (m, 4H) , 2,88-2,70 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,97-1,90 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 305,4 (M+H)*. Příklad 32
Trifluoracetátová sůl 2-[(8aR,llaR)-5,6,8,8á,9,10,ll,lla--oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-yl]--5-methylbenzaldehydu
• · # ·
- 200 ββ Λ β «Ο β« S použitím 2-formyl-4-methylbenzenboronové kyseliny a podle způsobů popsaných v příkladu 20 se terč-butyl--(8aS,llaR)-2-brom-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 27, část A, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 32.
Nukleární magnetická resonance NMR (dmso-De) δ 9,91 (s, 1H), 9,18 (široký s, 1H) , 9,10 (široký s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,99 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 3,51-3,42 (m, 2H) , 3,20-3,00 (m, 5H) , 2,91 (zdáni, t, 1H), 2,81-2,69 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,99-1,90 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)-" 333,3 (M+H)·*·. Příklad 33 {2-[(8aR, llaR)-5,6,8,8a,9,10,11,llaTOktahydro-4H-pyrido-[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-yl]-5-methylfenyljmethanol
OH
K roztoku 2-[(8aR,llaR)-5,6,8,8a,9,10, ll,lla-okta-hydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-yl]-5--methylbenzaldehydu, trifluoracetátové soli z příkladu 32 e β « « ·· o « «β * · • · · · · :« • ····*♦ '· - 201 (65 mg, 0,2 mmol), v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá methylmagnesiumbromid (1,3 ml 3 M roztoku v tetrahydrofuranu, 3,9 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 min a poté se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce se ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a těkavé složky se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme ethyl-acetátem, promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu příkladu 33 ve formě směsi diastereomerů s centrem alkoholu.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"1" 349,3 (M+H)'". Příklad 34 (±) -trans-2-(2,4-Dichlorfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11, lla-okta-hydro-4H-pyrido [3,2,1-ij ] pyrrolo[3,4-c] chinolin
K roztoku (±)-trans-terc-butyl-2-brom-5,6,8a, 9, -11, lla-hexahydro-4H-pyrido [3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--10 (8H)-karboxylátu z příkladu 7, část A, (55 mg, 0,139 mmol), oktahydrátu hydroxidu barnatého (70 mg, 0,222 mmol) a 2,4-dichlorfenylboronové kyseliny (35 mg, 0,181 mmol) v dimethoxyethanu (3 ml) a vodě (2 ml) se zbaví vzduchu proudem argonu při teplotě blízké teplotě refluxu. Roztok se
9' 9 9 9 9 9 99 i · • · 9 9-9 *♦ . *· ·♦ 9 99· • « *' β « « β • * · * é · # - 202 ochladí na teplotu místnosti a najednou se přidá směs tuhého trifenylfosfinu (5,5 mg, 20,9 μτηοΐ) a Pd(PPh3)2Cl2 (5 mg, 6,95 μτηοΐ). Roztok se míchá při teplotě refluxu pod přetlakem argonu po dobu 4 h. Po spotřebování výchozího bromidu se dimethoxyethan odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zředí ethyl-acetátem a promyje vodou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na zlatě zbarvenou olejovitou kapalinu (80 mg surové hmotnosti). Surový produkt se purifi-kuje na sloupci silikagelu Redipak (5 g) při gradientu 5 až 33 % ethyl-acetátu v hexanu. Odpaření frakcí obsahujících produkt, které se identifikují chromatografií na tenké vrstvě, poskytuje chráněný biarylový meziprodukt chráněný N-Boc ve formě bílé pěnovité látky (44 mg, 69 %). Indolin chráněný N-Boc (44 mg, 95,8 μτηοΐ) se rozpustí v dichlormethanu (9,0 ml) a ochladí na teplotu 0 °C pod atmosférou dusíkuIrij ekč-ní stříkačkou se přidá kyselina trifluoroctová v jedné dávce k míchanému chlazenému roztoku. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 h a následuje analýza chromatograf i í na tenké vrstvě. Po spotřebování veškeré látky chráněné N-Boc se roztok zalkalizuje na pH >10 3 N roztokem hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku s obdržením surové volné báze. Surová volná báze se purifikuje semipreparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatograf ií (Dynamax 6 nm, C-18) s použitím isokratické mobilní fáze voda/acetonitril/kyse-lina trifluoroctová v objemovém poměru 50:50:0,05. Sloučenina podle nadpisu příkladu 34 se obdrží ve formě žluté polo-tuhé látky (26 mg, 76 %).
Nukleární magnetická resonance NMR (500 MHz, CDC13) δ 0,88 (m, 1H), 1,26 (široký s, 2H), 1,91-1,94 (m, ·« ««·· ·♦ »· φ · · Φ φ ο φ • Φ ΦΦΦ f φ Φ 9 9 9 « « · · ·« Φ φφ ♦·· 203 - 1Η), 2,00-2,06 (m, 1Η), 2,28 (m, 1Η), 2,72 (široký s, 1Η), 2,95 (m, 1Η), 3,0-3,5 (m, 4H) , 3,59 (m, 2H), 3,83 (široký s, 1H) , 6,68 (S, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,42 (Sj m) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)·*· 359 (M+H) -. Příklad 35 (±)-trans-2-[4-Isopropoxy-2-{trifluormethyl)fenyl]-5,6,8,-8a, 9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]-chinolin
S použitím 2-trifluormethyl-4-isopropoxyfenylboronové kyseliny a podle způsobů popsaných v příkladu 34 se (±) -trans-terc-butyl-2-brom-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H--pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát, z příkladu 7, část A, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 35 ve formě žlutě polotuhé látky.
Nukleární magnetická resonance NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,26 (S, 1H) , 1,30 (d, 6H, J = 6,1 Hz), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,74 (m, 4H), 2,96 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,23 (m, 1H) , 3,32. (m, 4H) , 3,57 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,58 (sept, 1H, J = 6,1 Hz), 6,59 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 2,5, 8,4 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,24 (m, 1H). - 204 • · - 204 • · '· · • f ·· ·· ·· '·«
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 417 (M+H)*. Příklad 36 (±) -trans-2-(4-Methoxy-2-methylfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11a--oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin
S použitím 2-methyl-4-methoxyfenylboronové kyseliny a podle způsobů popsaných v příkladu 34 se (+)-trans-terč------ -butyl-2-brom-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 7, část A, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 36 ve formě žluté polotuhé látky.
Nukleární magnetická resonance NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,26 (s, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,01 (m, 1H) , 2,16 (m, 1H), 2,28 (S, 3H) , 2,70-2,90 (m, 4H) , 2,98 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,22 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,38 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,60 (S, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,77 (s, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 335 (M+H)*. Příklad 37 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[3,5-bis(trifluor- 205 9 205 9
β β · e· • · methyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
NH
2 TFA Část A terc-Butyl-(8aS,llaR) -2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro--4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo [3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát
Podle způsobu popsaných v příkladu 17, část A, se— terc-butyl-(8aS,llaR) -2-brom-5,6,8a,9,ll,lla-hexahydro--4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo [3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu části A ve formě hnědavé tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) δ 6,28 (Široký S, 2H), 3,90-3,78 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H, J = 11,1, 6,4 Hz), 3,35-2,55 (překrývající se m, 10H), 2,05-1,90 (m, 2H),1,42 (s, 9H). Část B bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[3,5-bis(trifluor-methyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu S použitím 3,5-bis (trif luormethyl)brombenzenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terč-butyl- 206 206
.♦· •Ψ · · • ··♦· 9 9 Ρ \9 '9 9 9 - 99 999 -(8aS, llaR)-2-amino-5f 6,8a,9,ll,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo [3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 37.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)-*· 442,3 (M+H) -. Příklad 38 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(4- fluor-2-methyl-fenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,lla^oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij j-pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
S použitím 2-břom-5-fluortoluenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, části B a C se terc-butyl-(8aS,llaR)--2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 38.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES) * 338,4 (M+H)-. Příklad 39 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[2-chlor-5-(trifluor-methyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
S použitím 3-brom-4-chlorbenzotrifluoridu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, části B a G, se terc-butyl--(8aS,llaR)-2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-cjchinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 39.
Nukleární magnetická resonance NMR {dmso-De) δ 8,89 (široký s, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,93 <d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,82 (s, 1H), 6,70 (S, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,58-3,32 (m, 4H), 3,10-2,85 (m, 4H) , 2,80-2,60 (m, 3H) , 1,96-1,83 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS {ES)* 408,2 (M+H)*. Příklad 40 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[2-fluor-5-{trifluor-methyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
© 9 · '« 208 0 O • «0« • · · · • >000 « 0 • · S použitím 3-brom-4-fluorbenzotrifluoridu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl--(8aS,llaR)-2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 40.
Nukleární magnetická resonance NMR (dmso-Dg) (všechny signály velmi široké) δ 8,88 (široký s, 2H), 7,90-7, 79 (m, 1H), 7,35-7,22 (m, 1H) , 7,17-7,07 (m, 1H), 7,02-6, 90 (m, 1H), 6,77 (široký S, 1H) , 6,65 (široký s, 1H) 3,85-3, 57 (m, 3H), 3,50-3,30 (m, 2H) , 3,10-2,85 (m, 4H), (N 1 O CO CN 60 (m, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"*" 392,3 (M+H) *, Příklad 41 ..... ....... bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[3-fluor-5-(trifluor methyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij ]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
2TFA S použitím 3-brom-4-fluorbenzotrifluoridu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl--(8aS,llaR) -2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij ] pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede 99 - 209 • * « Λ « « 0 e • · 0 !#
9 9 β • · |«· ’·«! 999 na sloučeninu podle nadpisu příkladu 41.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (dmso-Ds) (všechny signály široké) δ 8,89 (široký s, 2H), 8,33 (s, 1H) , 6,85-6,60 (m, 5H) , 3,73-3,60 (m, 2H) , 3,49-3,38 (m, 1H), 3,10-2,90 (m, 5H) , 2,80-2,60 (m, 4H), 1,95-1,80 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)·" 392,3 (M+H)*. Příklad 42 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij ] -pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
S použitím 3-brombenzotrifluoridu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terč-butyl--(8aS, llaR) -2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 42.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (dmso-De) δ 8,01 (S, 2H), 7,28 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,88 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,62 (d 1H, J= 1,8 Hz), 3,80-3,60 (m, 3H), 3,49-3,38 (m, 1H), 3,10-2,90 (m, 5H) , 2,80-2,65 (m, 4H), 1,90-1,80 (m, 2H) . 210 210 • · * • c » • ··· • ·
• · ·· ·· • · * · ·„·*·· · • · · > '· • · · · ·» ««·
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 374,3 (M+H)*. Příklad 43 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[2-fluor-3-(trifluor-methyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido-[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
. CF3
H N
F S použitím 3-brom-2-fluorbenzotrifluoridu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl--(8aS, llaR)-2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 43.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (dmso-De) δ 7,77 (s, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,92 (zdám. t, 1H, J = 6,4 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,80-3,60 (m, 3H), 3,49-3,38 (m, 1H), 3,10-2,90 (m, 5H), 2,80-2,65 (m, 3H), 1,90-1,80 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 392,3 (M+H)*. Příklad 44 211 '·* ··«· ·· ·« • · *' · '· é · • 6 «'«.* « ft « # • * · 9 · 4 ·«« « • · · · · · '·.· *·«. ·· ·«' »* ···· e O * ' · 4 4 4 4 • · 4 · '•4 44 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[4-chlor-3-(trifluor-methyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido-[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
2TFA S použitím 3-brom-2-chlorbenzotrifluoridu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B á C, se terc-butyl-- (8aS, llaR) -2-amino-5,6Γ8a7 9, iÍ7llá-^exáhýdřo_-4H- pýrido-[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-lO(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 44.
Nukleární magnetická resonance -H NMR (dmso-De) δ 9,02 (široký s, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 8,7, 2,6 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 2,2 Hž) , 6,62 (d, 1H, J = 2,2 Hz) , 3,70- -3,30 (m, 3H), 3,08-2,91 (m, 5H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 3H), 1,90-1,81 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES) 408,3 (M+H). Příklad 45 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(2,3-dichlorfenyl)--5,6,8,8a,9,10,11,lia-oktahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-2-aminu
S použitím l-brom-2,3-dichlorbenzenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl--(8aS,llaR)-2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 45.
Nukleární magnetická resonance LH NMR (dmso-De) δ -8,98 (široký s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,03 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 7,9, 1,3 Hz), 6,78-6,72 (m, 2H), 6,67 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 3,70-3,30 (m, 3H), 3,10-2,93 (m, 5H), .2,82-2,75 (m, 1H) , 2,73-2,63 (m, 3H) , 1,90-1,81 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 374,2 (M+H)+. Příklad 46 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(3,4-dichlorfenyl)--5,6,8,8a, 9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-2-aminu
S použitím l-brom-3,4-dichlorbenzenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-- (8aS, llaR) -2-amino-5,6, 8a, 9,11, lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2, l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-i.0(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 46.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (dmso-D^) δ 8,98 (Široký s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,88 (dV~1H, J = 2,6 Hz) , 6,78-6,70 (m, 2H) , 6,61 (S, 1H) ,-------- 3.70- 3,30 (m, 3H) , 3,08-2,92 (m, 5H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2.70- 2,62 (m, 3H) , 1,90-1,82 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES) ^ 374,2 (M+H)*. Příklad 47 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(2,6-dichlorfenyl)--5,6,8,8a, 9,10,11, lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-2-aminu
·· ··
- 214 S použitím l-brom-2,6-dichlorbenzenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl--(8aS,llaR)-2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 47.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (dmso-Ds) δ 9,00 (široký S, 2H) , 7,47 (d, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 7,13 (t, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 3,60-3,30 (m, 3H), 3,07--2,85 (m, 5H), 2,73-2,65 (m, 2H), 2,65-2,57 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES) 374,2 (M+H)"~. Příklad 48 bís-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(2-chlor-5-methyl-fenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij] -pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
S použitím 3-brom-4-chlortoluenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,llaR)--2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 48. - 215
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (dmso-De) 6 9,00 (široký s, 2H), 7,12 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,73-6,67 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,44 (dd, 1H, J = 8,0, 1,4 Hz) , 3,50-3,30 (m, 3H), 3,07-2,85 (m, 5H) , 2,73-2,60 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)·*- 355,4 (M+H)*. Příklad 49 bis-Trifluoracetátová sůl 2-[(8aR,llaR)-5,6,8,8a,9,10,11,-lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij 3pyrrolo[3,4-c]chinolin-2--ylamino]benzonitrilu
2TFA S použitím 2-brombenzonitrilu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terč-butyl-(8aS,llaR)--2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 49. Příklad 50 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(2-methoxy-5-methyl-fenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu - 21b •··· ·· >·
2 TFA S použitím 3-brom-4-methoxytoluenu a podle způsobů popsaných v přikladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,-llaR)-2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij] pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 50.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)" 350,4 (M+H)". Příklad 51 bis-Trifluoracetátová sůl 3-[ (8aR,llaR)-5,6,8,8ař9,10,11,-lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--2-ylamino]benzonitrilu
S použitím 3-brombenzonitrilu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,llaR)-2--amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na slouče-
- 217 -
2 TFA ninu podle nadpisu příkladu 51.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)^ 331,4 (M+H)-. Příklad 52 bis-Trifluoracetátová sůl 4-[(8aR,llaR)-5,6,8,8a,9,10,11,-lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--2-ylamino]benzonitrilu
NC S použitím 4-brombenzonitrilu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS, llaR)-2--amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij ] -pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 52.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (dmso-De) δ 8,95 (široký s, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H), 6,61 (d, 1H) , 3.70- 3,30 (m, 3H) , 3,07-2,92 (m, 5H), 2,80-2,72 (m, 1H) , 2.70- 2,62 (m, 3H) , 1,88-1,80 (τη, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)^ 331,4 (M+H)^. Příklad 53 - 218 ·· • ··· ··· • · bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[2-(trifluormethyl)-fenyl] - 5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido(3,2,1-ij] -pyrrolo[3,4-c] chinolin-2-aminu
2 TFA S použitím 2-brombenzotrifluoridu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-{8aS,-llaR)-2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo [3,4-c] chiiiolin-10 (8H) -karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 53.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (dmso-De) 6 8,95 (široký S, 2H), 7,44 (d, 1H, J =8,0 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 7,9 Hz) , 6,95-6,89 (m, 2H), 6,77 {t, lH, J = 7,5 Hz), 6,72 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,45-3,30 (m, 2H), 3,06-2,90 (m, 5H) , 2,77-2,72 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 3H) , 1,88-1,80 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)·" 374,3 (M+H) *. Příklad 54 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR, llaR)-N-[4-(trifluormethyl)-fenyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij] -pyrrolo[3,4-c]chiňolin-2-aminu
- 219
S použitím 4-brombenzotrifluoridu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,-llaR)-2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 54.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (dmso-De) δ 9,00 (Široký S, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,72 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,68-3,58 (m, 1H) , 3,45-3,30 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, 5H) , 2,75-2,60 (m, 4H), 1,90-1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"*· 374,3 (M+H)"". Příklad 55 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(2-fluor-5-methyl-fenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
2TFA
I TJQ ^
niuw LUX
2 TFA - 220 S použitím 3-brom-4-fluortoluenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terč-butyl-(8aS,llaR)--2-amino-5,6,8a, 9,11, lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2, l-ij] -pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 55.
V -i Q T-OMC OC JV L JL. VUIC LJ· X iJiu Příklad 56 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(3-chinolyl)--5,6,8,8a, 9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2, l-ij ] -pyrrolo[3,4 -c]chinolin-2-aminu S použitím 3-bromchinolinu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butýl-(8aS,llaR)-2-amino--5,6,8a, 9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10<8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 56.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)·*· 357,4 (M+H) t. Příklad 57 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR, llaR) -N- (2-naftyl) --5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2, l-ij ] -
S použitím 3-bromnaftalenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,llaR)-2-amino--5, 6,8a, 9,11, lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c] chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 57.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)*' 356,4 (M+H)-"'-.--------- Příklad 58 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(1-naftyl)--5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
2TFA S použitím 1-bromnaftalenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,llaR)-2-amino--5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-
H N
2TFA - 22 2 13,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 58.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 356,4 (M+H)*. Příklad 59 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(2-chlor-3-pyridyl)--5,6,8,83,9,10,11, lla-oktahydro-4H-pyrido [3,2,1-ij ] -pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
Cl
N S použitím 3-brom-2-chlorpyridinu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,llaR)--2 -amino-5,6,8a, 9,11, lla-hexahydro-4H-pyrido [3,2,1-ij ] -pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 59.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)- 341,4 (M+H)-. Příklad 60 bis-Trif luoracetátová sůl (8aR, llaR)-N-(4-methyl-1-naftyl) --5,6,8,8a, 9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij ] -pyrrolo[3,4-c]chino!in-2-aminu S použitím l-brom-4-methylnaftalenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,-llaR) -2-amino-5,6,8a, 9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij] pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 60.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 370,4 (M+H) * . Příklad 61 ~~..... -- - -—------------------ bis-Trifluoračetátová sůl (8aR,llaR)-N-(2-methyl-l-naftyl)--5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
2TFA S použitím 1-brom-2-methylnaftalenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,-llaR) -2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyridot3,2,1-ij] pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 61.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)·*- 370,4 (M+H)*. Příklad 62 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(2,3-dimethylfenyl)-
2 TFA S použitím 3-brom-oxylenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,llaR)-2--amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij] -pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 62.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)^ 334,4 (M+H)^. Příklad 63 bis-Ťrifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(3-methylfenyl)--5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-amimi 225 225 •NH h3c.
H
2 TFA S použitím 3-bromtoluenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,llaR)-2 --amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3> 2, l-ij] -pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 63.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 320,4 (M+H)*. Příklad 64 7 "" ........ — bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-{2,5-dimethylfenyl)--5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
2 TFA S použitím 2-brom-p-xylenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,llaR)-2--amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2, l-ij] -pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 64. - 226 ♦ =· ·«·« ·« ο β « * · * · ·*· « · » # ·♦ · · • · · ♦ · ·· »·· ·« ·· ·· ·«·· 1 · · · · • β · Λ ··♦ · · * ·
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)-" 334,4 (M+H) *. Příklad 65 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(3,4-dimethylfenyl) -5,6,8,83,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij] -pyrrolo [ 3,4 - c] chinolin- 2 - aminu
2TFA S použitím 4-brom-o-xylenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,llaR)-2--amino-5,6,8a, 9,11, lla^hexahydro-4H-pyrido [3,2,1-ij]pyrrolo [3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 65.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES) 334,4 (M+H) ^. Příklad 66 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(2-methoxyfenyl)--5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij ] -pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
2TFA
99 999,9 - 227 ·· ·♦·.· ·♦ ·« 9 9 9 9 9*1 O * ·©« · · · » • « 9199 mu • 9 9 9 9 i 99 9*9 99 *9 S použitím 2-bromanisolu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,llaR)-2--amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 66.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"" 336,4 (M+H)"". Příklad 67 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(2-fluor-4-methoxy-fenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij ] --pyrrolo [3,4-c] chinolin-2-aminu
2TFA S použitím 4-brom-2-fluoranisolu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,llaR)-2--amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyridot3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 67.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (dmso-Dg) (všechny signály široké) δ 8,85 (široký s, 2H) , 7,00-6,90 (m, 2H), 6,81-6,74 (m, 1H), 6,60 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,43 (široký s, 1H), 6,37 (široký s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,65-3,30 (m, 3H), 3,05-2,85 (m, 5H), 2,70-2,55 (m, 4H), 1,87-1,77 (m, 2H) . 228 ·· ··»· ·· ·« ♦ ·« · * ♦ · • · ··* · r * « t · ·*% · « « » • · · · * « ·· ··« ·· et * ·* ··** • ♦ • 9 • 9 »i ·
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 354,4 (M+H)*. Příklad 68 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(3,5-dimethylfenyl)--5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
2TFA S použitím 5-brom-m-xylenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,llaR)-2--amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido(3,2,1-ij]pyrrolo [3,4-c] chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 68.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 334,4 (M+H)*. Příklad 69 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(4-fluor-3-methyl-fenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu • · ····
S použitím 5-brom-2-fluortoluenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,llaR)-2--amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 69.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)- 338,4 (M+H)-. Příklad 70 - - - ....... ......... bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(2-fluor-4-methyl-fenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ijl-pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
2TFA S použitím 4-brom-3-fluortoluenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,llaR)-2--amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c] chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu • · ♦ ··· ·· ···# 2όΌ - podle nadpisu příkladu 70.
Nukleární magnetická resonance 3Ή NMR (dmso-Dg) (všechny signály široké) δ 8,98 (široký s, 2H) , 7,19 (s, 1H), 6,98-6,86 (m, 2H) , 6,80-6,72 (m, 1H) , 6,60 (široký s, 1H), 6,54 (široký S, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 2H) , 3,10-2,85 (m, 5H) , 2,75-2..60 (m, 4H) , 2,19 (s, 3H) , 1,93-1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)·" 338,4 (M+H) *. Příklad 71 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR, llaR)-N-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinólin-2-aminu ' · -
S použitím 5-brom-2-chlortoluenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se terc-butyl-(8aS,llaR) -2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 71.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"1" 354,3 (M+H) ^. Příklad 72 231
4
(+)-trans-N-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-5,6,8,8a,9,10,-11,lla-oktahydro-4H-pyrido [3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c] chinolin--2 -amin
Roztok (±)-trans-terc-butyl-2-amino-5,6,8a,9,11,-lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--10(8H)-karboxylátu (100 mg, 0,304 mmol), natrium-terc-buto- xidu (58 mg, 0,608 mmol) a 3-brom-4-chlorbénzotrifluoridu (95 mg, 0,365 mmol) v bezvodém toluenu (6 ml) se zbaví vzduchu argonem při teplotě 85 °C v průběhu 15 min. Roztok se mírně.ochladí a přidá se směs tuhého Pd2(dba)3 (5,6 mg, 6,1 μτηοΐ) a tuhého BINAP (li mg, μτηοΐ) . Baňka se uzavře zátkou za přetlaku argonu a zahřívání pokračuje při teplotě 85 °C přes noc. Po ukončení reakce, které se prokazuje tím, že analýza chromátografií na tenké vrstvě nevykazuje přítomnost výchozího anilinu, se roztok ochladí a zředí etherem. Červená suspenze se zfiltruje Celitem 521 a odpaří za sníženého tlaku s obdržením surového biarylaminu chráněného N-Boc ve formě červené olejovité kapaliny (101 mg). Surový produkt se purifikuje chromátografií na silikagelu na zařízení Isco Combiflash s použitím kartridže RediSep 10-g a gradientově eluce s 5 až 75 % ethyl-acetátu v hexanu. Roztok produktu chráněného N-Boc v dichlormethanu (4 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a zpracuje kyselinou trifluoroctovou (250 μΐ). Vymizení látky chráněné N-Boc se sleduje chromátografií na - 232 - 232 ββββ • · • · ···· • ·· «es tenké vrstvě (eluce směsí hexan/ethyl-acetát 1:1) v průběhu 8 h. Trifluoracetátový roztok se poté zalkalizuje 3 N rozto kem hydroxidu sodného na pH >12 a extrahuje dichlormetha-nem. Odpaření extraktů poskytuje 21 mg sloučeniny podle nad pisu příkladu 72 ve formě bělavého prášku.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,26 (široký s, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,74 (m, 4H), 2,90 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 3,29 (m, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,51 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 5,96 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,07 (s, 1H) 7,34 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)·1· 408 (M+H) *. Příklad 73 (±)-trans-N-(3,4-Dichlorfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,11a--oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--2-amin
S použitím 3,4-dichlorbrombenzenu a podle způsobů popsaných v příkladu 72 se (±)-trans-terc-butyl-2-amino--5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 73 ve formě hnědavé tuhé látky. ett« • ·Μ • 9 - 233 - ,e
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,25 (Široký s, 1H), 1,95 (m, 2H) , 2,00 (m, 1H) , 2,70 (m, 4H), 2,90 (t, 1H, J = 9,7 Hz), 3,10-3,50 (m, 5H), 3,54 (t, 1H, J = 9,7 Hz), 5,34 (široký S, 1H), 6,42 (s, 1H) 6,51 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,16 (S, 1H, J = '8,7 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 374 (M+H)*. Příklad 74 (+)-trans-N-(2,3-Dichlorfenyl)-5,6,8,8a,9,10,11,lla--oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--2-amin
S použitím 2,3-dichlorbrombenzenu a podle způsobů popsaných v příkladu 72 se (±)-trans-terc-butyl-2-amino--5,6,8a, 9,11, lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c] chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 74 ve formě bělavé práškovité látky
Nukleární magnetická resonance XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,25 (široký s, 1H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 1H), 2,80 (m, 4H), 2,95 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 3,30-3,55 (m, 5H), 3,54 (dd, 1H, J = 9,5, 7,0 Hz), 5,93 (široký s. - 234
1H), 6,50 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,74-6,79 (m, 1H), 6,92 (t, 1H, J = 8,1 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 374 (M+H)*. Příklad 75 (±)- trans-N-(2,4-Dichlorfenyl)~5,6,8,8a,9,10,ll,lla--oktahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--2 -amin
S použitím 2,4-dichlorbrombenzenu a podle způsobů popsaných v příkladu 72 se (±)-trans-terč-butyl-2-amino--5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 75 ve formě bělavé práškovíté látky.
Nukleární magnetická resonance NMR {300 MHz, CDC13) δ 1,25 (široký s, 1H), 1,70-1,90 (široký s, 1H), 1,90-2,20 (m, 2H) , 2,70-2,80 (m, 4H), 2,91 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,30-3,60 (m, 5H), 3,54 (m, 1H), 5,78 (široký S, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,25 (s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 374 (M+H)*. Příklad 76 bis-Trifluoracetátová sůl ( + )-cis-N-benzyl-5,6,8,8a,9,10,-11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--2-aminu
K roztoku (±)-cis-terc-butyl-2-amino-5,6,8a,9,ll,lla--hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)--karboxylátu z příkladu 17, část B (80 mg, 0,24 mmol) v 5 ml 1,2-dichlorethanu se přidá benzaldehyd (28 mg, 0,26 mmmol), rozdrcená molekulární síta 0,4 nm a tři kapky ledové kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1, h a poté se přidá natrium-triacetoxyborohydrid (76 mg, 0,36 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 h a poté se přidá vodný hydroxid amonný. Směs se extrahuje methylenchloridem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem draselným a odpaří. Zbytek se -vyjme 10 ml methylenchloridu a poté se přidá 5 ml kyseliny trifluor-octové. Reakční směs se ponechá míchat při teplotě okolí po dobu 3 h a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromátografií (sloupec s reverzními fázemi C18, eluce s gradientem voda/-acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluoroctové) s obdržením sloučeniny podle nadpisu příkladu 76 ve formě práškovíté látky.
- 236 -
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"· 320,3 (M+H) *. Příklad 77 bis-Trifluoracetátová sůl (±)-cis-N-(3,5-dichlorbenzyl)--5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-2-aminu
Cl
S použitím 3,5-dichlorbenzaldehydu a podl_e způsobů^ popsaných v příkladu 76 se {+)-cis-terc-butyl-2-amino-5,6, 8a, 9,11, lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]-chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 17, část B převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 77 ve formě práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (dmso-D ) (všechny signály široké) δ 8,85 (široký s, 2H), 7,40-7,30 (m, 3H), 6,14 (široký s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,70-3,55 (m, 1H) , 3,48-3,35 (m, 2H) , 3,30-3,18 (m, 1H) , 7,40-7,3.0 (m, 3H) , 6,14 (široký s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,05-2,75 (m, 5H) , 2,70-2,50 (m, 3H) , 1,87-1,77 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 388,2 (M+H)*. Příklad 78 bis-Trifluoracetátová sůl (±)-cis-N-(2,6-dichlorbenzyl)- -5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-2-aminu
2TFA S použitím 2,6-dichlorbénzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se (±)-cis-terc-butyl-2-amino-5,6, 8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c] -chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 17, část B převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 78 ve formě práškovité látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 388,2 (M+H)*. Příklad 79 bis-Trifluoracetátová sůl (±)-cis-N-[2-(trifluormethyl)-benzyl] -5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2, l-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu ,
S použitím 2-trifluormethylbenzaldehydu a podle způ- 238
·· ·· • · · sobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl-(8aS,llaR)--2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij] -pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 37, část A převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 79 ve formě práškovíté látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 388,3 (M+H)*. Příklad 80 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[2-fluor-6-(tri-fluormethyl)benzyl]-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
2 TFA S použitím 2-fluor-6-trifluormethylbenzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl--(8aS, llaR)-2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 37, část A převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 80 ve formě práškovíté látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 406,3 (M+H)*. Příklad 81 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(2,3-dichlorbenzyl) - 239 e ·' • ··· • • • • ··»
·· ···· -5,6,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-2-aminu
Cl
S použitím 2,3-dichlorbenzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl-(8aS,llaR)-2-amino--5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij ] pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 37, část A pře vede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 81 ve formě práškoví té látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 388,4 (M+H)*. Příklad 82 bis-Trifluoracetátová sůl <8aR,llaR)-N-(2,4-dichlorbenzyl)--5,6,8,8a, 9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-2-aminu
240
S použitím 2,4-dichlorbenzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl-(8aS,IlaR)-2-amino--5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 37, část A převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 82 ve formě práš-kovité látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"*· 388,2 (M+H)*. Příklad 83 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,IlaR)-N-(3,4-dichlorbenzyl)--5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-2-aminu
Cl
S použitím 3,4-dichlorbenzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl-(8aS,IlaR)-2-amino--5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 37, část A převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 83 ve formě prás-kovité látky.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (volné báze) <CDC13) δ 7,47 (d, 1H, J - 1,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,4
- 241 •·\;··· ,”, ,·· : :*·%.: l·* : ·· ··* ** ·«·· ·· : ·· ··
Hz), 7,20 (dd, 1H) , 6,23 (zdáni. s, 1H), 6,20 (zdáni. s, 1H), 4,21 (s, 2H) , 3,41-3,28 (m, 2H) , 3,17-3, 10 (m, 1H) , 3,00-2,92 (m. 2H) , 2,90-2,81 (m, 2H) , 2,80-2, 64 (m, 3H), 2,63-2,56 (m, 2H) , 2,02-1,95 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)·*· 388,4 (M+H)"”. Příklad 84 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(2,3-dimethoxybenzyl)--5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2, l-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-2-aminu OMe
S použitím 2,3-dimethoxybenzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl-(8aS,llaR)-2-amino--5,6,8a, 9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-lO(6H)-karboxylát z příkladu 37, část A převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 84 ve formě práškoví té látky. Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"” 380,4 (M+H). Příklad 85 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-
····;··· ϊ :··\ *·*
»« • · • · • 99 99 ·« • 999
99 - 242 -5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-2-aminu OMe
S použitím 3,4-dimethoxybenzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl-(8aS,llaR)-2-amino--5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 37, část A převede na sloučeninu podle nadpisů příkladu 85 ve formě práškoví té látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)·*· 380,4 (Μ+Η)'". Příklad 86 bis-Trifluoracetátová sůl {8aR,llaR)-N-(2-methoxybenzyl)--5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij3pyrrolo-[3,4-c]chinolin-2-aminu
S použitím 2-methoxybenzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl-(8aS,llaR)-2-amino--5,6,8a, 9,11, lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo-[3,4-c] chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 37, část A převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 86 ve formě práškoví té látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 350,5 (M+H)*. Příklad 87 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(2-methylbenzyl)--5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-2-aminu
2TFA S použitím o-tolualdehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl-(8aS,llaR)-2-amino-5,6,8a,9,11,-lla-hexahydro-4H-pyrido [3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--10(8H)-karboxylát z příkladu 37, část A převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 87 ve formě práškovité látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 334,5 (M+H)*. Příklad 88 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[4-fluor-2-(trifluor-methyl)benzyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydror4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
2 TFA S použitím 4-fluor-2-trifluormethylbenzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl--(8aS,llaR)-2-amino-5,6,8a,9,ll,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2, l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 37, část A převede ha sloučeninu podle nadpisu příkladu · 88 ve formě práškovíté látky..
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 406,5 (M+H)*. Příklad 89 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-(2,3-dimethylbenzyl)--5,6,8,8a, 9,10,'ll, lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2, l-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-2-aminu
2 TFA S použitím 2,3-dimethylbenzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl-(8aS,llaR)-2-amino--5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo-[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 37, část A převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 89 ve formě práškoví té látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)- 348,5 (M+H)*. Příklad 90 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[2,4-bis(trifluor-methyl)benzyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo [3,4-c]chinolin-2-aminu
2 TFA S použitím 2,4-bis (trifluormethyl)benzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl--(8aS,llaR)-2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 37, část A převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 90 ve formě práškovíté látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 456,5 (M+H)*. Příklad 91
• · ·· é «
·· Λ·:·^ - 24 b bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[2,5-bis(trifluor-methyl)benzyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
2 TFA S použitím 2,5-bis(trifluormethyl)benzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl--(8aS,llaR)-2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8Ή)-karboxylát z příkladu 37, část A, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 91 ve formě práškovité látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)'" 456,5 (Μ+Η)-". Příklad 92 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[3-(trifluormethyl)-benzyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij] -pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
2 TFA N S použitím 3-(trifluormethyl)benzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl-(8aS,llaR)--2-amino-5,6,83,9,11, lla-hexahydro-4H-pyrido [3,2, l-ij] -pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 37, část A, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 92 ve formě práškovité látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 388,5 (M+H)*. Příklad 93 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[4-(trifluormethyl)-benzyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2, l-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
F3C S použitím 4-(trifluormethyl)benzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl-(8aS,ilaR)--2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 37, část A, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 93 ve formě práškovité látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 388,5 (M+H)*. Příklad 94
·· · * * ·· ·♦♦· ·· • · · · • · ·♦· · Λ ♦-•λ bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[2-(methylthio)-benzyl]-5,6,8,8a, 9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
2TFA S použitím 2-(methylthio)benzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl-(8aS,llaR)-2-amino--5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4--c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 37, část A, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 94 ve formě práškovité látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"' 366,5 (M+H)"·. Příklad 95 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-N-[2-(trifluormethoxy)-benzyl]-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,l-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-aminu
- · jk · *- - 249 ·· *· ·· S použitím 2-(trifluormethoxy)benzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se terc-butyl-(8aS,llaR)--2-amino-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]-pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát z příkladu 37, část A, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 95 ve formě práškovíté látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 404,5 (M+H)*. Příklad 96 bis-Hydrochlorid 2-[(8aR,llaR)-5,6,8,8a,9,10,11,lla-okta-hydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-2-yl]-1H--isoindol-l,3(2H)-dionu
2HC1 K roztoku terc-butyl-(8aS,llaR)-2-amino-5,6,8a,9,-11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--10(8H)-karboxylátu z příkladu 37, část A 150 mg, 0,46 mmol) v 10 ml toluenu se přidá ftalanhydrid (70 mg, 0,46 mmol). Směs se míchá při teplotě 110 °C po dobu 3 h a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu a zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením imidového meziproduktu .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 460,4 (M+H)*.
Podíl této látky (50 mg, 0,11 mmol) se míchá ve 4 ml 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu při teplotě okolí po dobu 3 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje etherem a vysuší s obdržením sloučeniny podle nadpisu příkladu 96 ve formě práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (dmso-Ds) δ 9,50 (široký s, 1H), 9,35 (široký s, 1H), 7,97-7,83 (m, 4H), 6,98 (s, H), 6,87 (s, 1H), 3,75-3,57 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,20-2,85 (m, 5H), 2,80-2,65 (m, 3H), 2,00-1,87 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 360,4 (M+H)*. Příklad 97' bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-2-(1,3-dihydro-2H--isoindol-2-yl)-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido-[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu
2TFA K roztoku imidového meziproduktu z příkladu 96 (120 mg, 0,27 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá komplex boran-tetrahydrofuran (2,7 ml 1 M roztoku boranu v tetrahydrofuranu, 2,7 mmol). Směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 3 h a poté se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidává • ···
methanol. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v ethyl--acetátu, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliči-tanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří. Zbytek se vyjme 10 ml methylenchloridu a poté se přidá 5 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se ponechá míchat při teplotě okolí po dobu 3 h a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se puri-fikuje preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromátogra-fií (sloupec s reverzními fázemi C18, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluoroctové) s obdržením sloučeniny podle nadpisu příkladu 97 ve formě práškovité látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 332,4 (M+H)*. Příklad 98 . bis-Hydrochlorid 2-[(8aR,llaR)-5,6,8,8a,9,10,11,lla-okta-hydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinol-2-yl] --1,3(2H,4H)-ísochinolindionu
NH
H 2 HO K roztoku terc-butyl-(8aS,llaR)-2-amino-5,6,8a,9, -11,lla-hexahydro-4H~pyrido [3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--10(8H)-karboxylátu z příkladu 37, část A (150 mg, 0,46 mmol) v 10 ml toluenu se přidá homoftalhydrid (75 mg, 0,46 mmol). směs se míchá při teplotě 110 °C po dobu 24 h a poté
se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením imidového meziproduktu.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 474,5 (M+H)*.
Podíl této látky (50 mg. o,11 mmol) se míchá ve 4 ml 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu při teplo tě okolí po dobu 3 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zby tek se trituruje etherem a vysuší s obdržením sloučeniny podle nadpisu příkladu 98 ve formě práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance NMR (dmso-Ds) δ 9,54 (široký s, 1H), 9,43 (široký s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = = 7,3 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,50-7,35 (m, 2H) , 6,76 ’(s, H) , 6,66 (s, 1H) , 3,70-3,50 (m, 2H) , 3,5 0 - 3,3 0 - (m, 2H), 3,20-3,00 (m, 3H) , 2,95-2,82 (m, 2H), 2,77-2,60 (m, 3H), 1,98-1,85 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 374,4 (M+H)*. Příklad 99 bis-Trifluoracetátová sůl (8aR,llaR)-2-(3,4-dihydro-2(1H) --isochinolyl)-5,6,8,8a,9,10,11,lla-oktahydro-4H-pyrido-[3,2,l-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu
NH Ή 2TFA · ♦ • '· ♦ • x··· • « · '* • · _· • · • ··» • '· • · - 253 -
K roztoku imidového meziproduktu z příkladu 98 (100 mg, 0,22 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá komplex boran-tetrahydrofuran (2,2 ml 1 M roztoku boranu v tetrahydrofuranu, 2,2 mmol). Směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 3 h a poté se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidává methanol. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v ethyl--acetátu, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliči-tanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří. Zbytek se vyjme 10 ml methylenchloridu a poté se přidá 5 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se ponechá míchat při teplotě okolí po dobu 3 h a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se puri-fikuje preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromatogra-fií (sloupec s reverzními fázemi C18, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluoroctové) s obdržením sloučeniny podlé nadpisu příkladu 99 ve formě práškovíté látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)- 346,4 (M+H)-. Příklad 100 bis-Trifluoracetátová sůl N-[(8aR,llaR)-5,6,8,8a, 9,10,11, -lla-oktahydro-4H-pyrido{3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinol-2--yl]benzamidu
• · ·· «__«__e ·__•'©ar # · · · - 254 K roztoku terc-butyl-(8aS,llaR)-2-amino-5,6,8a,9,-11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--10(8H)-karboxylátu z příkladu 37, část A (111 mg, 0,34 mmol) v 10 ml methylenchloridu se přidá benzoylchlorid (52 mg, 0,37 mmol) a triethylamin (0,20 ml, 1,35 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 24 h a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu, promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hyd-rogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silika-gelu a odpaří s obdržením amidového meziproduktu.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 434,4 (M+H)*.
Tento meziprodukt se vyjme 10 ml methylenchloridu á poté se přidá 5 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs' se ponechá míchat při teplotě okolí po dobu 3 h a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec s reverzními fázemi C18, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluoroctové) s obdržením sloučeniny podle nadpisu příkladu 100 ve formě práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (dmso-Ds) δ 9,88 (S, 1H), 8,89 (široký S, 2H), 7,86 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,55-7,40 (m, 3H), 7,28 (s, H), 7,16 (s, 1H), 3,50-3,32 (m, 4H) , 3,07-2,90 (m, 5H) , 2,77-2,62 (m, 3H), 1,94-1,80 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 334,4 (M+H)*. Příklad 101 bis-Trifluoracetátová sůl N-[(8aR,llaR)-5,6,8,8a,9,10,11,-lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c] chinol-2--yl]benzensulfonamidu
K roztoku terc-butyl-(8aS,llaR)-2-amino-5,6,8a,9,-11, lla-hexahydro-4H-pyrido (3,2,1-ij] pyrrolo [3,4-c] chinolin--10 (8H)-karboxylátu z příkladu 37, část A (111 mg, 0,34 mmol) v 10 ml methylenchloridu se přidá benzensulfonylchlo-rid (65 mg, 0,37 mmol) a triethylamin (0,20 ml, 1,35 mmol) . Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 24 h a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu, promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením sulfonamidového meziproduktu .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)·*" 470,4 (M+H) *.
Tento meziprodukt se vyjme 10 ml methylenchloridu a poté se přidá 5 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se ponechá míchat při teplotě okolí po dobu 3 h a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec s reverzními fázemi C18, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluoroctové) s obdržením sloučeniny podle ♦ .α·ί • · • · • e
'256 - 9,68 (s, 1H), 8,93 7,63-7,50 (m, 3H), 1H), 3,50-3,38 (m,
nadpisu příkladu 101 ve formě práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance NMR (dmso-D ) δ o (široký s, 2H), 7,70 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 6,56 (d, H, J = 1,8 Hz), 6,50 (zdáni, d, 2H), 3,35-3,22 (m, 2H), 3,07-2,93 (m, 4H) , 1,88-1,78 (tn, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)+ 370,4 (M+H)+. Příklad 102 bis-Hydrochlorid (±)-cis-lO-ethyl-5,6,8,8a,9,10,11, 11a--oktahydro-4H-pyrido [3,2,1-ij ] pyrrolo[3,4-c] chinolinu K roztoku (±)-cis-5,6,8,8a,9,10,ll,lla-oktahydro--4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu, volné báze z příkladu 11, (135 mg, 0,63 mmol) v 5 ml methylenchloridu se přidá triethylamin (127 mg, 1,26 mmol) a acetylchlorid (52 mg, 0,66 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 24 h. Poté‘se směs zředí ethyl-acetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením amidového meziproduktu. Tento amid se rozpustí v tetrahydrofuranu a poté se přidá komplex boran-tetra-hydrofuran (3,8 ml 1 M roztoku boranu v tetrahydrofuranu, 3,8 mmol) . Roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 4 dobu 4 h a poté se po kapkách přidává methanol. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi methanol/1 N roztok kyseliny chlorovodíkové 1:1 a míchá při teplotě refluxu po dobu 1 h. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 24 h a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu, pro-myje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným •i ř αΙλωτπ A X -» -.ν/Λί wvjvuui ujř uí. vy^^ixuuxj.v^J. u Cílili chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením amidového meziproduktu. Tento amid se rozpustí v tetrahydrofuranu a poté se přidá komplex boran-tet rahydrof uranu (3,8 ml 1M boranu v tetrahydrofuranu, 3,8 mmol). Roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 4 h a poté se po kapkách přidá methanol. Směs se odpaří a rozpustí ve směsi methanol/lN roztok kyseliny chlorovodíkové 1:1 a míchá se při varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Reakční směs se ochladí a odpaří. Zbytek se pu-rifikuje preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromáto-grafií (sloupec s reverzními fázemi C18, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluorocto-vé) s obdržením sloučeniny podle nadpisu příkladu 101 ve formě práškovíté látky. Reakční směs se ochladí a odpaří. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec s reverzními fázemi C18, eluce při gradientu voda/aceto- nitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluoroctové) a frakce obsahující produkt se odpaří, zalkalizují nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahují dvakrát ethyl-acetátem. Organické podíly se pro-myjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na volnou bázi. Zbytek se vyjme směsí ether/ethanol zhruba 4:1 a přidá se 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (1,0 ml, 2,0 mmol). Výsledná tuhá látka se zfiltruje, promyje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu příkladu 102 ve «» *·# ♦, « • « -· • * · -.·---β·-
·· • · -♦ • »··· - 258 - formě bělavé práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (dmso-Ds) δ 11,33 (široký s, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,68-6,58 (m, 1H), 3,99-3, 90 (m, 1H) , 3,83-3,72 (m, 1H) , 3,67 -3,58 (m, 1H), 3,50-3, 32 (m, 2H) , 3,20-2,95 (m, 4H) , 2,92 -2,75 (m, 3H), 9 ΊΊ _9 " / * -* ** i a c V / TM \ “i/ ^11/ / i a *7 _ -i o o J. / -/ / / UJ / rvi \UL/ ">TT\ ώπ; , -1 1 J. r £* X / *- -> TT *T _ r ·η \ u, on, u = o; /
Hz) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"· 243,1 (M+H)*. Příklad 103 bis-Hydrochlorid (±)-cis-10-propyl-5,6,8,8a,9,10,11,11a--oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu
2 Ha S použitím prop i ony1chloridu a podle pzpůsobů popsaných v příkladu 102 se (+)-cis-5,6,8,8a,9,10,11,lla-okta-hydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin, volná báze z příkladu 11, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 103 ve formě bělavé práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (dmso-D ) δ
<S 11,10 (široký s, 1H), 6,90-6,77 (m, 2H), 6,63-6,55 (m, 1H) , 3,99-3,90 (m, 1H) , 3,85-3,75 (m, 1H), 3,67-3,58 (m, 1H),
···· • '· ·· • ♦ ·»· • · · _ _ ,- ·« ♦·· ·· '<·· • · · · • 4 ft · 9 é ♦ ·»«
«♦ ···· • · ♦ • · · · m o * » M *>♦ - 259 - 3,50-3,35 (m, 2,70-2,63 (m, 0,91-0,82 (m. 2H), 3,15-2,93 2H), 1,95-1,85 3H) . (tn, 4H) , 2,90 (m, 2H), 1,70 2,70 (m, 3H), 1,59 (m, 2H),
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)^ 257,1 (M+H)+. i r\ λ χυι bis-Hydrochlorid (±)-cis-10-butyl-5,6,8,8a,9,10,11,11a--oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu
K roztoku (±)-cis-5,6,8,8a,9,10,ll,lla-oktahydro--4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu, volné báze z příkladu 11 (124 mg, 0,58 mmol) v 5 ml 1,4-dioxanu se přidá n-butylbromid (79 mg, 0,58 mmol), uhličitan draselný (160 mg, 1,16 mmol) a jodid draselný (10 mg, 0,06 mmol). Směs se míchá při teplotě 90 °C po dobu 24 h. Poté se ochladí, zředí ethyl-acetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se puri-fikuje preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromátogra-fií (sloupec s reverzními fázemi C18, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluorocto-vé) a frakce obsahující produkt se odpaří, zalkalizují nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahují dvakrát ethyl-acetátem. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na vol- / ·· ···· • · · ♦ » ·** • · · ·» • · · • · ♦ • · · -1, ♦ • · ·♦ ♦ · • · • ♦ • · • « I ---#♦— nou bázi. Zbytek se vyjme směsí ether/ethanol zhruba 4:1 a poté se přidá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (1,0 ml, 2,0 mmol) . Výsledná tuhá látka se odfiltruje, pro-myje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu příkladu 104 ve formě bělavé práškovité látky.
Nukleární magnetická : resonance ΧΗ NMR (dmso- >o —· u P 6,90-6,78 (m, 2H) , 6,62-6,55 (m, 1H) , 4,00-3,93 (m, 1H) , 3,85-3,77 (m, 1H) , 3,65-3,59 (m, 1H) , 3,50-3,35 (m, 2H) , 3,15-2,95 (m, 4H) , 2,92-2,75 (m, 3H) , 2,73-2,63 (m, 2H) , 1,95-1,85 0,91-0,83 (m, 2H) (m, 3H) , 1,65-1,55 (m, 2H) , 1,33-1,22 (m, 2H) ,
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"" 271,2 (M+H) ^. Příklad 105 bis-Hydrochlorid (±)-cis-10-(cyklobutylmethyl)-5,6,8,8a,9,-10,11, lla-oktahydro-4H-pyridol3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chino-linu
S použitím brommethylcyklobutanu a podle způsobů popsaných v příkladu 104 se (±)-cis-5,6,8,8a,9,10,11,11a--oktahydro-4H-pyridoI3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c] chinolin, volná báze z příkladu 11, převede na sloučeninu podle nadpisu ...... ,··..··. .··.···: • · · • · ···- - i i ; —e-o # ·_· A_ ·« ··♦ «. ·· ·· - 261 -příkladu 105 ve formě bělavého prášku.
Nukleární magnetická resonance NMR (dmso-Ds) δ 11,10 (široký s, 1H), 6,90-6,78 (m, 2H), 6,65-6,55 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H) , 3,79-3,70 (m, 1H), 3,60-3,30 (m, 3H) , 3,20-2,95 (m, 4H) , 2,90-2,65 (m, 5H), 2,08-1,98 (m, 2H) , 1 Q ς _1 τη ím 7H1 * / ^ ^ * I ' v \ “· / ' **/ ·
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)- 283,2 (M+H)-. Příklad 106 bis-Hydrochlorid (±)-cis-10-(3-methyl-2-butenyl)-5,6,8,8a, 9, 10,11, lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c] chino-linu
S použitím 4-brom-2-methyl-2-butenu a podle způsobů popsaných v příkladu 104 se (±)-cis-5,6,8,8a,9,10,11,11a--oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin, volná báze z příkladu 11, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 106 ve formě bělavého prášku.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (dmso-De) δ 11,05 (široký s, 1H), 6,86 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 6,81 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 6,59 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 5,33-5,27 (m, 1H) ,
• · · · · ·
3.90- 3,60 (m, 4H) , 3,50-3,25 (m, 2H), 3,10-2,95 {m, 3H), 2.90- 2,75 (tn, 3H) , 2,72-2,65 (m, 2H) , 1.95-1,85 (m, 2H) , 1,72 (s, 3H), 1,64 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 283,2 (M+H)*. Příklad 107
Hydrochlorid (±)-cis-9-benzyl-4,5,8,9,10,lOa-hexahydro-dipyrrolo[3,4-c:3',2',1'-ij]chinolin-7(7aH)-onu
Část A terč-Butyl-l-indolinkarboxylát K roztoku di-terc-butyl-dikarbonátu (47,2 g, 21,6 mmol) ve 150 ml tetrahydrofuranu se při teplotě okolí přidává po kapkách z přidávací nálevky indolin (24,5 g, 20,6 mmol) při rychlosti udržující ustálené vyvíjení plynu. Přidávání se ukončí v průběhu zhruba 45 min a poté se reakční směs míchá po dobu 3 h. Směs se zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří ve vakuu. Veškerý přebytečný di-terc-butyl-dikar-bonát se odpaří zahříváním na teplotu 70 °C ve vysokém vakuu. Obdrží se 44 g (97 %) sloučeniny podle nadpisu části A, která se používá bez purifikace.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) δ 7,85
- 263 - a 7,50 (velmi široké singlety, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H) , 6,94 (t, 1H), 3,99 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 3,11 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 1,59 (s, 9H).
Část B ť orn — T2iitirl _ *7 _ f/Mrrmrl _ 1 _ -í i nVarhnv\7l áh
V UUUjr J, / X X XAXVAV/XXiii^M^ XMV K roztoku terč-butyl-1-indolinkarboxylátu (10,0 g, 45,6 mmol) ve 200 ml diethyletheru se při teplotě -78 °C přidá N,N,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin (8,3 ml, 54,7 mmol) a poté sek-butyllithium (42,0 ml 1,3 M v cyklohexanu, 54,7 mmol) po kapkách z přidávací nálevky. Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu lha poté se přidává po kapkách N,N--dimethylformamid (5,3 ml, 68,4 mmol) v 10 ml diethyletheru a výsledná směs se míchá při teplotě -78 °Č po dobu 1 h. Reakce se ukončí přidáním 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a poté se směs zředí vodou a ethyl-acetá-tem. Organické vrstvy se promyjí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliči-tanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifiku-je mžikovou chromatografií (eluce směsí hexan/ethyl-acetát 6:1) s obdržením 6,0 g (53 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě olejovité kapaliny, která stáním tuhne.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) δ 10,12 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 7,65 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H) , 7,13 (t, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,09 (t, 2H, J = =8,2 Hz), 1,53 (s, 9H).
Část C
Ethyl-4-oxo-l,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] chinolin-5--karboxylát K roztoku terc-butyl-7-formyl-l-indolinkarboxylátu (6,0 g, 24,2 mmol) ve 150 ml benzenu v baňce opatřené Deanovým-Stárkovým lapačem a zpětným chladičem se přidá ! λ rv** 1 λμ ^ fe S *5 O O ΛΤ ux^uu^ i-uiaxwncu< \ j ; y / O Λ O λ r\-ΐ ιλλy*ΐ n í ť\ O 7 ml J LIULLV_/_L. / f XUX11 \ V ; Α» > · 2,67 mmol) a kyselina benzoová (0,30 g, 2,43 mmol). Výsledný roztok se míchá při teplotě 80 °C po dobu 24 h s odběrem vody v Deanově-Stárkově lapači. Reakční směs se poté ochladí, promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličtanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením 9,4 g diesterového meziproduktu. Tato látka se rozpustí ve 40 ml methylenchloridu a poté se přidá 10 ml kyseliny trifluoroctové. Tato směs se ponechá míchat při teplotě okolí po dobu 4 h. Těkavé složky se poté odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethyl-acetá-tu, promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliči-tanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří na tuhou látku. Tato látka se trituruje horkým hexanem, zfiltruje a vysuší s obdržením 2,8 g (47 %) sloučeniny podle nadpisu části C ve formě hnědavého prášku.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) δ 8,47 (S, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,0, 0,8 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = = 7,1, 0,9 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,53-4,38 (m, 4H) , 3,45 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,43 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Část D (±) -cis-Ethyl-9-benzyl-7-oxo-4,5,8,9,10,lOa-hexahydro- dipyrrolo[3,4-c:3',2',1'-ij]chinolin-7a(7H)-karboxylát K roztoku ethyl-4-oxo-l,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l--ij]chinolin-5-karboxylátu (2,53 g, 10,4 tnmol) ve 30 ml methylenchloridu se přidá N-(methoxymethyl)-N-(trimethyl-silylmethyl)benzylamin (4,9 g, 20,8 mmol) a kyselina tri- i nmXři na mí nV» a v\ΐ ívcUjvv^íix omv^o -l. -i. teplotě 40 °C po dobu 4 h. Ponechá se vychladnout a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu části D, která se použije bez purifikace.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"*^ 377,3 (M+H) *.
Část E
Hydrochlorid (±)-cis-9-benzyl-4,5,8,9,10,lOa-hexahydro-dipyrrolo {3,4-c:3 ',2', 1' - ij ]chinolin-7(7aH)-onu K roztoku (±)-cis-ethyl-9-benzyl-7-oxo-4,5,8,9,10,-lOa-hexahydrodipyrroloO^-c:!1,2 ' , 1' -ij] chinolin-7a(7H) --karboxylátu (3,9 g, 10,4 ramol) v 50 ml 1,4-dioxanu se přidá 50 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 24 h. Dioxan a většina vody se odpaří ve vakuu a zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethyl-ace-tátem. Vrstvy se oddělí a organické podíly se promyjí nasyceným chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením 3,1 g (96 %) (±)-cis-9-benzyl-4,5,8,9,10,lOa-hexahydrodipyrrolo[3,4- - 266
-c: 3 ' , 2 ' , 1'-ij ] chinolin-7 (7aH) - -onu, volné báze, která je dostatečně čistá pro použití bez purifikace.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 305,1 (M+H)*,
Podíl této látky (50 mg, 0,16 mml) se rozpustí v 5 ml ra 1 ml aKoolnl-níVín afVonnl n Dnhá co nři/íá O M rn7ťnlf U X UIX UX/ IJX/X νΛ X M · XV./WW k/W ^>X x <-*V* w » * * w — w w.· kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,165 ml, 0,33 mmol). Výsledná tuhá látka se zfiltruje, promyje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 107 ve formě světle žluté práškovíté látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (dmso- Ds) δ 7,60-7,50 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 3H) , 7,19-7,15 (m, 1H) , 7,12-7,07 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 1H) , 4,45-4,37 (m, 1H) , 4,30-4,18' (m,.....1H), 4,02-3,90 ~(m, 2H) , 3,87-3,77 (m, 2H) , 3,68-3,40 (m, 3H), 3,21-3,05 (m, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 305,1 (M+H)*. Příklad 108
Hydrochlorid (±)-cis-4,5,8,9,10,lOa-hexahydrodipyrrolo-[3,4-c:3', 2',1'-ij]chinolin-7(7aH)-onu
H (±)-cis-terc-Butyl-7-oxo-4,5,7a,8,10,lOa-hexahydrodipyrrolo-[3,4-c:3',2',1'-ij]chinolin-9(7H)-karboxylát K roztoku (±)-cis-9-benzyl-4,5,8,9,10,lOa-hexahydro- i wrvrnl A Γ *3 Λ — i. J.VXV / t:
1 t — "I π 1 ηΐηη nr\l ! ·η _ *7 / 7^υ\ _ r\-rv% i J.J J VUXiiVX Xil / \ / (Λ11 / - V11U J V\a n*o z příkladu 107, (3,2 g, 10,5 mmol) v 50 ml absolutního etha- nolu se přidá di-terc-butyl-dikarbonát (2,41 g, 11,0 mmol) a Pearlmanův katalyzátor (20 % hydroxidu palladnatého na uhlíku) (0,6 g). Tato směs se míchá při tlaku vodíku 0,1 MPa s udržováním této atmosféry po dobu 2 h při teplotě okolí. Směs se zfiltruje vrstvami celitu/silikagelu a odpaří ve vakuu s obdržením 3,15 g (95 %) sloučeniny podle nadpisu části A, která se používá bez purifikace.
Část B
Hydrochlorid (±)-cis-4,5,8,9,10,10a-hexahydrodipyrrolo-[3,4-c:3',2',1'-ij]chinolin-7(7aH)-onu K roztoku (±)-cis-terc-butyl-7-oxo-4,5,7a,8,10,10a--hexahydrodipyrrolo[3,4-c:31,2',1'-ij]chinolin-9(7H)-karbo-xylátu (100 mg, 0,32 mmol) v 5 ml methylenchloridu se přidá kyselina trifluoroctová (l ml). Tato směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 h a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje chloroformem. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu s obdržením volné báze. Zbytek se rozpustí v 1 ml absolutního ethanolu a 5 ml etheru a poté se přidá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,32 ml, 0,64 mmol) a z roztoku se vysráží tuhá látka. Rozpouštědla - 268 -
se dekantují a tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením 40 mg (50 %) sloučeniny podle nadpisu příkladu 108 ve formě bělavé práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (dmso-De) δ 9,42 (široký s, 1H), 9,20 (široký s, 1H), 7,16 (zdáni, t, t _ n ir u»\ λ r\ c ί oc u - / / j i.1^.i / t | υ j O U t .... o r\ tjt ™ \ /r η η z* AI , KJ — Ό I \J 1~L£* ) t V f J / \ UCllll . (m, 3H) , 3,79-3,70 (m, 1H) , 3,68-3,53 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)- 214,9 (M+H)-. Příklad 109 bis-Hydrochlorid (±)-cis-4,5,7,7a,8,9,10,lOa-oktahydrodi-pyrrolo[3,4-c:3',21,1'-ij]chinolinu
H
2 HC1
Část A { + ) -cis-terc-Butyl-4,5,7a,8,10,lOa-hexahydrodipyrrolo-[3,4-c:3,,2,,l'-ij]chinolin-9(7H)-karboxylát K roztoku (±)-cis-terc-butyl-7-oxo-4,5,7a,8,10,10a--hexahydrodipyrrolo [3,4-c:3',2,,l'-ij]chinolin-9(7H)- - 269 - 269
··· -karboxylátu z příkladu 108, část A (3,1 g, 9,86 ramol) ve 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidává komplex boran-tetrahydrofuran (59 ml 1 M roztoku v tetrahydrofuranu, 59 mmol) z přidávací nálevky. Po přidávání se reakční směs ponechá ohřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 24 h. Reakce se ukončí přidáváním methanolu (40 ml) po kapkách a po- i- O řžVoTγΛ η 1 rs/jVir -n ví t rr\ tt?Tri m *71·*·* rt* r\l/· C!O 7Dl 1 dt“ 7 v ethyl-acetátu, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením 2,9 g (97 %) sloučeniny podle nadpisu části A, která se používá bez purifikace.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)-4· 301,1 (M+H)"''.
Část B bis-Hydrochlorid (±)-cis-4,5,7,7a,8,9,10,lOa-oktahydrodi-pyrrolo[3,4-c:3',2',1'-ij]chinolinu K roztoku (±)-cis-terc-butyl-4,5,7a,8,10,10a--hexahydrodipyrrolo[3,4-c:3',2,,l'-ij]chinolin-9(7H)--karboxylátu (400 mg, 1,33 mmol) v 10 ml methylenchloridu se přidá kyselina trifluoroctová (3 ml) . Tato směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 h a poté se odpaří1 ve vakuu. Zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje chloroformem. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem draselným a odpaří ve vakuu s obdržením volné báze. Podíl tohoto zbytku (100 mg, 0,50 mmol) se rozpustí v 1 ml absolutního etha-nolu a 5 ml etheru a poté se přidá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,75 ml, 1,5 mmol) a z roztoku se vy-sráží tuhá látka. Rozpouštědla se dekantují a tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší se ve vkauu s obdržením 50 mg (37 %) sloučeniny podle nadpisu příkladu 109 ve formě bělavé práškovíté látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (dmso-De) δ 9,70 (široký s, 1H), 9,40 (široký s, 1H), 6,99 (zdáni, t, / /
3,50-3,39 (m, 2H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,21 (q, 1H, J = 8,2
Hz), 3,10-2,99 (m, 2H), 2,95-2,79 (m, 5H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"1" 200,8 (M+H)-". Příklad 110
Hydrochlorid (±)-cis-9-methyl-4,5,7,7a,8,9,10,10a--oktahydrodipyrrolo[3,4-c:31,2',11 - ij]chinolinu
2 HC1 K roztoku (±)-cis-4,5,7,7a,8,9,10,lOa-oktahydrodi-pyrrolo[3,4-c:31,2',1'-ij]chinolinu, volné báze z příkladu 109, (140 mg, 0,70 mmol) v 10 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 37% vodný roztok formaldehydu (0,125 ml, 1,4 mmol) a na-trium-triacetoxyborohydrid (0,45 g, 2,1 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu lha poté se reakce ukončí přidáním vody. Směs se rozdělí mezi chloroform a na- ·· ·«· • · ··♦ • ♦ ♦ * - 271 -
sycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 1 ml ethanolu a 5 ml etheru a poté se přidá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (1,05 ml, 2,1 mmol). Z roztoku se vysráží tuhá látka. Rozpouštědla se dekantují a tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením 100 mg (50 %) sloučeniny podle nadpisu příkladu 110 ve formě bělavé práškovité látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"· 214,9 (M+H)^. Příklad 111 (±)-cis-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)fenyl]-4,5,7,7a,8,-9,10,lOa-oktahydrodipyrrolo[3,4-c:3',2',1'-ij]chinolin
Část A (±)-cis-terc-Butyl-2-brom-4,5,7a,8,10,lOa-hexahydrodi-pyrrolo[3,4-c:31,2',1'-ij]chinolin-9(7H)-karboxylát
Způsoby popsanými v příkladu 27, část A, se (±)-cis-terc-butyl-4,5,7a,8,10,lOa-hexahydrodipyrrolo-
• * • » • · • * ·· 272 [3,4-c:3' , 2',1'-ij]chinolin-9(7H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu části A, která se použije bez purifikace.
Část B
10,lOa-oktahydrodipyrrolo[3,4-c:3',2',1'-ij]chinolin S použitím [4-methoxy-2-(trifluormethyl)]benzen-boronové kyseliny a podle způsobů popsaných v příkladu 20 se ( + ) -cis-terc-butyl-2-brom-4,5,7a,8,10,lOa-hexahydrodipyrrolo-[3,4-c:3', 2',1'-ij]chinolin-9(7H)-karboxylát převede na (±)-cis-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)fenyl] -4,5,7,7a,8,9,-10,lOa-oktahydrodipyrrolo[3,4-c:3',2',1'-ij]chinolin ve formě trifluoracetátové soli po puriřikaci vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec s reverzními fázemi C18, eluce při gradientu voda/acetonitril s 0,5 % kysleiny tri-fluoroctové). Z této látky se uvolní báze vodným roztokem hydroxidu amonným, extrahuje se chloroformem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří na sloučeninu podle nadpisu příkladu lil ve formě volné báze.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) δ 7,24--7,20 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J = 8,4, 2,5 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,80 (S, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,60 (dd, 1H, J = 11,1, 7,9 Hz), 3,50-3,25 (m, 4H), 3,15-2,95 (m, 5H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,80 (dd, 1H, J = 10,1, 7,9 Hz).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"· 375,3 (M+H) *. 273
··· • · ·.· Příklad 112 (±)-cis-2-(2,4-Dichlorfenyl)-4,5,7,7a,8,9,10,lOa-oktahydro-dipyrrolo[3,4-c: 3',2',i'-ij]chinolin
H _M
S použitím 2,4-dichlorbenzenboronové kyseliny a podle způsobů popsaných v příkladu 20 se (±)-cis-terc-butyl-2-brom -4,5,7a,8,10, lOa-hexahydrodipyrrolo[3,4-c:3',2',i1-ij]chinolin- 9(7H)-karboxylát převede na (±)-cis-2-(2,4-dichlorfenyl) -4,5,7,7a,8,9,10,lOa-oktahydrodipyrrolo[3,4-c:3',2', 1'-ij]-chinolin ve formě trifluoracetátové soli po purifikaci vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec C18 s reverzními fázemi, při gradientu voda/acetonitril s 0,5 % kyseliny trifluoroctové). Z této látky se uvolní báze vodným hydroxidem amonným, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu příkladu 112 ve formě volné báze.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 345,2 (M+H)*.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) δ 7,46 (q, 1H, J = 2,2 Hz), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J =1,1 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 3,58 (dd, 1H, J = 10,9, 7,7 Hz), 3,50-3,30 (m, 4H) , 3,15-2,95 (m, 5H), 2,90-2,77 (m, 2H) . Příklad 113 - 274 - ·'· 9999 99 99 99 9999 9 '9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 • · 9 * 9 9 9 9 9 9 99 999 9.9 99 99 99 Η /
Část A (±)-cis-terc-Butyl-2-amino-4,5,7a,8,10,lOa-hexahydro-dipyrrolo[3,4-c:3',2',l,-ij]chinolin-9(7H)-karboxylát
Podle způsobů popsaných v příkladu 17, část A se (±) -cis-terc-butyl-2-brom-4,5,7a,8,10,lOa-hexahydrodi-pyrrolo[3,4-c:3',2',1'-ij]chinolin-9(7H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu části A ve formě hnědavé tuhé látky, která se použije bez purifikace. Část B (±)-cis-N-(2,4-Dichlořfenyl)-4,5,7,7a,8,9,10,10a--oktahydrodipyrrolo[3,4-c:31,2',l'-ij]chinolin-2-amin S použitím l-brom-2,4-dichlorbenzenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se (±)-cis-terc-butyl--2 - amino-4,5,7a, 8,10,lOa-hexahydrodipyrrolo [3,4-0:3^2^1^ -ij]chinolin-9(7H)-karboxylát převede na (±)-cis-N-(2,4--dichlorfenyl)-4,5,7,7a,8,9,10,lOa-oktahydrodipyrrolo[3,4--c:3',2',1'-ij]chinolin-2-amin ve formě bis-trifluoracetá-tové soli obdržené po purifikaci vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec s reverzními fázemi, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny tri- ·'· ·»·· » ·' • *»·# • » ·« ·«* 9 # •t € 9 • · • * • 4 • · « · « • « • ·« ·· ·*»· • · · • « · • · · · • * · · »» ·· - 275 - fluoroctové). Z této látky se uvolní báze vodným roztokem hydroxidu amonného, extrahuje chloroformem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří na sloučeninu podle nadpisu příkladu 113 ve formě volné báze. ma^ lit; C j < ltl _ ----------- — u (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,87 (s, 1H) , 6,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,71 (s, 1H) , 5,85 (s, 1H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,57 (dd, 1H, J = 11,5, 7,5 Hz), 3,49 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 3,35-3,20 (m, 3H), 3,12 (dd, 1H, J = 11,6, 7,5 Hz), 3,07-2,93 (m, 3H), 2,84 (dd, 1H, J = = 10,3, 7,8 Hz).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"· 360,3 (M+H) *. Příklad 114 (+)-cis-N-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-4,5,7,7a,8,9,-10,lOa-oktahydrodipyrrolo[3,4-c:3',2 *,1·-ij]chinolin-2-amin H /
S použitím 3-brom-4-chlorbenzotrifluoridu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C se (±)-cis--terč-buty1-2 -amino-4,5,7a,8,10,10a-hexahydrodipyrrolo-[3,4-c:3',2',i1-ij]chinolin-9(7H)-karboxylát převede na (±)-cis-N-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-4,5,7,7a,8,- ·· ··· • · * • · ··* • » · • · · ·· ···
276 9,10, lOa-oktahydrodipyrrolo [3,4-c: 3 ' , 2 ', 1' -i j ] chinolin--2-amin ve formě bis-trifluoracetátové soli obdržené po pu-rifikaci vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii (sloupec s reverzními fázemi, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluoroctové). Z této látky se uvolní báze vodným roztokem hydroxidu amonného, extrahuje chloroformem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného., vysuší uhličitanem draselným a odpaří na sloučeninu podle nadpisu příkladu 114 ve formě volné báze.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 394,4 (M+H) Příklad 115 (±) -cis-N-[2-Fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]-4,5,7,7a,8,9,-10,10a-oktahydrodipyrrolo [3,4-c:3',2',11-ij]chinolin-2-amin
H
S použitím 3-brom-4-chlorbenzotrifluoridu a podle způsobů popsných v příkladu 17, část B a C se (+)-cis--terc-butyl-2-amino-4,5,7a, 8,10,lOa-hexahydrodipyrrolo-!3,4-c:3',2',1'-ij]chinolin-9(7H)-karboxylát převede na (±) -cis-N-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-4,5,7,7a,8,-9,10,10a-oktahydrodipyrroloI3,4-c:3',2',1*-ij]chinolin--2-amin ve formě bis-trifluoracetátové soli obdržené po pu-rifikaci vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec « «
·♦ «·* ·· ·· - 277 - s reverzními fázemi, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluoroctové). Z této látky se uvolní báze vodným roztokem hydroxidu amonného, extrahuje chloroformem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří na sloučeninu podle nadpisu příkladu 115 ve formě volné báze.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"*· 378,3 (M+H) *. Příklad 116 (±)-cis-N-Fenyl-4,5,7,7a,8,9,10,lOa-oktahydrodipyrrolo-[3,4-c: 3 ',2',1'-ij]chinolin-2-amin H /
S použitím brombenzenu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, část B a C, se (±)-cis-terc-butyl-2-amino--4,5,7a, 8,10,lOa-hexahydrodipyrrolo[3,4-c:3,,2,,l'-ij ] -chinolin-9(7H)-karboxylát převede na (±)-cis-N-fenyl--4,5,7,7a,8,9,10,10a-oktahydrodipyrrolo[3,4-c:3,,2,,l'--ij ] chinolin-2-amin ve formě bis-trifluoracetátové soli obdržené po purifikaci vysokovýkonnou kapalinovou chromato-grafií (sloupec s reverzními fázemi, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluoroctové) . Z této látky se uvolní báze vodným roztokem hydroxidu amonného, extrahuje chloroformem, promyje nasyceným roztokem • φφφ • · · φ φ · ··· φφφ # ♦ · φ φφ φ φφφφ ·♦ φφφ φφ ·· «φ φφ - 278 -chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří na sloučeninu podle nadpisu příkladu 116 ve formě volné báze.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,12 (zdáni, t, 2H, J = 7,9 Hz), 6,80-6,65 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 5,37 (široký s, 1H), 3,37 (dd, 1H, J = 11,1, 7,5 Hz), (m. 5ΡΠ . 2.<55-2.75 (τη. 4ΗΊ . 2.73-2.65 (τη. 1H) . - » - ” — / — — '---/ —--/ # — / — — / ·— '---/ ---' I — 1 · — — / \ ··· t ' ' 2,58 (dd, 1H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)'" 392,3 (M+H) *. Příklad 117 (±)-cis-N-(2-Chlor-5-methylfenyl)-4,5,7,7a, 8,9,10,10a--oktahydrodipyrroloI3,4-c:3’,2',1'-ij]chinolin-2-amin
H
S použitím 3-brom-4-chlortoluenu a podle způsobů popsa ných v příkladu 17, část B a C, se (±)-cis-terc-butyl-2--amino-4,5,7a,8,10,lOa-hexahydrodipyrrolo[3,4-c:3' , 2',1'-ij] -chinolin-9(7H)-karboxylát převede na (±)-cis-N-(2-chlor-5--methylfenyl)-4,5,7,7a,8,9,10,lOa-oktahydrodipyrrolo[3,4--c:3' , 2',1'-ij]chinolin-2-amin ve formě bis-trifluoracetá-tové soli obdržené po purifikaci vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec s reverzními fázemi, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny tri- 279 ··· · · fluoroctové). Z této látky se uvolní báze vodným roztokem hydroxidu amonného, extrahuje chloroformem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří na sloučeninu podle nadpisu příkladu 117 ve formě volné báze.
Nukleární macrnet ic^-^ -rocrvnanr·» 1h mmp ícdpi \ ř> 7 ia -- , „ 3· - - (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,71 (zdáni, s, 2H), 6,52 (dd, 1H, J = 8,0, 1,4 Hz), 5,83 (s, 1H), 3,79 (dd, 1H, J = = 11,4, 8,1 Hz), 3,63 (dd, 1H, J = 11,5, 7,1 Hz), 3,54 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 3,37-3,22 (m, 3H), 3,15 (dd, 1H, J =11,3, 8,4 Hz), 3,08-2,92 (m, 4H), 2,85 (dd, 1H, J = 10,4, 7,5 Hz).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)^ 340,3 (M+H)*. Přiklaď 118 (±)-cis-N-Benzyl-4,5,7,7a,8,9,10,lOa-oktahydrodipyrrolo-[3,4-c: 31,21,1'-ij]chinolin-2-amin
S použitím benzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se (±)-cis-terc-butyl-2-amino-4,5,7a,8,l0,10a--hexahydrodipyrrolo[3,4-c:3*,2',l'-ij]chinolin-9(7H)-karbo-xylát převede na (±)-cis-N-benzyl-4,5,7,7a,8,9,10,10a--oktahydrodipyrrolo[3,4-c:3',2,,l,-ij]chinolin-2-amin ve
- 280 - formě bis-trifluoracetátové soli obdržené po purifikaci vysokovýkonnou kapalinovou chromátografií (sloupec s reverzními fázemi, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluoroctové). Z této látky se uvolní báze vodným roztokem hydroxidu amonného, extrahuje chloroformem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří na sloučeninu podle nadpisu příkladu 118 ve formě volné báze.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES) + 306,3 (M+H) . Příklad 119 (±) -cis-N-[2-Trifluormethyl)benzyl]-4,5,7,7a,8,9,10,10a--oktahydrodipyrrolo[3,4-c:3',2',1'-ij]chinolin-2-amin
S použitím 2-(trifluormethylbenzaldehydu a podle způsobů popsaných v příkladu 76 se (±)-cis-terc-butyl-2-amino--4,5,7a,8,10,10a-hexahydrodipyrrolo[3,4-c:3',2',l,-ij]-chinolin-9(7H)-karboxylát převede na (±)-cis-N-[2-(trifluor-methyl)benzyl]-4,5,7,7a,8,9,10,lOa-oktahydrodipyrrolo-[3,4-c:3 ' , 2',1'-ij]chinolin-2-amin ve formě bis-trifluoracetátové soli obdržené po purifikaci vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec s reverzními fázemi, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny • ψ ♦ * ·· 281 - trifluoroctové). Z této látky se uvolní báze vodným roztokem hydroxidu amonného, extrahuje chloroformem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří na sloučeninu podle nadpisu příkladu 119 ve formě volné báze. KT..1.T --. —,-.4-.: ΐττ vnm-n f \ x ínuj\.xccíx nx ma.yj.icL·xcjvci icouiiaxicc n vtrir* v^x/v^x^/ kj 1H, 1,4 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,51 (t, J = 7,4 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,42 (d, 1H, J =
Hz), 6,14 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,47 (s, 2H), 3,70 (dd, 1H, J = 11,4, 8,1 Hz), 3,56 (dd, 1H, J = 11,9, 7,5 Hz), 3,45 (q, 1H, J = 7,7 Hz), 3,28-3,10 (m, 3H), 3,05 (dd, 1H, J = 11,5, 8,3 Hz), 2,97-2,85 (m, 4H), 2,72 (dd, 1H, J = 11,5, 8,6 Hz).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"' 374,3 (M+H)-". Příklad 120 (±) -cis-ll-Benzyl-6,7,10,11,12,l2a-hexahydro-5H-[1,4]oxa-zepino [2,3,4-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-9(9aH)-on
Část A terc-Butyl-3,4-dihydro-l, 5-benzoxazepin-5 (2H) -karboxylát
Roztok 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepinu (2,6 g, 17,4 mmol) ve 20 ml methylenchloridu a 20 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného se zbaví vzduchu proudem argonu a poté se přidá di-terc-butyl-dikarbonát (4,2 g, 19,2 mmol). Výsledná dvoufázová směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 24 h za energického míchání. Reakční směs se ochladí, zředí ethyl- = rs τ-ΐ í-s ** r/%/^ /-»1 i -\ -* 4- «V»! Λν"{ η “av/cuaucui/ j^jLuuiyj^ vuuuu a uaoy ucuý ui t»uxuj.xuu owu-ného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se purifi-kuje mžikovou chromátografií (eluce směsí hexan/ethyl-ace-tát 8:1) s obdržením 2,3 g (53 %) sloučeniny podle nadpisu části A.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDCls) δ 7,21 (široký s, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,00 (zdáni, d, 2H, J = 7,4 Hz), 4,20-4,07 (Širokým, 2H), 3,77-3,65 (široký m, 2H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,42 (široký s, 9H).
Část B terc-Butyl-6-formyl-3,4-dihydro-l,5-benzoxazepin-5(2H)--karboxylát K roztoku terc-butyl-3,4-dihydro-l,5-benzoxazepin--5(2H)-karboxylátu (2,15 g, 8,68 mmol) v 50 ml diethyletheru se při teplotě -78 °C přidá Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylen-diamin (1,6 ml, 10,35 mmol) a poté sek-butyllithium (8,0 ml 1,3 M roztoku v cyklohexanu, 10,35 mmol) po kapkách z přidá-vací nálevky. Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu lha poté se po kapkách přidává N,N-dimethylformamid (1,0 ml, 12,93 mmol) v 10 ml diethyletheru a výsledná směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1 h. Reakce se ukončí přidáním 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se zředí vodou a ethyl-acetátem. Organické podíly se - 283 -
promyjí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (eluce směsí hexan/ethyl-acetát 5:1) s obdržením 2,0 g (84 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě olejovité kapaliny, která je směsí sloučeniny poule nadpisu a 9-formyl-regio-isomeru. Tato směs produktů se používá dále.
Část C
Ethyl-6-oxo-3,4-dihydro-2H,6H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]-chinolin-7-karboxylát K roztoku terc-butyl-6-formyl-3,4-dihydro-l,5-benz-oxazepin-5(2H)-karboxylátu (1,95 g, 7,03 mmol) ve 40 ml benzenu v baňce opatřené Deanovým-Stárkovým lapačem a chladičem se přidává diethyl-malonát (1,07 ml, 7,03 mmol), pipe-ridin (0,076 ml, 0,77 mmol) a kyselina benzoová (0,09 g, 0,70 mmol). Výsledný roztok se míchá při teplotě 80 °C po dobu 24 h a voda se shromažďuje v Deanově-Stárkově lapači. Reakční směs se poté ochladí, zředí ethyl-acetátem, promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením 2,9 g diesterového meziproduktu. Tato látka se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a poté se přidá 5 ml kyseliny trifluoroctové. Tato směs se ponechá míchat při teplotě okolí po dobu 4 h. Těkavé složky se poté odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethyl-acetá-tu, promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří.
Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (elucí směsí hexan/ethyl-acetát 3:1) s obdržením 1,3 g necyklizovaného diesteru obdrženého z nežádoucího 9-formyl-regioisomeru a 0,55 g (29 %) sloučeniny podle nadpisu části C. / _ v»/
Nukleární magnetická resonance 1 TT\ in; vui, -1 TT\ in/ , 1H NMR (CDC13) δ 8,31 / -t TT Λ r» ^ ^ / J_ -» TT \m, xn; , /, \u, xxi, J = 7,7 Hz), 4,66 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 4,42 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,38-2,30 (m, 2H), 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)·*- 274,2 (M+H) *.
Část D (±)-cis-Ethyl-ll-benzyl-9-oxo-6,7,10,11,12,12a-hexahydro--5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--9a(9H)-karboxylát K roztoku ethyl-6-oxo-3,4-dihydro-2H,6H-[l,4]-oxazepino[2,3,4-ij]chinolin-7-karboxylátu (0,46 g, 1,68 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se přidá N-(methoxymethyl)--N-(trimethylsilylmethyl)benzylamin (0,80 g, 3,37 mmol) a kyselina trifluoroctová (0,03 ml, 0,34 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 2 h. Reakční směs se ponechá ochladit a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi hexan/ethyl-acetát s obdržením sloučeniny části D.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (CDC13) δ • · ···· ♦' · · • · Ml • I • · ·*·· ·· »· - 285 - 7,33-7,20 (m, 5H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,85-6,80 (m, 1H) , 4,50-4,37 (m, 2H), 4,00-3,85 (m, 3H), 3,75-3,65 (m, 3H)·, 3,42-3,35 (m, 1H) , 3,37 (ABq, 2H, Jm = 9,5 Hz) , 3,33-3,28 (m, 1H), 3,11 (t, 1H, J = 9,0 Hz) , 2, 15-2,07 (m, 1H) i 2,05-1,97 (m, 1H), 0,92 (t, 3H, J = 7 ,0 Hz). milotnustiií spektrOuietrio LRMS / nn \ + a Λ ·? *±\J / , J_ / » Μ . TT \ {Fi-t-nj
Část E ( + )-cis-ll-Benzyl-6ř 7,10,11,12,12a-hexahydro-5H-[1,4]-oxazepino [2,3,4-ij ] pyrrolo [3,4-c] chinolin-9 (9aH) -on K roztoku (±)-cis-ethyl-ll-benzyl-9-oxo-6,7,10,11,-12,12a-hexahydro-5H- [1,4] oxazepino [2,3,4-ij ] pyrrolo [3,4-c] -chinolin-9a(9H)-karboxylátu (0,45 g, 1,11 mmol) ve 20 ml 1,4-dioxanu se přidá 20 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 24 h. Dioxan a většina vody se odpaří ve vakuu a zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje ethyl-acetátem. Vrstvy se oddělí a organické po díly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením 0,33 g (89 %) sloučeniny podle nadpisu příkladu 120 ve formě bělavého prášku.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 7,41-7,27 (m, 5H) , 6,97-6,81 (m, 3H), 4,60 (dt, 1H), 4,40 (ddd, 1H) , 4,13 (ddd, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,82 (široký S, 2H), 3,68-3,57 (m, 1H) , 3,52-3,40 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,56 (t, 1H, J = 9,9 Hz), 2,25-2,10 (m, 2H) . '·» ♦ · ·♦ · * • · ♦ · • ♦ • • · '· ·· • '· * * • '· • ♦ · ♦ · • · ··· ♦ • · • • · ♦ '· . · • • · • · '♦· ··* ♦ · • · - 286 -
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"·" 335,4 (M+H)*. Příklad 121 bis-Hydrochlorid (±)-cis-6,7,9,9a,10,11,12,12a-oktahydro--5H-(1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu H /
2 HC1
Část A (±)-cis-terc-Butyl-9-oxo-6,7,9a,10,12,12a-hexahydro- -5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-11(9H)- -karboxylát K roztoku (±)-cis-ll-benzyl-6,7,10,11,12,12a-hexa-hydro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin--9(9aH)-onu, volné báze z příkladu 120, část E, (215 mg, 0,64 mmol) ve 20 ml absolutního ethanolu se přidá di--terc-butyl-dikarbonát (147 mg, 0,68 mmol) a Pearlmanův katalyzátor (20% hydroxid palladnatý na uhlíku) (0,05 g). Tato směs se míchá pod atmosférou vodíku 0,1 MPa po dobu 2 h při teplotě okolí. Směs se zfiltruje vrstvami celitu/silikagelu a odpaří ve vakuu s obdržením 0,21 g (95 %) sloučeniny podle nadpisu části A, která se použije bez purifikace.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,01-6,88 (m, 3H), 4,58 (dt, 1H), 4,40 (ddd, 1H), 4,22-4,10 t v# '·’·♦· * · · • · ··· • · · • · t ·· Ml - 287 - ·* > '· % · • · 9 · • . · '· » · • • • • · • · ·♦·· # • · • • * • • '· • » ·· (m, 2H), 3,82-3,72 (m, 2H), 3,59 (dd, 1H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,18-3,07 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Část B (±)-cis-terc-Butyl-6,7,9a,10,12,12a-hexahydro-5H-[1,4]- ________ . _· ^ r Γ Λ J -i 1 . — —-.I Γ “> A ^ Λ n 11 t Γ\ TT \ .^V-N ,Ί < 4- <JX3.zeplilO pyiiOlU / *± “ ^ J <JiiXiiux xn- x x v :7 η; - jvcu-i^v^-^y xo.u K roztoku (+)-cis-terc-butyl-9-oxo-6,7,9a,10,12,-12a-hexahydro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrrolo[3,4-c]-chinolin-11(9H)-karboxylátu (300 mg, 0,87 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidává z přidávací nálevky komplex boran-tetrahydrofuran (4,35 ml 1 M roztoku v tetrahydrofuranu, 4,35 mmol). Po ukončení přidávání se re-akční směs ponechá ohřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 24 h. Reakce se ukončí přidáváním methanolu po kapkách (10 ml) a poté se těkavé složky odpaří. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením 0,25 g (87 %) sloučeniny podle nadpisu části B, která se použije bez purifikace.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)^ 331,2 (M+H)*.
Část C bis-Hydrochlorid (±)-cis-6,7,9,9a,10,11,12,12a-okta-hydro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrrolo[3,4-c]chinolinu K roztoku (±)-cis-terc-butyl-6,7,9a,10,12,12a--hexahydro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrrolo[3,4-c]-chinolin-11(9H)-karboxylátu (250 mg, 0,76 mmol) v 15 ml , ··· ->-♦·· • '· · · · ··« « ♦ ♦ - 288 - methylenchloridu se přidá kyselina trifluoroctová (4 ml). Tato směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 h a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje chloroformem. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu s obdržením volné 2Γ3. t i vn í vy s okovýkonnou 1 πλ γμiyi -i V-iιήη nrOna ŮC ^/UJ. -L. i. J V». ^/*“n kapalinovou chromatografií (sloupec s reverzními fázemi, eluce při gradientu voda/acetonitrii za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluoroctové) a frakce obsahující produkt se odpaří, zalkalizují nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahují dvakrát ethyl-acetátém. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na volnou bázi. Podíl zbytku (30 mg, 0,13 mmol) se vyjme směsí ether/ethanol zhruba 4:1 a poté se přidá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,2 ml, 0,39 mmol). Výsledná tuhá látka se zfiltruje, promyje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu příkladu 121 ve formě bělavého prášku.
Nukleární magnetická resonance NMR (dmso-Dg) δ 9,52 (široký s, 1H), 9,30 (široký s, 1H), 6,90-6,83 (m, 1H), 6,75-6,70 (m, 2H), 4,60 (dt, 1H, J = 12,0, 5,1 Hz), 3,77-3,63 (m, 2H) , 3,52-3,45 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 2H) , 3,19-3,06 (m, 2H) , 3,05-2,85 (m, 2H), 2,84 (t, 1H, J = 12,0 Hz), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"· 231,0 (M+H)"". Příklad 122 bis-Hydrochlorid (±)-cis-ll-methyl-6,7,9,9a, 10,11,12,12a- -oktahydro-5H- [1,4] oxazepino [2,3,4-ij ] pyrrolo [3, 4-c] -chinolinu pH3
K roztoku trifluoracetátové soli (±)-cis-6,7,9,9a,10,-11,12,12a-oktahydro-5H- [1,4]oxazepino[2,3,4-ij]pyrrolo[3,4-c] -chinolinu z příkladu 121 (100 mg, 0,29 mmol) v 10 ml 1,2--dichlorethanu se přidá 37% vodný roztok formaldehydu (0,05 ml, 0,58 mmol) a natrium-triacetoxyborohydrid (0,19 g, 0,87 mmol) a nškoli kapek kyseliny octové. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu lha poté se reakce ukončí přidáním vody. Směs se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Podíl zbytků (40 mg, 0,16 mmol) se rozpustí v l ml ethanolu a 5 ml etheru a přidá se 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,25 ml, 0,5 mmol) . Z roztoku se vysráží tuhá látka. Rozpouštědla se dekantují a tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu příkladu 122 ve formě bělavé práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (dmso-Ds) δ 11,20 (široký s, 1H), 6,85-6,77 (m, 1H), 6,75-6,70 (m, 2H), 4,27 (dt, 1H), 4,00-3,80 (m, 1H), 3,77-3,60 (m, 2H), 3,50-3,25 (m, 3H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,88-2,62 (m, 5H) , 2,07-1,95 (m, 1H) , 1,92-1,80 (m, 1H) . '·· ··♦· 44 'Ψ '· · <4 · • · · ·· • · • · * · · « • · '·· · • · I • · * · ♦ '· · ·· • • * ··, '*««· > · · ► · v* » · t
»( ·* I ·· ·· - 290 -
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 245,0 (M+H)*, Příklad 123 a 124 bis-Hydrochlorid (±)-cis-5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro- _ A TU Q TU _ /iVi í Γ 1 O „ V\ η 1 _ O f y~\ ν'ΐ H á/^ “lO“3\ a
"IU J Ull x ^ J J \J nu i. Ulijí 1. XU^ilU V ^ 1. U\A / U bis-hydrochlorid (±)-cis-5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro--4H,8H-chino[1,8-bc]-2,7-nafthyridinu (příklad 124)
H
2HC1
2HC1
H Př. 123 Př. 124 Část A (±)-cis-Ethyl-10-methylen-8-oxo-5,6,9,10,11,lla-hexahydro--4H-cyklopenta[c]pyrido [3,2,1-ij]chinolin-8(8H)-karboxylát K, rotoku ethyl-5-oxo-2,3-dihydro-lH,5H-pyrido[3,2,l--ij]chinolin-6-karboxylátu z příkladu 25, část A, (0,92 g, 3,58 mmol) ve 20 ml tetrahydrofúranu se přidá 2-[(trimethyl-silyl)methyl]-2-propen-l-yl-acetát (1,33 g, 7,15 mmol). Roztok se zbaví vzduchu proudem argonu v průběhu 20 min a poté se přidá octan palladnatý (0,20 g, 0,89 mmol) a triethyl--fosfit (0,65 g, 3,94 mmol). Výsledná směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h a poté je reakce ukončena z 50 % podle sledování chromatografií na tenké vrstvě. Při- • (··♦ (··'· ť· - 291 - dají se další podíly 2-[(trimethylsilyl)methyl]-2-propen-l--yl-acetátu (1,33 g, 7,15 mmol), octanu palladnatého (0,22 g, 0,89 mmol) a triethyl-fosfitu (0,65 g, 3,94 mmol) a re-akční směs se míchá při varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 18 h. Směs se ochladí a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (eluce s gradientem roz- V*\ /"\1 1 Λ X1 Vi Μ / Λ +“ Ιλt r Ί —« o 4— Π . 1 L. -U IlCC-A-dlA / C LUy -U ~ auc L,au Z> . Λ. , X ^ . -i \ i Lt O . j. y
\J i Zt I g (87 %) sloučeniny části A podle nadpisu.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) δ 7,06-7,00 (m, 2H) , 6,96-6,90 (m, 1H) , 4,99 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,36 (dt, 1H, J = 13,2, 5,9 Hz), 4,10-3,95 (m, 2H), 3,63-3,50 (m, 3H), 3,05 (dq, 1H, J = 16,6, 2,7 Hz), 2,88- -2,75 (m, 3H), 2,39-2,25 (m, 1H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,03 (q, 3H, J = 7,0 Hz) .
Část B (±)-cis-Ethyl-8,10-dioxo-5,6,9,10,11,lla-hexahydro--4H-cyklopenta[c]pyrido [3,2,1-ij]chinolin-8a(8H)karboxylát K roztoku (±)-cis-ethyl-10-methylen-8-oxo-5,6,9,10,-11,lla-hexahydro-4H-cyklopenta[c]pyrido[3,2,1-ij]chinolin--8a(8H)karboxylátu (0,95 g, 3,05 mmol) v 50 ml směsi aee-ton/voda 9:1 se při teplotě 0 °C přidá N-methylmorfolin--N-oxid (0,71 g, 6,1 mmol) a oxid osmičelý (1,2 ml roztoku o koncentraci 2,5 hmotnostních % v terč-butanolu, 0,09 mmol). Výsledná směs se ponechá míchat při pomalém zahřívání na teplotu místnosti po dobu 4 h. Reakce se ukončí přidáním malého množství natrium-bisulfitu a směs se míchá po dobu dalších 20 min. Směs se odpaří, zředí ethyl-acetátem, promy-je 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 20 ml směsi aceton/voda 1:1 při teplotě 0 °C a poté se přidá jodistan sodný (0,98 g, 4,58 mmol) . Směs se ponechá míchat při teplotě 0 °C po dobu 4 h a poté se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečna-tym, zfxltruje vrstvou srlrkagelu a odpan s obdržením s1ou ceniny podle nadpisu části B, která se použije bez purifika-ce.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 7,12--7,06 (m, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 4,38 (dt, 1H), 4,18-4,00 (m, 2H), 3,61 (dd, 1H, J - 12,8, 6,3 Hz), 3,65-3,58 (m, 1H) , 3,22 (ABq, 2H, Jab = 18,3 Hz), 2,90-2,80 (m, 2H) , 2,48 (ABx, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,05 (q, 3H, J = 7,2 Hz).
tase C (±)-cis-5,6,8a,9,11,lla-Hexahydro-4H-cyklopenta[c]pyriao-[3,2,l-ij]chinolin-8,10-dion K roztoku (±)-cis-ethyl-8,lO-dioxo-5,6,9,10,11,11a--hexahydro-4H-cyklopenta[c]pyrido[3,2,l-ij ] chinolin-8a(8H) --karboxylátu (0,76 g, 2,42 mmol) ve 30 ml 1,4-dioxanu se přidá 20 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se míchá při teplotě 100 °C po dobu 24 h, Reakční směs se ochladí, zředí vodou a extrahuje ethyl-acetátem. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhli-čitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu části C, která se používá bez purifikace.
·«*· * • ·· ·*· - 293 - V V' '* '# • · · · v · « · • * «.* · • · · ·· Μ ·«·♦ . '♦ ♦ ♦ · ·· ·«
Část D bis-Hydrochlorid (±)-cis-5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro--4H, 8H-chino[1,8-bc]-2,6-nafthyridinu (příklad 123) a bis-hydrochlorid (±)-cis-5,6,8a,9,10,11,12, 12a-oktahydro--4H,8H-chino[1,8-bc]-2,7-nafthyridinu (příklad 124) K roztoku (±)-cis-5,6,8a,9,11,lla-hexahydro-4H--cyklopenta[c]pyrido[3,2,1-ij]chinolin-8,10-dionu (0,58 g, 2,40 tnmol) v 6 ml kyseliny methansulfonové se při teplotě 0 °C přidá azid sodný (0,24 g, 3,60 mmol). Reakční směs se míchá za pomalého ohřívání na teplotu místnosti po dobu 2 h a po této době skončí vyvíjení plynu. Zředí se vodou, vylije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dvakrát ethyl-acetátem. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením 0,52 g (85 %) bis-laktamo-vého meziproduktu, který se používá bez purifikace. Podíl (240 mg, 0,94 mmol) tohoto bis-laktamu se rozpustí v tetra-hydrofuranu a poté se přidá komplex boran-tetrahydrofuran (14,0 ml l M roztoku v tetrahydrofuranu, 14,0 mmol) a reakční směs se míchá při varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a přidává se pomalu methanol a poté se výsledná směs odpaří. Zbytek se vaří pod zpětným chladičem v 10 ml směsi methanol/l N roztok kyseliny chlorovodíkové po dobu lha poté se ochladí na teplotu místnosti. Tato směs se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dvakrát chloroformem. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chroma-tografií (sloupec s reverzními fázemi, eluce při gradientu voda/acetonitril za přítomnosti 0,5 % kyseliny trifluorocto- • <· •t ··«· . '♦ * • ··· 294 - ♦* <·« • ♦ · · • · · · • · ·*.« ♦ * · ·♦ ·» ·· «·«· · · * * 9 » • · · Λ * · φ vé) s obdržením 2 eluentů (retenční časy 9,2 min a 9,9 min). Frakce prvního eluentu se odpaří, zalkalizují nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahují dvakrát chloroformem. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří na volnou bázi. Podíl volné báze (40 mg, 0,17 mmol) se rozpustí iua seliny chlorovodíkové v etheru (0,25 ml, 0,5 mmol). Z roztoku se vysráží tuhá látka. Rozpouštědla se dekantují a tato tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu příkladu 123 ve formě bělavé práškovíté látky.
Nukleární magnetická resonance H NMR (dmso-D6) δ 6,82-6,75 (m, 2H) , 6,50-6, 3,18-3,02 (m, 5H) , 3,00-2, 2,36-2,25 (m, 1H) , 2,07-1, 1,78-1,70 (m, 1H) . 41 (m, 1H), 3,39-3,30 (m, 1H), 83 (m, 3H), 2,70-2,60 (m, 2H), 96 (m, 1H) , 1,90-1,80 (m, 2H) ,
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 229,4 (M+H)*.
Frakce druhého eluentu se odpaří, zalkalizují nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahují dvakrát chloroformem. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří na volnou bázi. Podíl volné báze (40 mg, 0,17 mmol) se rozpustí v l ml ethanolu a 5 ml etheru a poté se přidá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,25 ml, 0,5 mmol). Z roztoku se vysráží tuhá látka. Rozpouštědla se dekantují a tato tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle .nadpisu příkladu 124 ve formě bělavé práškovité látky. • to • * • •to* • ·* • · to* • · • to • • ••to ·’ · • to to toto • • • · é • · • · • « · • • toto • · • # • to • • • • -· ·· · • to • A* ·· ·· ·· ·· - 295 -
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (dmso-D6) δ 9,00 (široký s, 1H) , 8, 65 (ši roký s, 1H) , 6,84 (d, 1H, J = 7, 3 Hz) , 6,74 (d, 1H, J = 7 ,0 Hz), 6,48 (t, 1H, J = 7, HZ) , 3,25- 3,12 (m, 2H) , 3, 10- 3,02 (m, 3H) , , 3,01-2, 90 (m, 3H) , 2,89- 2,80 (m, 1H) , 2, 68- 2,61 (m, 2H) , , 2,39-2, 32 (m, 1H) , 2,08- 1,98 (m, 1H) , 1. 95- 1,80 (m, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"" 229,4 (M+H) *. Příklad 125 bis-Hydrochlorid (±)-cis-ll-methyl-5,6,8a,9,10,11,12,12a--oktahydro-4H,8H-chino[1,8-bc]-2,6-nafthyridinu
K roztoku (±)-cis-5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro--4H,8H-chino[1,8-bc]-2,6-nafthyridinu, volné báze z příkladu 123, (50 mg, 0,22 mmol) v 10 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 37% vodný formaldehyd (0,05 ml, 0,58 mmol) a natrium-tri-acetoxyborohydrid (0,19 g, 0,87 mmol) a několik kapek kyseliny octové. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 h a poté se reakce ukončí přidáním vody. Směs se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Zbytek (40 mg, 0,16 mmol) se rozpustí v i ml ethanolu a 5 ml etheru a poté se přidá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové ·· ···· • · # • · ·♦♦ • · · • · · • β ·Μ - 296 - ·* • # · • · · • ♦ ··· · ·· ·· ···· > ♦ · • · · • · · • · · · ·♦ ·· v etheru (0,25 ml, 0,5 mmol). V roztoku se vysráží tuhá látka. Rozpouštědla se dekantují a tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu příkladu 125 ve formě bělavé práškovité látky. NMR (dmso-D6) δ 7,0 Hz), 6,73 (d, Hz), 3,45-3,35 (m, , 2,80-2,58 (m, 5H), 1,90-1,75 (m, 3H).
Nukleární magnetická resonance m 77 tr\ 1H .T = i-**/ / ~ ' * \^f ^ 1H, J = 7,7 Hz), 6,47 (t, 1H, J = 7,4 1H), 3,30-2,85 (překrývající se m, 8H) 2,35-2,25 (m, 1H), 2,22-2,15 (m, 1H) ,
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 243,4 (M+H)*. Příklad 126 bis-Hydrochloriď (±)-cis-10-methyl-5,6,8a,9,10, li,12,12a--oktahydro-4H,8H-chino[1,8-bc]-2,7-nafthyridinu
K roztoku (±)-cis-5,6,8a,9,10,11,12,l2a-oktahydro--4H,8H-chino[1,8-bc]-2,7-nafthyridinu, volné báze z příkladu 124, (50 mg, 0,22 mmol) v 10 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 37% vodný formaldehyd (0,05 ml, 0,58 mmol) a natrium-tri-acetoxyborohydrid (0,19 g, 0,87 mmol) a několik kapek kyseliny octové. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu lha poté se reakce ukončí přidáním vody. Směs se rozdě-
I lí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodné- ·· ···· • · • ·* · • · • · • : : : ·* • · • · • ··· • · • · # *··: ·: . *· • · • · • • « • · .. ·· ·· • · • · · - 297 - ho. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Zbytek (40 mg, 0,16 mmol) se rozpustí v 1 ml ethanolu a 5 ml etheru a poté se přidá 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (0,25 ml, 0,5 mmol) . V roztoku se vysráží tuhá látka. Rozpouštědla se dekantují a tuhá látka se trituruje dvakrát etherem a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu příkladu 126 ve formě bělavé práškovíté látky.
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 243,4 (M+H)*. Příklad 127
Trifluoracetátová sůl (±)-cis-2-fenyl-5,6,8a,9,10,ll,12,12a--oktahydro-4H,8H-chino[1,8-bc]-2,6-nafthyridinu
H
TFA
Část A 1-Isonikotinoyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin K roztoku 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (3,74 g, 28,1 mmol) v 50 ml methylenchloridu se přidá isonikotinoyl-chlorid-hydrochlorid (5,0 g, 28,1 mmol) a triethylamin (7,87 ml, 56,5 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 24 h. Reakční směs se zfiltruje vrstvou šili- kagelu a odpaří. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatogra-fií (eluce směsí hexan/ethyl-acetát 1:1 s obdržením 6,7 g (97 %) sloučeniny podle nadpisu části A. 1H NMR (CDC13) δ 8,47 5.5 Hz), 7,12-7,05 (m, TM J s T 1 H?) / — —' 1 — — / i 6.5 Hz), 2,76 (t, 2H, (d, 1 U\ J-Al/ f 6,60 J =
Nukleární magnetická resonance 2H, J = 5,5 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 6,95 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,78 ( (široký s, 1H), 3,80 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,02-1,90 (m, 2H). Část B 1-((1-Benzyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)karbony1]-1,2,3,4--tetrahydrochinolin K roztoku 1-isonikotinoyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu (6,50 g, 27,3 mmol) ve 100 ml acetonu se přidá benzylbromid (10,8 ml, 90,8 mmol) a výsledný roztok se míchá při teplotě 70 °C po dobu 4 h. Směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti a výsledná tuhá látka se zfiltruje, promyje acetonem a vysuší ve vakuu s obdržením 8,8 g meziproduktu kvar-terní soli. Tato tuhá látka se suspenduje ve 20 ml absolutního ethanolu, ochladí na teplotu 0 °C a poté se přidává v průběhu 20 min natriumborohydrid (2,44 g, 64,5 mmol) ve formě roztoku ve 25 ml vody a 2,5 ml 50% hydroxidu sodného. Reakční směs se ponechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 3 h. Zředí se ethyl-acetátem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (eluce směsí hexan/ethyl-acetát 1:1 s obdržením 5,6 g (79 %) sloučeniny podle nadpisu části B.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) δ 7,35-7,02 (překrývající se m, 9H) , 5,93 (zdáni, s, 1H), 3,81 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,01 (d, 2H, J = = 2,9 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,27 (zdáni, d, 2H, J = 1,5 Hz), 2,02-1,91 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)'*' 243,4 (Μ+Η)*. Část C terc-Butyl-4-(3,4-dihydro-l(2H)-chinolylkarbonyl)-3,6--dihydro-1(2H)-pyridinkarboxylát K roztoku 1-[(1-benzyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (5,7 g, 17,1 mmol) v 1,2-dichlorethanu (50 ml) se přidá 1-chlorethyl-chlorformiát (ACE-C1) (1,84 ml, 17,1 mmol) a směs se míchá při varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Těkavé složky se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v methanolu a míchá se při varu pod zpětným chladičem po dobu l h. Reakční směs se ochladí a odpaří ve vakuu s obdržením soli aminu. Tato sůl se vyjme methylenchloridem a poté se přidá triethylamin (2,61 ml, 18,7 mmol) a di-terc-butyl-dikarbonát (4,46 g, 20,5 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 h. Zfiltruje se vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením 4,6 g (79 %) sloučeniny podle nadpisu části C, která se použije bez purifikace.
Část D (±)-cis-terc-Butyl-8-oxo-5,6,8,8a,9,10,12,12a-oktahydro--4H,HH-chino[1,8-bc]-2,6-nafthyridin-li-karboxylát K roztoku terc-butyl-4-(3,4-dihydro-l(2H)-chinolyl- karbonyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinkarboxylátu (4,5 g, 13,1 mmol) ve 200 ml toluenu se ochladí vodným pláštěm a ozáří zářením z rtuúové lampy v průběhu 3,5 d. Směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (eluce směsí hexan/ethyl-acetát 3:1) s obdržením směsi 3:1 žádaných isomerů připojení kruhu cis a nežádaných isomerů trans. Překrystalování této směsi z absolutního ethanolu poskytuje 2,4 g (53 %) požadovaného cis-isomeru sloučeniny podle nadpisu části D ve formě bílé tuhé látky.
Část E (±)-cis-terc-Butyl-5,6,8,8a,9,10,12,l2a-oktahydro--4H, HH-chino [1, 8-bcJ -2,6-nafthyridin-ll-karboxylát K roztoku (±)-cis-terc-butyl-8-oxo-5,6,8,8a,9,10,-12,12a-oktahydro-4H,llH-chinotl,8-bc]-2,6-nafthyridin--11-karboxylátu (2,38 g, 6,95 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá kompex boran-tetrahydrofuran (41,7 ml 1 M roztoku v tetrahydrofuranu, 41,7 mmol) a reakční směs se míchá při refluxu po dobu 4 h. Ponechá se ochladit na teplotu místnosti a reakce se ukončí pomalým přidáváním methanolu a směs se poté odpaří. Zbytek se zředí ethyl-acetátem, pro-myje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořeč-natým a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu části E.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) 6 6,76-6,67 (m, 2H), 6,40 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,59 (široký s, 1H) , 4,10-4,00 (m, 1H), 3,11-3,06 (m, 2H), 3,03 (dd, 1H), 2,90 (t, 1H, J = 11,0 Hz), 2,78-2,55 (m, 4H), 2,29 (dt, 1H, J = 11,1, 4,2 Hz), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,20-1,05 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 243,4 {M+H)*.
Část F (+)-cis-terc-Butyl-2-brom-5,6,8,8a,9,10,12,12a-oktahydro--4H,llH-chino[1,8-bc]-2,6-naf thyridin-11-karboxylát
Podle způsobů popsaných v příkladu 7, část A se (±)-cis-terc-butyl-5,6,8,8a,9,10,12,12a-oktahydro-4H,11H--chino[l,8-bc]-2,6-nafthyridin-ll-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu části F.
Část G
Trifluoracetátová sůl ( + )-cis-2-fenyl-5,6,8,8a,9,10,12,12a -oktahydro-4H,llH-chino [1,8-bc]-2,6-nafthyridinu S použitím fenylboronové kyseliny a podle způsobů popsaných v příkladu 20 se (±)-cis-terc-butyl-2-brom--5,6,8,8a, 9,10,12,12a-oktahydro-4H, llH-chino[1,8-bc] -2,6--nafthyridin-11-karboxylát převede na sloučeninu podle příkladu 127.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) δ 9.78 (široký s, 1H), 9,28 (široký s, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H) , 7,28 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,20-7,10 (m, 1H) , 7,03 (s, 1H), 6,84 (S, 1H), 4,05 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 3,60-3,40 (m, 2H) , 3,20-2,70 (překrývající se m, 7H), 2,00-1,80 (m, 4H) , 1,72-1,60 (m, 1H), 0,82-0,70 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)"1" 305,3 (M+H)*. ···*
- 302 - Příklad 128 (+)-cis-2-(2,4-Dichlorfenyl)-5,6,8a,9,10,11,12,l2a-okta-hydro-4H,8H-chino[1,8-bc]-2,6-nafthyridin
H
S použitím 2,4-dichlorfenylboronové kyseliny a podle způsobů popsaných v příkladu 20 se (±)-cis-terc-butyl-2--brom-5,6,8,8a,9,10,12,12a-oktahydro-4H,HH-chino[1,8-bc]--2,6-nafthyridin-ll-karboxylát z příkladu 127, část F, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 128.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) δ 7,44 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,27-7,18 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,96 (dd, 1H, J = 11,5, 3,1 Hz), 3,51-3,43 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,13 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 2,98-2,85 (m, 2H), 2,84-2,73 (m, 2H), 2,08-1,88 (m, 4H), 1,71-1,60 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)·*· 373,3 (M+H)*. Příklad 129
Trifluoracetátová sůl (±)-cis-2-[4-methoxy-2-(trifluor-methyl)fenyl]-5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro-4H,8H-chino- - 303 - ·· ···· » · * • · ···- [1,8-bc]-2,6-nafthyridinu
H
TFA S použitím 4-methoxy-2-(trif luormethyl) fenylboronové kyseliny a podle způsobů popsaných v příkladu 20 se (±)-cis -terc-butyl-2-brom-5,6,8,8a,9,10,12,12a-oktahydro-4H,11H--chino[l,8-bc]-2,6-nafthyridin-ll-karboxylát z příkladu 127 část F, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 129.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 7,25-7,17 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,82 (S, 1H) , 6,64 (s, 1H), 3,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,51 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 3,28-3,17 (m, 2H), 3,13 (d, 2H, j = 6,9 Hz), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 2H) , 2,08--1,88 (m, 4H), 1,79-1,70 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 403,3 (M+H)*. Příklad 130
Trifluoracetátová sůl (±)-cis-2-(2,6-dichlorfenyl)- -5,6,8a,9,10,11,12,12a-oktahydro-4H,8H-chino[1,8-bc]-2,6- -nafthyridinu
·· *** ·%
- 304 - ···· • · :···. Η
TFA . S použitím 2,6-dichlorfenylboronové kyseliny a podle způsobů popsaných v příkladu 20 se <±)-cis-terc-butyl-2--brom-5,6,8,8a, 9,10,12,12a-oktahydro-4H, llH-chinotl, 8-bc] --2,6-nafthyridin-ll-karboxylát z příkladu 127, část F, převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 130.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (ČDC13) δ 7,28 (d, 2H, J = 8,1 Hz) , 7,05 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,67 (s, 1H) , 6,61 (S, 1H) , 3,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 3,25-3,08 (m, 3H) , 3,05-2,95 (m, 2H) , 2,75-2, 62 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 2H) , 2,00-1,82 (m, 2H) , 1,79-1,69 (m, 2H), 1,38-1,23 (m, 1H) , 0,83-0,75 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)'1' 373,3 (M+H)*. Příklad 131 bis-Trifluoracetátová sůl 2-[ (8aR, llaR)-5,6,8,8a, 9,10,11, -lla-oktahydro-4H-pyrido [3,2,1-ij]pyrrolo [3,4-c] chinol-2-yl-amino] -4-chlorbenzonitrilu
CN Η N Η. •NH
2TFA S použitím 2-brom-4-chlorbenzonitrilu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, části B a C, se terc-butyl-(8aS, -llaR)-2-amino-5,6,8,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1--ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10 (8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 131.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (dmso-Ds) 6 8,92 (široký s, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,78 (s, 1H) , 6,75-6,68 (m, 2H), 6,67 <s, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 2H) , 3,10-2,85 (m, 5H), 2,80-2,60 (m, 4H), 1,90-1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)^ 365,4 (M+H)-. Příklad 132 bis-Trifluoracetátová sůl 2-{(8aR,llaR)-5,6,8,8a, 9,10,11, -lla-oktahydro-4H-pyrido[3,2,1-ij]pyrrolo[3,4-c] chinol-2-yl-amino]-6-fluorbenzonitrilu
··· - 306 - »·»· '· • · • »
2TFA S použitím 2-brom-6-fluorbenzonitrilu a podle způsobů popsaných v příkladu 17, části B a C, se terc-butyl-(8aS,-llaR)-2-amino-5,6,8,8a,9,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1--ij]pyrrolo[3,4-c]chinolin-10(8H)-karboxylát převede na sloučeninu podle nadpisu příkladu 132.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (dmso-De) δ 8,95 (široký s, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,65--6,55 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,48-3,30 (m, 2H), 3,10--2,85 (m, 5H), 2,78-2,60 (m, 4H), 1,90-1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LRMS (ES)* 349,3 (M+H)*. Následující tabulky poskytují reprezentativní příklady výše popsaných způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
Tabulka 1
- 307 - 4411 Μ *♦*· ·· · *· t · « • · ·*· Př. X b R6, R6a n m R1 1 ch2 sgl-trans =0 1 1 -CH2~fenyl 2 CH 2 sgl-trans H, H 1 1 -CH2-fenyl 3 ch2 sgl-trans =0 1 1 H 4 CH 2 sgl-trans H, H 1 1 H c nu ολύ") _ hranc -n 1 1 CH 3 6 CH 2 sgl-trans H, H 1 1 CH 3 8 CH 2 sgl-cis =0 1 1 -CH2-fenyl 9 ch2 sgl-cis H, H 1 1 -CHz-fenyl 10 CH 2 sgl-cis =0 1 1 H 11 CH 2 sgl-cis H, H 1 1 H 12 CH 2 sgl-cis =0 1 1 CH 3 13 CH 2 sgl-cis H, H 1 1 ch3 25 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) H, H 1 1 H 26 CH sgl-cis (8aS, llaS) H, H 1 1 H 102 CH 2 sgl-cis H, H 1 1 -CH CH 2 3 103 CH 2 sgl-cis H, H 1 1 n-propyl 104 CH 2 sgl-cis H, H 1 1 n-butyl 105 CH 2 sgl-cis H, H 1 1 -CH2-cyklobutyl 106 CH 2 sgl-cis H, H 1 1 -ch2c=c(ch3) 107 vazba sgl-cis =0 1 1 -CH2-fenyl 108 vazba sgl-cis =0 1 1 H 109 vazba sgl-cis H, H 1 1 H 110 vazba sgl-cis H, H 1 1 ch3 120 -O-CH 2 sgl-cis H, H 1 1 -CH2-fenyl 121 1 0 1 O w to sgl-cis H, H 1 1 H 122 -O-CH 2 sgl-cis H, H 1 1 ch3 123 CH 2 sgl-cis H, H 1 2 H 124 CH 2 sgl-cis H, H 2 1 H 125 CH 2 sgl-cis H, H 1 2 ch3 - 308 -I ··«* • c » ··· • · * ; • * · · * · ♦·· τ—r » · ; > · * « 9Ρ ·· 126 CHz sgl-cis Η, Η 2 1 CH3
Tabulka 2 R1
Př. X b R8 Rx 7 CH 2 sgl-trans 2-CF3-4-OMe-fenyl H 14 CH 2 sgl-cis 2-CF3-4-OMe-fenyl H 15 CH 2 sgl-cis fenyl H 16 CH 2 sgl-cis fenyl CH 17 CH 2 sgl-cis fenyl-NH- H 18 CH 2 sgl-cis (2,4-dichlorfenyl)-NH- H 19 CH 2 sgl-cis (2,5-dichlorfenyl)-NH- H 20 CH 2 sgl-cis 4-SMe-fenyl H 21 CH 2 sgl-cis 2,3-dichlorfenyl H 22 CH 2 sgl-cis 3,4-dimethoxyfenyl H 23 CH 2 sgl-cis 2,5-dichlorfenyl H 24 CH 2 sgl-cis 2-CF3-fenyl H 27 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) 2,4 - di chl or f enyl H 28 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) 2-CH3-4-CN-fenyl H 29 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) 2-CH3-fenyl H 30 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) 3-CH3-fenyl H
31 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) 4-CH3-fenyl H 32 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) 2 -CHO-4-CH3-feny1 H 33 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) 2-CH(OH)CH3-4-CH3-fenyl H 34 ΓΤί W*~2 ani - i- rans -----— 2,4-dichlorfenyl H 35 CH 2 sgl-trans 2-CF3-4-(O-iPr)-fenyl H 36 CH 2 sgl-trans 2-CH3-4-0Me-fenyl H 37 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)--NH- H 38 CH 2 sgl-cis (8aRřllaR) (4-F-2-CH3-fenyl)-NH- H 39 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) (2 -Cl-5-CF3-fenyl)-NH- H 40 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) (2-F-5-CF3-fenyl)-NH- H 41 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) (3-F-5-CF3-fenyl)-NH- H 42 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) (3-CF3-fenyl)-NH- H 43 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) (2-F-3-CF3-fenyl)-NH- H 44 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) (4-Cl-3-CF3-fenyl)-NH- H 45 CH2 sgl-cis (8aR,llaR) (2,3-dichlorfenyl)-NH- H 46 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) (3,4-dichlorfenyl)-NH- H 47 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) (2,6-dichlorfenyl) -3STH- H 48 CH 2 sgl-cis (2-C1-5-CH -fenyl)-NH- 3 H (8aR,llaR)
sgl-cis (8aR,llaR) (2-CN-fenyl)-NH- sgl-cis (8aR,llaR) (2 -OMe-5-CH3-feny1)-NH- sgl-cis (8aR,llaR) (3-CN-fenyl)-NH- ,-, ^ 4 i-n QVjl ” CIO (8aR,llaR) l Λ PM_ f \ _"NTU_ \ *x - “ X. J- ! ilii sgl-cis (8aR,llaR) (2-CFa-fenyl)-NH- sgl-cis (8aR,llaR) (4-CF3-fenyl)-NH- sgl-cis (8aR,llaR) (2-F-5-CH3-fenyl)-NH- sgl-cis (8aR,llaR) (3-chinolyl)-NH- sgl-cis {8aR,llaR) (2-naftyl-NH- sgl-cis (8aR,llaR) (1-naftyl-NH- sgl-cis (8aR,llaR) J2-Cl-pyrid-3-yl)-NH- sgl-cis (8aR,llaR) (4-CH3-l-naftyl)-NH- sgl-cis (8aR,llaR) (2 -CH3 -1>-naf ty 1) -NH- sgl-cis (8aR,llaR) (2,3-dimethylfenyl)-NH sgl-cis (8aR,llaR) (3-CH3-fenyl)-NH- sgl-cis (8aR,llaR) (2,5-dimethylfenyl)-NH sgl-cis (3,4-dimethylfenyl)-NH - 311 • · • · · · ··
66 CH 2 (8aR,llaR) sgl-cis (2-OMe-fenyl)-NH- H 67 CH 2 (8aR,llaR) sgl-cis (2-F-4-OMe-fenyl)-NH- H 68 CH 2 (8aR,llaR) sgl-cis {3,5-dimethylfenyl)-NH- H 69 CH 2 /Q = Ό 1 1 aD^ \ f -*- J_ MlV / sgl-cis (4-F-3-CH3-fenyl)-NH- H 70 CH 2 (8aR,llaR) sgl-cis (2 -F-4-CH3-feny1)-NH- H 71 CH 2 (8aR,llaR) sgl-cis (4-F-3-CH3-fenyl)-NH- H 72 CH 2 (8aR,llaR) sgl-cis (2-Cl-5-CF3-fenyl)-NH- H 73 CH 2 sgl-cis (3,4-dichlorfenyl)-NH- H 74 CH 2 sgl-cis (2,3-dichlorfenyl)-NH- H 75 CH 2 sgl-cis (2,4-dichlorfenyl)-NH- H 76 CH 2 sgl-cis (fenyl)-CH2-NH- H 77 CH 2 sgl-cis (3,5-dichlorfenyl)-CH2-NH- H 78 CH 2 sgl-cis (2,6-dichlorfenyl)-CH^-NH- H 79 CH 2 sgl-cis (2-CF3-fenyl)-CH2-NH- H 80 CH 2 (8aR,llaR) sgl-cis (2-F-6-CF3-fenyl)-CH2-NH- H 81 CH 2 (8aR,llaR) sgl-cis (2,3-dichlorfenyl)-CH2-NH- H 82 CH 2 {8aRřllaR) sgl-cis (2,4-dichlorfenyl)-CH2-NH- H 83 CH 2 (8aR,llaR) sgl-cis (3,4-dichlorfenyl)-CH2-NH- H 84 CH 2 (8aR,llaR) sgl-cis (2,3-dimethoxyfenyl)-CH2-NH- H 85 CH 2 (8aR,llaR) sgl-cis (3,4-dimethoxyfenyl)-CH2-NH- H 86 87 CH 2 88 CH 2 89 CH 2 90 CH 2 91 CH 2 92 CH 2 93 CH 2
94 CH 95 CH. 96 CH 97 CH. 98 CH. 99 CH. 100 CH 101
(8aR,llaR) sgl-cis (8aR,llaR) sgl-cis (8aR,llaR) sgl-cis / O —. 1~> 1 1 «Ti \ V ocixv, -L ιακ/ sgl-cis (8aR,llaR) sgl-cis (8aR,llaR) sgl-cis (8aR,llaR) sgl-cis (8aR,llaR) sgl-Cis (8aR,llaR sgl-cis (8aR,llaR sgl-cis (8aR,llaR sgl-cis (8aR,llaR sgl-cis {8aR,llaR sgl-cis (8aR,llaR sgl-cis (8aR,llaR sgl-cis (8aR,llaR sgl-cis (8aR,llaR (2-OMe-fenyl)-CH2-NH-(2-CH3-fenyl)-CH2-NH-(2-F-CF3-fenyl)-CH2-NH-(2,3-dimethylfenyl)-CH2-NH- (2,4-bis(trifluormethyl)fenyl- -CH -NH- 2 (2,5-bis(trifluormethyl)fenyl- -CH -NH- 2 (3-CF3-fenyl)-CH2-NH-(4-CF3-fenyl)-CH2-NH-(2-SMe-fenyl)-CH2-NH-(2-OCF3-fenyl)-CH2-NH-
fenyl-CO-NH- fenyl-S02-NH- Η
H H H H H H H H H H H H H H
H
- 313 • · · · # • · · • ·
111 vazba sgl-cis 2-CF3-4-0Me-fenyl H 112 vazba sgl-cis 2,4-dichlorfenyl H 113 vazba sgl-cis (2,4-dichlorfenyl)-NH- H 114 vazba sgl-cis (2-Cl-5-CF3-fenyl)-NH- H 115 vazba sgl-cis (2 -F-5-CF3-fenyl)-NH- H 116 vazba sgl-cis fenyl-NH- H 117 vazba sgl-cis (2-Cl-5-CH3-fenyl)-NH- H 118 vazba sgl-cis (fenyl)-CH3-NH- H 119 vazba sgl-cis (2-CF3-fenyl)-CHz-NH- H 131 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) (5-Cl-2-CN-fenyl)-NH- H 132 CH 2 sgl-cis (8aR,llaR) (3-F-2-CN-fenyl)-NH- H
Tabulka 3 Η
Př. b R8 127 sgl-cis f enyl 128 sgl-cis 2,4-dichlorfenyl 129 sgl-cis 2-CF3-4-0Me-fenyl 130 sgl-cis 2,6-dichlorfenyl
314
Použití
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze využít v terapii při onemocněních či poruchách souvisejících s neurotransmi-terovým serotoninem (5-hydroxytryptaminem neboli 5-HT) a buď s agonismem nebo s antagonismem 5-HT2 receptorů, jak se dokazuje v níže popsaných analýzách. Terapeutická použitelnost pro tato onemocnění či poruchy by mohla zahrnovat řadu biologických procesů ovlivněných serotoninem včetně, avšak bez omezení, chuti k jídlu, nálady, spánku, sexuální aktivity a arteriální konstrikce. Tyto biologické procesy mohou být též důležité pro četné poruchy centrální nervové soustavy (CNS) včetně těch, které se týkají afektivních poruch, deprese, úzkosti, psychózy a schizofrénie, stejně tak jako poruch příjmu potravy, jako je anorexie, bulémie a obezita. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají potenciálně terapeutickou použitelnost v dalších stavech, které souvisejí se serotoninem, jako je migréna, porucha s nedostatkem pozornosti, nebo porucha typu hyperaktivity s nedostatkem pozornosti, návykové chování, nutkavá porucha, stejně tak jako stavy související s bolestí hlavy, sociální fóbie a gastro-intestinální poruchy, jako je dysfunkce motility gastroin-testinálního traktu. Konečně mají sloučeniny podle tohoto vynálezu potenciálně terapeutickou použitelnost při neurode-generativních chorobách a traumatických stavech, které lze reprezentovat příklady Alzheimerovy choroby a poranění mozku/míchy.
Farmakologická analýza každé sloučeniny ohledně antagonismu či agonismu 5-HT2A a 5-HT2C receptorů obsahuje studie in vitro a in vivo. Při analýzách in vitro zahrnuje stanovení 5-HT2A a 5-HT2C receptorů a vyhodnocení funkční (to jest agonistické či antagonistické) aktivity každé sku- - 315 - • ·· · piny receptorů stanovením hydrolýzy IP3. Další receptorové eseje se provádějí pro vyhodnocení receptorové specifičnosti 5-HT2A a 5-HT2C receptorů oproti monoaminovým a zátěžovým receptorům (například histaminovým, dopaminovým a muskarino-vým) . Sloučenina se považuje za účinnou jako antagonista 5-HT2A nebo agonista 5-HT2C, pokud má hodnotu ICso nebo K± lepe 50 μττι, přednostně nrzsr nez zhruba 0, 1 ^inr než zhruba 0,01 μτη. Použití rozborů, které se zde popisují, ukazuje, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají hodnotu ICeo nižší než zhruba 50 μτη pro antagonismus 5HT2A nebo ago-nismus 5-HT2C.
Rozbory in vivo hodnotí aktivitu sloučeniny v řadě behaviorálních paradigmat včetně chipazinových záškubů hlavy, akutních a chronických modelů krmení, modelů úzkosti a deprese (nacvičená bezmocnost, zvýšené chaotické chování, Gellerův-Siefterův model, podmíněná chuúová averze, chuůová reaktivita, sekvence přesycení). Navíc tyto modely odrážejí aktivitu 5-HT2A antagonistického působení (chipazinové záškuby hlavy, modely deprese) nebo 5-HT2C agonistického působení (modely krmení, modely úzkosti, modely deprese) a poskytují určitou indikaci ohledně biologické dostupnosti, metabolismu a farmakokinetiky.
Pokusy s vazbou radioligandů se provádějí na rekombi-nantních lidských 5-HT2A a 5-HT2C receptorech exprimovaných v buňkách HEK293E. Afinity sloučenin podle tohoto vynálezu k vazbě s těmito receptory se určí jejich schopností kompe-tice při vazbě [125H-1-(2,5-dimethoxy-4-jodfenyl)-2-amino-propanu (DOI) na 5-HT2A nebo 5-HT2C. Obecné citace ohledně eseji vazby zahrnují 1) V. L. Lucaites, D. L. Nelson, D. B. Wainscott, M. Baez (1996). Subtyp a hustota receptorů stanovují vazebný repertoár podskupiny receptorů 5-HT2, Life - 316 - • · • · • « · · · · • · I · · ·
Sci., 59(13), 1081-1095, J. Med. Chem., 31(1), 5-7 (1988), 2) R. A. Glennon, M. R. Seggel, W. H. Soine, K. Herrick--Davis, R. A. Lyon, M. Titeler (1988), [a2sI]-l-(2,5-Di- methoxy-4-iodophenyl)-2-amino-propane: an iodinated radioli-gand that specifically labels the agonist high-affinity statě of 5-HT2 serotonin receptors. J. Med. Chem. 31(1), 5-7 a 3) S. Lecnhardt, Ξ. Gorospe, B. J. Hoffman, M. Teitler (1992), Molecular pharmacological differences in the inter-action of serotonin with 5-hydroxytryptaminelC and 5-hydro-xytryptamine2 receptors, Mol. Pharmacol,, 42(2), 328-335.
Funkční vlastnosti sloučenin (účinnost a schopnost) se stanoví v celých buňkách exprimujících 5-HT2A nebo 5-HT2C receptory vyhodnocením jejich schopnosti stimulovat či inhibovat hydrolýzu fosfoinositolu zprostředkovanou receptory. Použité způsoby se popisují níže.
Studie vazby in vitro
Stabilní exprese receptorů 5-HT2A a 5-HT2C v buňkách HEK293E
Stabilní buněčné linie se tvoří transfekcí buněk 293EBNA plasmidy obsahujícími lidskou cDNA 5-HT2A, 5-HT2B nebo 5-HT2C (VNV editovaná isoforma) s použitím fosforečnanu vápenatého. Tyto plasmidy též obsahují cytomegalovirový (CMV) časný promotor pro řízení receptorové exprese a EBV oriP pro jejich udržování jako extrachromosomálního elementu a hph gen z E. Coli pro poskytnutí hygromycin B rezistence (Horlick a kol., 1997). Buňky po transfekcí se udržují v prostředí Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) obsahujícím dialyzované 10% fetální bovinní sérum při teplotě 37 °C ve vlhkém prostředí (5 % oxidu uhličitého) po dobu 10 d. Buňky 5-HT2A jsou adaptované na kulturu s otáčením pro zpra- cování ve větším měřítku, zatímco ostatní kultury je třeba udržovat jako adherentní. V den sbírání se buňky promyjí fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem, počítají a ukládají při teplotě -80 °C. Příprava membrán V den rozboru se pelety celých buněk (obsahující zhruba 1 x 10® buněk) exprimujících receptory 5-HT2A nebo 5-HT2C ponechají roztát na ledu a homogenizují se v 50 mM Tris HC1 (pH 7,7) za přítomnosti 1,0 mM EDTA s použitím zařízení Brinkman Polytron (PT-10, nastavení 6 na 10 s). Homo-genát se centrifuguje při 48 000 g po dobu 10 min a výsledná peleta se promyje 2x při opakovaných homogenizačních a cent-rifugačních krocích. Konečná peleta se resuspenduje v tkáňovém pufru a proteiny se stanoví rozborem s bichinonovou kyselinou (BCA) (Pierce Co., IL) s použitím bovinního serum-albuminu jako standardu.
Studie vazby radioligandu s 5-HT2A a 5-HT2C receptory
Studie.vazby ligandu se provádějí pro stanovení vazebných afinit (hodnot KI) sloučenin pro lidské rekombinant-ní receptory 5-HT2A, 5-HT2B a 5-HT2C (Fitzgerald a kol, 1999). Studie se provádějí v jednorázových polypropylenových 96 jamkových miskách (Costar Corp., Cambridge, MA) a zahajují se přídavkem 5-HT2A, 5-HT2B nebo 5-HT2C membránového ho-mogenátu v tkáňovém pufru, 10 až 30 (g/jamka), k pufru eseje (50 mM Tris HC1, 0,5 mM EDTA, 10 mM paragylinu, 10 mM síranu horečnatého, 0,05 % kyseliny askorbové, pH 7,5), který obsahuje [125I]DOI pro receptory 5-HT2A a 5-HT2C (0,3 až 0,5 nM konečné koncentrace) nebo [3H]LSD (2 až 2,5 nM konečné koncentrace) pro receptory 5-HT2B v přítomnosti či nepřítomnos- - 318 -
«« ·'·· ·· ·· ·· ti konkurujícího léku (to jest nově připravené chemické složky). Pro typický kompetitivní experiment konkuruje pevná koncentrace radioligandu s dvojnásobnou koncentrací ligandu (12 koncentrací od 10 pM do 10 μΜ). Reakční směsi se inkubu-jí do dosažení rovnováhy v průběhu 45 min při teplotě 37 °C a inkubace se ukončí rychlou filtrací (zařízení pro sběr bu- xiiwuc:Cii Diuay Slcuid ±íi^ . , uaiibiu^, ni; nxtiy otr Sjs.j_dic“ nými vlákny CFF předem navlhčenými 0,3% polyethyleniminem. Filtry se promyjí ledově chladným pufrem 50 mM Tris HC1 (pH 7,5) a měří se četnost impulsů gama pro rozbory 5-HT2A a 5-HT2C nebo kapalinovou scintilační spektroskopií pro rozbor 5-HT2B.
Studie hydrolýzy fosfoinositidu
Schopnost nově připravených sloučenin stimulovat hyd-rolýzu fosfoinositidu (PI) se monitoruje na celkových buňkách s použitím varianty (Egan a kol., 1998) způsobu popsaného dříve (Berridge a kol., 1982). Buňky HEK293E exprimují-cí lidský 5-HT2A, 5HT2B nebo 5-HT2C receptor se vyjmou 0,5 mM EDTA a nanášejí při hustotě 100 000/jamka na 24 jamkové misky potažené poly-D-lysinem (Biocoat, Becton Dickinson, Bedford, MA) v séru Dulbecco's Modified Eagle's Sérum (DMEM, Gibco BRL), které obsahuje vysokou koncentraci glukózy, 2 mM glutaminu, 10 % dialyzovaného fetálního telecího séra, 250 g/ml hygromycinu B a 250 g/ml G418. Po době 24 až 48 h se média pro růst odstraní a nahradí DMEM bez fetálního telecího séra a inositolu (Gibco BRL). Buňky se poté inkubují s DMEM (bez séra a inositolu) při konečné koncentraci 0,5 μ€±/jamka myo-[3H] inositolu po dobu 16 až 18 h. Po této inkubaci se buňky promyjí DMEM (bez séra či inositolu) za přítomnosti 10 mM chloridu lithného a 10 M pargylinu a poté se inkubují po dobu 30 min se stejným médiem, avšak nyní za - 319 - - 319 - • t ·♦ ·« ···♦
·’· ·♦·· • · · • ·'.··· • · · • · · přítomnosti několika zkoušených látek. Reakce se ukončí odsátím média a cytolýzou zmrazením a roztátím. [3H]fosfoino-sitidy se extrahují směsí chloroform/methanol (objemový poměr 1:2), separují chromatografií na měniči aniontů (pryskyřice AGI-X8 Bio-Rad) a měří se četnost impulsů kapalinovou scintilační spektrometrií, jak se popisuje výše (Egan a Ιγυ-λΙ 1 QQQ \ V* JVWl · f W J ·
Analýza dat
Rovnovážné zdánlivé disociační konstanty (Ki) z kom-petitivních experimentů se vypočítávají s použitím iterační-ho nelineárního programu proložení křivky (GraphPad Prism, San Diego, CA) . Pro experimenty hydrolýzy PI se vypočítává EC50 s použitím jednomístného "pseudo" Hillova modelu: y = ((Rmax-Rmin)/(1+R/EC50)nH)) + Rmax, kde R = odpověď (Delta-Graph, Monterey, CA) . Emax (maximální odpověď) se odvodí z maxima proložené křivky (čistá stimulace IP) pro každou sloučeninu. Vnitřní aktivita (IA) se stanoví vyjádřením Emax sloučeniny v procentech z Emax 5-HT (IA = 1,0).
Experimenty se serotonergickými ligandy in vivo
Preklinická účinnost, schopnost a odpovědnost za vedlejší účinky a) Antiserotoninová účinnost
Zjišúuje se antagonismus chipazinem indukovaných záškubů hlavy u krys. Chipazin, agonista 5-HT receptorů, způsobuje u krys charakteristickou záškubovou odpověď hlavy. An-tagonisté receptorů 5-HT účinně antagonizují tento behavio-rální efekt indukovaný 5-HT agonistou (Lucki a kol., 1984). - 320 - ·♦ ·*·« ·· ·· ···· • · • • • • · • • « • ♦ *·· • • • · • • * · • ··· '· · • · «· ··· ·· ·· ·· ♦· V souladu s tím model záškubů hlavy indukovaných chipazinem u krys může sloužit jako behaviorální korelát in vivo pro vazbu receptoru 5-HT. Sloučeniny se podávají 30 min před be-haviorálním testováním (a 25 min před chipazinem) a stanoví se dávkově závislý antagonismus chipazinové odpovědi. b) An tXpsychotická účinnost
Zjišúuje se inhibice podmíněné únikové odpovědi (CAR) u krysy. Krysy se trénují tak, aby konzistentně unikaly (vyšplháním na tyčku zavěšenou od stropu zkušební komory) před elektrickým šokem (0,75 mA) dodávaným na mřížkovou podlahu zkušební komory. Veškeré antipsychotické léky účinně inhibují tuto podmíněnou únikovou odpověď (Arnt, 1982) . Schopnost sloučeniny inhibovat tuto odpověď se používá pro stanovení antipsychotické účinnosti potenciálních lékových kandidátů. c) Odpovědnost za extrapyramidální vedlejší účinky
Zjištuje se indukce katalepsie u krys. Typické antipsychotické léky způsobují extrapyramidální vedlejší účinky (EPS) při klinicky účinných dávkách. Nej častěji přijímaným preklinickým indikátorem odpovědnosti za tyto vedlejší účinky u lidí je lékem indukovaný kataleptický syndrom u krysy (Costall a Naylor, 1975), stav, při kterém zvíře zůstane nehybné v nápadné poloze (analogické katatonickému stuporu u lidí). Krysy se testují ohledně indukce katalepsie ve zkoušce závislosti na dávce po perorálním podání sloučenin. d) Proniknutí do centrální nervové soustavy, vazba na mozkové receptory in vivo - 321 - ♦ ··· • t t · • I · · • · ·♦·
Zjišťuje se vazba in vivo. Pro stanovení hladiny vazby na receptory in vivo se používá způsob zjišťování vazby in vivo. Tento způsob používá příslušný radioligand pro označení daného receptoru. Například pro změření dopamino-vých D2 a 5HT2A receptorů in vivo lze použít 3H-N-methyl-spiperon (3H-NMSP) (Frost a kol. 1987) . Tento postup se používá u krys (nebo myši), ktcrc pres noc nedostávají potravu. Pro změření účinků sloučenin na zkoumané receptory se sloučeniny dávkují, obvykle perorálně například 2 μΐ/g tělesné hmotnosti v 0,25% methocelové suspenzi. Sloučenina značená radionuklidem (v tomto případě 3H-NMSP) se podává intravenózní injekcí do ocasní žíly (ΙΟμΟί značky/200 g krysy) . Časový průběh experimentů se používá tak, aby stanovil optimální čas vazby pro značenou i neznačenou sloučeninu. Tyto optimální časové rámce se používají pro všechny další experimenty zjišťující vztah mezi dávkou a odpovědí. Po příslušném časovém programu expozice sloučenině/radioligan-du se zvířata utratí a příslušné oblasti mozku se pitvají (frontální kůra pro 5-HT2A a striatum pro receptory D2) a, zkoumají ohledně množství radioaktivity. Hladina nespecifické vazby se stanoví vyšetřením oblasti mozku, o které je známo, že neobsahuje daný receptor (v tomto případě mozeček) nebo podáním přebytku sloučeniny, která farmakologicky inte-raguje s receptorem.
Odkazy na literaturu J. Arnt, Acta Pharmacol. et Toxicol., 51, 321-329 (1982). M. J. Berridge, P. C. Downes, M. R. Hanley, Lithium ampli-fies agonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivary glands, Biochem. J., 206. 587-595 (1982). - 322 • · i··· ·· ·· • »9 • t • • · • '· • ♦ • ♦ • · • ’# • 9 9 • ♦ • # .♦ · '·.·« (* • · • · • • · • ·· · • ♦ ·· ··· ·· B. Costall a R. J. Naylor, Psychopharmacology, 43, 69-74 (1975) . C. T. Egan, K. Herrick-Davis, K. Miller, R. A. Glennon a M. Teitler, Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors, Psychopharmacology, 136. L. W. Fitzgerald, D. S. Conklin, C. M. Krause, A. P. Mar-shall, J, P. Patterson, D. P. Tran, G. Tyer, W. A. Kostich, B. L. Largent, P. R. Hartig, High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-statě models of agonist action, J. Neurochem., 72, 2127-2134 (1999). J. J. Frost, A. C. Smith, M. J. Kuhar, R. F. Dannals, Η. N. Wagner, In Vivo Binding of 3H-N-Methylspiperone to Dopamine and Serotonin Receptors, Life Sciences, 40, 987-995 (1987). R. A. Horlick, K. Sperle, L. A. Breth, C. C. Reid, E. S. Shen, A. K. Robbinds, G. M. Cooke, B. L. Largent, Rapid Ge-neration of stable cell lineš expressing corticotrophin--releasing hormone receptor for drug discovery, Protein Expr. Purif., 9, 301-308 (1997). I. Lucki, M. S. Nobler, A. Frazer, Differential actions of serotonin antagonists on two behavioral models of serotonin receptor activation in the rat, J. Pharmacol. Exp. Ther., 228(1), 133-139 (1984). Dávkování a formulace
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou seroto-ninovými agonisty a antagonisty, lze podávat pro léčbu a prevenci poruch centrální nervové soustavy včetně obezity, úzkosti, deprese, psychózy, schizofrénie, poruch spánku a pohlavní aktivity, migrény a dalších stavů souvisejících s bolestmi hlavy, sociálními fóbiemi a gastrointestinálními poruchami, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu, použitím prostředků, které zajišřují kontakt aktivního prostředku s místem jeho působení, to jest 5-HT2 recep-tory v těle savce. Mohou se podávat jakýmikoliv konvenčními způsoby dostupnými pro použití ve spojení s léky, buď jako jednotlivý terapeutický prostředek nebo v kombinaci terapeutických prostředků. Mohou se podávat samotné, avšak přednostně se podávají s farmaceutickým nosičem zvoleným na bázi vybraného způsobu podávání a standardní farmaceutické praxe.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat jako perorální dávkové formy ve formě tablet, tobolek (každá z nich zahrnuje formulace s pozdrženým uvolňováním nebo časovaným uvolňováním), pilulek, prášků, granulí, eliksírů, tinktur, suspenzí, sirupů a emulzí. Rovněž se mohou podávat v intravenózní (bolus nebo infuze), intraperitoneální, sub-kutánní nebo intrámuskulární formě, vždy s použitím dávkových forem dobře známých tomu, kdo má běžnou zkušenost ve farmaceutických oborech.
Podávaná dávka se ovšem mění v závislosti na známých faktorech, jako jsou farmakodynamické charakteristiky daného prostředku a jeho způsob a cesta podávání, věk, zdravotní stav a hmotnost příjemce, povaha a rozsah symptomů, typ současného léčení, frekvence léčení a požadovaný efekt. Jako obecné vodítko lze očekávat dávkování účinné složky zhruba 0,001 až zhruba 1000 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž prefe- - 324 ·« «#*· *· ·»9· ♦ ♦ ·· • 0 • I·# • * ♦ • ♦ ··* ·· ·· • '· # · • f · « • · «·· • « · ♦ * «· • · I « « · ♦ · * • · · « ·« ·· •rovaná dávka je zhruba 0,01 až zhruba 100 mg/kg, preferovanější dávka zhruba 0,1 až zhruba 30 mg/kg. S výhodou lze sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat v jedné denní dávce nebo lze celkovou denní dávku podávat v dílčích dvou, třech nebo čtyřech dávkách denně. Dávkové formy prostředků vhodných pro podávání obsahují od zhruba 1 mg do zhruba 100 mg účinné složky na jednotku. V těchto farmaceutických přípravcích bude účinná složka běžně přítomná v množství zhruba 0,5 až 95 hmotnostních % vztažených na celkovou hmotnost přípravku. Účinnou složku lze podávat perorálně v tuhých dávkových formách, jako jsou tobolky, tablety a prášky, nebo v kapalných dávkových formách, jako jsou eliksíry, sirupy a suspenze. Může se také podávat parenterálně ve sterilních kapalných dávkových formách. Želatinové tobolky obsahují účinnou složku a práškové nosiče, jako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearát hořečnatý, kyselina stearová a podobně. Podobné zřeďovací prostředky lze použít pro přípravu lisovaných tablet. Tablety i tobolky lze připravovat jako přípravky s pozdrženým uvolňováním, aby se zajistilo nepřetržité uvolňování léku v průběhu hodin. Lisované tablety lze potahovat cukrem či filmem pro maskování nepříznivé chutě a pro ochranu tablet před atmosférou nebo mohou být entericky potahované pro selektivní rozpad v gastrointestinálním traktu. Kapalné dávkové formy pro perorální podávání mohou obsahovat barviva a příchutě pro zlepšení přijatelnosti pro pacienta.
Obecně jsou použitelnými nosiči pro parenterální roztoky voda, vhodný olej, fyziologický roztok, vodný roztok dextrosy (glukosy) a podobné cukerné roztoky a glykoly, jako 325 ·· MM ·· «Μ· • · · • · Ml -~--τΐΐ· ·· M·
je propylenglykol nebo polyethylenglykoly. Roztoky pro pa-renterální podávání přednostně obsahují sůl aktivní složky rozpustnou ve vodě, vhodné stabilizační prostředky a v případě potřeby pufrovací látky. Vhodnými stabilizačními prostředky jsou antioxidační látky, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, samotné nebo 7i va Vironl i no ni t rAnmrá ^/V/U Λ* V VC J vjř \_» J. ^ 11U \_» -i. I». J- Vliv v V* li a sodná sůl kyseliny ethylendiaminotetraoctové. Navíc mohou parenterální roztoky obsahovat konzervační přípravky, jako je benzalkonium-chlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol. Vhodné farmaceutické nosiče se popisují v Remington's Pharmaceutical Sciences, výše, což je standardní základní text v této oblasti.
Použitelné farmaceutické dávkové formy pro podávání sloučenin podle tohoto vynálezu lze ilustrovat následujícími způsoby.
Tobolky
Velký počet jednotkových tobolek lze připravit plněním každé ze standardních dvojdílných tvrdých želatinových tobolek 100 mg práškované účinné složky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu hořečnatého. Měkké želatinové tobolky
Směs účinné složky ve stravitelném oleji, jako je sojový olej, bavlníkový olej nebo olivový olej, lze připravit a vstřikovat prostřednictvím tlakového čerpadla do želatiny s vytvořením měkkých želatinových tobolek obsahujících 100 mg účinné složky. Tyto tobolky by se poté měly omýt a vysušit .
Tablety Řadu tablet lze připravit konvenčními způsoby, takže dávková jednotka obsahuje 100 mg účinné složky, 0,2 mg kolo-idního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu hořečnatého, 275 mg
telnosti nebo pro pozdržení absorpce.
Suspenze
Vodnou suspenzi lze připravit pro perorální podávání tak, aby každých 5 ml obsahovalo 25 mg jemně rozmělněné účinné složky, 200 mg sodné soli karboxymethylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu, U.S.P, a 0,025 mg vanilinu.
Injekční přípravky
Parenterální prostředek vhodný pro injekční podávání lze připravit mícháním 1,5 hmotnostních % účinné složky v roztoku obsahujícím 10 objemových % propylenglykolu ve vodě. Tento roztok se sterilizuje běžně používanými způsoby &T!gí KANCELÁŘ • >«CiK KALENSKÝ
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY 1. Sloučenina obecného vzorce Inebo její stereoisomer či její farmaceuticky přijatelná sůl, ve kterých b je jednoduchá vazba, ve které jsou vodíky můstku v poloze buď cis nebo trans, X je vazba, -CH2, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2, -NRxo-, -ch2ch2-, -och2-, -SCHa-, -S(=0)CH2-, -s(=o)2ch2-, -CH 0-, -CH S-, -CH S(=0)-, -CH S(=0) -, -NRxoCH -, 2 2 2 -2 2 2 -CH2NRxo-, -NHC(=0)- nebo -C<=0)NH-, Rx se zvolí z příkladů atom vodíku, C (=0) R2. C(=0)OR2, alkylová skupina, C2_e alkenylová skupina, C2_ alkynylová skupina, C3 7 cykloalkylová skupina, C e alkylová skupina substituovaná skupinou Z, C alkenylová skupina substituovaná skupinou Z, C2 alkynylová skupina substituovaná skupinou Z, C3 g cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný clrnni nmi V. Ci_3 alkylová skupina substituovaná skupinou Y, C alkenylová skupina substituovaná skupinou Y, C alkynylová skupina substituovaná skupinou Y, Ci_6 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, C 6 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, C2_s alkynylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, arylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2 a 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahu jící alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, který je substituovaný 0 až 2 skupinami R2, se volí z následujících případů C3g cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahu jící alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, který je substituovaný skupinou Z, C3_s cykloalkylová skupina substituovaná skupinou -(Cx_3 alkyl)-Z, arylová skupina substituovaná skupinou -(Cx - 329 -• · · · ·alkyl)-Za 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, který je substituovaný skupinou -(Ci_3 alkyl)-Z, as voli z, případu atom vodíku, skupiny -CH(OH)R2, -C(ethylendioxy)R2, -0R2, -SR2, -NR2R3, -C(0)R2, -C(0)NR2R3, -NR3C(0)R2, -C(0)OR2, -0C(0)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S(0) R2, -S(0)zR2, -S(0)2NR2R3 a -NR3S(0)2R2, R" se ve všech případech nezávisle volí z případů atom halogenu, C haloalkylová skupina, Ci_ alkylová skupina, C alkenylová skupina, C2_ alkynylová skupina, C3_ cykloalkylová skupina, 3 - 3.0 arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R4 C karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 - 330 -• ·skupinami R4X a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R4X, R3 voli z případu atom C alkenylová skupí-alkoxyskupina, se ve všech jjj- ipadech ΠΘΖ3.νΐΞ 1θ vodíku, C alkylová skupina, na, C alkynylová skupina a C alternativně se R2 a R3 navzájem spojují s vytvořením 5 či 6 členného kruhu případně substituovaného -0- nebo -N(R4)-, R3 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a C 4 alkylová skupina, RSa je atom vodíku nebo Cx_4 alkylová skupina, RSto je atom vodíku, alternativně spolu RSaa RSto tvoří =0 nebo =S, R7 a R3 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR4SR47, Cx_a alkylová skupina, Cz a alkenylová skupina, Cz alkynylová skupina, C 4 haloalkylová skupina, Cx_8 a1koxyskupina, (C 4 haloalkyl)oxyskupina, C cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33' C alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami Rxx, C3 io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R: arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahu jící od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů du- námi rwy OJ.1JVU R3X/ X / V» 4- π 4-Ti λτ -r -i τ r Λ ·*» n Ό oujjoLiuuuvauý vj ci^j o n 1^11 -» orwu^x 0RX2, SR12, NRX2RX3, C(0)H, C(0)Rx2, C (O) NRX2RX3, NRX4C(O)R12, C(O)ORx2, OC(0)Rx2, 0C{0)0Rx2, CH(=NRX4)NRX2RX3, NHC(=NRX4)NRX2RX3, S(0)Rx2, S(0)2Rx2, S(0)NRx2Rx3, s(0)2NRx2Rx3, NRX4S(0)R12, NRX4S(0)2Rx2ř NRx2C(0)Rxs, NRx2C(0)0Rxs, NRx2S(0)2RX a nrx2c(0)nhrx5, Rs se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cia alkylová skupina, C2_e alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C haloalkylová skupina, Cis alkoxyskupina, (C haloalkyl)oxyskupina, 03_ιο cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33' alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami Rxx, Ca_4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami Rxx, C alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou Rxx, C3_io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33,- 332 -5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, OR3 SR3 NR 12D13 , C (0) H, C(0)Rx2, C{0)NRx2Rx3 >τη 14ri /λ \ nl2 η /a \ λπ12 ΑΛ / Λ\ n X2 ΑΛΙ / A \ at>12 \ } UK , CH(=NRX4)NRX2RX3, NHC(=NR14)NRx2Rx3, S(0)Rx2, S(0)2Rx2, S(0)NRx2Rx3, S(0)2NRx2Rx3, NRX4S{0)Rx2, NRX4S(O)2Rx2, NRx2C(0)Rxs, NRx2C(0)0Rxs, NRx2S(0)2R3 a NR’L2C (0) NHR15, Rxo se zvolí z případů atom vodíku, Ci4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R10A, C2_4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami RXOA, C2^4 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou RXOA a C alkoxyskupina, R10a se volí z případů C alkoxyskupina, C3_e karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R3 3, fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33 a 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituvoaný 0 až 2 skupinami R44, Rxx se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová - 333 - - 333 - • · • · · • · · ······ «Φ·· • · ♦ • · ··· : : : · ·· ··♦ skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C1_S alkylová skupina, C2_a alkenylová skupina, C2 8 alkynylová skupina, C 4 haloalkylová skupina, Cxe alkoxyskupina,, C3io cykloalkylová skupina, C3 ;lo karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, a r Ί . n ln i i n ^ i V\ ή 4-¾¾ /¾¾ yi ^ A S C r-ι ln i v\ -í *-» —\ tvs -! Π 3 3 ULjrxwa Xiitl OUUDL.X^UWVCUXa \J DiVUpXliaiul ΙΛ. f 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X 0RX2, SR12, NRX2RX3, C(0)H, C(0)Rx2, C (O) NRX2RX3, NRx4C(0)Rx2, C(0)0RX2, 0C (0)R12, OC (O) ORx2, CH (=NRX4) NR12R:L3 , NHC(=NRX4)NRX2RX3, S(0)Rx2, S(0)2Rx2, S (0)NR12R3-3, S(0)2NR3-2R3-3, NR14S(0)R12, NRX4S(0)2Rx2, NRx2C(0)Rx5, NRx2C(0)0Rxs, NRx2S(0)2RX5 a NRX2C(0)NHRXS, Rx2 se vždy nezávisle volí z případů C 4 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou RX2A, C alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou RX2A, C2 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou RX2A, C ^ cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3_xo karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů du-• ♦ ♦ ··· : : · ··· - 334 - • ♦ ♦ • ♦ ♦ • ♦ ·« ·· ···· ··*siku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, R12A se vždy nezávisle volí z případů fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3_io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 ----ί Τ') 3 3 ^ O JVU^_U1J.CIIU_L i\» Cl 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupil námi R3X, R13 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, C2_6 alkenylová skupina a C 4 alkynylová skupina, alternativně se R12 a Rx3 spojují s vytvořením 5 nebo 6 členného kruhu případně substituovaného -O- nebo • -N(RX4)-, alternativně se mohou Rx2 a Rx3 při připojení k atomu dusíku spojovat s vytvořením 9 členného nebo 10 členného bi-cyklického heterocyklického kruhového systému obsahujícího od 1 do 3 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasycený nebo částečně nasycený a je substituovaný 0 až 3 skupinami Rxs, RX4 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku a C alkylová skupina, RX5 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku, Ci4 alkylová skupina, C alkenylová skupi- na a C alkynylová skupina, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitro-skupina, trifluormethylová skupina, skupina SOzR4S, NR4SR4-7, -C(=0)H, C _ alkylová skupina, C _ alkeny- 10 V 3. S jC u.p X Π3 , 2 1 Iv v tví i »1 »2 i-t Ví » ! r»r> Q1JVJ iiy J_ w V Cl DJYU^/Xua I Vi -¾ 1 Aal lová skupina, C1_3 haloalkyloxyskupina, Cx alkyl- oxyskupina a =0, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, skupina SOsR45, NR4eR47, alkylová skupina a =0, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitro-skupina, trifluormethylová skupina, skupina -0CF3, S02R45, NR46R47, -C(=0)H, =0, -C(=0)NH2, -C(=0)0CH3, fenylová skupina, C s alkylová skupina, C2_6 alkeny-lová skupina, C alkynylová skupina, C e cykloal-kylová skupina, C haloalkylová skupina, C haloalkyloxyskupina, C alkyloxyskupina, Ci4 alkyl-thioskupina, alkyl-C(=0)-, Ci4 alkyl-0C(=0)-, C14 alkyl-C{=0)0-, Ci_4 alkyl-C(=0)NH-, Ci_4 alkyl-NHC{=0)-, (Ci4 alkyl)2NC(=0)-, C3<_ cýkloal-kyloxyskupina, C cykloalkylmethyloxyskupina, C alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupi-nou, butoxyskupinou, skupinou -S02R4S, -NR4SR47, NR46R47C(=0)- nebo (Cl_4 alkyl)C02- a C2_e alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxy-- 336 ** ···· • · » • ♦ ··# • · · * · · ♦· ♦♦♦ • · • · • é« ♦ ·· _·* ···· ! · ·skupinou, butoxyskupinou, skupinou -S02R4S, -NR4eR47, NR4SR47C(=0)- nebo (Ci4 alkyl)C0a-, R43- R42 R43 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-f luormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R4S, Im46R47, N02, kycuiuskupina, =0, C2_ pina, C2_e alkynylová skupina, C 4 lylOA alkoxyskupina, haloalkylová skupina, C alkylová skupina ne-substituovaná nebo substituovaná l skupinou R43, ary-lová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R4S, SOR45, SR45, NR4SS02R45, NR46COR45, NR4eR47, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2_s alkenylová skupina, C2_ alkynylová skupina, Ci_ alkoxyskupina, C haloalkylová skupina, C3_e cykloalkylová skupina, C alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, je C 3-6 cykloalkylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44, R44 se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom haloge nu, hydroxylová skupina, NR4eR4'7, karboxylová skupina, S02R45, trifluormethylová skupina, trifluormetho xyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, C 4 alkylová skupina a C 4 alkoxyskupina, R4S je Cx_4 alkylová skupina, R4e se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a C alkylová skupina, R4V se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C 4 alkylová skupina, -C{=0)NH(C:l_4 alkylová) skupina, -S02(Ci_4 alkylová) skupina, -C(=0)0(Ci 4 alkylová) skupina, -C(=0)(Ci_4 alkylová) skupina a -C(=0)H, n je 1 nebo 2 a m je 1 nebo 2 a součet n + m je 2, 3 nebo 4, s podmínkou, že pokud n je 1, m je 2 a R7, R8 a R9 se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, C alkylová skupina, Ci4 alkoxyskupina, C alkylthioskupina nebo trifluormethylová skupina, potom X není vazba.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které X je vazba, -CHa, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)a, -NR10-, -CH CH -, -0CH -, -SCH -, -CH 0-, -CH S-, -NRxoCH -22' 2' 2' 2' 2' 2 nebo -CH NR10-, 2 ' - 338 • · · · R1 se volí z případů atom vodíku, C(=0)R2. C(=0)OR2, C e alkylová skupina, C28 alkenylová skupina, C2e alkynylová skupina, C3cykloalkylová skupina, C alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, C26 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, C2_6 alkynylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, arylová skupina substituovaná 0 až 2 R2 a 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 2 skupinami R2 , R2 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom fluoru, atom chloru, skupina CH2F, CHF2, CF3, Ci4 alkylová skupina, C alkenylová skupina, C 4 alkynylová skupina, C 6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42, C3 io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 9 - 339 • · · · • · ·· · · · · O až 3 skupinami R41, Rsa je atom vodíku nebo Ci_<4 alkylová skupina, Refa je atom vodíku, alternativně RSa a RSto spolu tvoří =0 nebo =S, R7 a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR46R47, C alkylová skupina, C alkenylová skupina, C o alkynylová skupina, C 4 haloalkylová skupina, Cx_ alkoxyskupina, (C haloalkyl)oxyskupina, C3 =lo cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, C alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R3-3-, C3_io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31, OR12 , SR3-2, NR12R13 , C (O) H, C (O) R3"2 , C (0) NR12Ri3 , NRX4C (O) R3-2, C(0)0Rx2, OC (O) R12, OCÍOJOR3-2, CH(=NR14)NR3-2R3-3, NHC(=NR:L4)NR:l2Rx3, s<o)r12, S(0)2R3-2; S (0) NR12R13 , S (O) 2NRX2R3-3 , NR14S(0)R12, NR:L4$ (0) 2R12, NRx2C (0) Rxs, NR12C(0)0R1S, NR12S (0) _R1S a NRX2C(0)NHR15, Rs se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C alkylová skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C 4 haloalkylová skupina, Cx_8 alkoxyskupina, (C haloalkyl)oxyskupina, C3_io cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, Cx4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11, C2_ alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami Rxx, C alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou Rxx, C3_io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31, ORx2, SR12, NRX2RX3, C(0)H, C(0)RX2, C (O) NRX2RX3, NRx4C(0)Rx2, C(0)0R12, OC (O) Rx2, 0C (0)0Rx2, CH(=NRX4)NRX2RX3, NHC(=NRX4)NRX2RX3, S(0)Rx2, S(0)2Rx2, S(0)NRx2Rx3, S(O)_NRX2RX3, NRX4S(O)Rx2, NRX4S (0)2RX2, NRX2C(0)RXS, NRx2C (0)0Rxs, NRx2S(0)2Rxs a NRX2C(0)NHRiS, Rxo se volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, C 4 alkenylová skupina, C2 alkynylová skupina a Ci_4 alkoxyskupina, - 341 ···· • ··· « · Rxx se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C alkylová skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C _ haloalkylová skupina, alkoxyskupina, C, cykloalkylová skupina, Ir1 ^ \ /Ί» rl j» Ί -i n n Vs« v4- /s 1 r «> · i Vs 4- ^ 4- « ·« μ Λ Λ m fí , _ ^ 0 AJjy SUDďLi ι,ΙΙυναΠγ u ctz. o skupinami R33, arylová skupina 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahu jící od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupi námi R31, OR12, SRX2, NRX2RX3, C(0)H, C(0)Rx2ř C(0)NRX2RX3, NRX4C(0)RX2, C(0)OR12, 0C(O)Rx2, 0C(0)0Rx2, CH(=NRX4)NRX2RX3, NHC(=NRX4)NRX2RX3, S(0)Rx2, S(0)2Rx2, S<0)NRx2Rx3, S(0)2NRX2Rx3, NRX4S(0)RX2, NRX4S<0)_RX2, NRX2C(0)RX5, NRx2C(0)0Rxs, NRx2S{0)2Rx a NRX2C(0)NHRX5, * Rx2 se vždy nezávisle volí z případů C alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituo váná 1 skupinou RX2A, C2 4 alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou RX2A·, C 4 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou RX2A, C36 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3_ io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 sku pinami R33 a - 342 ♦ · · · 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, R12a se vždy nezávisle volí z případů fenylová skupina substituovaná Q až 5 skupinami R33, C3io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31, ✓ - R13 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C 4 alkylová skupina, C2_s alkenylová skupina a C2 alkynylová skupina, alternativně se Rx2 a Rx3 spojují s vytvořením 5 nebo 6 členného kruhu případně substituovaného -0- nebo -N(R14)-, alternativně se mohou R12 a R13 při připojení k atomu dusíku spojovat s vytvořením 9 členného nebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému obsahujícího od 1 do 3 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasycený nebo částečně nasycený a je substituovaný 0 až 3 skupinami R1S, R14 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a alkylová skupina, - 343 • ·· · • · * · · · • · · ···· · t · • · #·· · · · · · · · se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku^, Cx_4 alkylová skupina, C alkenylová skupina a C2_4 al-kynylová skupina, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitro-skupina; trifluornethylová skupina, skupina S02R45, NR46R47, -C(=0)H, Cx 4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina, C alkynylová skupina, Cx4 haloalky-lová skupina, Cx haloalkyloxyskupina, Cx_3 alkyl-oxyskupina a =0, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, skupina S02R45, NR46R47, Cx 4 alkylová skupina a =0, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, S02R45, NR4SR47, -C(=0)H, =0, fenylová skupina, Cxs alkylová skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C cykloalkylová skupina, Cx_4 haloalkylo-vá skupina, Cx_4 haloalkyloxyskupina, Cx alkyloxy-skupina, Cx_4 alkylthioskupina, Cx_4 alkyl-C(=0)-, Cx_4 alkyl-C(=0)NH-, Cx_4 alkyl-0C(=0)-, Cx_4 alkyl--C(=0)0-, C3_e cykloalkyl-oxyskupina, C3_e cykloalkylmethyl-oxyskupina, Cx_6 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxy-skupinou, butoxyskupinou, skupinou -S02R4S, -NR4SR4V, nr46r47C(=0)- nebo (Cx_4 alkyl)C02- a C2_ alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou ·· ·t··• · · · ·· ·· • · · • · ··· • · · • · I - 344 • · · · · skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propo-xyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -S02R45, -NR4SR47, NR46R47C(=0) - nebo (C alkyl) CO -, R41 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová F?leniví Π3 . karh^wl mrá alrurjiria skuoina SO R4S ----r----- ---J ^ / NR4SR47, N02, kyanoskupina, C2_ alkenylová skupina, C2s alkynylová skupina, C 4 alkoxyskupina, Ci4 ha-loalkylová skupina, Cx_4 alkylová skupina nesubstitu-ovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, R42 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R4S, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2_s alkenylová skupina, C2_e alkynylová skupina, Cx_4 alkoxyskupina, C haloalkylová skupina, C 6 cykloalkylová skupina, C1_4 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od l do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, ·· ·'··♦ ·· ·· + ♦ ··«« • · · -· · · ♦ '♦ * · ·#♦♦· ···· ··· • · · · · · ·♦· « · t · • · · ·· · · · t · ·· **· ·· ·· ·· ·· - 345 - R43 je C cykloalkylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44, R4 SO R4 2 se vždy volí z případů atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, NR4SR4'7, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxy-skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C 4 alkylevá skupina a alkoxyskupina, R4S je C alkylová skupina, R4S se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a C alkylová skupina, < R4V se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a Ci_4 alkylová skupina, n je 1 nebo 2, m jel nebo 2 a součet n + m je 2, 3 nebo 4, s podmínkou, že pokud n je 1, m je 2 a R"7, R8 a R® se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, C 4 alkylová skupina, C 4 alkoxyskupina, C 4 alkylthioskupina nebo trifluormethylová skupina, potom X není vazba.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které X je vazba, -CH , -0-, -S-, -CH CH -, -OCH -, -SCH -, 2 2 2 2 2 -CH O- nebo -CH S-, R1 se volí z případů atom vodíku, C(=0)R2,···· ·· ·'·♦ ·'· #· ·· ·· - 346 - C (=0) 0R2 , C alkylová skupina, C e alkenylová skupina, C26 alkynylová skupina, C3_ cykloalkylová skupina, Ci4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami C2 4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2 a C _ alkynylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, R2 se vždy nezávisle volí z případů Cx alkylová skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42, C3_io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R41, RSa je atom vodíku nebo C 4 alkylová skupina, RSto je atom vodíku, R-7 a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR4eR47, Cis alkylová skupina, Cz g alkenylová skupina, C2_6 alkynylová skupina, Cig haloalkylová skupina, Cl_e alkoxyskupina, (Cx_4 haloalkyl)oxyskupina, C3_xo cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, Cx4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami D11 f C3_xo karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, 0R12, SR12, NR12R13, C (O) H, CÍOJR12, C (0) NR12R:L3, NR14C(0)R3·2, C (O)OR12, OCÍOR12, OCÍCOOR12, CH(=NR14)NR:l2R:l3, NHC(=NR:L4)NRX2R:L3, S{0)Rx2, S (0) Rx2, S(0)NRX2RX3, SCO) NR12R13, NR14S(0)R12 a NR14S(0)2R12, se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C _ alkylová skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, Cx haloalkylová skupina, Cx6 alkoxyskupina, (C 4 haloalkyl)oxyskupina, C3 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, Cx_4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11, C2_4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11,- 348 - C alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná l skupinou Rxx, C3io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahu jící od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů du- siku, kyslíku a sny, Substituovaný 0 až 3 skupí- OR12, SR12, NRX2RX3, C(0) H, C(0)R12, C(0)NR^R13, NRX4C(0)RX2, C(0)0Rx2, ocíojr3-2, ocíojor3-2, CH{=NR3-4)NR:l2R:l3, NHC(=NRX4)NRX2RX3 , S{0)Rx2, S{0)2R3-2, S (0)NRx2Rx3, S(0)2NR3-2R3-3, NR3-4S (0) R12 , NR14S (0) 2RX2, NRx2C<0)RX5, NRx2C(0)0RX5, NRx2S(O)2Rxs a NRx2C(0)NHRxs, R13- se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cx_ alkylová skupina, C2_e alkenylová skupina, C e alkynylová skupina, 0χ haloalkylová skupina, Cx_ alkoxyskupina,, C3 χο cykloalkylová skupina, C3_xo karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R33-, OR12, SR12, NRX2RX3, C(0)H, C(0)Rx2, C(0)NRx2Rx3, NRX4C(0)RX2, C(0)0RX2, OC(O)Rx2, 0C(0)0Rx2,I '·««· • · '···· % 9 · · · •9 % • · - 349 CH{=NRX4)NRx2Rx3, NHC(=NRx4)NRx2Rx3, s(0)rX2, S (O) 2R12 , S(0)NRx2Rx3, S (O) 2NRX2R13 , NRX4S(O)Rx2, NRX4S(O)2RX2, Rx2 se vždy nezávisle volí z případů C alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituo- ^ T m Ti 3-2 A vaua j. ojvupxiiuu J\. r C alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinami RX2A, C2_4 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná l skupinou RX2A, C3_g cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3_io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, R12a se vždy nezávisle volí z případů fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od l do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3x, Rx3 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina a C alkynylová skupina, alternativně se R12 a R13 spojují s vytvořením 5 nebo 6 členného kruhu případně substituovaného -0- nebo -N(R14)-, alternativně se mohou R12 a Rx3 při připojení k atomu dusíku spojovat s vytvořením 9 členného nebo 10 členného bi-cyklického heterocyklického kruhového systému obsahujícího od 1 do 3 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasycený nebo částečně nasycený a je substituovaný 0 až 3 skupinami Rx<s, R14 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, Rxs se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku, Ca__4 alkylová skupina, C alkenylová skupina a C2 alkynylová skupina, Rx<s se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupi-na, nitroskupina, trifluormethylová skupina, skupina S02R4S, NR4ťSR4'7, -C(=0)H, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina a -0, R31 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, skupina S02R4S, NR46R4‘7, Ci_ alkylová skupina a =0, R3 3 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, skupina -OCF3, S02R45, NR4SR4-7, -C(=0)H, =0, -C(=0)NH2, -C(=0)0CH3, fenylová skupina, Cig alkylová skupina, C alkenylová skupina, C2_6 alkynylová skupina, C3 cykloalkylová skupina, C haioalkylová skupina, Ci4 haloalkyloxyskupina, alkyloxyskupina, Ci 4 alkylthioskupina, Ci 4 alkyl -C (=0) -, C3__4 alkyl-0C(=0)-, Cx 4 alkyl-€(=0)0-, Ci4 alkyl-C(=0)NH-, C alkyl-NHC(=0)-, (C alkyl)2NC(=0)-, C3_e cykloalkyloxyskupina, C3_6 cyk- loalkylmethyloxyskupina, C alkylová skupina substituovaná hydroxylovou sku pinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxy-skupinou, butoxyskupinou, skupinou -S02R4!5, -NR46R47, NR46R4'7C(=0) - nebo (ca__4 alkyl)C02- a C alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propo-xyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -S0 R4S, -NR46R4’7, NR4<SR47C (=0) - nebo <0χ_4 alkyl)C02-, r4X se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R4S, NR46R47, N02, kyanoskupina, C2_e alkenylová skupina, C2e alkynylová skupina, c alkoxyskupina, C 4 haioalkylová skupina, Ci4 alkylová skupina nesubstitu-ovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R45, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, skupina ΓΉ f-ΜΜΊ MTJ MUr· I -MUMtfTJ -V / Λ.1Λ.Α ^ f \ “lili / f C2_s alkenylová skupina, C e alkynylová skupina, C alkoxyskupina, Cx_4 haloalkylová skupina, C e cykloalkylová skupina, Ci4 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, je C 6 cykloalkylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, NR46R4’7, karboxylová skupina, S02R45, trifluormethylová skupina, trifluor-methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cx alkylová skupina a Cx_4 alkoxyskupina, je C alkylová skupina, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a Cx alkylová skupina, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, Cx_ - 353 • · ·· • · · *♦ #* ’· · % • · · • ·>·· • .· » · · ·alkylová skupina, n je l nebo 2, m je l nebo 2 a součet n + m je 2, 3 nebo 4, s podmínkou, že pokud n je 1, m je 2 a R-7, R8 a R8 se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, C X — 4 alkylová skupina, Cx_4 alkoxyskupina, 0χ_Λ alkylthioskupina nebo trifluormethylová skupina, potom X není vazba.
- 4. Sloučenina podle nároku 2, ve které X je vazba, -CH2, -0-, -S-, -0CH2- nebo -SCH2~, R1 se volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, C2 alkenylová skupina, C2 4 alkynylová skupina, C34 cykloalkylová skupina, Cx_3 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R2, C23 alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R2, C23 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R2, R2 se vždy nezávisle volí z případů Cx_4 alkylová skupina, C 4 alkenylová·skupina, C alkynylová skupina, C3g cykloalkylová skupina, 354 *· Μ«· • « « • #· · · • · ·· • · · β· ··· ·* ·« ♦ · · '· • ♦ · · • · ·'· * · · · · • I ,Φβ •0 ··*· · · · * · · ♦ · « • · · · ·<· ·· fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42, C3_e karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R4:L a 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R4:l, Ráa je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, Reto je atom vodíku, alternativně se RSa a Refc> spojují s vytvořením =0 nebo =S, R7 a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina kya-noskupina, nitroskupina, -NR4eR47, Ci4 alkylová skupina, C alkenylová skupina, C24 alkynylová skupina, C haloalkylová skupina, Ci 4 alkoxyskupina, (C 4 haloalkyl)oxyskupina, C cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, C alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11, C3 karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33 a 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R3i, 355 ··*· • · é ♦« « • ♦ ·· ·*·· » · » «· *♦se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C alkylová skupina, C 4 alkenylová skupina, C2_4 alkynylová skupina, C 4 haloalkylová skupina, alkoxyskupina, (C haloalkyl)oxyskupina, 03_ιο cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33' C alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R3-3, C24 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R11, C alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná l skupinou R3-3-, C3_io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující 2 nebo 4 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami 0RX2, SR12, NR^R3-3, NRX2C(0)RX5, NR3-2C (0) 0RX5, NRX2S (O) 2rX5 a nrx2c(0)nhrX5, NRX4C(0)RX2, NRX4C(0)0RX2 a NR14S (0)2Rx2, R3-1 se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, Ci4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C=L_ haloalkylová skupina, C14 alkoxyskupina, (Ci4 haloalkyl)oxyskupina, 356 «· ···· ·· ·<· • • • · · • · • • ··· · · • · ♦ ♦ « · · · ··· · • ♦ • · · • ♦ ♦ ··# ·· ·· * • 0 ··»* * · • · • * ·« ♦ ·· C3 ;lo cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, C3_ karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, který ^ _____./"nV* n íj Vmn λ 1 O η O Vi λ V/^. 1- /mvw r η τ το 1 X η VJk/ůUUUjC JU / 4U 11C U C X- wci Xi VUXCliC ^ Q-L.VJIU11 dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, R3"2 se vždy nezávisle volí z případů Cx_4 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná l skupinou RX2'A‘, C alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou RX2A, C24 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou RX2A, C3e cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3_ karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, RX2a se vždy nezávisle volí z případů fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3_io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů du- siku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3:L, R13 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina a C alkynylová skupina, alternativně se R12 a R13 spojují s vytvořením 5 nebo 6 členného kruhu případně substituovaného -0- nebo -N(Ri4)-, alternativně se skupiny R12 a R3-3, pokud se připojují k atomu dusíku, mohou spojovat s vytvořením 9 členného či 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, který obsahuje od 1 do 3 heteroatomů zvolených z případů jeden atom dusíku, dva atomy dusíku, tři atomy dusíku, jeden atom dusíku jeden atom kyslíku a jeden atom dusíku jeden atom síry, a tento bi-cyklický heterocyklický kruhový systém je nenasycený nebo částečně nasycený a je substituovaný 0 až 2 skupinami Rie, R3-4 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, R3-3 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, Rie se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupi-na, nitroskupina, methylová skupina, ethylová skupi- - 358 - - 358 - Η • · · · · na, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethylová skupina a trifluormethoxyskupina, R31 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina a propylová R33 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitro-skupina, trif luormethylová skupina, SO_,R4S, NR46R47, -C(=0)H, fenylová skupina, C e alkylová skupina, C2_g alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C3 e cykloalkylová skupina, C haloalkylová skupina, haloalkyloxyskupina, C3L_4 alkyloxyskupina, Ci4 alkylthioskupina, alkyl-C(=0)-, alkyl-C(=0)NH-, Ci4 alkyl-0C(=0)-, C alkyl--C(=0)0-, C3_s cykloalkyloxyskupina, C3 s cykloalkyl-methyloxyskupina, C e alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -S0 R45, -NR4SR47, NR46R47C(=0)- nebo (C alkyl)-C02- a C alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -S0__R4S, -NR46R47, NR46R47C(=0)- nebo (Ci4 alkyl)C02-, R41 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R4S, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, C2 alkenylová skupina, C2_4 alkynylová skupina, Ci_3 alkoxyskupina, Ci3 haloalkylová skupina a alkylová skupina, - 359 - •« ···♦ R42 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO^R43, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C alkenylová skupina, C2 4 alkynylová skupina, C aikoxyskupina, C haloalkylová skupina C3_e cykloalkylová skupina a Ci_3 alkylová skupina, R43 je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, feny-lová skupina nebo pyridylová skupina, každá substituovaná 0 až 3 skupinami R44, R44 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, NR4€R4V, karboxylová skupina, S02R45, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, methoxyskupina, ethoxysku-pina, propoxyskupina a butoxyskupina, R4S je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, R4S se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, R4-7 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, • · ····- 360 - n je 1 nebo 2, m je 1 nebo 2 a součet n + m je 2 nebo 3, s podmínkou, že pokud n je 1, m je 2 a R7, Rs a R9 se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom haloaenu, C, . alkylová skupina, alkoxyskupina, Ci4 alkylthioskupina nebo trifluormethylová skupina, potom X není vazba.
- 5. Sloučenina podle nároku 2, ve které X je vazba, -CH2, -0-, -S-, -OCHz- nebo -SCH2-, R1 se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C cykloalkylová skupina, Ci3 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R2, C alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R2, C23 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R2, R2 se vždy nezávisle volí z případů C alkylová skupina, C alkenylová skupina, C2 4 alkynylová skupina, C cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42, C36 karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupi- námi R41 a 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R41, Rea je atom vodíku, Reto je atom vodíku, alternativně Rea a Rtífa společně představují =0, Rv a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupi-na, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupi-na, kyanoskupina a nitroskupina, Rs se volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupi-na, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, Ci4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina, C2 alkynylová skupina, Ci_ haloalkylová skupina, C 4 alkoxyskupina, (Ci4 haloalkyl)oxyskupina, C3 ;lo cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, C _ alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami RX1, C2_ alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R1X, C alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substi-• · · · Λ Λ - 362 - tuovaná 1 skupinou Rlx, C o karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující l, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupí- -O 3 n_ uaiui rt . OR12, SRX2 , NRX2RX3, NRX2C(0).RX5, NRX2C(O)ORX5, NR12S (0) 2RXS a NRx2C(0)NHRxs, NRX4C{0)RX2, NRX4C(0)0RX2 a NRX4S(0)2RX2, Rxx se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina, C24 alkenylová skupina, C 4 alkynylová skupina, C haloalkylová skupina, C alkoxyskupina, (C haloalkyDoxyskupina, C3_ cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, C karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, ^ 5 nebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, Rx2 se vždy nezávisle volí z případů C 4 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou RX2A, *- C2 4 alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou RX2A, - 363 • ·C24 alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná l skupinou R12A, C3_6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3_ karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 sku- ninami P3 3 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od l do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31, R12a se vždy nezávisle volí z případů fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3_ karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31, R13 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, C alkenylová skupina a C2_4 alkynylová skupina, alternativně se R12 a R13 spojují s vytvořením 5 nebo 6 členného kruhu případně substituovaného -O- nebo -N(R3-4) -, alternativně R12 a R13, pokud se připojují k atomu dusíku, se mohou spojovat s vytvořením 9 nebo 10 členného bi-cyklického heterocyklického kruhového systému, který obsahuje od 1 do 3 heteroatomů zvolených z atomů du- - 364 - » #Μ· • '· »·· · * • ··· siku, kyslíku a síry a tento bicyklický heterocyklic-ký kruhový systém se volí z případů indolyl, indoli-nyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl, benztriazolyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, isochi-nolyl, tetrahydroisochinolyl a je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 skupinou Rxe, RX4 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, Rxs se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, Rx® se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupi-na, nitroskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethylová skupina a trifluormethoxyskupina, R3x se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina a propylová skupina, R33 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, S02R4S, NR46R47, -C(=0)H, fenylová skupina, Cx_6 alkylová skupina, C alkenylová skupina, C e alkynylová skupina, C cykloalkylová skupina, Ci_4 haloalkylová skupina, C 4 haloalkyloxyskupina, Ci4 alkyloxyskupina, Οχ_4 alkylthioskupina, Cx_4 alkyl-C(=0) -, Ci_4 alkyl-C(=0)NH-, Cx_4 alkyl-0C(=0)-, Cx_4 alkyl-C(=0)O-, C3_e cykloalkyloxyskupina, C3 cyklo alkylmethyloxyskupina, C alkylová skupina substituovaná hydroxylovou sku pinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxy-s kup mou, butoxyskupxnou, skupinou -S02R4=, -NR4eR47, NR46R47C(=0) - nebo (Cx_4 alkyl) CO^- a C2_e alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propo xyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SQ2R45, -NR4SR47, NR4SR47C(=0)- nebo (Cx_4 alkyl)C02-, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, S02R45, NR4eR47, nit-roskupina, kyanoskupina, C alkenylová skupina, C24 alkynylová skupina, Cx_3 alkoxyskupina, C _ ha loalkylová skupina a Cx_3 alkylová skupina, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylo vá skupina, karboxylová skupina, S02R4Si, NR46R47, nitroskupina, kyanoskupina, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, Ci3 alkoxyskupina, C haloalkylová skupina C3_e cykloalkylová skupina a C alkylová skupi na, je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, feny-lová skupina nebo pyridylová skupina, každá substitu - 366 - > ··«! • · #· ·· ·· I · · ' »·· t · ováná 0 až 3 skupinami R44, R44 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, NR4eR4"7, karboxylová skupina, SOzR4S, trifluormethylová skupi na, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupi na, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, methoxyskupina, ethoxysku pina, propoxyskupina a butoxyskupina, R4= je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, R4S se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, R47 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, n je 1 a m jel.
- 6. Sloučenina podle nároku 2, ve které X je vazba, -CH2, -0-, -S-, -OCH^- nebo -SCH2-, Rx se volí z případů atom vodíku, C;l_s alkylová skupina ne substituovaná nebo substituo váná 1 skupinou R2, C2 alkenylová skupina nesubstituovaná nebo substi-MM 4 · • ··· ·« * ♦ I t · · » · · · I · ··· ·» t·*· «· • · - 367 - tuovaná 1 skupinou R2 a C alkynylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R2, r2 je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo fenylová skupina RSa je atom vodíku, RSE> je atom vodíku, R7 a R® se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupi-na, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina a nitroskupina, 4 RB se volí z případů Rxx, methylová skupina substituovaná Rxx, fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R33, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, 0RX2, SRX2 , NRX2RX3, NRX2C(0)RX5, NRX2C (0) OR15, NRx2S (0) 2R15 a NRx2C(0)NHRX5, NRX4C (O) R12 , NRx4C(0)0RX2 a NR14S (O) 2Rx2, Rxx se volí z případů fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atomy fluoru, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, naftylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, 2-(H3CCH2C(=0))-fenylová skupina substituovaná skupi- ·* » · · · $ * · · • · · * · 99 999· r. ♦ 9 • · 9 • * ’# • · • · ·« • * «« ♦♦#· • · • ·*· t · » 9 · «· ··« 368 - nou R33, 2-(H CC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(HC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupi- ____T-.3 3 auu κ , 2-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H0CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(HOCH^CH )-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3CÓCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3C0CH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R3 3, 2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3C0C(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H0CH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-((Me0C=0)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2- (methyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(ethyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(isopropyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, ·· * ··» • 9 • 9 99·· » · • « · 9 • · • • · 9 * • 9 • 9 4 · f • « · • · • 9 >1 ·· ···· 9 * * « » ··· • · · · « · · «« ·♦· - 369 - 2-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(fluor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2- (chlor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(fluor)-fenylová skupina substituovaná skupinou r>33 "· I 3-(chlor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(H3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3- (H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(fluor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(chlor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(ethoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(isopropoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R3 3, 4-(isobutoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2CH3C(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-((H3C)3CHC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2C(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, - 370 - 370 • · • · • ··· 4- (H3CCH2CH2CH{OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-((H3C)2CHCH(OH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná sku pinou R33; 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, R12 se volí z případů methylová skupina substituovaná skupinou R1X, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atomy fluoru, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R33, naftylová skupiha substituovaná 0 až 2 skupinami R33, 2-(H3CCH2C(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R3 3, 2-(H3CC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(HC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3CCHC(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H0CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, ·· ···· ·· ·· ·· ···« ··· ···# ·· 4 • ···· · ·· · · · · ·· ··· ·· · · ·· · 4 - 371 - 2-(HOCH2CH )-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3COCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2r(H3COCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R3 3, «* z - (H3CCH(OMe))-fenylová skupinu substituovaná skup] nou R3 3, 2-(H3COC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H0CH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-((Me0C=0)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R3 3, 2-(methyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(ethyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(iso-propyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(F C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(H3C0)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2-(fluor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 2- (chlor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(H3C0)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(fluor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(chlor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3-(H3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, • · • · ·♦♦ · · · · • ♦ ♦ · · · ··· • · · · · · ·· ··· ·· ·· - 372 - 3-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 3- (H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4- (fluor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R331 4-(chlor)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(K3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(ethoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(iso-propoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R3 3, 4-(iso-butoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2CH2C(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3C)zCHC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2C(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R3 3, 4-(H3CC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3C)2CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná sku-• · · ·· · · ··· • · · · β ·· ·· «· · · - 373 - pinou R33, 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R33, R13 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina , alternativně se R12 a R13 spojují s vytvořením 5 nebo 6 členného kruhu zvoleného z pyrrolylového, pyrroli-dinylového, imidazolylového, piperidinylového, pipe-razinylového, methylpiperazinylového a morfolinylové-ho kruhu, alternativně R32 a R13, pokud se připojují k atomu dusíku, se mohou spojovat s vytvořením 9 nebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, který obsahuje od 1 do 3 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a tento bicykl i cký heterocyklický kruhový systém se volí z případů indolyl, indolinyl, indazolyl, benzimid-azolyl, benzimidazolinyl a benztriazolyl a je ne-substituovaný nebo substituovaný 1 skupinou R3-6, R1S je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, Rxs se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro-xylová skupina, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupi-na, nitroskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethylová skupina a trifluormethoxyskupina, - 374 - • ♦· · • * • · R33 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová sku pina, methoxyskupina, -SCH3, trifluormethylová skupi na, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina a nitrosku-pina, n jela m je 1.
- 7. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I-a R9 r- -N R®\ 1 YY> I í_R6a R6b ve kterém b je jednoduchá vazba, ve které jsou atomy vodíku můstku v poloze cis nebo trans, X je vazba, skupina -CH -0-, -S-, -0CH - nebo ’SCHa-, R1 se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, sek-buty-lová skupina, terč-butylová skupina, n-pentylová sku pina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2-pentylová skupina, 2-hexylová - 375 - • · · · · · • · · • · · skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, ethylová 2-methylpropylová skupina, 2-methylbutylová 2- methylpentylová skupina, 2-ethylbutylová 3- methylpentylová skupina, 3-methylbutylová 4- methylpentylová skupina, 2-fluorethylová 2,2-difluorethylová skupina, 2,2,2-trifluor-skupina, 2-propenylová skupina, 2-methyl-2-propenylová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-methyl-2-butenylo-vá skupina, 3-butenylová skupina, trans-2-penteny-lová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-penteny-lová skupina, 4-methyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlor-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl--2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklo-pentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopro-pylmethylová skupina, cyklobutylmethylová skupina, cyklopentylmethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, benzylová skupina, 2-methylbenzylová skupina, 3- methylbenzylová skupina, 4-methylbenzylová skupina, 2,5-dimethylbenzylová skupina, 2,4-dimethylbenzylová skupina, 3, 5-dimethylbenzylová skupina, 2,4,6--trimethylbenzylová skupina, 3-methoxybenzylová skupina, 3,5-dimethoxybenzylová skupina, pentafluorben-zylová skupina, 2-fenylethylová skupina, l-fenyl-2--propylová skupina, 4-fenylbutylová skupina, 4- fenylbenzylová skupina, 2-fenylbenzylová skupina, skupina (2,3-dimethoxyfenyl)C(=0)-, (2,5-dimethylfe-nyl)C(=0)-, (3,4-dimethoxyfenyl)C(=0)-, (3,5-dimetho- xyfenyl)C{=0)-, cyklopropyl-C(=0)-, isopropyl-C(=0)-,·· ·- 376 - ethyl-C02propyl-C02-, terc-butyl-C02-, 2,6-di-methoxybenzylová skupina, 2,4-dimethoxybenzylová skupina, 2,4,6-trimethoxybenzylová skupina, 2,3--dimethoxybenzylová skupina, 2,4,5-trimethoxyben-zylová skupina, 2,3,4-trimethoxybenzylová skupina, 3,4-dimethoxybenzylová skupina, 3,4,5-trimethoxy-benzylová skupina, (4-fluorfenyl)ethylová skupina, -CH=CH , -CH -CH=CH , -CH=CH-CH , -C=CH, -C=C-CH a -CH -C=CH a 2 R1 2 3 4^ je atom vodíku, RSto je atom vodíku, alternativně se R6aa R6to spojují s vytvořením =0, R-7, Rs a R® se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terč-butylová skupina, nitroskupina, tri-fluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupi-na, isopropoxyskupina, trifluormethoxyskupina, fenylo-vá skupina, 2-Cl-fenyl, 2-F-fenyl, 2-Br-fenyl, 2-CN-fenyl, 2-Me-fenyl, 2-CF3-fenyl, 2-MeO-fenyl, 2-CF30-fenyl, 2- N02-fenyl, 2-MeS-fenyl, 2-CHO-fenyl, 2-H0CH2-fenyl, 1 Cl-fenyl, 3-F-fenyl, 3-Br-fenyl, 3-CN-fenyl, 3-Me-fenyl, 3-Et-fenyl, 3-n-Pr-fenyl, 3-isoPr-fenyl, 2 3-n-Bu-fenyl, 3-CF3-fenyl, 3-MeO-fenyl, 3-MeS-fenyl, 3 3-isopropoxyfenyl, 3-CF30-fenyl, 3-N02-fenyl, 4 3-isopropoxyfenyl, 3-CF30-fenyl, 3-N02-fenyl, - 377 ·· ····3-CHO-fenyl, 3-HOCH,,-fenyl, 3-MeOCH -fenyl, 3- Me2NCH -fenyl, 4- Cl-fenyl, 4-F-fenyl, 4-Br-fenyl, 4-CN-fenyl, 4-Me-fenyl, 4-Et-fenyl, 4-n-Pr-fenyl, 4-iso-Pr-fenyl, 4-n-Bu-fenyl, 4-CF3-fenyl, 4-MeO-fenyl, 4-isopropoxyfenyl, 4-CF30-fenyl, 4-MeS-fenyl, 4-acetylfenylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 2-thiofenyl; 2-naftyl, l-pyrrolidinyl, 2.3- dici-fenyl, 2,3-diF-fenyl, 2,3-diMe-fenyl, 2.3- diCF3-fenyl, 2,3-diMeO-fenyl, 2,3-diCF30-fenyl, 2.4- diCl-fenyl, 2,4-diF-fenyl, 2,4-diMe-fenyl, 2.4- diCF3-fenyl, 2,4-diMeO-fenyl, 2,4-diCF30-fenyl, 2.5- diCl-fenyl, 2,5-diF-fenyl, 2,5-diMe-fenyl, 2.5- diCF3-fenyl, 2,5-diMeO-fenyl, 2,5-diCF30-fenyl, 2.6- diCl-fenyl, 2,6-diF-fenyl, 2,6-diMe-fenyl, 2.6- diCF3-fenyl, 2,6-diMeO-fenyl, 2,6-diCF30-fenyl, 3.4- diCl-fenyl, 3,4-diF-fenyl, 3,4-diMe-fenyl, 3.4- diCF3-fenyl, 3,4-diMeO-fenyl, 3,4-diCF30-fenyl, 2.4.6- triCl-fenyl, 2,4,6-triF-fenyl, 2,4,6-triMe--fenyl, 2,4,6-triCF3-fenyl, 2,4,6-triMeO-fenyl, 2.4.6- triCF30-fenyl, 2,4,5-triMe-fenyl, 2,3,4--triF-fenyl, 2-Me-4-MeO-5-F-fenyl, 2,6-diCl-4--MeO-fenyl, 2,4-diMeO-6-F-fenyl, 2,6-diF-4-Cl-fenyl, 2.3.4.6- tetraF-fenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-fenyl, 378 - 2-Cl-4-F-fenyl, 2-Cl-6-F-fenyl, 2-Cl-3-Me-fenyl, 2-Cl-4-MeO-fenyl, 2-Cl-4-EtO-fenyl, 2-Cl-4-iPrO--fenyl, 2-Cl-4-CF3-fenyl, 2-Cl-4-CF30-fenyl, 2-C1-4-(CHF2)0-fenyl, 2-F-3-Cl-fenyl, 2-F-4-MeO--fenyl, 2-F-5-Me-fenyl, 2-Me-3-Cl-fenyl, 2-Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-Cl-fenyl, 2-Me-4-F-fenyl, 2-Me-4-CN-fenyl, 2-Me-4-MeO-fenyl, 2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl, 2-Me-4-H2NC0--fenyl, 2-Me-4-MeOC(=0)-fenyl, 2-Me-4-CH3C(=0)--fenyl, 2-Me-5-F-fenyl, 2-Et-4-Me0-fenyl, 2-MeO--5-F-fenyl, 2-MeO-4-isopropyl-fenyl, 2-CF3-4-Cl--fenyl, 2-CF3-4-F-fenyl, 2-CF3-4-MeO-fenyl, 2-CF3-4-Et0-fenyl, 2-CF3-4-iPro-fenyl, 2-CF3~4--CN-fenyl, 2-CF3-6-F-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl, 2-MeOC(=0)-3-MeO-fenyl, 2-CH3CH(0H)-4-MeO-fenyl, 2-CH3CH(0H)-4-F-fenyl, 2-CH3CH(0H)-4-Cl-fenyl, 2-CH3CH(0H)-4-Me-fenyl, 2-CH3CH(0Me)-4-MeO-fenyl, 2-CH3C(=0)-4-MeO-fenyl, 2-CH3C(=0)-4-F-fenyl, 2-CH3C(=0) -4-.Cl-fenyl, 2-CH3C(=0) -4-Me-fenyl, 2-H2C(0H)-4-MeO-fenyl, 2-H2C(0Me)-4-MeO-fenyl, 2-H3CCH2CH(0H)-4-MeO-fenyl, 2-H3CCH C(=0)-4--MeO-fenyl, 2-CH3C02CH2CH2-4-Me0-fenyl, (Z)-2--HOCH2CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-H0CH2CH=CH-4--MeO-fenyl, (Z)-2-CH3C02CH=CH-4-Me0-fenyl, (E)-2-CH CO CH=CH-4-MeO-fenyl, 2-CH OCH CH -4- 3 2 3 2 2 -MeO-fenyl, 3-CN-4-F-fenyl, 3-H_NC0-4-F-fenyl, (2-Cl-fenyl)--CH=CH-, (3-C1-fenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-fenyl)- -CH=CH-, fenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, 379 cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmethyl, benzyl, 2- F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-F-benzyl, 3-MeO-benzyl, 3- OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, tetra-hydrochinol-l-yl, tetrahydroindolin-l-yl, tetra-hydroisoindolin-l-yl, fenyl-3-, fenyl-NH-, pyrid-3-yl-NH-, (4-Me-pyrid-3-yl)-NH-, (4-Cl-pyrid-3-yl) -NH- , (1-naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-Me-naft-l-yl)-NH-, (4-Me-naft-l-yl)-NH-, (3-chinolyl)-NH-, (2-[1,1' -bifenyl])-NH-, (3- [1,1'-bifenyl])-NH-, (4-[1,1'-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-Cl-fenyl)-NH-, (2-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-ťenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-0CF3-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-Cl-fenyl)-NH-, (3-CF3-fenyl)-NH-, (3-CH3-fenyl)-NH-, (3-OMe-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-0CF3-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-Cl-fenyl)-NH-, (4-CF3-fenyl)-NH-, (4-Cl-fenyl)-NH-, (4-CF3-fenyl)-NH-, (4-CH3-fenyl)-NH-, (4-OMe-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-0CF3-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCl-fenyl)-NH-, (2,4-diCl-fenyl)-NH-, (2,5-diCl-fenyl)-NH-, (2,6-diCl-fenyl)-NH-, (3,4-diCl-fenyl)-NH-, (3,5-diCl-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH3-fenyl)-NH-, (2,4-diCH3-fenyl)-NH-, (2,5-diCH3-fenyl)-NH-,- 380 - (2,6-diCH3-fenyl)-ΝΗ-, (3,5-diCH3-fenyl)-ΝΗ-, (2,4-diCF3-fenyl)-ΝΗ-, (2,6-diCF3-fenyl)-ΝΗ-, (3,5-diCF3-fenyl)-ΝΗ-, (2,4-diOMe-fenyl)-ΝΗ-, (2,6-diOMe-fenyl)-ΝΗ-, (3,5-diOMe-fenyl)-ΝΗ-, (2-F-4-Cl-fenyl)-ΝΗ-, (2-F-6-Cl-fenyl)-ΝΗ-, (2 -F-4 -CH3-fenyl)-ΝΗ-, (2 -F-6 -CH3-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF3-fenyl)-NH-, (2 -F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-Cl-4-F-fenyl)-ΝΉ-, (2-Cl-6-F-fenyl)-NH-, (2 -Cl-4-CH3-fenyl)-NH-, (2 -Cl- 6-CH3-fenyl)-NH-, (2 -Cl-4-CF3-fenyl)-NH-(2-Cl-6-CF3-fenyl)-NH-(2-Cl-4-OMe-fenyl)-NH-(2-Cl-6-OMe-fenyl)-NH-(2 -CH3-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-4-Cl-fenyl)-NH-(2 -CH3-6-Cl-fenyl)-NH-(2 -CHs-4-CF3-fenyl)-NH {2 -CH3-6 -CF3-fenyl)-NH (2 -CH3-4-OMe-fenyl)-NH (2 -CH3-6-OMe-fenyl)-NH (2 -CF3-4-F-fenyl)-NH-, (3,4-diCH3-fenyl)-NH-, (2,3-diCF3-fenyl)-NH-, (2,5-diCF3-fenyl)-NH-, (3,4-diCF3-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyi)-NH-, (2-F-3-Cl-fenyl)-NH-, 2-F-5-Cl-fenyl)-NH-, 2-F-3 -CH3-fenyl)-NH-, (2 -F-5-CH3-fenyl)-NH-, (2 -F-3 -CF3-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-Cl-3-F-fenyl)-NH-, 2-C1-5-F-fenyl)-NH-, 2-Cl-3-CH3-fenyl)-NH-, (2 -Cl-5-CH3-fenyl)-NH-, (2 -Cl-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-Cl-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-Cl-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-Cl-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-F-fenyl)-NH-, (2 -CH3-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-Cl-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-Cl-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-CF3-fenyl)-NH-, , (2-CH3-5-CF3-fenyl)-NH-, , (2-CH3-3-0Me-fenyl)-NH-, , (2-CH3-5-0Me-fenyl)-NH-, , (2-CF3-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-F-fenyl)-NH-, 1 • · · » · ··· · I« • 19 · * «- 381 (2 -CF3-6-F-feny1)-NH-, (2-CF3-3-Cl-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-Cl-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-Cl-fenyl)-NH-, (2 -CF3-6-Cl-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-0Me-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-0Me-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-0Me-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-řenyi)-NH-, (2-0Me-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-Cl-fenyl)-NH-, (2-0Me-4-Cl-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-Cl-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-Cl-fenyl)-NH-, (2-0Me-4-CN-fenyl)-NH-, (2 -OMe-4-CHO-fenyl)-NH-, (2-0Me-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-0Me-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-0Me-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-0Me-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-0Me-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-0Me-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-0Me-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-0Me-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Cl-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)-ΝΉ-, (2-CH3CH(OH)-4-Cl-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(0H)-4-Me-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(0H)-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CF3-4-Cl-fenyl)-NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-CN-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CHa-4-Cl-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-F-fenyl)-NH-, (3-F-5CF3-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-C02Me-fenyl)-NH-, (3-CF3-4-C(0)CH3-fenyl)-NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-, (4-F-3-CF3-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCl-fenyl)-NH-, (2,4,5-triF-fenyl)-NH-, (2,6-diCl-3-Me-fenyl)-NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-F-3-C1-6-CF3-feny1)-NH-, benzyl-ΝΗ-, (3-chinolyl)CH^NH-, (2-F-fenyl)CH^NH-, (2-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CN-fenyl)CH2NH-, (2-OCF3-fenyl)CH2NH-, (2-SMe-fenyl)CH2NH-, (3-F-fenyl)CH2NH-, (3 -Cl-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-fenyl)CH2NH-, (3-OMe-fenyl)CH2NH-, (3-CN-fenyl)CH2NH-, (3-OCF3-fenyl)CH2NH-, (3-SMe-fenyl)CHzNH-, (4-F-fenyl)CH2NH-, (4-Cl-fenyl)CH2NH-, (4-CF3-fenyl)CH2NH-, (4-CH3-fenyl)CH2NH-, (4-OMe-fenyl)CH2NH-, (4-CN-fenyl)CH2NH-, (4-OCF3-fenyl)CH2NH-, (4 -SMe-fenyl)CH2NH-, (2,3-dici-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCl-fenyl)CH2NH-, (2,5-dici-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCl-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCl-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCl-fenyl)CH2NH-, (2,3-diF-fenyl)CH2NH-, (2,4-diF-fenyl)CH NH-, (2,5-diF-fenyl)CH NH-, (2,6-diF-fenyl)CH2NH-, (3,4-diF-fenyl)CH2NH-, (3,5-diF-fenyl)CH NH-, (2,3-diCH -fenyl)CH NH-, (2,4-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCH3-fenyl)CH,NH-, (2,6-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCH3-fenyl)CHaNH-, (2,3-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCF3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCF3-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,3-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,4-dÍOMe-fenyl)CH NH-, (2,5-diOMe-fenyl)CH NH-, (2,6-diOMe-fenyl)CH NH-, (3,4-diOMe-fenyl)CH NH-, (3,5-diOMe-fenyl) CH2NH- , (2-F-3-Cl-fenyl) CH_,NH- , (2-F-4-Cl-fenyl)CHaNH-, (2-F-5-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-Cl-fenyl)CH NH-, (2-F-3-CH -fenyl)CH NH-, (2-F-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2 -F-4-CFa-fenyl)CHzNH- , (2-F-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-4-F-fenyl)CH2NH-ř ( (2-Cl-b-F-fenyi)CH2NH-, ( (2-Cl-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2 -Cl-4-CF3-fenyl)CH^NH-, (2-Cl-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2 -Cl-4-OMe-fenyl)CH2NH- , (2-Cl-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-F-fenyl)CH2NH-, (2 -CH3-4-Cl-feny1)CH2NH-, (2 -CH3-6 -Cl-feny1)CH2NH-, (2 -CH3-4-CF3-fenyl)CH2NH-(2 -CH3-6-CF3-fenyl)CH2NH-(2-CH3-4-0Me-fenyl)CH2NH-(2-CH3-6-0Me-fenyl)CH2NH-(2-CF3-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-Cl-fenyl)CH2NH~, (2-CF3-6-Cl-feny1)CH2NH-, (2-CF3-4-CH3-fenyl)CH2NH-(2 -CF - 6-CHa-feny1)CH2NH-(2-CF3-4-0Me-fenyl)CH2NH-(2-CF - 6-OMe-feny1)CH2NH-(2-OMe-4-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-0Me-6-Cl-fenyl)CH2NH-ř (2-F-3-CF -fenyl)CH NH-, 3 <6 (2-F-5-CF -fenyl)CH NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-0Me-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-3-F-fenyl)CH2NH-, 2-Cl-5-F-fenyl)CH2NH-, 2-Cl-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2 -Cl-5-CH3-fenyl)CHaNH-, (2-Cl-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-F-fenyl)CH2NH-, (2 -CH3-5-F-fenyl)CH2NH-, (2 -CH3-3 -Cl-f enyl)CH2NH-, (2-CH3-5-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)CH2NH , (2-CH3-3-OMe-fenyl)CH2NH , (2-CH3-5-0Me-fenyl)CH2NH , (2-CF -3-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-3-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-Cl-fenyl)CH2NH-ř (2-CF3-3-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)CH2NH , (2-CF3-3-0Me-fenyl)CH2NH , (2-CF3-5-0Me-fenyl)CH2NH , (2-0Me-3-F-fenyl)CH2NH-; (2-OMe-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)CH2NH-, *'*· · - 384 ♦ >·· (2-OMe-4-CHO-fenyl)CH ΝΗ-, <2-OMe-3-CH -fenyl)CH ΝΗ-, (2-0Me-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-0Me-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-CH_-fenyl)CH ΝΗ-, (2-OMe-3-CF -fenyl)CH NH-, (2-OMe-4-CF -fenyl)CH NH-, (2-0Me-5-CF -fenyl)CH NH-, (2-0Me-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2 -acetyl-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyi)CH2NH-, (2 -acetyl-4-MeO-fenyl)CH_NH-, (2-CH3CH(0H)-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(0H)-4-Me-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(OH)-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-CN-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-F-fenyl)CH2NH-, (4-F-3 -CF3-fenyl)CH2NH-, {3-CHa-4-COzMe-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-4-C(0)CH3-fenyl)CH2NH-, (3-CH0-4-0Me-fenyl)CH2NH-, (2,3,5-triCl-fenyl)CH2NH-, (2,4* 5-triF-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCl-3-Me-fenyl)CH2NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)CH2NH- a (2-F-3-Cl-6-CF3-fenyl)CH2NH-, s podmínkou, že dva ze substituentů Rv, Ra a R® se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina a trifluormethoxyskupina.
- 8. Sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce li ·· ·« 9 « • t « 9 9 9 9 9 • I 4'·'« 4 9 9 9 9 • · 9 <· • > 99 9 •9 4 • .· 9 9 • • 4 9 .· 9 • · 9 99 • Μ 4*99. - 385 -(II) ve kterém b je jednoduchá vazba, kde vodíky můstku jsou v poloze cis nebo trans, R1 se volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2-pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-methylpropylová skupina, 2-methylbutylová skupina, 2- methylpentylová skupina, 2-ethylbutylová skupina, 3- methylpentylová skupina, 3-methylbutylová skupina, 4- methylpentylová skupina, 2-fluorethylová skupina, 2,2-difluorethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina, 2-propenylová skupina, 2-methyl-2-propeny-lová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-methyl--2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, trans--2-pentenylová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4-methyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlor-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl--2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyk- «« • « • # • · « · ·« ***· t ··· • · ♦ « ♦ · ·· ·« ·# - 386 - ···lobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohe-xylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklo-butylmethylová skupina, cyklopentylmethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH , -C=CH, -C=C-CH a -CH -C=CH, 3 ' ' 3 2 R1 2 3 4~ je atom vodíku, RSto je atom vodíku, alternativně se Rea a Ret> spolu spojují s vytvořením =0, R7 a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, methylová skupina, trifluormethylová skupina a methoxyskupina, Ra se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, tfi-fluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupi-na, isopropoxyskupina, trifluormethoxyskupina, feny-lová skupina, 2-Cl-fenyl, 2-F-fenyl, 2-Br-fenyl, 2-CN-fenyl, 2-Me-fenyl, 2-CF3~fenyl, 2-MeO-fenyl, 2-CF30-fenyl, 2- N02-fenyl, 2-MeS-fenyl, 2-CHO-fenyl, 2-H0CH2-fenyl, 1 Cl-fenyl, 3-F-fenyl, 3-Br-fenyl, 3-CN-fenyl, 2 3-Me-fenyl, 3-Et-fenyl, 3-n-Pr-fenyl, 3-isoPr-fenyl, 3 3-n-Bu-fenyl, 3-CF3-fenyl, 3-MeO-fenyl, 3-MeS-fenyl, 4 3-isopropoxyfenyl, 3-CF30-fenyl, 3-N02-fenyl, ·· Μ·· t ·· ···· * · · • · ··# » » · • · · «· ··« - 387 - C-CHO-fenyl, 3-H0CH2-fenyl, 3-MeOCH2-fenyl, 3-Me2NCH2-feny1, 4-Cl-fenyl, 4-F-fenyl, 4-Br-fenyl, 4-CN-fenyl, 4-Me-fenyl, 4-Et-fenyl, 4-n-Pr-fenyl, 4-iso-Pr-fenyl, 4-n-Bu-fenyl, 4-CF3-fenyl, 4-MeO-fenyl, 4-isopropoxyfenyl, 4-CF30-fenyl, 4-MeS-fenyl, 4-acetylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 2-thiofenyl, 2-naftyl, 1-pyrrolidinyl, 2.3- dici-fenyl, 2,3-diF-fenyl, 2,3-diMe-fenyl, 2.3- diCF3-fenyl, 2,3-diMeO-fenyl, 2,3-diCF30-fenyl, 2.4- diCl-fenyl, 2,4-diF-fenyl, 2,4-diMe-fenyl, 2.4- diCF3-fenyl, 2,4-diMeO-fenyl, 2,4-diCF30-fenyl, 2.5- diCl-fenyl, 2,5-diF-fenyl, 2,5-diMe-fenyl, 2.5- diCF3-fenyl, 2,5-diMeO-fenyl, 2,5-diCF30-fenyl, 2.6- diCl-fenyl, 2,6-diF-fenyl, 2,6-diMe-fenyl, 2.6- diCF3-fenyl, 2,6-diMeO-fenyl, 2,6-diCF30-fenyl, 3.4- diCl-fenyl, 3,4-diF-fenyl, 3,4-diMe-fenyl, 3.4- diCF3-fenyl, 3,4-diMeO-fenyl, 3,4-diCF30-fenyl, 2.4.6- triCl-fenyl, 2,4,6-triF-fenyl, 2.4.6- triMe-fenyl, 2,4,6-triCF3-fenyl, 2.4.6- triMeO-fenyl, 2,4,6-triCF30-fenyl, 2,4,5-triMe-fenyl, 2,3,4-triF-fenyl, 21Me-4-MeO-5-F-fenyl, 2,6-diCl-4-MeO-fenyl, 2.4- diMeO-6-F-fenyl, 2,6-diF-4-Cl-fenyl, ·· \ c ·*·· ·· ♦ · · «· • c « · · • · • • ♦ · · •r# • • ··« «· ·· * ·+ ♦··· • * • · • fi • · · ·· ·· 388 2,3 f 4,6-tetraF-fenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-fenyl, 2-Cl-4-F-fenyl, 2-Cl-6-F-fenyl, 2-Cl-3-Me-fenyl, 2-Cl-4-MeO-fenyl, 2-Cl-4-EtO-fenyl, 2-Cl-4-iPro-fenyl, 2-Cl-4-CF3-fenyl, 2-Cl-4-CF30-fenyl, 2-C1-4-(CHF2)O-fenyl, 2-F-3-Cl-fenyl, 2-F-4-MeO-fenyl, 2-F-5-Me-fenyl, 2-Me-3-Cl-fenyl, 2-Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-Cl-fenyl, 2-Me-4-F-fenyl, 2-Me-4-CN-fenyl, 2-Me-4-MeO-fenyl, 2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl, 2-Me-4-H2NC0-fenyl, 2-Me-4-MeOC(=0)-fenyl, 2-Me-4-CH3C(=0)-fenyl, 2-Me-5-F-fenyl, 2-Et-4-MeO-fenyl, 2-MeO-5-F-fenyl, 2-MeO-4-isopropyl-fenyl, 2-CF3-4-Cl-fenyl, 2-CF3-4-F-fenyl, 2-CF3-4-MeO-fenyl, 2-CF3-4-EtO-fenyl, 2-CF3-4-iPro-fenyl, 2-CF3-4-CN-fenyl, 2-CF3-6-F-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl, 2-MeOC(=0)-3-MeO-fenyl, 2-CH3CH(0H)-4-MeO-fenyl, 2-CH3CH(0H)-4-F-fenyl, 2-CH3CH{0H)-4-Cl-fenyl, 2-CH3CH(0H)-4-Me-fenyl, 2-CH3CH(0Me)-4-MeO-fenyl, 2-CH3C(=0)-4-MeO-fenyl, 2-CH3C(=0)-4-F-fenyl, 2-CH3C(=0)-4-Cl-fenyl, 2-CH3C(=0)-4-Me-fenyl, 2-HaC{0H)-4-MeO-fenyl, 2-H2C(0Me)-4-MeO-fenyl, 2-H3CCH2CH(0H)-4-MeO-fenyl, 2-H3CCH2C(=0)-4-MeO-fenyl, 2-CH3C02CH2CH2-4-Me0-fenyl, (Z)-2-H0CH2CH=CH-4-Me0-fenyl, (E)-2-H0CH2CH=CH-4-Me0-fenyl, (Z)-2-CH3C02CH=CH-4-Me0-fenyl, <E)-2-CH3C02CH=CH-4-Me0-fenyl, 2-CH3 OCH2CH2-4-MeO-fenyl, 3-CN-4-F-fenyl, 3-H2NC0-4-F-fenyl; (2-Cl-fenyl)-CH=CH-; (3-Cl-fenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-fenyl)-CH=CH-, fenyl)-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmethyl, benzyl, 2- F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-F-benzyl, 3-MeO-benzyl 3- OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, tetrahydrochinolin-l-yl, tetrahydroindolin-l-yl, tetrahydroisoindolin-l-yl, fenyl-S-, fenyl-NH-, pyrid-3-yl-NH-, (4-Me-pyrid-3-yl)-NH-, (4-Cl-pyrid-3-yl)-NH-, (1-naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-Me-naft-l-yl)-NH-, (4-Me-naft-l-yl)-NH-, (3 -chinolyl)-NH-, (2-[1,1'-bifenyl])-NH-, (3-[1,1'-bifenyl])-NH-, (4-[1,1'-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-Cl-fenyl)-NH-, (2-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-fenyl)-NH-, (2-OMe-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-0CF3-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-Cl-fenyl)-NH-, (3-CF3-fenyl)-NH-, (3-CH3-fenyl)-NH-, (3-OMe-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-0CF3-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-Cl-fenyl)-NH-, (4-CF3-fenyl)-NH-, (4-Cl-fenyl)-NH-, (4-CF3~fenyl)-NH-, (4-CH3-fenyl)-NH-, (4-OMe-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-0CFa-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCl-fenyl)-NH-, (2,4-diCl-fenyl)-NH-, (2,5-diCl-fenyl)-NH-, (2,6-diCl-fenyl)-NH-, (3,4-diCl-fenyl)-NH-, - 390 - • · · · • · (3,5-diCl-fenyl) -NH- , (: (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2 (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3 (3,5-diF-fenyÍ)-NH-, (2 (2,4-diCH3-fenyl)-NH- , (2,6-diCH3-fenyl)-NH-, (3,5-diCH3-fenyl)-NH-, (2,4-diCF3-fenyl)-NH-, (2,6-diCF3-fenyl)-NH-, (3,5-diCF3-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH- , (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH- , (2-F-4-Cl-fenyl)-NH-, ( (2-F-6-Cl-fenyl)-NH-, ( (2 -F-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-F- 6-CH3-feny1)-NH-, (2-F-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-Cl-4-F-fenyl)-NH-, ( (2-Cl-6-F-fenyl)-NH-, ( (2 -Cl-4-CH3-fenyl)-NH-, (2 -Cl-6 -CH3-f enyl)-NH-, (2-Cl-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-Cl-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-Cl-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-Cl-6-OMe-fenyl)-NH-, (2 -CH3-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-F-fenyl)-NH-, (2 -CH3-4-Cl-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-Cl-fenyl)-NH-, 2,3-diF-fenyl)-NH-, ,5-diF-fenyl)-NH-, ,4-diF-fenyl)-NH-, ,3-diCH3-fenyl)-NH-, (2,5-diCH3-fenyl)-NH-, (3,4-diCH3-fenyl)-NH-, (2,3 -diCF3-fenyl)-NH-, (2,5-diCF3-fenyl)-NH-, (3,4-diCF3-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-f enyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-Cl-fenyl) -NH-., 2-F-5-Cl-fenyl)-NH-2-F-3-CH3-fenyl)-NH-, (2 -F-5-CH3-fenyl)-NH-, (2 -F-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-Cl-3-F-f enyl)-NH-, 2-Cl-5-F-fenyl)-NH-, 2-Cl-3-CHa-fenyl)-NH-, (2-Cl-5-CH3-fenyl)-NH-, (2-Cl-3-CF3-fenyl)-NH-, (2-Cl-5-CF3-fenyl)-NH-, (2 -Cl-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-Cl-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-F-fenyl)-NH-, (2 -CH3-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-Cl-fenyl)-NH-, (2 -CH3-5-Cl-fenyl)-NH-, (2-CH3-3-CF3-fenyl)-NH-, • ·• · · · · · « · · · · · · • ···· · · · · - 391 (2-CH3-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CH3-6-CF3-fenyl) -NH- , (2-CH3-3--0Me-fenyl) -NH- , (2-CH3-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH3-5-0Me-fenyl)-NH- , (2-CH3-6-OMe-feny1)-NH-, (2-CF3-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-Cl-fenyl)-NH-, (2 - CF3-4-Cl-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-Cl-fenyl)-NH-, (2 -CF3-6-Cl-f enyl)-NH-, (2-CF3-3-CH3-fenyl)-NH-, (2 -CF3-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-CF3-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-CF3-3-0Me-fenyl)-NH-, (2-CF3-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF3-5-0Me-fenyl)-NH-, (2-CF3-6-0Me-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-,· (2-OMe-3-Cl-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-Cl-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-Cl-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-Cl-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)-NH-, (2 -OMe-4-CHO-fenyl)-NH-, (2-0Me-3-CH3-fenyl)-NH-, (2-0Me-4-CH3-fenyl)-NH-, (2-0Me-5-CH3-fenyl) -NH-, (2-OMe-6-CH3-fenyl)-NH-, (2-0Me-3-CF3-fenyl) -NH- , (2-0Me-4-CF3-fenyl)-NH-, (2-0Me-5-CF3-fenyl) -NH-, (2-0Me-6-CF3-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Cl-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(0H)-4-Cl-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(0H)-4-Me-fenyl)-NH-, (2-CH3CH(0H)-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CF3-4-Cl-fenyl)-NH-, (3-F-4-CHO-fenyl) -NH-, (3-CH3-4-CN-fenyl) -NH-, (3-CH3-4-MeO-fenyl) -NH-, (3 - CH3-4-Cl-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-F-fenyl)-NH-, (3-F-5-CF3-fenyl)-NH-, (3-CH3-4-CO_Me-fenyl)-NH-, (3-CF3-4-C(0)CH3-fenyl)-NH-,• · • · - 392 - (3 -CHO- 4 -OMe-feny1)-NH-, (3-F-3-CF3-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCl-fenyl)-NH-, (2,4,5-triF-fenyl)-NH-, (2,6-diCl-3-Me-fenyl)-NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-F-3-Cl-6-CF3-fenyl)-NH-, benzyl-NH-, (3-chinolyl)CH2NH- , (2-F-fenyl)CH^NH-, (2-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CF3~fenyl)CH2NH-, (2 -CH -fenyl)CH2NH-, (2-OMe-fenyl)CH2NH-, (2 -CN-fenyl)CH2NH-, (2-OCF3-fenyl)CH2NH-, (2 -SMe-fenyl)CH2NH-, (3-F-fenyl)CH2NH-, (3 - Cl - f enyl) CH-aNH- , (3 -CF3 - f enyl) CH2NH-, (3-CH3-fenyl)CH2NH-, (3-OMe-fenyl)CH2NH-, (3 -CN-fenyl)CH2NH-, (3-OCF3-fenyl)CH2NH-, (3-SMe-fenyl)CH2NH-, (4-F-fenyl)CH2NH-, (4-Cl-fenyl)CH2NH-, (4-CF3~fenyl)CH2NH-, (4-CH3-fenyl)CH2NH-, (4-OMe-fenyl)CH2NH-, (4 -CN-fenyl)CH2NH-, (4-OCF3-fenyl)CH2NH-, (4-SMe-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCl-fenyl)CH2NH-, (2,4-dici-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCl-fenyl)CH2NH-, (2,6 - dici - f enyl) CH..NH- , (3,4 -diCl - f enyl) CH2NH- , (3,5-diCl-fenyl)CH2NH-, (2,3-diF-fenyl)CH2NH-, (2,4-diF-fenyl)CH2NH-, (2,5-diF-fenyl)CH^NH-, (2,6-diF-fenyl)CH2NH-, (3,4-diF-fenyl)CH2NH-, (3,5-diF-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCH3-fenyl)CH2NH-„ (2,5-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCH3-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCH3-fenyl)CH2NH-, (2,3-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,4-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,5-diCF3-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCF3-fenyl)CH2NH-, (3,4-diCF3-fenyl)CH2NH-, (3,5-diCF -fenyl)CH NH-, (2,3-diOMe-fenyl)CH NH-, (2,4-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2,5-diOMe-fenyl)CH2NH-, • ··· • · • ··· • · (2,6-diOMe-fenyl)CH^NH-, (3,5-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-Cl-fenyl)CH2NH-ř (2-F-6-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CH -fenyl)CH2NH-, (2-F-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-CF3-fenyl)CK2NH-, (2-F-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-4-0Me-fenyl)CH2NH-, (2-F-6-0Me-fenyl)CH2NH-; (2-Cl-4-F-fenyl)CH2NH-ř (2-Cl-6-F-fenyl)CH2NH-ř (2-Cl-4-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-4-CF3-fenyl)CH2NH-ř (2-Cl-6-CF3-fenyl)CH2NH- , (2-Cl-4-OMe-fenyl)CH,NH-, (2-Cl- 6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-4-F-fenyl)CH2NH-l (2-CH3-6-F-fenyl)CH2NH-ř (2 -CH3-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CHa-6-Cl-fenyl)CH2NH-, (2 -CH3-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CH3- 6 -CF3-fenyl)CH2NH-, (2-CHa-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-6-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-F-fenyl)CH2NH-ř (2-CF3-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CF3- 6-Cl-fenyl)CH2NH- , (2-CF3-4-CH3-fenyl)CH2NH-ř (2-CF3- 6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-4-0Me-fenyl)CH2NH-, - 393 (3,4-diOMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-3-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-Cl-fenyl)CH2NH-# (2-F-3-CH3-fenyl)CH2NH-ř (2-F-5-CH3-fenyl)CH2NH-, (2 -F-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-CF3-fenyl)CH2NH-> (2-F-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-5-F-fenyl)CH2NH-, (2 -Cl-3 -CH3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-5-CH3-fenyl)CH2NH-( (2-Cl-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-3-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-Cl-5-OMe-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3 -F-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-F-fenyl)CH2NH-ř (2 -CH3-3-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-5-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CH3-3-CF3-fenyl)CH2NH-(2 -CH3-5-CF3-fenyl)CH2NH (2-CH3-3-0Me-fenyl)CH2NH (2-CH3-5-0Me-fenyl)CH2NH (2-CF3-3 -F-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-F-fenyl) CH2NH-, (2-CF3-3-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-CF3-5-Cl-fenyl)CH2NH-ř (2-CF3-3-CH3-fenyl)CH2NH-{2-CF3-5-CH3-fenyl)CH2NH (2-CF3-3-0Me-fenyl)CH2NH (2-CF3-5-0Me-fenyl)CH2NHΜϊ.- 394 - (2-CF3-6-0Me-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)CH2NH-. (2-OMe-5-F-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)CH2NH-, (2-0Me-3-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-5-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-Cl-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)CH2NH-, (2-0Me-4-CH0-fenyl)CH2NH-< (2-0Me-3-CH3~fenyl)CH2NH-, {2-OMe-4-CH3-fenyl)CHJvE-, (2-OMe-5-CH3-f enyl)CK2NH-, (2 -OMe-6-CH3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-3-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-0Me-4-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-0Me-5-CF3-fenyl)CH2NH-, (2-OMe-6-CF3-fenyl)CH2NH-, (2 -acetyl-4-Cl-fenyl)CH2NH- , (2-acetyl-4-Me-fenyl)CH2NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH{0H)-4-Cl-fenyl)CH2NH- , (2-CH3CH(0H)-4-Me-fenyl)CH2NH-, (2-CH3CH(0H)-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-CN-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-MeO-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-Cl-fenyl)CH2NH-, (3-CH3-4-F-fenyl)CH2NH-, (4-F-3-CF3-fenyl)CH2NH-ř (3-CH3-4-C02Me-fenyl)CH2NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-fenyl)CH2NH-, (3 -CHO-4-OMe-fenyl)CH2NH-, (2,3,5-1riCl-fenyl)CH2NH-, (2,4,5-triF-fenyl)CH2NH-, (2,6-diCl-3-Me-fenyl)CH2NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)CH2NH- a (2-F-3-Cl-6-CF3-fenyl)CH2NH-.
- 9. Sloučenina podle nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, ve které X je vazba.
- 10. Sloučenina podle nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, ve které X je -0- nebo -S-.»»»• ··· ····- 395 -
- 11. Sloučenina podle nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, ve které X je -OCH - nebo -SCH J 2 2
- 12. Sloučenina podle nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, ve které X je -CH J 2
- 13. Sloučenina podle nároku 1, ve které X je vazba, skupina -CH2-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2, -NR10-, -CH2CH2-, -0CH2-, -SCH2-, -CH20-, -CH S- nebo -CH NR10-, 2 2 R1 se volí z případů C^g alkylová skupina substituovaná skupinou Z, C2_e alkenylová skupina substituovaná skupinou Z, C2_e alkynylová skupina substituovaná skupinou Z, C3_6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, 5 až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný skupinou Z, C^g alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R3, C26 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, C26 alkynylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, arylová substituovaná 0 až 2 skupinami R2 a 5 až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, který je substituovaný 0 až 2 skupinami R2, '·· ··«· ♦ ♦• · ♦ • · ··· ♦ · · Μ • · · ·· ♦ ·· - 396 - Z se volí z případů atom vodíku, skupiny -CH(OH)R2, -C{ethylendioxy)R2, -OR2, -SR2, -nr2r3, -C (O) R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(0)R2, -C(O)OR2, -0C(O)R2, - CH (=NR4)NR2 R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S (O) R2, -S(O)2R2, -S(0)2NR2R3 a -NR3S(0)2R2, R2 se ve všech případech nezávisle volí z případů C alkylová skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C cykloalkylová skupina, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42, C karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R41, se ve všech případech nezávisle volí z případů atom R3 • « « · » * · ♦ β · • '· • ··· » ··« 397 - vodíku, 4 alkylová skupina, C24 alkenylová skupina, C24 alkynylová skupina a C 4 alkoxyskupina, alternativně se R2 a R3 navzájem spojují s vytvořením 5 či 6 členného kruhu případně substituovaného -O- nebo -N(R4)-, R4 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a buty-lová skupina, Re® je atom vodíku nebo C alkylová skupina, Reto je atom vodíku, alternativně se R6a a R6to spolu spojují s vytvořením =0 nebo =S, R-7, Rs a R9 Se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR46R4V, C alkylová skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C 4 haloalkylová skupina, alkoxyskupina, (C haloalkyl)oxyskupina, C _ alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami V-, C3 karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až* t- • ♦ '· • * • ♦ • · ··« • é « ♦ % ♦ • · · ♦ 6 · • · • ·· ··♦ ·· • · - 398 - « · • • · ♦ • · • · • · • · 3 skupinami r3X, 0RX2 , SR12, NR12R:l3 , C (O) H, C (O) Rx2 , C (O) NRX2RX3 , NRX4C(O)Rx2, C(O)ORx2, OC(O)Rx2, 0C(0)0RX2ř CH(=NRX4)NRX2RX3, NHC(=NRX4)NRX2RX3, S(0)Rx2, S{0)aRxa, S(O)NRX2RX3, S{0)2NRx2Rx3, NRx4S(0)Rx2, NRX4S(O)_RX2, NRx2C(0)Rx5, NRx2C(0)0Rxs, NRx2S(O)2Rxb a NRX2C(O)NHRXS, Rxo se volí z případů atom vodíku, Cx_4 alkylová skupina, C24 alkenylová skupina, C alkynylová skupina a C 4 alkoxyskupina, Rxx se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C alkylová skupina, C Q alkenylová skupina, C alkynylová skupina, Ci4 haloalkylová skupina, C e alkoxyskupina, , C3:lo cykloalkylová skupina, C3 :lo karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3 x, ORX2, SR12, NRX2RX3, C(0)H, C(0)RX2, C(0)NRX2RX3, NRX4C(0)R12, C(O)0RX2, OC(O)Rx2, 0C(0)0Rx2, CH(=NRX4)NRx2R13, NHC(=NRX4)NRX2RX3, S(0)Rx2, S(0)2Rx2, S(0)NRx2Rx3, S(0)2NRX2Rx3, NRX4S(0)RX2 a NRX4S{0) Rx2 2 ·· *··· • * • * . • •' · « · · t · *·* • • • '4 • ♦ i • · • 1 1 · • ·«· r> • · · • · • • • • • · · * «· • • ·♦ 1« ·· - 399 -R12 se vždy nezávisle volí z případů C 4 alkylová skupina, C 4 alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C3 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3 _karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od l do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R31, R13 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C 4 alkylová skupina, C2_e alkenylová skupina a C alkynylová skupina, alternativně se R12 a R3·3 spojují s vytvořením 5 členného nebo 6 členného kruhu případně substituovaného -O- nebo -N(R14)-, R14 se ve vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a C alkylová skupina, R31 , se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydro- xylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, skupina S02R4S, NR4eR4’7, methylová skupina, ethylová skupina a propylová skupina, R33 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, skupina S02R4S, NR46R4-7, Ci 3 alkylová skupina, C2_3 alkeny- - 400 - ·· lová skupina, C 3 alkynylová skupina, C cyklo-alkylová skupina, Cx 3 haloalkylová skupina, Ci3 ha-loalkyloxyskupina, 3 alkyloxyskupina, C 3 alkyl-thioskupina, Ci3 alkyl-C(=0)- a Ci3 alkyl-C(=0)NH-, R41 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, trifluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R4S, NR46R47, N02, kyanoskupina, =0, C a alkenylová skupina, C2_a alkynylová skupina, 4 alkoxyskupina, C haloalkylová skupina, Ca__4 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od l do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, R42 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, trifluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R45, SR45, SR45, NR4eR4V, OŘ48, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C 6 alkenylová skupina, C2_e alkynylová skupina, C alkoxyskupina, C haloalkylová skupina, C cykloalkylová skupina, C 4 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od l do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44,- 401 -R43 je C cykloalkylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44, R44 se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, hydro-xylová skupina, NR4SR47, karboxylová skupina, S02R-5, trifluormethylová skupina, trifluormethoxy-skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C alkylová skupina a C alkoxyskupina, R45 je C alkylová skupina, R4e se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku á C alkylová skupina, R47 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C 4 alkylová skupina, -C(=0)NH(C 4 alkylová) skupina, -S02(C;l_4 alkylová) skupina, -S02 (fenylová) skupina, -C (=0) O (C;l_4 alkylová) skupina, -C(=0)(C1_4 alkylová) skupina a -C(=0)H, R4B se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, Ci 4 alkylová skupina, -C(=0)NH(C alkylová) skupina, -C(=0)0(Ci4 alkylová) skupina, -C(=0)(Ci4 alkylová) skupina a -C(=0)H, n jel nebo 2, m je 1 nebo 2 a součet n + m je 2, 3 nebo 4, s podmínkou, že pokud n je 1, m je 2 a R7, R8 a R9 se nezá- - 402 ♦ ··· • ·visle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, C alky-lová skupina, Ci_4 alkoxyskupina, C alkylthioskupina nebo třifluormethylová skupina, potom X není vazba.
- 14. Sloučenina podle nároku 12, ve které X je skupina -CH2-, -0-, -S-, -CH^CH^-, -0CHa-, -SCHa-, -CH 0- nebo -CH S-, R1 se volí z případů C alkylová skupina substituovaná skupinou Z, C25 alkenylová skupina Substituovaná skupinou Z, C alkynylová skupina substituovaná skupinou Z, C3_s cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, 5 až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný skupinou Z, C alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, C2 s alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, C2_s alkynylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, Z se volí z případů atom vodíku, skupiny -CH(OH)R2, -C(ethylendioxy)R2, -0R2, -SR2, -NR2R3, - 403 • · · · • · - C (O) R2 , -C(0)NR2R3, -NR3C(O) R2, -C (O) OR2, -OC (O) R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC{=NR4)NR2R3, -S(O)R2, -S(0)2R2, -S(0)2NR2R3 a -NR3S(0)2R2, R2 se ve všech případech nezávisle volí z případů C 4 alkylová skupina, C alkenylová skupina, C2 4 alkynylová skupina, C 6 cykloalkylová skupina, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42, C3_xo karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R4X a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R41, R3 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku, Cx 4 alkylová skupina, C alkenylová skupina, C2 4 alkynylová skupina a C alkoxyskupina, alternativně se R2 a R3 navzájem spojují s vytvořením 5 či 6 členného kruhu případně substituovaného -O- nebo -N(R4) R4 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methy- - 404 - 404 ·· #·♦· ·· ···· ·· ·· ··« ··«· · · ♦ • · ··♦ · · ♦ · · · · • · · · · · ··· · · · · lová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, R6a je atom vodíku nebo C 4 alkylová skupina, R®to je atom vodíku, alternativně R6a a R6to společně představují =0 nebo =S, Rv, R® a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -nr4Sr4V, Cn__e alkylová skupina, C2 alkenylová skupina, C2_6 alkynylová skupina, C 4 haloalkylová skupina, Ci6 alkoxyskupina, (C haloalkyl)oxyskupina, C alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R1X, C3_ karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 R33, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, 0RX2, SRX2, NRX2RX3, C{0)H, C(0)RX2, C(0)NRX2RX3, NRX4C(0)Rx2, C(0)0RX2, 0C(0)Rx2, 0C(0)0Rx, CH(=NRX4)NRX2RX3, NHC(=NRX4)NRX2RX3, S(0)R12, S{0) RX2, S(O) NRX2RX3, NRX4S(0)RX2, NRX4S(0) Rx2, NRx2C(0)Rxs, NRx2C(0)0RX5, NRx2S(0)2Rxs a NRx2C{0)NHRX5, - 405 ·· ···· ··· · · # · <’·· • * ··· · « · · ♦ · * R11 se voli z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina, methoxyskupina, kyanoskupi-na, nitroskupina, skupina -NR46R4’7, C alkylová skupina, C alkenylová skupina, C ^ alkynylová skupina, C haloalkylová skupina, Ci6 alkoxyskupina, (Cx haloalkyl) oxyskupina, C3_ karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33, arylová skupina 0 až 5 skupinami R33, 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R33-, OR12, SR12, NR^R13, C (O) H, CfOjR3-2, C (O) NRa-2R3-3, NRX4C (O) R3"2 , C(0)0R12, OC (O) Rx2, CH (^NR34) NR3-2RX3 , nhc(=nr3-4)nr3-2r3-3, síojr3-2, s(o)2r3-2, s(o)2nr3-2r3-3, a NRX4S(0)2R12, R3-2 se vždy nezávisle volí z případů Cx alkylová, C alkenylová skupina, C2_ alkynylová skupina, C cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R33, C3_xo karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R33 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R3X, • · ·· ···· ·· ·· ·» ···· • · · ♦ · · · ''· · é • · ··· * · · · · · · * · · · · ······ m · • 9 · ·· 9 Φ € 9 9 99 999 ·· 4· 9· ·· - 406 - R13 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina a C2_4 alkynylová skupina, alternativně se R12 a R13 spojují s vytvořením 5 členného nebo 6 členného kruhu případně substituovaného -O- nebo -N(RX4)-, R14 se ve vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a Ci4 alkylová skupina, R3X se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, methylová skupina a ethylová skupina, R33 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, methylová skupina a ethylová skupina, R41 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, trifluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R4S, NR46R47, N02, kyanoskupina, =0, Cs_g alkenylová skupina, C28 alkynylová skupina, C alkoxyskupina, Cx_4 haloalkylová skupina, C alkylová skupina ne-substituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, ary-lová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, trifluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO^R45, SR45, NR4SR47, 0R4e, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2_ alkenylová skupina, C2_s alkynylová skupina, C alkoxyskupina, Ci 4 haloalkylová skupina, C cykloalkylová skupina, C alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituo vaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od l do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, je C s cykloalkylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, NR4ť5R47, karboxylová skupina, S02R45, trifluormethylová skupina, trifluor-methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, C alkylová skupina a C 4 alkoxyskupina, je C alkylová skupina, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku a C 3 alkylová skupina, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C - 408 - alkylová skupina, -C(=0)NH(C 4 alkylová) skupina, -S0 (C alkylová) skupina, S02(fenylová) skupina, -C(=0)0(Ci4 alkylová) skupina, -C(=0)(Cx 4 alkylová) skupina a -C(=0)H, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, -C{=0)NH(Ci4 alkylová) skupina, -C(=0)O(Cx_4 alkylová) skupina, -C(=0) (Cx 4 alkylová) skupina a -C(=0)H, je l nebo 2, je l nebo 2 a součet j e 2, 3 nebo 4.
- 15. Sloučenina podle nároku 13, ve které je skupina -CH -, -O- nebo -S-, se volí z případů C24 alkylová skupina substituovaná skupinou Z, C24 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z, C2_4 alkynylová skupina substituovaná skupinou Z, C3_g cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, 5 až 6 členný heterocyklický knihový systém, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný skupinou Z, C24 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, C2 4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R2, ·· ·'··· 99 ·« ·« ···· • · » · · 9 · <·' m · • ·· · · · · · * * · » • · · · ♦ · ··· · · * · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 99 ··· ·· «· ·· ·· - 409 - Z se voli z případů atom vodíku, skupiny -CH(OH)R2, -C(ethylendioxy)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(0)R2, -C(O)OR2, -S(O)R2, -S(0)3R2, -S (O) NR2R3 a -NR3S(O) R2, 2 ' 2 ' R2 se vždy nezávisle volí z případů fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R42, C3_io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 3 skupinami R41 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R41, R3 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, C24 alkenylová skupina, C 4 alkynylová skupina a Ci_4 alkoxyskupina, alternativně se R2 a R3 navzájem spojují s vytvořením 5 či 6 členného kruhu případně substituovaného -O- nebo -N (R4) -,se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methy- - 410 - 410 ♦· ··»· • ····'· ·· ··*· • φ φ • · *·♦ lová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, Rea je atom vodíku nebo C 4 alkylová skupina, R6to je atom vodíku, alternativně R6a a R6to společně představují =0 nebo =S, R7, R8 a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, C alkylová skupina, Cx_4 haloalkylová skupina, C alkoxyskupina, (Cx_3 haloalkyl)oxyskupina a Cx alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami RX1, Rxx se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, C alkylová skupina, Cx_4 haloalkylová skupina, C 4 alkoxyskupina, (Cx_3 haloalkyl)oxyskupina, R33 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina a methylová skupina, R4X se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, trifluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R4S, NR46R47, N02, kyanoskupina, =0, C2_e alkenylová 411»· ···· • · ··· « · • · · · ··skupina, C2 alkynylová skupina, alkoxyskupina, C haloalkylová skupina, Ci4 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná l skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, tri-fluormethylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina S02R4S, SR4S, NR4SR4-7, OR48, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2_e alkenylová skupina, C e alkynylová skupina, Ci4 alkoxyskupina, Ci_ haloalkylová skupina, C cykloalkylová skupina, C alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 skupinou R43, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R44 a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje od 1 do 4 heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry a který je substituovaný 0 až 3 skupinami R44, R43 je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová Skupina, cyklohexylová skupina, feny-lová skupina nebo pyridylová skupina, každá substituovaná 0 až 3 skupinami R44, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, NR4SR4’7, karboxylová skupina, S02R4S, trifluormethylová skupina, trifluor- - 412 - 412 ·· *·«· • · · • · ··· ΙΦ ·· • · · ·• « Φ Φ • · ··· • · Φ • Φ ·· methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylo-vá skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxy-skupina a butoxyskupina, R45 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, R46 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, R47 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, -C(=0)NH(methylová) skupina, -C(-0)NH(ethylová) skupina, -S02(methylová) skupina, -S02(ethylová) skupina, -S02(fenylová) skupina, -C(=0)0-(methylová) skupina, -C(=0)0(ethylová) skupina, -C(=0)(methylová) skupina, -C(=0)(ethylová) skupina a -C(=0)H, R48 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, méthylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, -C(=0)NH(methylová) skupina, -C(=0)NH(ethylová) skupina, -C(=0)0(methylová) skupina, -C(=0)O(ethylová) skupina, -C(=0)(methylová) skupina, -C(=0)ethylová skupina a -C(=0)H n je 1 nebo 2, m je l nebo 2 a součet n + m j e 2 nebo 3. iJi. ·« »#·# • · · • · ··· ·« • · • · ·· ···· - 413
- 16. Sloučenina podle nároku 13, ve které X je skupina -CHz~, -0- nebo -S-, R3- se volí z případů ethylová skupina substituovaná skupinou Z, propylová skupina substituovaná skupinou Z, butylová skupina substituovaná skupinou Z, propenylová skupina substituovaná skupinou z, butenylová skupina substituovaná skupinou Z, ethylová skupina substituovaná skupinou R2, propylová skupina substituovaná skupinou R2, butylová skupina substituovaná skupinou R2, propenylová skupina substituovaná skupinou R2 a butenylová skupina substituovaná skupinou R2, Z se volí z případů atom vodíku, skupiny -CH(OH)R2, -0R2, -SR2, -NR2R3, -C (O) R2, -C(0)NR2R3, -NR3C(0)R2, -C(O)OR2, -S(O)R2, -S(0)2R2, -S(0)2NR2R3 a -NR3S(0)2R2, R2 se ve všech případech nezávisle volí z případů fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42, =- *7*' ' 414 - ** ««#· • · · * · i m ·.·« • · ·«· naftylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R42, cyklopropylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X, cyklobutylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X, cyklopentylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X, cyklohexylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, pyridylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X, indolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41» indolinylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X, benzimidazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X, benzotriazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X, benzothienylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X, benzofuranylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X, ftalimid-l-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X, inden-2-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X, 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X, indazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R41, tetrahydrochinolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R4X a tetrahydroisochinolylová skupina substituovaná 0 až * * · • « ··« • · » · »9 9 - 415 - ♦ « ·· ·· «·9· • t 9 9 9 9 » 9 9 * 9 9 t 9 • » «·♦ · · · « • · 9 9 9 9 9 ·· »« 99 99 3 skupinami R41, R3 se ve všech případech nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina a ethylová skupina, RSa je atom vodíku nebo C 4 alkylová skupina, RSa je atom vodíku, alternativně se Rea a Reto společně představují =0 nebo =S, Rv, R8 a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, trifluormethylová skupina a trifluormethoxyskupina, R43- se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupi-na, =0, methylová skupina, ethylová skupina, propylo-vá skupina, butylová skupina, methoxyskupina a etho-xyskupina, R42 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, S02R4S, SR45, NR4SR47, OR48, nitroskupina, kyanoskupina, =0, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, R45 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, R46 R47 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, -C(=0)NH(methylová) skupina, -C(=0)NH(ethylová) skupina, -S02(methylová) skupina, -S02(ethylová) skupina, -S02(fenylová) skupina, -C(=0)O(methylová) skupina, -C(=0)0(ethylová) skupina, -C(=0)(methylová) skupina, -C(=0)(ethylová) skupina a -C(=0)H, R4S se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, -C(=0)NH(methylová) skupina, -C(=0)NH(ethylová) skupina, -C(=0)0(methylová) skupina, -C(=0)0(ethylová) skupina, -C(=0)(methylová) skupina, —C(=0)(ethylová) skupina a -C(0)H, n m je 1 a je 1.
- 17. Sloučenina podle nároku 13, obecného vzorce II R1 / 417 ·· ···· ·* ·*) ·* ··«« v • • • • • • • · · • · ··· » • • • • · · • • • · • ··· • · · · • · »« • ··«► • • e • • ·« • · * · ·· ·· ve kterém b je jednoduchá vazba, kde vodíky můstku jsou v poloze cis nebo trans, r1 se volí z případů -(CH2)3C(=0)(4-fluorfenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(4-bromfenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(4-methylfenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(4-methoxyfenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(4-(3,4-dichlorfenyl)fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0) (3-methyl-4-fluorfenylová) skupina, -<CH2)3C(=0)(2,3-dimethoxyfenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(4-chlorfenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(3-methylfenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(4-terc-butylfenylová) skupina, -(CH2)3C{=0)(3,4-difluorfenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-methoxy-5-fluorfenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(4-fluor-l-naftylová) skupina, - (CH ) C(=0)(benzylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(4-pyridylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(3-pyridylová) skupina, -(CH2)3CH(OH)(4-fluorfenylová) skupina, -(CH2)3CH(0H)(4-pyridylová) skupina, -(CH2)3CH(OH)(2,3-dimethoxyfenylová) skupina, -(CH2)3S(3-fluorfenylová) skupina, -(CH2) S(4-fluorfenylová) skupina, -(CH2)3S(=0)(4-fluorfenylová) skupina, -(CH2)3S02(3-fluorfenylová) skupina, -(CH2)3S02(4-fluorfenylová) skupina, -(CH2)30(4-fluorfenylová) skupina, - (CHa) 30 (fenylová) skupina, - 418 -(CH2)3OC3-pyridylová) skupina, -(CHJ30(4-pyridylová) skupina, -(CH2)30(2-NH2-fenylová) skupina, - (CH2) 30·<2-NH2-5-F-fenylová) skupina, -(CH2)30<2-NH2-4-F-fenylová) skupina, - (CH2) 30(2-N02-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)30( 2-NH2-3-F-fenylová) skupina, -(CH2)3G(2-NH2-4-Cl-fenylová) skupina, -(CH2)3G(2-NH2-4-OH-fenylová) skupina, -(CH2)30(2-NH2-4-Br-fenylová) skupina, -(CH2)30(2-NHC(=0)Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)30(2-NHC(=0)Me-fenylová) skupina, -(CH2)3NH{4-fluorfenylová) skupina, -(CH2)3N[methyl)(4-fluorfenylová) skupina, -(CH2)3COz(ethylová) skupina, -(CH2)3C(=0)N(methyl)(methoxyskupina), -(CH2)3C(=0)NH(4-fluorfenylová) skupina, - (CH2) 2tfHC (=0) (fenylová) skupina, - (CH2) 2tí>leC(=0) (fenylová) skupina, - (CH2) 2tTHC (=0) (2-fluorfenylová) skupina, -(CH2)2NMeC(=0)(2-fluorfenylová) skupina, - (CH2) 2ETHC(=0) (4-fluorfenylová) skupina, -(CH2)2SMeC(=0)(4-fluorfenylová) skupina, - (CH2) 2IíHC(=0) (2,4-di fluor fenylová) skupina, -(CH2)2MMeC(=0)(2,4-difluorfenylová) skupina, -(CH2) C3 — indolylová) skupina, -(CH2) [l-methyl-3-indolylová) skupina, -(CH2) (l-indolylová) skupina, -(CH2)3(1-indolinylová) skupina, -(CH2)3(l-benzimidazolylová) skupina, -(CH2) 3(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ylová) skupina, -(CHa)3 Í1H-1,2,3-benzotriazol-2-ylová) skupina, - (CH2) <:1H-1,2,3-benzotriazol-l-ylová) skupina, ť^i^iSSBSiS” 419 ·· ··#· • · • · · · • « • · «ί · · ··· ····-(CHa)2(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ylová) skupina, -(CH2)^(3,4-dihydro-l(2H)-chinolylová) skupina, “(CH^)(=0)(4-fluorfenylová) skupina, ~(CH2)2C(=0)NH(4-fluorfenylová) skupina, -CH2CH2(3-indolylová) skupina, ~CH2CH2(i-ftalimidylová) skupina, -(CH^)(=0)N(methyl)(methoxyskupina), -(CH2)4-C02(ethylová) skupina, -(CH2)4C(=0)(fenylová) skupina, -(CH2)4(cyklohexylová) skupina, -(CH2)3CH(fenyl)2, -CH2CH2CH=C(fenyl)a, -CH2CH2CH=CMe(4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3CH(4-fluor-fenyl)2, -CH2CH2CH=C(4-fluor-fenyl)2, -(CH2)2(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHa-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NH3-5-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NH2-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NH2-3-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NH2-4-Cl-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0) (2-NH2-4-0H-fenylová) skupina,. -(CH2)3C(=0)(2-NH2-4-Br-fenylová) skupina, - ^Cíí2^ 3C(lH-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(5-F-lH-indazol-3-ylová) skupina, -(CHa)3C(7-F-lH-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(6-Cl-lH-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(6-Br-lH-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHMe-fenylová) skupina, -(CH2) (l-benzothien-3-ylová) skupina, -(CHa)3(6-F-lH-indol-l-ylová) skupina, -(CH2)3(5-F-lH-indol-l-ylová) skupina, -(CH2)3(6-F-2,3-dihydro-lH-indol-l-ylová) skupina, ···· • #- 420 --(CH2)3(5-F-2,3-dihydro-lH-indol-l-ylová) skupina, -(CHa)3(6-F-lH-indol-3-ylová) skupina, -(CH2)3(5-F-lH-indol-3-ylová) skupina, -(CH2)3(5-F-lH-indol-3-ylová) skupina, -(CH2)3(9H-purin-9-ylová) skupina, -(CH )(7H-purin-7-ylová) skupina, -(CH2)3(6-F-lH-indazol-3-ylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHS02Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C{=°)(2-NHC(=0)Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHC(=0)Me-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHC02Et-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=°)(2-NHC(=0)NHEt-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-NHCH0-4-F-fenylová) skupina, -(CH2)3C(=0)(2-0H-4-F-fenylová) skupina, - (CH )3C(=0)(2-MeS-4-F-fenylová) skupina, -(CH ) C(=0)(2-NHSO Me-4-F-fenylová) skupina, 2 3 2 -(CH2)3C(Me)C02Me, -(CH ) C(Me)CH(0H)(4-F-fenyl) , 2 2 -(CH ) C(Me)CH(0H)(4-Cl-fenyl) , 2 2 ^ -(CH )2C(Me)C(=0)(4-F-fenylová) skupina, -(CH )2C(Me)C(=0)(2-MeO-4-F-fenylová) skupina, "(CH )2C(Me)C(=0)(3-Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH )2C(Me)C(=0)(2-Me-fenylová) skupina, -(CH2)2C(Me)C(=0)fenylová skupina.R’7, RB a R9 se vždy nezávisle volí z případů atom vodíku, .. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terc-bu-tylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupi-na, trifluormethoxyskupina, fenylová skupina, benzy-lová skupina, HC(=0)-, methyl-C(=0)-, ethyl-C(=0)-, propyl-C(=0)-, isopropyl-C(=0)-, n-butyl-C(=0)-, isobutyl-C(=0)-, sek-butyl-C(=0)terc-butyl-C(=0)-, fenyl-C(=0)-, methyl-C(=0)NH-, ethyl-C(=0)NH-, propyl-C(=0)NH-, isopropyl-C(=0)NH-, n-butyl-C(=0)NH-, isobutyl-C(=0)NH-, sek-butyl-C(=0)NH-, terč-butyl-C(=0)NH-, fenyl-C(=0)NH-, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, τ ·· ···· • · · · • · ··· · • · · · * ·· 422 - n-butylaminoskupina, isobutylaminoskupina, sek-butylaminoskupina, terc-butylaminoskupina, fenylaminoskupina, s podmínkou, že dva ze substituentů R7, R® a R9 se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropy-lová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, metho-xyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina a tri-fluormethoxyskupina.
- 18. Sloučenina zvolená ze skupiny sloučenin vyjmenovaných v tabulce i, tabulce 2 a tabulce 3.
- 19. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 20. Způsob léčení člověka, který trpí poruchou související s pozměněním receptorů 5HT2C, vyznačující se tím, že se pacientovi, který potřebuje tuto léčbu, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.JUDr. Pqtr Koňský /? adWrat Ir
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25674500P | 2000-12-20 | 2000-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031707A3 true CZ20031707A3 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=22973430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031707A CZ20031707A3 (cs) | 2000-12-20 | 2001-12-19 | Substituované pyrrodochinoliny a pyridochinoliny jako agonisté a antagonisté serotoninu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6777406B2 (cs) |
| EP (1) | EP1399445B9 (cs) |
| JP (1) | JP4386639B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030070590A (cs) |
| AT (1) | ATE438646T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002246726B2 (cs) |
| BG (1) | BG107863A (cs) |
| BR (1) | BR0116348A (cs) |
| CA (1) | CA2432181C (cs) |
| CZ (1) | CZ20031707A3 (cs) |
| DE (1) | DE60139511D1 (cs) |
| EE (1) | EE200300303A (cs) |
| ES (1) | ES2329553T4 (cs) |
| HU (1) | HUP0303530A3 (cs) |
| IL (1) | IL156261A0 (cs) |
| IS (1) | IS6851A (cs) |
| MX (1) | MXPA03005355A (cs) |
| NO (1) | NO20032798L (cs) |
| PL (1) | PL366627A1 (cs) |
| RU (1) | RU2003121306A (cs) |
| SK (1) | SK7032003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002059124A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200304304B (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR031200A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Cicloocta [b] [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indoles y derivados |
| US6858604B2 (en) | 2000-11-03 | 2005-02-22 | Wyeth | Cyclohepta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives |
| AR031202A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Ciclopenta(b) (1,4)diazepino(6,7,1-hi) indoles y derivados |
| TW200307540A (en) | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
| TWI312781B (en) | 2002-04-25 | 2009-08-01 | [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents | |
| TW200307682A (en) | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
| CL2004000826A1 (es) | 2003-04-25 | 2005-03-04 | Pfizer | Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129 |
| EP2248524A3 (en) | 2004-08-25 | 2011-03-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same |
| US20070021612A1 (en) * | 2004-11-04 | 2007-01-25 | University Of Notre Dame Du Lac | Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof |
| US7235688B1 (en) | 2004-11-04 | 2007-06-26 | University Of Notre Dame Du Lac | Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof |
| GT200500317A (es) * | 2004-11-05 | 2006-10-27 | Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos | |
| AR054849A1 (es) * | 2005-07-26 | 2007-07-18 | Wyeth Corp | Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas |
| TW200734334A (en) * | 2006-01-13 | 2007-09-16 | Wyeth Corp | Treatment of substance abuse |
| JP2009531434A (ja) * | 2006-03-24 | 2009-09-03 | ワイス | 痛みの治療 |
| CN101410112A (zh) * | 2006-03-24 | 2009-04-15 | 惠氏公司 | 治疗抑郁症的新治疗组合 |
| EP2742936A1 (en) | 2006-05-16 | 2014-06-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound and use thereof |
| CL2008002777A1 (es) * | 2007-09-21 | 2010-01-22 | Wyeth Corp | Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario. |
| US20100266504A1 (en) | 2007-11-15 | 2010-10-21 | Takahiro Matsumoto | Condensed pyridine derivative and use thereof |
| AU2010303270A1 (en) | 2009-10-09 | 2012-05-03 | Zafgen Corporation | Sulphone compounds for use in the treatment of obesity |
| EP2510949A4 (en) | 2009-12-11 | 2013-11-13 | Astellas Pharma Inc | THERAPEUTICS FOR FIBROMYALGIA |
| BR112013001613A2 (pt) * | 2010-07-22 | 2016-05-24 | Zafgen Inc | compostos tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos. |
| US9321740B2 (en) | 2011-01-26 | 2016-04-26 | Zafgen, Inc. | Tetrazole compounds and methods of making and using same |
| BR112013028665A2 (pt) | 2011-05-06 | 2016-09-06 | Zafgen Inc | compostos de sulfonamida tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos |
| MX343688B (es) | 2011-05-06 | 2016-11-16 | Zafgen Inc | Compuestos tricíclicos de sulfonamida y pirazolo y métodos para su fabricación y uso. |
| KR101979039B1 (ko) | 2011-05-06 | 2019-05-15 | 자프겐 인크. | 부분 포화된 삼환식 화합물 및 그리고 그의 제조방법 및 그를 이용하는 방법 |
| US9440943B2 (en) | 2012-01-18 | 2016-09-13 | Zafgen, Inc. | Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same |
| JP6035347B2 (ja) | 2012-01-18 | 2016-11-30 | ザフゲン，インコーポレイテッド | 三環式スルホンアミド化合物ならびにその作製および使用方法 |
| KR20150080614A (ko) | 2012-11-05 | 2015-07-09 | 자프겐 인크. | 비만의 치료 및/또는 제어에서 사용하기 위한 트리시클릭 화합물 |
| NZ707773A (en) | 2012-11-05 | 2019-05-31 | Zafgen Inc | Methods of treating liver diseases |
| MX2015005732A (es) | 2012-11-05 | 2015-12-16 | Zafgen Inc | Compuestos tricíclicos y métodos para hacer y utilizar los mismos. |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| EP2981266B1 (en) * | 2013-03-04 | 2018-01-03 | Daya CNS LLC | Pentacyclic pyridoindolobenz[b,d]azepine derivatives and uses thereof |
| WO2015066344A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
| EP3733204A4 (en) | 2017-12-27 | 2021-09-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE |
| CN109897039B (zh) * | 2019-03-13 | 2021-03-30 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备吡咯并[3,2,1-ij]喹啉酮化合物的方法 |
| US20240208973A1 (en) * | 2021-04-13 | 2024-06-27 | The Regents Of The University Of California | Tetracyclic compounds for treating brain disorders |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4013652A (en) | 1972-06-19 | 1977-03-22 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzoxazine |
| US4238607A (en) | 1972-06-19 | 1980-12-09 | Endo Laboratories Inc. | Pyridopyrrolo benzheterocycles |
| US3914421A (en) | 1972-06-19 | 1975-10-21 | Endo Lab | Pyridopyrrolobenzheterocycles for combatting depression |
| US4115577A (en) | 1972-06-19 | 1978-09-19 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzheterocycles |
| US4183936A (en) | 1972-06-19 | 1980-01-15 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzheterocycles |
| US4219550A (en) | 1978-11-09 | 1980-08-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Cis- and trans- octahydropyridopyrrolobenzheterocycles |
| HUT61548A (en) * | 1990-08-27 | 1993-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing indolonaphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
-
2001
- 2001-12-19 IL IL15626101A patent/IL156261A0/xx unknown
- 2001-12-19 KR KR10-2003-7008267A patent/KR20030070590A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 AU AU2002246726A patent/AU2002246726B2/en not_active Ceased
- 2001-12-19 ES ES01994318T patent/ES2329553T4/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 AT AT01994318T patent/ATE438646T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 EE EEP200300303A patent/EE200300303A/xx unknown
- 2001-12-19 HU HU0303530A patent/HUP0303530A3/hu unknown
- 2001-12-19 RU RU2003121306/04A patent/RU2003121306A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 MX MXPA03005355A patent/MXPA03005355A/es unknown
- 2001-12-19 CA CA002432181A patent/CA2432181C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 PL PL01366627A patent/PL366627A1/xx unknown
- 2001-12-19 DE DE60139511T patent/DE60139511D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 CZ CZ20031707A patent/CZ20031707A3/cs unknown
- 2001-12-19 WO PCT/US2001/049380 patent/WO2002059124A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-19 SK SK703-2003A patent/SK7032003A3/sk unknown
- 2001-12-19 US US10/026,993 patent/US6777406B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 BR BR0116348-5A patent/BR0116348A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 EP EP01994318A patent/EP1399445B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 JP JP2002559426A patent/JP4386639B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-30 BG BG107863A patent/BG107863A/xx unknown
- 2003-06-02 ZA ZA200304304A patent/ZA200304304B/en unknown
- 2003-06-18 IS IS6851A patent/IS6851A/is unknown
- 2003-06-19 NO NO20032798A patent/NO20032798L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040092502A1 (en) | 2004-05-13 |
| KR20030070590A (ko) | 2003-08-30 |
| CA2432181C (en) | 2009-11-17 |
| JP4386639B2 (ja) | 2009-12-16 |
| EP1399445B1 (en) | 2009-08-05 |
| HUP0303530A3 (en) | 2012-10-29 |
| NO20032798D0 (no) | 2003-06-19 |
| MXPA03005355A (es) | 2004-05-27 |
| IL156261A0 (en) | 2004-01-04 |
| ES2329553T4 (es) | 2010-12-07 |
| CA2432181A1 (en) | 2002-08-01 |
| NO20032798L (no) | 2003-08-19 |
| DE60139511D1 (de) | 2009-09-17 |
| RU2003121306A (ru) | 2005-03-10 |
| ZA200304304B (en) | 2004-09-02 |
| HUP0303530A2 (hu) | 2004-01-28 |
| EE200300303A (et) | 2003-12-15 |
| PL366627A1 (en) | 2005-02-07 |
| WO2002059124A3 (en) | 2004-01-08 |
| EP1399445A2 (en) | 2004-03-24 |
| BG107863A (en) | 2004-06-30 |
| EP1399445B9 (en) | 2010-07-21 |
| IS6851A (is) | 2003-06-18 |
| ES2329553T3 (es) | 2009-11-27 |
| SK7032003A3 (en) | 2004-04-06 |
| BR0116348A (pt) | 2004-11-23 |
| JP2004528290A (ja) | 2004-09-16 |
| AU2002246726B2 (en) | 2007-03-01 |
| ATE438646T1 (de) | 2009-08-15 |
| US6777406B2 (en) | 2004-08-17 |
| WO2002059124A2 (en) | 2002-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031707A3 (cs) | Substituované pyrrodochinoliny a pyridochinoliny jako agonisté a antagonisté serotoninu | |
| JP4916633B2 (ja) | 置換複素環縮合ガンマ−カルボリン | |
| US6713471B1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
| JP4231290B2 (ja) | セロトニンの作動薬および拮抗薬としての置換されたピリドインドール | |
| US6849619B2 (en) | Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists | |
| AU2002246726A1 (en) | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists | |
| US20050239768A1 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
| BR112014018165B1 (pt) | compostos de indolizina, seu processo de preparação, composições farmacêuticas, seus usos e sal de cloridrato | |
| ES2260335T3 (es) | Derivados de pirazinoquinoxalina como agonistas y antagonistas de serotonina. | |
| AU2002248216A1 (en) | Pyrazinoquinoxaline derivatives as serotonin agonists and antagonists | |
| AU2002246724B2 (en) | Substituted tetracyclic pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists | |
| AU2002246724A1 (en) | Substituted tetracyclic pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists |