RU2145606C1 - Трициклические дикарбонильные производные и лекарственный препарат на их основе - Google Patents
Трициклические дикарбонильные производные и лекарственный препарат на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2145606C1 RU2145606C1 RU96124496/04A RU96124496A RU2145606C1 RU 2145606 C1 RU2145606 C1 RU 2145606C1 RU 96124496/04 A RU96124496/04 A RU 96124496/04A RU 96124496 A RU96124496 A RU 96124496A RU 2145606 C1 RU2145606 C1 RU 2145606C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dione
- triazole
- tetrahydro
- mol
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 2h-quinolin-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)CN=C21 IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- KTUXZCJQJNQPPH-UHFFFAOYSA-N quinoline-3,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C=NC2=C1 KTUXZCJQJNQPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 nitro- Chemical class 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 9
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 249
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 221
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 208
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 200
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 118
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 115
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 97
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 76
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 49
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 47
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 43
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 39
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 1H-quinolin-4-one Natural products C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- VSGPVHSTVTXREH-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C[C]2C(=O)C=CN=C21 VSGPVHSTVTXREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 13
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- MRZRYTQAWAFKOC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C=CC=C2OC MRZRYTQAWAFKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 4
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 4
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 4
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZNYCEXVMZICAW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrol-4-ol Chemical compound OC1=CNCC1 QZNYCEXVMZICAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C(Cl)=O IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEXAYZARVWHJJA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2 QEXAYZARVWHJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDAQHIHYBBEDQQ-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C=2C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=2 FDAQHIHYBBEDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 3
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- RBVFKMBFVHRPCU-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylhydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)NO RBVFKMBFVHRPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- YRJNXPKQMKXIPE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4,5-dichlorophenyl)-2,2-dimethoxyethanone Chemical compound COC(OC)C(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1N YRJNXPKQMKXIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKNKRUWSCXDNPA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4,5-dichlorophenyl)-2-azidoethanone Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(=O)CN=[N+]=[N-] ZKNKRUWSCXDNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CABPJEWGGFJTGM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4,5-dichlorophenyl)-2-bromoethanone Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(=O)CBr CABPJEWGGFJTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWSIZQXNYDVVOO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4,6-dichlorophenyl)-2,2-dimethoxyethanone Chemical compound COC(OC)C(=O)C1=C(N)C=C(Cl)C=C1Cl VWSIZQXNYDVVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOTYBYHZHLNYST-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-chlorophenyl)-2,2-dimethoxyethanone Chemical compound COC(OC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N GOTYBYHZHLNYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQMHLJUIDNFWOM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-chlorophenyl)-2-azidoethanone Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN=[N+]=[N-] IQMHLJUIDNFWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXGPXLZHOABHKX-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-2,3-dichlorophenyl)-2,2-dimethoxyethanone Chemical compound COC(OC)C(=O)C1=C(N)C=CC(Cl)=C1Cl VXGPXLZHOABHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIEAAARUUJGZGF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloroquinazoline Chemical compound ClC1=CC=CC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 PIEAAARUUJGZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FENDCSRXNFLTDG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloro-7-nitroquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC2=N1 FENDCSRXNFLTDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUPOGEZMJNDSHI-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloroquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=C(Cl)C2=CC(Cl)=CC=C21 VUPOGEZMJNDSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSNAPGCKSBRSKD-UHFFFAOYSA-N 2,4,7-trichloro-6-fluoroquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C=C(Cl)C(F)=CC2=C1Cl WSNAPGCKSBRSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCLPRPLOBMHNHT-UHFFFAOYSA-N 2,4,7-trichloro-6-nitroquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1Cl QCLPRPLOBMHNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INZMXSBJNQOLPI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5,6-dimethylquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=C(Cl)C2=C(C)C(C)=CC=C21 INZMXSBJNQOLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVILQLUABMGXTG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methoxyquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(OC)=CC=CC2=N1 CVILQLUABMGXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZDHEGBKMKWYKI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6,7-dimethylquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=C(C)C(C)=CC2=N1 GZDHEGBKMKWYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFENABAKLHIVMV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6,7-dinitroquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC2=N1 KFENABAKLHIVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZQPYILTXGWTL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-fluoro-7-nitroquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC2=N1 PUZQPYILTXGWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLPYLGGGYDUVJN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-fluoroquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=C(Cl)C2=CC(F)=CC=C21 VLPYLGGGYDUVJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEAMQTSRMCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methoxyquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=C(Cl)C2=CC(OC)=CC=C21 WEAMQTSRMCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGHPXBLOAQXDCO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-nitroquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=C(Cl)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 HGHPXBLOAQXDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALWXZJUOVVDRQR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7,8-dimethylquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC2=C(C)C(C)=CC=C21 ALWXZJUOVVDRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRJBXUBPUYNFQF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7-(trifluoromethyl)quinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 PRJBXUBPUYNFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHGKYNUUYMRIAV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7-fluoroquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC2=CC(F)=CC=C21 HHGKYNUUYMRIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJLGBZOLTZXCHN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7-methoxyquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC2=CC(OC)=CC=C21 DJLGBZOLTZXCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTUFSSBJSUBKFD-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7-nitroquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 GTUFSSBJSUBKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZNPOCHJCGTGCP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-8-methoxyquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(OC)=CC=CC2=C1Cl DZNPOCHJCGTGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAZHSDKNMNJKGA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-8-nitroquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=C1Cl AAZHSDKNMNJKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQSVSYUEBNNKQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 TUQSVSYUEBNNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCMRJTPZFRDOPD-UHFFFAOYSA-N 2,6,7-trichloro-4-methylquinoline-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(C)=C(C#N)C(Cl)=NC2=C1 KCMRJTPZFRDOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLLBRUJYKUTTDO-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloro-4-methylquinoline-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C2C(C)=C(C#N)C(Cl)=NC2=C1 OLLBRUJYKUTTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWUAMROXVQLJKA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1C(O)=O LWUAMROXVQLJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXZSVIYQIDAHHN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-4-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Br)=C([N+]([O-])=O)C=C1N VXZSVIYQIDAHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGFCQZSRCZDFO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluoro-4-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1N VYGFCQZSRCZDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGXUUCSRVVSMGK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)CBr SGXUUCSRVVSMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJSPVKFRJBTZEK-UHFFFAOYSA-N 3,3,5,6-tetrachloro-1h-quinoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(Cl)(Cl)C(=O)C2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 KJSPVKFRJBTZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBXVSKJIPMQXTB-UHFFFAOYSA-N 3,3,5,7-tetrachloro-1h-quinoline-2,4-dione Chemical compound O=C1C(Cl)(Cl)C(=O)NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C21 IBXVSKJIPMQXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUMUGFAZVUVWJJ-UHFFFAOYSA-N 3,3,7-trichloro-1h-quinoline-2,4-dione Chemical compound O=C1C(Cl)(Cl)C(=O)NC2=CC(Cl)=CC=C21 FUMUGFAZVUVWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUJYFMQGPXDNLG-CMDGGOBGSA-N 4-[(e)-2-(dimethylamino)ethenyl]-2-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(\C=C\N(C)C)=C(C#N)C(OC)=NC2=C1 TUJYFMQGPXDNLG-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- DZBYWHWDLVFDGA-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 DZBYWHWDLVFDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJZAVSGPCNCROS-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C(C)C(C)=CC=C21 VJZAVSGPCNCROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGDEPGOGCLOBK-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2Cl VTGDEPGOGCLOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASCKCOHWDCSDCN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C=CC=C2Cl ASCKCOHWDCSDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHAHRTQKXUKYDY-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C=CC=C2[N+](=O)[O-] UHAHRTQKXUKYDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCZIMLFJSJGDJC-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2-methoxy-4-methylquinoline-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(C)=C(C#N)C(OC)=NC2=C1 KCZIMLFJSJGDJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHJDUZKYBMFZRF-SNAWJCMRSA-N 6,7-dichloro-4-[(e)-2-(dimethylamino)ethenyl]-2-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(\C=C\N(C)C)=C(C#N)C(OC)=NC2=C1 IHJDUZKYBMFZRF-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- DOJBXKIVTYCCQV-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-4-methyl-2-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(C)=C(C#N)C(O)=NC2=C1 DOJBXKIVTYCCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UERXEKFINUZCRF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 UERXEKFINUZCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQVRTBNTISJOOO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dinitro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C=C([N+](=O)[O-])C([N+]([O-])=O)=C2 YQVRTBNTISJOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSFHRDMSPZJDOW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,4-dichloro-7-nitroquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=C(Br)C([N+](=O)[O-])=CC2=N1 PSFHRDMSPZJDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWFAXNPNOBVJRU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-nitro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C=C([N+](=O)[O-])C(Br)=C2 SWFAXNPNOBVJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGWJEWGQUFOVDP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 IGWJEWGQUFOVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRRSBPMGNWLWSK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-nitro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C=C([N+](=O)[O-])C(Cl)=C2 BRRSBPMGNWLWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUQJMNPJMVUMNE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 QUQJMNPJMVUMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQEDANZDHAHFND-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-7-nitro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C=C([N+](=O)[O-])C(F)=C2 MQEDANZDHAHFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTSQOHPIKBBGHP-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-1-hydroxy-1,5-dihydrofuro[3,4-c]quinoline-3,4-dione Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N=C(O)C2=C1C(O)OC2=O JTSQOHPIKBBGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSDHPQCQAZMMAA-UHFFFAOYSA-N 7,9-dichloro-1-hydroxy-1,5-dihydrofuro[3,4-c]quinoline-3,4-dione Chemical compound C12=C(Cl)C=C(Cl)C=C2N=C(O)C2=C1C(O)OC2=O NSDHPQCQAZMMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIGIAAIYJGDJKY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methoxy-4-methylquinoline-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C2C(C)=C(C#N)C(OC)=NC2=C1 WIGIAAIYJGDJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFPKBPADBRLLQK-VOTSOKGWSA-N 7-chloro-4-[(E)-2-(dimethylamino)ethenyl]-2-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C2C(\C=C\N(C)C)=C(C#N)C(OC)=NC2=C1 JFPKBPADBRLLQK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- CREULTLSRVQMIF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methyl-2-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C2C(C)=C(C#N)C(O)=NC2=C1 CREULTLSRVQMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUQWIXYXDKCKCT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C=C(Cl)C(F)=C2 UUQWIXYXDKCKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOCGHLGJCUHECJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-nitro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=C2 ZOCGHLGJCUHECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAGUEFYYIYOHFJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n,4-dihydroxy-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(C(=O)NO)=C(O)C2=C1 CAGUEFYYIYOHFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXRSUFHSHBLOM-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2 TVXRSUFHSHBLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTEAXSZDTYHOGC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2 BTEAXSZDTYHOGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKXWCWNEEZHWFL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2 AKXWCWNEEZHWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOUZPZZMCYIDOW-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 JOUZPZZMCYIDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLEULKBPSRYHML-UHFFFAOYSA-N 8-nitro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C([N+](=O)[O-])=CC=C2 QLEULKBPSRYHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 2
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- NHIWMWLJIUQQJE-UHFFFAOYSA-N OC1=CN=NCC1 Chemical compound OC1=CN=NCC1 NHIWMWLJIUQQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXZPRMYHTALASD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-nitrobenzoyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LXZPRMYHTALASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUMUUIQLNNCMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-amino-4,5-dichlorophenyl)-5-oxo-1,2-dihydropyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1NC(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1N RKUMUUIQLNNCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZGNOFGQXQTGQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-amino-4,5-dimethylphenyl)-5-oxo-1,2-dihydropyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1NC(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC(C)=C(C)C=C1N WZGNOFGQXQTGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGPAFNNQLWIXFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-amino-4-chlorophenyl)-5-oxo-1,2-dihydropyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1NC(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1N YGPAFNNQLWIXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PISKNJLQGUQHPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-amino-4-methoxyphenyl)-5-oxo-1,2-dihydropyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1NC(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1N PISKNJLQGUQHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITPAETAAJYTTHI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-aminophenyl)-5-oxo-1,2-dihydropyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1NC(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=CC=C1N ITPAETAAJYTTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMSRIHTACDBAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-nitrophenyl)-5-oxo-1,2-dihydropyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1NC(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WRMSRIHTACDBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BISHJHIXXZOEJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4,5-dimethyl-2-nitrophenyl)-5-oxo-1,2-dihydropyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1NC(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC(C)=C(C)C=C1[N+]([O-])=O BISHJHIXXZOEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMXXUZPQWBAGQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chloro-2-nitrophenyl)-5-oxo-1,2-dihydropyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1NC(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O KMXXUZPQWBAGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKSFBFWRBUJNQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-5-oxo-1,2-dihydropyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1NC(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O XKSFBFWRBUJNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQYNHUWEXLTJPV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(azidomethyl)-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(CN=[N+]=[N-])C(C(=O)OCC)=C(O)N=C21 FQYNHUWEXLTJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUXLUYOFCJZFLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(azidomethyl)-6,7-dichloro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C(CN=[N+]=[N-])C(C(=O)OCC)=C(O)N=C21 CUXLUYOFCJZFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQDVKIPCZXPSQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(azidomethyl)-7-chloro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=C(CN=[N+]=[N-])C(C(=O)OCC)=C(O)N=C21 AQDVKIPCZXPSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJXFAJWRCKTGP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-7-nitro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 CHJXFAJWRCKTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIALVABFBVXGNG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,7-dichloro-4-(dimethoxymethyl)-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C(Cl)C2=C(C(OC)OC)C(C(=O)OCC)=C(O)N=C21 SIALVABFBVXGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONUMAJZKQOOIPJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dichloro-4-(dimethoxymethyl)-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C(C(OC)OC)C(C(=O)OCC)=C(O)N=C21 ONUMAJZKQOOIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNWYNYRYCJNHCF-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-4-(dimethoxymethyl)-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=C(C(OC)OC)C(C(=O)OCC)=C(O)N=C21 PNWYNYRYCJNHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEAPJGNQBIFGDI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-(2,8-dichloroquinazolin-4-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(N(N)C(=O)OCC)=NC(Cl)=NC2=C1Cl WEAPJGNQBIFGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWPQHHGWDKZCLV-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-(5,6-dimethyl-2-oxo-1h-quinazolin-4-yl)carbamate Chemical compound C1=C(C)C(C)=C2C(N(N)C(=O)OCC)=NC(O)=NC2=C1 OWPQHHGWDKZCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPFFRJQHWAPOOH-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-(5-methoxy-2-oxo-1h-quinazolin-4-yl)carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=C2C(N(N)C(=O)OCC)=NC(O)=NC2=C1 VPFFRJQHWAPOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQJVYQIUKMJHNK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-(6,7-dimethyl-2-oxo-1h-quinazolin-4-yl)carbamate Chemical compound CC1=C(C)C=C2C(N(N)C(=O)OCC)=NC(O)=NC2=C1 NQJVYQIUKMJHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXQYUAXGDKXZLS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-(6-fluoro-2-oxo-1h-quinazolin-4-yl)carbamate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(N(N)C(=O)OCC)=NC(O)=NC2=C1 XXQYUAXGDKXZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIDTWQUVDLJTQU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-(6-methoxy-2-oxo-1h-quinazolin-4-yl)carbamate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(N(N)C(=O)OCC)=NC(O)=NC2=C1 VIDTWQUVDLJTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBIIIPBZFZTPAB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-(7,8-dimethyl-2-oxo-1h-quinazolin-4-yl)carbamate Chemical compound CC1=CC=C2C(N(N)C(=O)OCC)=NC(O)=NC2=C1C LBIIIPBZFZTPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGJRCFHXLCCAGG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-(7-chloro-6-fluoro-2-oxo-1h-quinazolin-4-yl)carbamate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(N(N)C(=O)OCC)=NC(O)=NC2=C1 MGJRCFHXLCCAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZIPCIQICUZAKU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-(7-methoxy-2-oxo-1h-quinazolin-4-yl)carbamate Chemical compound COC1=CC=C2C(N(N)C(=O)OCC)=NC(O)=NC2=C1 GZIPCIQICUZAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXXKHCMTMCGMAA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-(7-nitro-2-oxo-6-pyrrolidin-1-yl-1h-quinazolin-4-yl)carbamate Chemical compound C1=C2C(N(N)C(=O)OCC)=NC(=O)NC2=CC([N+]([O-])=O)=C1N1CCCC1 HXXKHCMTMCGMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RACDQPXRBJBXND-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-(8-chloro-2-oxo-1h-quinazolin-4-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(N(N)C(=O)OCC)=NC(O)=NC2=C1Cl RACDQPXRBJBXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSEKVJRSTJCVGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-(8-methoxy-2-oxo-1h-quinazolin-4-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(N(N)C(=O)OCC)=NC(O)=NC2=C1OC HSEKVJRSTJCVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNOKRSDGIMFRTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-(8-nitro-2-oxo-1h-quinazolin-4-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(N(N)C(=O)OCC)=NC(O)=NC2=C1[N+]([O-])=O NNOKRSDGIMFRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQHAZAODCIPMPU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-[6-(dimethylamino)-7-nitro-2-oxo-1h-quinazolin-4-yl]carbamate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(N(C)C)C=C2C(N(N)C(=O)OCC)=NC(=O)NC2=C1 BQHAZAODCIPMPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AORPHFOVAAUFRL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-fluoro-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1N AORPHFOVAAUFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- UWCBSQPHLBQFLC-UHFFFAOYSA-N n,4-dihydroxy-7-nitro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(=O)C(C(=O)NO)=C(O)C2=C1 UWCBSQPHLBQFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- BADCOFLZDWJCOV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4,5-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1N BADCOFLZDWJCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWTWSZQFXVWMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-chlorophenyl)-2-bromoethanone Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CBr KPWTWSZQFXVWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJWZHHLRVPCSGP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N YJWZHHLRVPCSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGUGRDJCSZEDT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminophenyl)-2-azidoethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)CN=[N+]=[N-] NIGUGRDJCSZEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTHSMCJTTMUOHS-UHFFFAOYSA-N 2,4,5,7-tetrachloroquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C21 UTHSMCJTTMUOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJCVYGADODKKJL-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,7-tetrachloroquinazoline Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 VJCVYGADODKKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFVNIGBXSLGABC-UHFFFAOYSA-N 2,4,7-trichloroquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC2=CC(Cl)=CC=C21 MFVNIGBXSLGABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZZHOALJUVOIG-UHFFFAOYSA-N 2,4,8-trichloroquinazoline Chemical compound C1=CC=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 XSZZHOALJUVOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUOBMUYSNYMSDM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,4-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1C MUOBMUYSNYMSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQWFRBVVABTUKS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(O)=O MQWFRBVVABTUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REBBDMHTSKPGCO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(N)=C(C(O)=O)C=C1C REBBDMHTSKPGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNOYJBSEORILIE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1C(O)=O VNOYJBSEORILIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTLZJODEOHALT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O NQTLZJODEOHALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGCSJYVKMMNJIJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-5-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(F)C=C1C(O)=O NGCSJYVKMMNJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHNWXQCVWVVVQZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 HHNWXQCVWVVVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWYNMNDNSUAGR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chloro-4-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C=C1C(O)=O ORWYNMNDNSUAGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVJVJQGXIAONSG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluoro-4-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1C(O)=O WVJVJQGXIAONSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYZDIWNRWSNVPT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C(O)=O DYZDIWNRWSNVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAYZYGYKTHFYBM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4,5-dichloro-2-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(=O)CBr KAYZYGYKTHFYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGQSXSWVURWTAO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chloro-2-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CBr LGQSXSWVURWTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMAZCDNPJOHOQR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methylquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C#N)C(OC)=NC2=C1 SMAZCDNPJOHOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRMLIGSXULUPQ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C=C(C#N)C(=O)NC2=C1 WNRMLIGSXULUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGPANGSEZTRLO-UHFFFAOYSA-N 3,3,5-trichloro-1h-quinoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(Cl)(Cl)C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl VUGPANGSEZTRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRLYVKYXJJORK-UHFFFAOYSA-N 3,3,6,7-tetrachloro-1h-quinoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(Cl)(Cl)C(=O)C2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 ZLRLYVKYXJJORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXOPCLUOUFQBJV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyanthranilic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1N SXOPCLUOUFQBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGARXMUVKXDQMY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(Cl)=O LGARXMUVKXDQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXYTCSDJADEGC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-2-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1C XGXYTCSDJADEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NELRKMQSJDANAQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1C NELRKMQSJDANAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMJYSVRCFSCVCI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C(Cl)=O MMJYSVRCFSCVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOFOUTFQTOFBPW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 HOFOUTFQTOFBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 4-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBFKLMOWGXLOP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-4-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C=CC2=NC(O)=CC(O)=C21 FPBFKLMOWGXLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCAUPUXMKFNTH-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-4-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(O)=CC(=O)C2=C1Cl QQCAUPUXMKFNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHMCXPZLBHGNB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC2=NC(O)=CC(O)=C21 GBHMCXPZLBHGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQMGQZTBWIHDN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1C(O)=O FPQMGQZTBWIHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-N 5-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLSMEWCRFYXHM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-4-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=NC(O)=CC(O)=C21 IRLSMEWCRFYXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUCXUPINLVNJFI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1C HUCXUPINLVNJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNUJCPLSOTWEA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-hydroxy-1,5-dihydrofuro[3,4-c]quinoline-3,4-dione Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2N=C(O)C2=C1C(O)OC2=O AQNUJCPLSOTWEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGNGQJXCUMPRHN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(O)=CC(=O)C2=C1 XGNGQJXCUMPRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEBZUNLNOBENG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=C(O)C(C(=O)O)=C(O)N=C21 LUEBZUNLNOBENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- VZZAPUFAZQYLBR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-chlorobenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N VZZAPUFAZQYLBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYNAHWWBRZGDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-nitrobenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N JBYNAHWWBRZGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNAPFWOPGVLQAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4,5-dichloro-2-nitrophenyl)-5-oxo-1,2-dihydropyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1NC(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O VNAPFWOPGVLQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUYLXLAREXFRPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(dimethoxymethyl)-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(OC)OC)C(C(=O)OCC)=C(O)N=C21 GUYLXLAREXFRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFUIBDSTNDKIDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-4-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 AFUIBDSTNDKIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000036630 mental development Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- OZQIKUAEJMHDBR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromo-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=C([N+]([O-])=O)C=C1N OZQIKUAEJMHDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве защитных веществ для нервной системы. Раскрыты трициклические дикарбонильные производные формул Ia, Ib, II, где R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначают водород, (низший)алкил, (низший)алкокси, нитро, трифторметил, амино, галоген и R2 может дополнительно обозначать морфолино, 5- или 6-членный гетероцикл с 1 - 3 атомами азота, необязательно замещенный (низшим)алкилом, гидроксигруппой, или группу -NR5R6, где R5 и R6 могут быть идентичными или различными и обозначают водород, (низший)алкил, и Х в формуле II обозначает -CH=CH-, -CH=N-, -NH-, -CO- или -О-, а также фармацевтически приемлемые соли соединений общих формул Ia, Ib и II, за исключением 2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-с] хиназолин-2,5-диона, а также лекарственный препарат на их основе. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к трициклическим дикарбонильным производным общих формул
где R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначают водород, (низший)алкил, (низший)алкокси, нитро, трифторметил, амино, галоген, циано или R3R4NS(O)2- и R3 и R4 обозначают (низший)алкил, и R2 может дополнительно обозначать морфолино или триморфолино, 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 атомами азота, необязательно замещенными (низшим)алкилом, гидроксигруппой, аминогруппой или группой -CH2NHCH3, бициклический гетероцикл с 1-3 атомами азота или группу -NR5R6 или -OR5, где R5 и R6 могут быть идентичными или различными и обозначают водород, (низший)алкил, гидрокси(низший)алкил, (низший)алкокси(низший)алкил, амино(низший)алкил или (низший)алкиламино(низший)алкил, и X в формуле II обозначает -CH = CH-, -CH = N-, -NH-, -CO- или -O-, а также к фармацевтически приемлемым солям соединений общих формул Ia, Ib и II.
где R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначают водород, (низший)алкил, (низший)алкокси, нитро, трифторметил, амино, галоген, циано или R3R4NS(O)2- и R3 и R4 обозначают (низший)алкил, и R2 может дополнительно обозначать морфолино или триморфолино, 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 атомами азота, необязательно замещенными (низшим)алкилом, гидроксигруппой, аминогруппой или группой -CH2NHCH3, бициклический гетероцикл с 1-3 атомами азота или группу -NR5R6 или -OR5, где R5 и R6 могут быть идентичными или различными и обозначают водород, (низший)алкил, гидрокси(низший)алкил, (низший)алкокси(низший)алкил, амино(низший)алкил или (низший)алкиламино(низший)алкил, и X в формуле II обозначает -CH = CH-, -CH = N-, -NH-, -CO- или -O-, а также к фармацевтически приемлемым солям соединений общих формул Ia, Ib и II.
Указанные соединения и их соли являются новыми, за исключением 2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона, и было обнаружено, что они обладают ценными фармакодинамическими свойствами в качестве неконкурентных антагонистов NMDA- и/или AMPA/KA-рецептора, поэтому они могут использоваться в качестве защитных веществ для нервной системы, в частности для лечения или предупреждения ишемической болезни, гипогликемии, гипоксии, мозговых сосудистых спазмов, мышечной спастичности, травм, кровотечений, инфекций (вирусных, бактериальных, амебных, приональных), эпилептических припадков, аутоиммунных заболеваний, симптомов синдрома отмены, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Гентингтона, интоксикаций, оливопонтоцеребеллярной атрофии, повреждений спинного мозга, шизофрении, депрессий, состояний тревоги, лекарственной зависимости, болей, аутизма и задержки умственного развития.
Предметами настоящего изобретения являются указанные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли как индивидуально, так и в виде терапевтически активных веществ, способ получения этих новых соединений и солей, лекарственных препаратов, содержащих такое соединение или его соль, получение таких лекарственных препаратов, применение указанных выше соединений и солей в качестве защитных веществ для нервной системы, в частности для лечения или предупреждения ишемической болезни, гипогликемии, гипоксии, мозговых сосудистых спазмов, мышечной спастичности, травм, кровотечений, инфекций (вирусных, бактериальных, амебных, приональных), эпилептических припадков, аутоиммунных заболеваний, симптомов синдрома отмены, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Гентингтона, интоксикаций, оливопонтоцеребеллярной атрофии, повреждений спинного мозга, шизофрении, депрессий, состояний тревоги, лекарственной зависимости, болей, аутизма и задержки умственного развития и применение указанных ранее соединений и солей для получения лекарственных препаратов.
Понятие "низший" включает соединения или группы, содержащие максимально 7, предпочтительно максимально 4 атома углерода.
Понятие "алкил" включает насыщенные углеводородные группы с прямой или разветвленной цепью, такие, как метил, этил, пропил и т.п.
Понятие "алкокси" включает алкильные группы в соответствии с вышеприведенным определением, связанные через атом кислорода, такие, как метокси и т.п.
Понятие "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.
Понятие "5- или 6-членный гетероцикл" включает циклические системы, состоящие из насыщенных или ненасыщенных колец, такие, как, например, пирролил, пирролидинил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, пиримидинил, пиперазинил, пиперидинил и т. п., причем циклическая система необязательно может быть замещена (низшим)алкилом, гидрокси-, аминогруппой или группой -CH2NHCH3.
Понятие "бициклический гетероцикл" означает циклическую систему, состоящую из двух колец, сконденсированных друг с другом, причем одно из колец представляет собой гетероциклическое кольцо, а второе кольцо обычно представляет собой бензольное кольцо, например, хиноксалинильную группу.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли неорганических и органических кислот, таких, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и т.п., а также соли неорганических оснований, таких, как гидроксид натрия или калия. Такие соли могут быть легко получены любым специалистом в данной области техники на основе имеющегося опыта в данной области техники и с учетом природы соединения, которое требуется перевести в соль.
Соединения формул Ia, Ib и II в соответствии с изобретением также могут быть представлены в виде таутомеров, таким образом, объем изобретения 5 включает все их изомеры, а также смеси изомеров.
Предпочтительными соединениями формулы Ia являются соединения, в которых R1 и R2 каждый обозначают водород, галоген, нитро, метил или метокси, прежде всего следующие соединения:
8,9-дихлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион;
9-хлор-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин- 3,5-дион;
9-бром-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин- 3,5-дион;
8,10-дихлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион;
8,9-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион;
8-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион;
8-йод-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион;
8-хлор-9-фтор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион;
8,9-динитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион; и
8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион.
8,9-дихлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион;
9-хлор-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин- 3,5-дион;
9-бром-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин- 3,5-дион;
8,10-дихлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион;
8,9-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион;
8-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион;
8-йод-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион;
8-хлор-9-фтор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион;
8,9-динитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион; и
8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион.
Кроме того, предпочтительны соединения формулы Ia, в которых R1 обозначает нитро, R2 обозначает пирролидинил или диметиламино. Они, в частности, представляют собой следующие соединения:
9-диметиламино-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин- 3,5-дион; и
8-нитро-9-пирролидин-1-ил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион.
9-диметиламино-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин- 3,5-дион; и
8-нитро-9-пирролидин-1-ил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион.
Ниже приведены наиболее предпочтительные соединения формулы Ib:
9-хлор-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[1,5-c]хиназолин- 2,5-дион; и
9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[1,5-c] хиназолин-2,5-дион.
9-хлор-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[1,5-c]хиназолин- 2,5-дион; и
9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[1,5-c] хиназолин-2,5-дион.
Предпочтительными соединениями общей формулы II являются таковые, в которых R1 и R2 каждый обозначают водород, галоген или нитро, в частности следующие соединения:
7-хлор-2,3,4,5-тетрагидроизоксазол[4,5-c]хинолин-3,4-дион;
7-нитро-2,3,4,5-тетрагидроизоксазол[4,5-c]хинолин-3,4-дион;
7,8-дихлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиразол[4,3-c]хинолин-3-он; и
7-хлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиразол[4,3-c]хинолин-3-он.
7-хлор-2,3,4,5-тетрагидроизоксазол[4,5-c]хинолин-3,4-дион;
7-нитро-2,3,4,5-тетрагидроизоксазол[4,5-c]хинолин-3,4-дион;
7,8-дихлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиразол[4,3-c]хинолин-3-он; и
7-хлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиразол[4,3-c]хинолин-3-он.
Соединения общих формул Ia, Ib и II могут быть получены следующим образом:
а) циклизацией соединения общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные выше значения, а R7 обозначает (низший)алкил, с получением соединений общей формулы Ia, или
б) перегруппировкой соединения общей формулы Ia под действием соответствующего основания в протонном растворителе с получением соединений общей формулы Ib, или
в) взаимодействием соединения общей формулы III, в котором R1 обозначает NO2 и R2 обозначает F, с соответствующим гетероциклом с получением соединений формулы Ia, в которых R1 обозначает NO2 и R2 обозначает 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 атомами азота, необязательно замещенный (низшим) алкилом, гидрокси-, аминогруппой или группой -CH2NHCH3, или
г) циклизацией соединения общей формулы
где R1, R2 и R7 имеют указанные выше значения, с получением соединений общей формулы II, в которых X обозначает -CH = CH-, или
д) взаимодействием соединения общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные выше значения
с гидратом гидразина с получением соединений общей формулы II, в которых X обозначает -CH = N-, или
е) гидрированием соединения общей формулы
где R1, R2 и R7 имеют указанные выше значения, в присутствии катализатора, циклизацией и спонтанным окислением кислородом с получением соединений общей формулы II, в которых X обозначает -CO-, или
ж) циклизацией соединения общей формулы
где R1, R2 и R7 имеют указанные выше значения, с получением соединений общей формулы II, в которых X обозначает -NH-, или
з) циклизацией соединения общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные выше значения, с получением соединений общей формулы II, в которых X обозначает -O-, и
и) при необходимости превращением полученного соединения формул Ia, Ib или II в фармацевтически приемлемую соль.
а) циклизацией соединения общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные выше значения, а R7 обозначает (низший)алкил, с получением соединений общей формулы Ia, или
б) перегруппировкой соединения общей формулы Ia под действием соответствующего основания в протонном растворителе с получением соединений общей формулы Ib, или
в) взаимодействием соединения общей формулы III, в котором R1 обозначает NO2 и R2 обозначает F, с соответствующим гетероциклом с получением соединений формулы Ia, в которых R1 обозначает NO2 и R2 обозначает 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 атомами азота, необязательно замещенный (низшим) алкилом, гидрокси-, аминогруппой или группой -CH2NHCH3, или
г) циклизацией соединения общей формулы
где R1, R2 и R7 имеют указанные выше значения, с получением соединений общей формулы II, в которых X обозначает -CH = CH-, или
д) взаимодействием соединения общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные выше значения
с гидратом гидразина с получением соединений общей формулы II, в которых X обозначает -CH = N-, или
е) гидрированием соединения общей формулы
где R1, R2 и R7 имеют указанные выше значения, в присутствии катализатора, циклизацией и спонтанным окислением кислородом с получением соединений общей формулы II, в которых X обозначает -CO-, или
ж) циклизацией соединения общей формулы
где R1, R2 и R7 имеют указанные выше значения, с получением соединений общей формулы II, в которых X обозначает -NH-, или
з) циклизацией соединения общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные выше значения, с получением соединений общей формулы II, в которых X обозначает -O-, и
и) при необходимости превращением полученного соединения формул Ia, Ib или II в фармацевтически приемлемую соль.
Соединения общей формулы Ia могут быть получены в соответствии с вариантом а) указанного выше способа путем циклизации соединения общей формулы III, в котором R1 и R2 имеют приведенные выше значения. Эту реакцию обычно осуществляют путем кипячения при температуре дефлегмации в пригодном растворителе, например, в диметилформамиде.
Соединения общей формулы Ib могут быть получены в соответствии с вариантом б) указанного выше способа путем перегруппировки Димрота соединения общей формулы Ia. Эту реакцию обычно осуществляют в присутствии сильного основания, например, NaOH, и в протонном растворителе, например, в диметилсульфоксиде.
Соединения общей формулы Ia, в которых фенильное кольцо замещено гетероциклом и NO2, обычно получают в соответствии с вариантом в) указанного выше способа. Используя в качестве исходного вещества соединение формулы III, в котором R1 обозначает NO2 и R2 обозначает F, реакцию проводят с соответствующим гетероциклом путем кипячения в течение нескольких часов в растворителе, например, в спирте.
Соединения общей формулы II, в которых X обозначает -CH = CH- и R1 и R2 имеют указанные выше значения, могут быть получены в соответствии с вариантом г) указанного выше способа путем циклизации соединения формулы IV. Эту реакцию обычно проводят в условиях кипячения с обратным холодильником в кислотно-водной реакционной смеси, причем в этом случае наиболее предпочтительна смесь серной кислоты, уксусной кислоты и воды.
Соединения общей формулы II, в которых X обозначает -CH = N- и заместители R1 и R2 имеют указанные выше значения, могут быть получены в соответствии с вариантом д) указанного выше способа. Для этого соединение общей формулы V растворяют в растворителе, например, в диметилсульфоксиде, обычно в атмосфере защитного газа, а затем после добавления гидрата гидразина перемешивают в течение длительного периода времени при комнатной температуре.
Соединения общей формулы II, в которых X обозначает -CO- и R1 и R2 имеют приведенные выше значения, получают в соответствии с вариантом е) указанного выше способа. Эту реакцию обычно проводят путем гидрирования азида формулы VI в присутствии катализатора. Пригодными для этой цели являются катализаторы на основе платины или палладия. Каталитическое гидрирование осуществляют в токе водорода при комнатной температуре после растворения соединения общей формулы VI в смеси, состоящей из спирта, например, метанола, и диметилформамида. Требуемое соединение общей формулы II получают после окисления диметилформамидного раствора в токе кислорода.
В случае, когда X в формуле II обозначает -NH-, такие соединения могут быть получены в соответствии с вариантом ж) указанного выше способа, что может быть осуществлено аналогично тому, как описано для варианта а). Соединение формулы VII обычно подвергают циклизации для получения соединения формулы II путем кипячения при температуре дефлегмации в приемлемом растворителе, например, в диметилформамиде.
Кроме того, соединения общей формулы II, в которых X обозначает -O- и R1 и R2 имеют указанные выше значения, получают путем циклизации соединения общей формулы VIII. Эту реакцию обычно осуществляют в соответствии с вариантом з) указанного выше способа путем суспендирования соответствующего соединения формулы VIII в тетрагидрофуране и последующей обработки тионилхлоридом. Соединения формулы II по изобретению образуются после добавления основания, например, триэтиламина.
Соединения общих формул Ia, Ib и II могут быть переведены в фармацевтически приемлемые соли в соответствии с вариантом и) указанного выше способа. При этом под объем изобретения подпадают не только соли неорганических кислот, но также и соли органических кислот и соли с неорганическими основаниями. Примерами таких солей являются гидрохлориды, гидробромиды, нитраты, сульфаты, фосфаты, цитраты, формиаты, фумараты, малеаты, ацетаты, сукцинаты, тартраты, метансульфонаты, паратолуолсульфонаты, а также натриевые или калиевые соли и т.п. Указанные соли могут быть получены в соответствии с известными способами, которые очевидны для специалистов в данной области техники.
Соединения, используемые в качестве исходных веществ, могут быть получены, например, в соответствии с нижеприведенными реакционными схемами и приведенными далее пояснениями различных реакций.
Исходные вещества для получения соединений общей формулы Ia по изобретению могут быть получены в соответствии со схемой I.
Соединение формулы X может быть получено с помощью общеизвестных методов взаимодействием 2-аминобензойной кислоты, содержащей в качестве заместителей R1 и R2, с мочевиной при нагревании в течение нескольких часов. Полученный таким образом хиназолиндион формулы X далее превращают с использованием галогенирующего агента, предпочтительно оксихлорида фосфора, в соединение формулы XI путем перемешивания реакционной смеси при температуре дефлегмации в течение нескольких часов. Соединение формулы IlIa получают взаимодействием соединения формулы XI с алкилкарбазатом в диметилсульфоксиде. В зависимости от природы заместителей R1/R2 это можно осуществлять прямым взаимодействием (например, когда R1 обозначает алкил или алкокси) или с помощью соединений формулы XII (например, когда R1 обозначает галоген). Температура реакции может варьироваться между 70oC и 95oC. Далее полученное таким образом соединение формулы III может быть превращено, следуя варианту а) указанного выше способа, в соединения формулы Ia по изобретению.
Исходные вещества для получения соединений общей формулы II по изобретению, в которых X обозначает -CH = CH-, могут быть получены в соответствии со схемой 2.
(2-аминофенил)алканон формулы XIII превращают при нагревании и перемешивании в течение нескольких часов с алкилцианацетатом в соединения общей формулы XIV. Полученный таким образом 2-гидроксихинолин-3-карбонитрил общей формулы XIV далее хлорируют в соответствии с общеизвестными методами, например, с помощью оксихлорида фосфора, с получением соединений формулы XV, которые далее суспендируют в спирте, обрабатывают натрием и кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов. Полученное таким образом соединение общей формулы XVI затем обычно подвергают взаимодействию с N,N-диметилформамиддиалкилацеталем в течение нескольких часов при температуре дефлегмации, получая соединение общей формулы IV. Полученные таким образом промежуточные продукты далее могут быть подвергнуты циклизации, следуя варианту г) указанного выше способа, с получением соответствующих соединений общей формулы II по изобретению.
Исходные вещества для получения соединений общей формулы II по изобретению, в которых X обозначает -CH = N-, могут быть получены в соответствии со схемой 3.
Соединения формулы XVIII могут быть получены с помощью общеизвестных методов путем растворения натрия в метаноле, предпочтительно в атмосфере защитного газа, и превращения после добавления метанолового раствора соответствующего производного 3,3-дихлорхинолиндиона в соединения формулы XVIII. Далее это соединение обычно суспендируют в диэтилмалонате и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение нескольких часов. Полученный таким образом эфир карбоновой кислоты общей формулы XIX затем обычно обрабатывают соляной кислотой, получая соединения обшей формулы V.
Еще один возможный способ получения соединений общей формулы V включает растворение соединения формулы XVIII в растворителе, предпочтительно в дихлорметане, обработку раствора триэтиламином и этилмалонилхлоридом и перемешивание в течение нескольких минут при охлаждении. Полученное таким образом соединение формулы XX далее обычно перемешивают в смеси, состоящей из уксусной кислоты, воды и серной кислоты, при температуре дефлегмации в течение нескольких часов с получением соединений общей формулы V.
Соединения формулы V служат в качестве исходных веществ для получения соединений общей формулы II, следуя варианту д) указанного выше способа.
Исходные вещества для получения соединений общей формулы II по изобретению, в которых X обозначает -CO-, могут быть получены в соответствии со схемой 4.
Азотсодержащие соединения формулы XXI, полученные в соответствии с "Helv. Chem. Acta, 1937, 20, 913", восстанавливают до аминосоединений формулы XXII в растворителе, обычно используя серную кислоту, и в присутствии металла, например, медного порошка, при температуре приблизительно 50oC. Затем осуществляют обработку метанольным раствором азида натрия с помощью общеизвестных методов. Полученное соединение формулы XXIII обрабатывают триэтиламином в растворителе, например, в дихлорметане, в атмосфере защитного газа и обрабатывают алкилмалонилхлоридом при 0oC. После перемешивания при комнатной температуре и последующего кипячения с обратным холодильником получают соединения формулы VIa, которые могут быть превращены, следуя варианту е) указанного выше способа, в соответствующие соединения формулы II по изобретению.
Исходные вещества для получения соединений общей формулы II по изобретению, в которых X обозначает -NH-, могут быть получены в соответствии со схемой 5.
Для получения соединения формулы XXV магниевую стружку обычно обрабатывают в атмосфере защитного газа смесью этанол/четыреххлористый углерод и затем добавляют раствор диалкилмалоната, этанола и простого эфира до тех пор, пока смесь слегка не закипит. После добавления по каплям соответствующего замещенного 2-нитробензоилхлорида в приемлемой смеси растворителей, например, в простом эфире/тетрагидрофуране, получают соединения общей формулы XXV. Далее эти соединения обрабатывают раствором диазометана, получая соединения формулы XXVI. Затем осуществляют гидрирование азотсодержащего соединения до получения аминосоединения формулы VII. Эту реакцию обычно проводят с использованием металлического катализатора, например, с использованием палладиевого катализатора в токе водорода при комнатной температуре.
Соединения формулы VII представляют собой исходные вещества для получения соединений формулы II по изобретению, следуя варианту е) указанного выше способа.
Исходные вещества для получения соединений формулы II по изобретению, в которых X обозначает -O-, могут быть получены в соответствии со схемой 6.
Раствор соединения формулы XXVIII, предпочтительно в ацетоне, обрабатывают триэтиламином, а затем метилмалонилхлоридом. После проведения реакции в течение нескольких часов при комнатной температуре концентрированный раствор обрабатывают этилатом натрия и полученное таким образом хинолиновое соединение формулы XXIX далее превращают с помощью триметилсилилгидроксиламина в соединения формулы VIII.
Образовавшиеся соединения представляют собой исходные вещества для получения соединений формулы II по изобретению, следуя варианту з) указанного выше способа.
Как указано выше, соединения формул Ia, Ib и II по изобретению обладают фармакологической активностью в качестве неконкурентных антагонистов NMDA- и/или AMPA/KA-рецептора. Вследствие этой активности соединения формул Ia, Ib и II и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться в качестве защитных веществ для нервной системы, в частности для лечения или предупреждения ишемической болезни, гипогликемии, гипоксии, мозговых сосудистых спазмов, мышечной спастичности, травм, кровотечений, инфекций (вирусных, бактериальных, амебных, приональных), эпилептических припадков, аутоиммунных заболеваний, симптомов синдрома отмены, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Гентингтона, интоксикаций, оливопонтоцеребеллярной атрофии, повреждений спинного мозга, шизофрении, депрессий, состояний тревоги, лекарственной зависимости, болей, аутизма и задержки умственного развития.
Описанные соединения конкурентно ингибируют связывание 3H-DCKA (3H-5,7-дихлоркинуреновой кислоты) с NMDA-рецептором (NMDA = N-метил-D-аспартат) и 3H-AMPA (DL-(3H)-амино-3-гидрокси- 5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты) с каинат/AMPA-рецептором. 3H-DCKA и 3H-AMPA представляют собой специфические лиганды для сайта связывания глицина на NMDA-рецепторе и соответственно сайта связывания глутамата на каинат/AMPA-рецепторе. Эксперименты по связыванию осуществляли аналогично тому, как это описано в следующих работах: связывание 3H-DCKA: у B.M. Baron и др., Eur. J. Pharmacol. 206 (1991) 149-154; связывание 3H-AMPA: у D. E. Murphy и др., Neurochem. Res. 12 (1987) 775-782.
Для изучения связывания использовали тщательно промытые препараты мембран головного мозга крыс. Использовали следующие концентрации радиолигандов: 3H-DCKA - 20 нМ и соответственно 3H-AMPA - 10 нМ.
Для определения неспецифического связывания добавляли соответствующие лиганды с концентрациями 1 мМ глицина и соответственно 1 мМ глутамата. Связанный с мембраной радиолиганд отделяли от несвязанных лигандов путем центрифугирования (15 минут при 40000 кг; 3H-DCKA) или фильтрации (комбинация фильтров Whatmann GF/C и GF/B; 3H-AMPA).
Описанные соединения применяли в экспериментах по связыванию в различных концентрациях. Концентрации, при которых происходит 50%-ное ингибирование связывания, определяли на основе кривых доза-активность в отношении ингибирования связывания соответствующих радиолигандов. Эти значения (IC50) (в нМ) приведены в таблицах 1-3.
Соединения формул la, lb и II, а также их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных препаратов, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут вводиться энтерально, например, орально, в том числе в форме таблеток, таблеток с оболочкой, драже, желатиновых капсул с твердыми и мягкими оболочками, растворов, эмульсий или суспензий; назально, например, в форме назальных аэрозолей; или ректально, например, в форме суппозиториев. Введение также может осуществляться парентерально, например, подкожно, внутримышечно или внутривенно, например, в виде растворов для инъекций. Для изготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и желатиновых капсул с твердой оболочкой соединения, а также их фармацевтически приемлемые соли могут быть объединены с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами. В качестве таких эксципиентов, например, для таблеток, драже и желатиновых капсул с твердой оболочкой, могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д. Пригодными эксципиентами для желатиновых капсул с мягкой оболочкой являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д. Пригодными эксципиентами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д. Пригодными эксципиентами для растворов для инъекций являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д. Пригодными эксципиентами для суппозиториев являются, например, натуральные или гидрогенизованные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.д. Фармацевтические препараты, кроме того, могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, агенты для образования покрытия или антиокислители. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества.
В соответствии с изобретением соединения общих формул I и II, а также их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве защитных веществ для нервной системы, в частности для лечения или предупреждения ишемической болезни, гипогликемии, гипоксии, мозговых сосудистых спазмов, мышечной спастичности, травм, кровотечений, инфекций (вирусных, бактериальных, амебных, приональных), эпилептических припадков, аутоиммунных заболеваний, симптомов синдрома отмены, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Гентингтона, интоксикаций, оливопонтоцеребеллярной атрофии, повреждений спинного мозга, шизофрении, депрессий, состояний тревоги, лекарственной зависимости, болей, аутизма и задержки умственного развития. Дозы могут варьироваться в широких пределах, и их, разумеется, необходимо подбирать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. При оральном введении суточная доза составляет приблизительно 50-500 мг, хотя верхний предел может быть превышен в том случае, если это показано.
Приведенные ниже примеры служат для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Однако они не ограничивают объем изобретения. Все температуры указаны в градусах Цельсия.
Получение соединений формул Ia и Ib
Пример 1
2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) 1,2 г (7,4 ммоля) 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 10 мл (74 ммоля) оксихлорида фосфора и нагревали до 120oC в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок сушили и хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Выход: 331 мг (22%) 2,4-дихлорхиназолина в виде белых кристаллов; МС: me/e = 198,200 (M+).
Пример 1
2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) 1,2 г (7,4 ммоля) 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 10 мл (74 ммоля) оксихлорида фосфора и нагревали до 120oC в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок сушили и хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Выход: 331 мг (22%) 2,4-дихлорхиназолина в виде белых кристаллов; МС: me/e = 198,200 (M+).
б) К раствору, содержащему 360 мг (1,80 ммоля) 2,4-дихлорхиназолина в 5 мл диметилсульфоксида, добавляли 281 мг (2,7 ммоля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 80oC в течение 4 ч и затем сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали и сушили. Коричневые кристаллы суспендировали в 20 мл н-бутанола и суспензию выдерживали при 90oC в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 140 мг (31%) этил-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в виде белых кристаллов; МС: me/e = 248 (M+).
в) 150 мг (0,6 ммоля) этил-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в 5 мл диметилформамида выдерживали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Таким путем получали 66 мг (54%) 2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 202 (M+).
Пример 2
7-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 5,0 г (0,03 моля) 2-амино-3-хлорбензойной кислоты и 3,5 г (0,06 моля) мочевины, нагревали до 140oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 24 ч. Полученную коричневую массу перемешивали с 50 мл воды и 50 мл этилацетата, получая при этом осадок. Его отфильтровывали, сушили под вакуумом и получали кристаллы бежевого цвета, которые перекристаллизовывали из метанола. Выход: 3,5 г (63%) 8-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде белых кристаллов; tпл 224-225oC.
7-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 5,0 г (0,03 моля) 2-амино-3-хлорбензойной кислоты и 3,5 г (0,06 моля) мочевины, нагревали до 140oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 24 ч. Полученную коричневую массу перемешивали с 50 мл воды и 50 мл этилацетата, получая при этом осадок. Его отфильтровывали, сушили под вакуумом и получали кристаллы бежевого цвета, которые перекристаллизовывали из метанола. Выход: 3,5 г (63%) 8-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде белых кристаллов; tпл 224-225oC.
б) 3,6 г (0,018 моля) 8-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 16,8 мл (0,18 моля) оксихлорида фосфора и кипятили с обратным холодильником в течение 17 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок экстрагировали дихлорметаном, хроматографировали на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента и перекристаллизовывали из диизопропилового эфира. Выход: 2,26 г (53%) 2,4,8-трихлорхиназолина в виде желтых кристаллов; tпл 155-156oC.
в) К раствору, содержащему 2,26 г (0,009 моля) 2,4,8-трихлорхиназолина в 95 мл диметилсульфоксида, добавляли 1,5 г (0,014 моля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Желтый осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из метанола. Выход: 1,56 г (54%) этил-2,8-дихлорхиназолин-4-илкарбазата в виде белых кристаллов; tпл 213-215oC.
г) Раствор, содержащий 1,56 г (0,0052 моля) этил-2,8-дихлорхиназолин-4-илкарбазата в 47 мл диметилсульфоксида, нагревали до 95oC в течение 6 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Белый осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 0,86 г (59%) этил-8-хлор-2-гидроксихиназолин-4-илкарбазата в виде белых кристаллов; tпл 348-350oC.
д) 1,27 г (0,0045 моля) этил-8-хлор-2-гидроксихиназолин-4-илкарбазата в 75 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, сушили под вакуумом и перекристаллизовывали из метанола/тетрагидрофурана. Выход: 0,66 г (62%) 7-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде желтоватых кристаллов; tпл 348-350oC.
Пример 3
8-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 18 г (0,105 моля) 2-амино-4-хлорбензойной кислоты и 12 г (0,20 моля) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 12,2 г (59%) 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде светло-коричневых кристаллов; МС: me/e = 196 (M+).
8-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 18 г (0,105 моля) 2-амино-4-хлорбензойной кислоты и 12 г (0,20 моля) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 12,2 г (59%) 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде светло-коричневых кристаллов; МС: me/e = 196 (M+).
б) 10,5 г (0,053 моля) 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 35 мл (0,48 моля) оксихлорида фосфора и нагревали до 120oC в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали под вакуумом, сушили и хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Таким путем получали 7,2 г (58%) 2,4,7-трихлорхиназолина в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 232,234 (M+).
в) К раствору, содержащему 0,95 г (4,07 ммоля) 2,4,7-трихлорхиназолина в 40 мл диметилсульфоксида, добавляли 0,845 г (8,13 ммоля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали и сушили. Коричневые кристаллы суспендировали в 20 мл н-бутанола и суспензию нагревали до 90oC в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 0,45 г (39%) этил-7-хлор-2-гидрокси-4- хиназолинкарбазата в виде белых кристаллов; МС: me/e = 282 (M+).
г) 0,45 г (1,59 ммоля) этил-7-хлор-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в 10 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Выход: 0,18 г (48%) 8-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 236 (M+).
Пример 4
9-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 2,0 г (11,6 ммоля) 2-амино-5-хлорбензойной кислоты и 3,48 г (58 ммолей) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и выдерживали дополнительно при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 1,48 г (65%) 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде белых кристаллов.
9-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 2,0 г (11,6 ммоля) 2-амино-5-хлорбензойной кислоты и 3,48 г (58 ммолей) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и выдерживали дополнительно при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 1,48 г (65%) 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде белых кристаллов.
б) 1,4 г (7,13 ммоля) 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 7 мл (96 ммолей) оксихлорида фосфора и нагревали до 120oC в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали, сушили и хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Выход: 1 г (60%) 2,4,6-трихлорхиназолина в виде белых кристаллов; МС: me/e = 232,234 (M+).
в) К раствору, содержащему 500 мг (2,1 ммоля) 2,4,6-трихлорхиназолина в 20 мл диметилсульфоксида, добавляли 334 мг (3,2 ммоля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали и сушили. Коричневые кристаллы суспендировали в 20 мл н-бутанола и суспензию нагревали до 90oC в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 285 мг (47%) этил-6-хлор-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 281 (M-H)+.
г) 0,16 г (0,68 ммоля) этил-6-хлор-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в 15 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Выход: 35 мг (26%) 9-хлор-2,3,5,6-тетрагидро- 1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 236 (M+).
Пример 5
10-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 2,0 г (11 ммолей) 2-амино-6-хлорбензойной кислоты и 1,4 г (23 ммоля) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и выдерживали дополнительно при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 1,2 г (53%) 5-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 196 (M+);
б) 0,5 г (2,54 ммоля) 5-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 7 мл (96 ммолей) оксихлорида фосфора и нагревали до 120oC в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали, сушили и хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Выход: 260 мг (44%) 2,4,5-трихлорхиназолина в виде белых кристаллов; МС: me/e = 232,234 (M+).
10-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 2,0 г (11 ммолей) 2-амино-6-хлорбензойной кислоты и 1,4 г (23 ммоля) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и выдерживали дополнительно при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 1,2 г (53%) 5-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 196 (M+);
б) 0,5 г (2,54 ммоля) 5-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 7 мл (96 ммолей) оксихлорида фосфора и нагревали до 120oC в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали, сушили и хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Выход: 260 мг (44%) 2,4,5-трихлорхиназолина в виде белых кристаллов; МС: me/e = 232,234 (M+).
в) К раствору, содержащему 200 мг (0,85 ммоля) 2,4,5-трихлорхиназолина в 5 мл диметилсульфоксида, добавляли 134 мг (1,28 ммоля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали и сушили. Коричневые кристаллы суспендировали в 20 мл н-бутанола и суспензию нагревали до 90oC в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 80 мг (37%) этил-5-хлор-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в виде белых кристаллов; МС: me/e = 282 (M+).
г) 80 мг (0,28 ммоля) этил-5-хлор-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в 5 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Выход: 38 мг (57%) 10-хлор-2,3,5,6-тетрагидро- 1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 236 (M+).
Пример 6
8-Фтор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 0,2 г (1,3 ммоля) 2-амино-4-фторбензойной кислоты и 1,16 г (20 ммолей) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 167 мг (70%) 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 180 (M+).
8-Фтор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 0,2 г (1,3 ммоля) 2-амино-4-фторбензойной кислоты и 1,16 г (20 ммолей) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 167 мг (70%) 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 180 (M+).
б) 164 мг (0,9 ммоля) 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 3,5 мл (48 ммолей) оксихлорида фосфора и нагревали до 120oC в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали под вакуумом, сушили и хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Выход: 130 мг (67%) 2,4-дихлор-7-фторхиназолина в виде кристаллов оранжевого цвета; МС: me/e = 216,218 (M+).
в) К раствору, содержащему 780 мг (3,6 ммоля) 2,4-дихлор-7- фторхиназолина в 10 мл диметилсульфоксида, добавляли 562 мг (5,4 ммоля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали и сушили. Коричневые кристаллы суспендировали в 20 мл н-бутанола и суспензию нагревали до 90oC в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 0,58 г (61%) этил-7-фтор-2-гидрокси-4- хиназолинкарбазата в виде кристаллов светло-оранжевого цвета; МС: me/e = 266 (M+).
г) 30 г (0,11 ммоля) этил-7-фтор-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в 2 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Выход: 10 мг (41%) 8-фтор-2,3,5,6-тетрагидро- 1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 220 (M+).
Пример 7
9-фтор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 7,2 г (0,046 моля) 2-амино-5-фторбензойной кислоты и 16,7 г (0,28 моля) мочевины, нагревали до 180oC в течение 3 ч. Полученную коричневую массу растирали в ступке, суспендировали в течение ночи в воде, отфильтровывали, промывали водой и затем ацетоном и сушили под вакуумом. Выход: 5,1 г (61%) 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде коричневатых кристаллов; tпл 335-340oC (разл.).
9-фтор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 7,2 г (0,046 моля) 2-амино-5-фторбензойной кислоты и 16,7 г (0,28 моля) мочевины, нагревали до 180oC в течение 3 ч. Полученную коричневую массу растирали в ступке, суспендировали в течение ночи в воде, отфильтровывали, промывали водой и затем ацетоном и сушили под вакуумом. Выход: 5,1 г (61%) 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде коричневатых кристаллов; tпл 335-340oC (разл.).
б) 5,1 г (0,028 моля) 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 39 мл (0,425 моля) оксихлорида фосфора и нагревали до 105oC в течение 18 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок экстрагировали дихлорметаном и хроматографировали на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента. Выход: 5,0 г (81%) 2,4-дихлор-6-фторхиназолина в виде белых кристаллов; tпл 133-136oC.
в) К раствору, содержащему 5,5 г (0,025 моля) 2,4-дихлор-6-фторхиназолина в 220 мл диметилсульфоксида, добавляли 3,43 г (0,033 моля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, сушили и суспендировали в 200 мл ацетона. Кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 3,7 г (55%) этил-6-фтор-2-гидроксихиназолин-4-илкарбазата в виде белых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 266 (C11H11FN4O3 +, 10), 220(41), 180(90), 137(100), 109(83), 82(47).
г) 3,7 г (0,014 моля) этил-6-фтор-2-гидроксихиназолин-4-илкарбазата в 75 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили под вакуумом. Выход: 1,7 г (56%) 9-фтор-2,3,5,6-тетрагидро- 1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде желтоватых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e = 220 (% от основного пика) = 220 (C9H5FN4O2 +, 100), 163(23), 136(26), 135(18), 121(23), 108(21), 43(23).
Пример 8
8-бром-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
63,8 мг (0,92 ммоля) нитрита натрия добавляли при 0oC к суспензии, содержащей 210 мг (0,83 ммоля) гидрохлорида 8-амино-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в 5 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты. Смесь перемешивали при 0oC в течение 1 ч и затем по каплям добавляли 132 мг (0,99 ммоля) бромида меди (I) в 2 мл воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Выход: 57 мг (24%) 8-бром-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде желтоватых кристаллов; МС: me/e = 280,282 (M+).
8-бром-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
63,8 мг (0,92 ммоля) нитрита натрия добавляли при 0oC к суспензии, содержащей 210 мг (0,83 ммоля) гидрохлорида 8-амино-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в 5 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты. Смесь перемешивали при 0oC в течение 1 ч и затем по каплям добавляли 132 мг (0,99 ммоля) бромида меди (I) в 2 мл воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Выход: 57 мг (24%) 8-бром-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде желтоватых кристаллов; МС: me/e = 280,282 (M+).
Пример 9
8-иод-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
63,8 мг (0,92 ммоля) нитрита натрия добавляли при 0oC к суспензии, содержащей 210 мг (0,83 ммоля) гидрохлорида 8-амино-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в 10 мл уксусной кислоты и 10 мл серной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 0oC в течение 1 ч. Далее по каплям добавляли 2,49 г (16,6 ммоля) йодида натрия в 10 мл воды и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Осадок отфильтровывали, коричневые кристаллы суспендировали в 10 мл 5%-ного раствора тиосульфата натрия, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 145 мг (53%) 8-йод-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде коричневатых кристаллов; МС: me/e = 328 (M+).
8-иод-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
63,8 мг (0,92 ммоля) нитрита натрия добавляли при 0oC к суспензии, содержащей 210 мг (0,83 ммоля) гидрохлорида 8-амино-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в 10 мл уксусной кислоты и 10 мл серной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 0oC в течение 1 ч. Далее по каплям добавляли 2,49 г (16,6 ммоля) йодида натрия в 10 мл воды и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Осадок отфильтровывали, коричневые кристаллы суспендировали в 10 мл 5%-ного раствора тиосульфата натрия, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 145 мг (53%) 8-йод-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде коричневатых кристаллов; МС: me/e = 328 (M+).
Пример 10
8-хлор-9-фтор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 8,9 г (0,047 моля) 2-амино-4-хлор-5-фторбензойной кислоты (R.Krishan, S.A. Lang Jr., M.M.Siegel, J. Het. Chem. 1986, 23, 1801) и 17 г (0,28 моля) мочевины, нагревали до 180oC в течение 3 ч. Полученную коричневую массу растирали в ступке, суспендировали в течение ночи в воде, отфильтровывали, последовательно промывали водой и ацетоном и сушили под вакуумом. Выход: 7,9 г (78%) 7-хлор-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде коричневатых кристаллов; tпл 320-345oC (разл.). МС: me/e = (% от основного пика) = 214 (C8H4ClFN2O2 +, 76), 171(100), 144(52), 143(30), 116(16), 108(17), 81(35).
8-хлор-9-фтор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 8,9 г (0,047 моля) 2-амино-4-хлор-5-фторбензойной кислоты (R.Krishan, S.A. Lang Jr., M.M.Siegel, J. Het. Chem. 1986, 23, 1801) и 17 г (0,28 моля) мочевины, нагревали до 180oC в течение 3 ч. Полученную коричневую массу растирали в ступке, суспендировали в течение ночи в воде, отфильтровывали, последовательно промывали водой и ацетоном и сушили под вакуумом. Выход: 7,9 г (78%) 7-хлор-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде коричневатых кристаллов; tпл 320-345oC (разл.). МС: me/e = (% от основного пика) = 214 (C8H4ClFN2O2 +, 76), 171(100), 144(52), 143(30), 116(16), 108(17), 81(35).
б) 1,5 г (0,0070 моля) 7-хлор-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин- 2,4-диона суспендировали в 9,6 мл (0,10 моля) оксихлорида фосфора и нагревали до 105oC в течение 84 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок экстрагировали дихлорметаном и хроматографировали на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента. Выход: 1,45 г (82%) 2,4,7-трихлор-6-фторхиназолина в виде желтоватых кристаллов; tпл 90-92oC.
в) К раствору, содержащему 4,0 г (0,016 моля) 2,4,7-трихлор-6- фторхиназолина в 160 мл диметилсульфоксида, добавляли 2,16 г (0,021 моля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали этанолом и сушили под вакуумом. Выход: 1,6 г (34%) этил-7-хлор-6-фтор-2-гидроксихиназолин-4-илкарбазата в виде желтых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 300 (C11H10ClFN4O3 +, 18), 254(100), 227(14), 197(20), 170(27), 45(22), 31(50), 29(50).
г) 1,6 г (0,0053 моля) этил-7-хлор-6-фтор-2-гидроксихиназолин- 4-илкарбазата в 30 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили под вакуумом. Выход: 0,45 г (33%) 8-хлор-9-фтор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин- 3,5-диона в виде желтоватых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 254 (C9H4ClFN4O2 +, 100), 197(12), 170(16), 155(11), 142(8), 58(6).
Пример 11
8,9-дихлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 0,3 г (1,5 ммоля) 2-амино-4,5-дихлорбензойной кислоты и 875 мг (15 ммолей) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 230 мг (68%) 5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин- 2,4-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 230,232 (M+).
8,9-дихлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 0,3 г (1,5 ммоля) 2-амино-4,5-дихлорбензойной кислоты и 875 мг (15 ммолей) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 230 мг (68%) 5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин- 2,4-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 230,232 (M+).
б) 200 мг (0,9 ммоля) 5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 3,5 мл (48 ммолей) оксихлорида фосфора и нагревали до 120oC в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали под вакуумом, сушили и хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Выход: 110 мг (47%) 2,4,6,7-тетрахлорхиназолина в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 268 (M+).
в) К раствору, содержащему 100 мг (0,4 ммоля) 2,4,6,7-тетрахлорхиназолина в 2 мл диметилсульфоксида, добавляли 53 мг (0,6 ммоля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали и сушили. Коричневые кристаллы суспендировали в 20 мл н-бутанола и суспензию нагревали до 90oC в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 55 мг (47%) этил-6,7-дихлор-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в виде белых кристаллов; МС: me/e = 316 (M+).
г) 50 мг (0,11 ммоля) этил-6,7-дихлор-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в 2 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Выход: 20 мг (46%) 8,9-дихлор-2,3,5,6-тетрагидро- 1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 270 (M+).
Пример 12
8,10-дихлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 2 г (10 ммолей) 2-амино-4,6-дихлорбензойной кислоты и 1,6 г (30 ммолей) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 880 мг (40%) 5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин- 2,4-диона в виде бежевых кристаллов; МС: me/e = 230,232 (M+).
8,10-дихлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 2 г (10 ммолей) 2-амино-4,6-дихлорбензойной кислоты и 1,6 г (30 ммолей) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 880 мг (40%) 5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин- 2,4-диона в виде бежевых кристаллов; МС: me/e = 230,232 (M+).
б) 0,5 г (2 ммоля) 5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 3,5 мл (48 ммолей) оксихлорида фосфора и нагревали до 120oC в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок сушили и хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Выход: 276 мг (43%) 2,4,5,7-тетрахлорхиназолина в виде белых кристаллов; МС: me/e = 268 (M+).
в) К раствору, содержащему 200 мг (0,75 ммоля) 2,4,5,7-тетрахлорхиназолина в 5 мл диметилсульфоксида, добавляли 116 мг (1,1 ммоля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали и сушили. Коричневые кристаллы суспендировали в 20 мл н-бутанола и суспензию нагревали до 90oC в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 90 мг (38%) этил-5,7-дихлор-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в виде белых кристаллов; МС: me/e = 316 (M+).
г) 90 мг (0,28 ммоля) этил-5,7-дихлор-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в 2 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Выход: 15 мг (20%) 8,10-дихлор-2,3,5,6-тетрагидро- 1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 270,272 (M+)
Пример 13
7,8-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 5,96 г (0,036 моля) 2-амино-3,4-диметилбензойной кислоты и 4,33 г (0,072 ммоля) мочевины, нагревали до 140oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу перемешивали с 100 мл воды и 100 мл этилацетата, получая при этом осадок. Осадок отфильтровывали, сушили под вакуумом, получая при
этом светло-коричневатые кристаллы, которые перекристаллизовывали из диметилформамида/метанола. Выход: 4,26 г (62%) 7,8-диметил-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде бежевых кристаллов; tпл 305-307oC.
Пример 13
7,8-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 5,96 г (0,036 моля) 2-амино-3,4-диметилбензойной кислоты и 4,33 г (0,072 ммоля) мочевины, нагревали до 140oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу перемешивали с 100 мл воды и 100 мл этилацетата, получая при этом осадок. Осадок отфильтровывали, сушили под вакуумом, получая при
этом светло-коричневатые кристаллы, которые перекристаллизовывали из диметилформамида/метанола. Выход: 4,26 г (62%) 7,8-диметил-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде бежевых кристаллов; tпл 305-307oC.
б) 7,96 г (0,042 моля) 7,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 40 мл (0,43 моля) оксихлорида фосфора и выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок экстрагировали этилацетатом, хроматографировали на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента и перекристаллизовывали из этилацетата/н-гексана. Выход: 5,9 г (62%) 2,4-дихлор-7,8-диметилхиназолина в виде белых кристаллов; tпл 145-146oC.
в) К раствору, содержащему 5,83 г (0,025 моля) 2,4-дихлор-7,8-диметилхиназолина в 140 мл диметилсульфоксида, добавляли 5,40 г (0,051 моля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 5 ч и затем сливали на ледяную воду. Желтый осадок отфильтровывали. Раствор концентрировали и остаток перемешивали в ацетонитриле при комнатной температуре в течение ночи, отделяя при этом белые кристаллы. Кристаллы отфильтровывали под вакуумом и сушили под вакуумом. Выход: 3,21 г (45%) этил-2-гидрокси-7,8-диметилхиназолин-4-илкарбазата в виде белых кристаллов; tпл 370-372oC.
г) 3,88 г (0,012 моля) этил-2-гидрокси-7,8-диметилхиназолин-4- илкарбазата в 220 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом. При этом получали белые кристаллы, которые перекристаллизовывали из диметилформамида. Выход: 1,62 г (50%) 7,8-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин- 3,5-диона в виде желтоватых кристаллов; tпл 380-382oC.
Пример 14
8,9-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 7,0 г (0,042 моля) 2-амино-4,5-диметилбензойной кислоты и 5,07 г (0,084 моля) мочевины, нагревали до 140oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу перемешивали с 50 мл воды и 50 мл этилацетата, получая при этом осадок. Осадок отфильтровывали, сушили под вакуумом, получая при этом светло-коричневатые кристаллы, которые перекристаллизовывали из метанола/тетрагидрофурана. Выход: 4,5 г (56%) 6,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде бежевых кристаллов; tпл 327-329oC.
8,9-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 7,0 г (0,042 моля) 2-амино-4,5-диметилбензойной кислоты и 5,07 г (0,084 моля) мочевины, нагревали до 140oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу перемешивали с 50 мл воды и 50 мл этилацетата, получая при этом осадок. Осадок отфильтровывали, сушили под вакуумом, получая при этом светло-коричневатые кристаллы, которые перекристаллизовывали из метанола/тетрагидрофурана. Выход: 4,5 г (56%) 6,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде бежевых кристаллов; tпл 327-329oC.
б) 4,5 г (0,023 моля) 6,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 25 мл (0,27 моля) оксихлорида фосфора и выдерживали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок экстрагировали дихлорметаном, хроматографировали на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента и перекристаллизовывали из этилацетата/н-гексана. Выход: 2,48 г (46%) 2,4-дихлор-6,7-диметилхиназолина в виде белых кристаллов; tпл 140-142oC.
в) К раствору, содержащему 2,48 г (0,010 моля) 2,4-дихлор-6,7-диметилхиназолина в 60 мл диметилсульфоксида, добавляли 2,33 г (0,020 моля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 5 ч и затем сливали на ледяную воду. Желтый осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из диметилформамида/метанола. Выход: 1, 24 г (41%) этил-2-гидрокси-6,7- диметилхиназолин-4-илкарбазата в виде белых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 276 (C13H16N4O3 +, 16), 230(100), 203(20), 174(34), 146(43), 131(22), 31(31).
г) 1,0 г (0,0030 моля) этил-2-гидрокси-6,7-диметилхиназолин-4- илкарбазата в 57 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом. При этом получали белые кристаллы, которые перекристаллизовывали из диметилформамида/метанола. Выход: 0,43 г (52%) 8,9-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде желтоватых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 230 (C11H10N4O2 +, 100), 215(5), 186(3,5), 173(25), 146(32), 131(14), 116(13).
Пример 15
9,10-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 11,8 г (0,070 моля) 2-амино-5,6-диметилбензойной кислоты и 8,52 г (0,14 ммоля) мочевины, нагревали до 140oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу перемешивали с 50 мл воды и 50 мл этилацетата, получая при этом осадок. Осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 3,11 г (23%) 5,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин- 2,4-диона в виде коричневых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 190 (C10H10N2O2 +, 73), 147(100), 120(20), 118(24), 104(16), 91(19).
9,10-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 11,8 г (0,070 моля) 2-амино-5,6-диметилбензойной кислоты и 8,52 г (0,14 ммоля) мочевины, нагревали до 140oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу перемешивали с 50 мл воды и 50 мл этилацетата, получая при этом осадок. Осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 3,11 г (23%) 5,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин- 2,4-диона в виде коричневых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 190 (C10H10N2O2 +, 73), 147(100), 120(20), 118(24), 104(16), 91(19).
6) 3,69 г (0,019 моля) 5,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 17,7 мл (0,194 моля) оксихлорида фосфора и выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок экстрагировали дихлорметаном, хроматографировали на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента и перекристаллизовывали из этилацетата/н-гексана. Выход: 2,37 г (54%) 2,4-дихлор-5,6-диметилхиназолина в виде белых кристаллов; tпл 121-123oC.
в) К раствору, содержащему 2,37 г (0,010 моля) 2,4-дихлор-5,6- диметилхиназолина в 60 мл диметилсульфоксида, добавляли 2,2 г (0,020 моля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 5 ч и затем сливали на ледяную воду. Желтый осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 0,71 г (29%) этил-5,6-диметил-2- гидроксихиназолин-4-илкарбазата в виде желтоватых кристаллов; tпл 358-360oC.
г) 0,67 г (0,0020 моля) этил-5,6-диметил-2-гидроксихиназолин-4- илкарбазата в 38 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом. При этом получали белые кристаллы, которые перекристаллизовывали из метанола/диметилформамида. Выход: 0,41 г (74%) 9,10-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде желтоватых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 230 (C11H10N4O2 +, 100), 187(27), 172(42), 145(25).
Пример 16
7-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 4,7 г (0,028 моля) 2-амино-3-метоксибензойной кислоты и 3,37 г (0,056 моля) мочевины, нагревали до 140oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу перемешивали с 100 мл воды и 100 мл этилацетата, получая при этом осадок. Осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 3,28 г (61%) 8-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин- 2,4-диона в виде бежевых кристаллов; tпл 266-268oC.
7-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 4,7 г (0,028 моля) 2-амино-3-метоксибензойной кислоты и 3,37 г (0,056 моля) мочевины, нагревали до 140oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу перемешивали с 100 мл воды и 100 мл этилацетата, получая при этом осадок. Осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 3,28 г (61%) 8-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин- 2,4-диона в виде бежевых кристаллов; tпл 266-268oC.
б) 3,28 г (0,017 моля) 8-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 15,6 мл (0,17 моля) оксихлорида фосфора и выдерживали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок экстрагировали дихлорметаном, хроматографировали на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента и перекристаллизовывали из диизопропилового эфира. Выход: 2,38 г (61%) 2,4-дихлор-8-метоксихиназолина в виде белых кристаллов; tпл 161-162oC.
в) К раствору, содержащему 2,38 г (0,010 моля) 2,4-дихлор-8-метоксихиназолина в 60 мл диметилсульфоксида, добавляли 1,59 г (0,015 моля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 3 ч и затем сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали. Желтый раствор концентрировали и остаток перемешивали в смеси 1:4 ацетонитрил/этанол при комнатной температуре в течение ночи, отделяя при этом белый осадок. Осадок отфильтровывали под вакуумом, сушили под вакуумом и перекристаллизовывали из метанола/простого эфира. Выход: 1,06 г (61%) этил-2-гидрокси-8-метоксихиназолин-4-илкарбазата в виде белых кристаллов; tпл 314-316oC.
г) 1,02 г (0,0036 моля) этил-2-гидрокси-8-метоксихиназолин-4- илкарбазата в 65 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом. При этом получали белые кристаллы, которые перекристаллизовывали из метанола. Выход: 0,52 г (61%) 7-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде желтоватых кристаллов; tпл 308-310oC.
Пример 17
8-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Раствор, содержащий 1,0 г (0,015 моля) цианата натрия в 10 мл воды, добавляли по каплям при 70oC в течение 10 минут к суспензии, содержащей 1,7 г (0,010 моля) 2-амино-4-метоксибензойной кислоты в 17 мл уксусной кислоты. После перемешивания дополнительно в течение 10 минут полученную белую суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем фильтровали под вакуумом. Полученные кристаллы кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут в 15 мл 37%-ной водной соляной кислоты, охлаждали, разбавляли 75 мл воды, фильтровали под вакуумом, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход: 0,73 г (37%) 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин- 2,4-диона в виде белых кристаллов; tпл 320-323oC.
8-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Раствор, содержащий 1,0 г (0,015 моля) цианата натрия в 10 мл воды, добавляли по каплям при 70oC в течение 10 минут к суспензии, содержащей 1,7 г (0,010 моля) 2-амино-4-метоксибензойной кислоты в 17 мл уксусной кислоты. После перемешивания дополнительно в течение 10 минут полученную белую суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем фильтровали под вакуумом. Полученные кристаллы кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут в 15 мл 37%-ной водной соляной кислоты, охлаждали, разбавляли 75 мл воды, фильтровали под вакуумом, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход: 0,73 г (37%) 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин- 2,4-диона в виде белых кристаллов; tпл 320-323oC.
б) 10 г (0,052 моля) 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 72 мл (0,78 моля) оксихлорида фосфора и нагревали до 105oC в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, обрабатывали толуолом, осторожно сливали на ледяную воду и фильтровали через дикалит (Dicalite). Водную фазу экстрагировали этилацетатом, органические фазы объединяли и концентрировали и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента. Выход: 10,8 г (91%) 2,4-дихлор-7-метоксихиназолина в виде белых кристаллов; tпл 123-124oC.
в) К раствору, содержащему 4,0 г (0,0175 моля) 2,4-дихлор-7-метоксихиназолина в 160 мл диметилсульфоксида, добавляли 2,72 г (0,026 моля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, раствор концентрировали и остаток суспендировали в метаноле. Суспензию фильтровали под вакуумом, промывали небольшим количеством метанола и сушили под вакуумом. Выход: 1,65 г (34%) этил-2-гидрокси-7-метоксихиназолин-4- илкарбазата в виде белесых кристаллов; tпл 330-332oC.
г) 1,65 г (0,0059 моля) этил-2-гидрокси-7-метоксихиназолин-4- илкарбазата в 30 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. При этом получали белые кристаллы, которые перекристаллизовывали из метанола. Выход: 0,58 г (42%) 8-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; tпл 344-346oC.
Пример 18
9-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) 12,5 г (0,075 моля) 2-амино-5-метоксибензойной кислоты растворяли в 60 мл 2Н соляной кислоты, при этом через 10 с образовывалась масса, которую нельзя было перемешать; она превращалась в суспензию после разбавления 120 мл воды. Далее в течение 10 минут при комнатной температуре добавляли по каплям раствор, содержащий 6,8 г (0,105 моля) цианата натрия в 70 мл воды. После дополнительного перемешивания в течение 16 ч полученную суспензию фильтровали под вакуумом, последовательно промывали водой и простым эфиром и сушили под вакуумом. Полученные кристаллы кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч в 75 мл 37%-ной водной соляной кислоты, охлаждали, разбавляли 300 мл воды, фильтровали под вакуумом, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход: 8,6 г (60%) 5-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде бежевых кристаллов; tпл 330-340oC.
9-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) 12,5 г (0,075 моля) 2-амино-5-метоксибензойной кислоты растворяли в 60 мл 2Н соляной кислоты, при этом через 10 с образовывалась масса, которую нельзя было перемешать; она превращалась в суспензию после разбавления 120 мл воды. Далее в течение 10 минут при комнатной температуре добавляли по каплям раствор, содержащий 6,8 г (0,105 моля) цианата натрия в 70 мл воды. После дополнительного перемешивания в течение 16 ч полученную суспензию фильтровали под вакуумом, последовательно промывали водой и простым эфиром и сушили под вакуумом. Полученные кристаллы кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч в 75 мл 37%-ной водной соляной кислоты, охлаждали, разбавляли 300 мл воды, фильтровали под вакуумом, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход: 8,6 г (60%) 5-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде бежевых кристаллов; tпл 330-340oC.
б) 7,3 г (0,038 моля) 5-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 52 мл (0,57 моля) оксихлорида фосфора и нагревали до 105oC в течение 18 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, обрабатывали толуолом, осторожно сливали на ледяную воду и фильтровали через дикалит. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, органические фазы объединяли, концентрировали и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента. Выход: 8,0 г (92%) 2,4-дихлор-6-метоксихиназолина в виде желтоватых кристаллов; tпл 175-177oC.
в) К раствору, содержащему 8,0 г (0,035 моля) 2,4-дихлор-6-метоксихиназолина в 320 мл диметилсульфоксида, добавляли 4,8 г (0,046 моля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали под вакуумом, промывали водой и суспендировали в 50 мл метанола. Суспензию фильтровали под вакуумом, промывали небольшим количеством метанола и сушили под вакуумом. Выход: 3,0 г (31%) этил-2-гидрокси-6-метоксихиназолин-4-илкарбазата в виде белых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 278 (C12H14N4O4 +, 7,5), 232(100), 217(19), 205(7,5), 191 (9), 176(30), 148(22), 133(26), 45(25), 31(43), 29(38).
г) 3,0 г (0,011 моля) этил-2-гидрокси-6-метоксихиназолин-4-илкарбазата в 70 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. При этом получали белые кристаллы, которые перекристаллизовывали из метанола/ацетона. Выход: 1,16 г (46%) 9-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде бежевых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 232 (C10H8N4O3 +, 100), 217(26), 190 (6,5), 176(36), 161(14), 148(42), 133(64).
Пример 19
10-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Раствор, содержащий 16,6 г (0,255 моля) цианата натрия в 170 мл воды, добавляли по каплям при комнатной температуре в течение 40 минут к раствору, содержащему 14,2 г (0,085 моля) 2-амино-6-метоксибензойной кислоты в 150 мл 2Н соляной кислоты. Через 2 ч по каплям добавляли дополнительно 100 мл 2Н соляной кислоты, а затем 8,3 г (0,13 моля) цианата натрия в 85 мл воды После дополнительного перемешивания в течение 67 ч полученную белую суспензию фильтровали под вакуумом, последовательно промывали водой и этилацетатом и сушили под вакуумом. Полученные кристаллы кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут в 80 мл 37%-ной водной соляной кислоты, охлаждали, разбавляли 500 мл воды, фильтровали под вакуумом, промывали водой и затем ацетоном, и сушили под вакуумом. Выход: 8,35 г (51%) 5-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде белых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 192 (C9H8N2O3 +, 74), 174(11), 163 (100), 149(27), 146(36), 122(48), 119(57), 107(65).
10-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Раствор, содержащий 16,6 г (0,255 моля) цианата натрия в 170 мл воды, добавляли по каплям при комнатной температуре в течение 40 минут к раствору, содержащему 14,2 г (0,085 моля) 2-амино-6-метоксибензойной кислоты в 150 мл 2Н соляной кислоты. Через 2 ч по каплям добавляли дополнительно 100 мл 2Н соляной кислоты, а затем 8,3 г (0,13 моля) цианата натрия в 85 мл воды После дополнительного перемешивания в течение 67 ч полученную белую суспензию фильтровали под вакуумом, последовательно промывали водой и этилацетатом и сушили под вакуумом. Полученные кристаллы кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут в 80 мл 37%-ной водной соляной кислоты, охлаждали, разбавляли 500 мл воды, фильтровали под вакуумом, промывали водой и затем ацетоном, и сушили под вакуумом. Выход: 8,35 г (51%) 5-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде белых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 192 (C9H8N2O3 +, 74), 174(11), 163 (100), 149(27), 146(36), 122(48), 119(57), 107(65).
б) 9,7 г (0,50 моля) 5-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 70 мл (0,76 моля) оксихлорида фосфора и нагревали до 105oC в течение 20 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, обрабатывали толуолом, осторожно сливали на ледяную воду и фильтровали через дикалит. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, органические фазы объединяли и концентрировали и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента. Выход: 8,9 г (77%) 2,4-дихлор-5-метоксихиназолина в виде белых кристаллов; tпл 169-170oC.
в) К раствору, содержащему 5,0 г (0,22 моля) 2,4-дихлор-5-метоксихиназолина в 200 мл диметилсульфоксида, добавляли 3,0 г (0,29 моля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, раствор концентрировали и остаток суспендировали в смеси ацетонитрил/этанол 7:3. Остаток отфильтровывали под вакуумом и осадок на фильтре перекристаллизовывали из горячего метанола. Выход: 2,0 г (33%) этил-2-гидрокси-5-метоксихиназолин-4-илкарбазата в виде желтоватых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 278 (C12H14N4O4 +, 13), 232(100), 203(29), 190(45), 175(26), 161 (40), 145(19), 118(34), 45(40), 31(84).
г) 2,4 г (0,0086 моля) этил-2-гидрокси-5-метоксихиназолин-4-илкарбазата в 50 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. При этом получали белые кристаллы, которые перекристаллизовывали из диметилформамида. Выход: 0,32 г (16%) 10-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 232 (C10H8N4O3 +, 100), 203(34), 161 (43), 145(23), 118(29).
Пример 20
7-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 10,7 г (0,059 моля) 2-амино-3-нитробензойной кислоты и 21,6 г (0,35 моля) мочевины, нагревали до 180oC в течение 5 ч. Полученную коричневую массу растирали в ступке, суспендировали в воде в течение ночи, отфильтровывали, последовательно промывали водой и ацетоном и сушили под вакуумом. Выход: 7,70 г (63%) 8-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде коричневатых кристаллов; tпл 272-276oC (разл.).
7-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 10,7 г (0,059 моля) 2-амино-3-нитробензойной кислоты и 21,6 г (0,35 моля) мочевины, нагревали до 180oC в течение 5 ч. Полученную коричневую массу растирали в ступке, суспендировали в воде в течение ночи, отфильтровывали, последовательно промывали водой и ацетоном и сушили под вакуумом. Выход: 7,70 г (63%) 8-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде коричневатых кристаллов; tпл 272-276oC (разл.).
б) 7,70 г (0,037 моля) 8-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 51 мл (0,56 моля) оксихлорида фосфора и нагревали до 105oC в течение 40 ч. Суспензии давали охладиться до комнатной температуры, обрабатывали 250 мл толуола, отфильтровывали под вакуумом и осторожно сливали в 0,5 л воды. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, органические фазы объединяли и концентрировали и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента. Выход: 4,50 г (50%) 2,4-дихлор-8-нитрохиназолина в виде желтых кристаллов; tпл 155-157oC.
в) К раствору, содержащему 4,40 г (0,018 моля) 2,4-дихлор-8-нитрохиназолина в 160 мл диметилсульфоксида, добавляли 2,44 г (0,023 моля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали и сушили. Раствор полностью концентрировали; остаток растворяли в метаноле, осадок отфильтровывали под вакуумом и объединяли с первым осадком. Выход: 1,54 г (29%) этил-2-гидрокси-8-нитрохиназолин-4-илкарбазата в виде кристаллов оранжевого цвета; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 293 (C11H11N5O5 +, 25), 221 (18), 220(17), 174(30), 146(19), 29(100).
г) 2,20 г (0,0075 моля) этил-2-гидрокси-8-нитрохиназолин-4-илкарбазата в 50 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, суспендировали в течение ночи в метаноле, отфильтровывали под вакуумом и сушили под вакуумом. При этом получали белые кристаллы, которые перекристаллизовывали из метанола. Выход: 1,1 г (59%) 7-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде желтых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 247 (C9H5N5O4 +, 100), 207(9), 174 (9), 144(12), 130(14), 117(19), 90(14).
Пример 21
8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 5 г (0,027 моля) 2-амино-4-нитробензойной кислоты и 16,5 г (0,27 моля) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 4,8 г (80%) 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде белого твердого вещества; МС: me/e = 207 (M+).
8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 5 г (0,027 моля) 2-амино-4-нитробензойной кислоты и 16,5 г (0,27 моля) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 4,8 г (80%) 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде белого твердого вещества; МС: me/e = 207 (M+).
б) 18,6 мл (0,204 моля) оксихлорида фосфора добавляли к раствору, содержащему 3,5 г (0,017 моля) 7-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-2,4-диона и 6,5 мл (0,051 моля) коллидина в 60 мл ацетонитрила, и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток распределяли между 300 мл воды и 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 200 мл насыщенного раствора NaHCO3 и дважды 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия и в завершение сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования остаток хроматографировали на флорисиле, используя метиленхлорид в качестве элюента. Выход: 2,46 г (60%) 2,4-дихлор-7-нитрохиназолина в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 243,245 (M+).
в) К раствору, содержащему 2,45 г (0,01 моля) 2,4-дихлор-7-нитрохиназолина в 100 мл диметилсульфоксида, добавляли 1,574 г (0,015 моля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали и сушили. Коричневые кристаллы суспендировали в 20 мл н-бутанола и суспензию нагревали до 90oC в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 1,77 г (60%) этил-7-нитро-2-гидрокси-4- хиназолинкарбазата в виде желтых кристаллов.
г) 1,7 г (5,4 ммоля) этил-7-нитро-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в 20 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Выход: 1,15 г (77%) 8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро- 1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде желтых кристаллов: МС: me/e = 247 (M+).
Пример 22
9-нитро- 2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 2,0 г (10 ммолей) 2-амино-5-нитробензойной кислоты и 6,6 г (110 ммолей) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 2 г (78%) 5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде светло-коричневых кристаллов; МС: me/e = 207 (M+).
9-нитро- 2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 2,0 г (10 ммолей) 2-амино-5-нитробензойной кислоты и 6,6 г (110 ммолей) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 2 г (78%) 5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде светло-коричневых кристаллов; МС: me/e = 207 (M+).
б) 1 г (5 ммолей) 5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 7 мл (96 ммолей) оксихлорида фосфора и нагревали до 120oC в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали, сушили и хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Выход: 754 мг (63%) 2,4-дихлор-6-нитрохиназолина в виде белых кристаллов; МС: me/e = 243,245 (M+).
в) К раствору, содержащему 750 мг (3,1 ммоля) 2,4-дихлор-6- нитрохиназолина в 15 мл диметилсульфоксида, добавляли 480 мг (4,6 ммоля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали и сушили. Коричневые кристаллы суспендировали в 20 мл н-бутанола и суспензию нагревали до 90oC в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 640 мг (71%) этил-2-гидрокси-7-нитро-4- хиназолинкарбазата в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 293 (M+).
г) 620 мг (2,1 ммоля) этил-2-гидрокси-7-нитро-4-хиназолинкарбазата в 15 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Выход: 460 мг (88%) 9-нитро-2,3,5,6-тетрагидро- 1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 247 (M+).
Пример 23
8-трифторметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 1,0 г (0,005 моля) 2-амино-4-трифторметилбензойной кислоты и 2,64 г (0,044 моля) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 0,7 г (62,5%) 7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-1,4-диона в виде светлых коричневатых кристаллов; МС: me/e = 230 (M+).
8-трифторметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 1,0 г (0,005 моля) 2-амино-4-трифторметилбензойной кислоты и 2,64 г (0,044 моля) мочевины, нагревали до 160oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 0,7 г (62,5%) 7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-1,4-диона в виде светлых коричневатых кристаллов; МС: me/e = 230 (M+).
б) 200 мг (0,87 ммоля) 7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин- 1,4-диона суспендировали в 3,5 мл (48 ммолей) оксихлорида фосфора и нагревали до 120oC в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали под вакуумом, сушили и хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Выход: 142 мг (58%) 2,4-дихлор-7-трифторметилхиназолина в виде кристаллов розового цвета; МС: me/e = 266,286 (M+).
в) К раствору, содержащему 630 мг (2,37 ммоля) 2,4-дихлор-7- трифторметилхиназолина в 20 мл диметилсульфоксида, добавляли 500 мг (4,8 ммоля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали и сушили. Коричневые кристаллы суспендировали в 20 мл н-бутанола и суспензию нагревали до 90oC в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 0,46 г (61%) этил-2-гидрокси-7-трифторметил-4-хиназолинкарбазата в виде белых кристаллов; МС: me/e = 316 (M+).
г) 0,35 г (1,11 ммоля) этил-2-гидрокси-7-трифторметил-4- хиназолинкарбазата в 10 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Выход: 0,11 г (38%) 8-трифторметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 270 (M+).
Пример 24
8-хлор-9-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) 20 г (101,7 ммоля) 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона растворяли в 100 мл концентрированной серной кислоты и обрабатывали 7 мл концентрированной азотной кислоты. Смесь нагревали до 100oC в течение 10 минут. После охлаждения реакционную смесь сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, сушили в глубоком вакууме и перекристаллизовывали из уксусной кислоты. Выход: 13,3 г (54%) 7-хлор-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде бежевых кристаллов; МС: me/e = 241 (M+).
8-хлор-9-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) 20 г (101,7 ммоля) 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона растворяли в 100 мл концентрированной серной кислоты и обрабатывали 7 мл концентрированной азотной кислоты. Смесь нагревали до 100oC в течение 10 минут. После охлаждения реакционную смесь сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, сушили в глубоком вакууме и перекристаллизовывали из уксусной кислоты. Выход: 13,3 г (54%) 7-хлор-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде бежевых кристаллов; МС: me/e = 241 (M+).
б) 2,2 г (9,1 ммоля) 7-хлор-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин- 2,4-диона суспендировали в 15 мл ацетонитрила и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч с 10 мл (110 ммолей) оксихлорида фосфора и 3,6 мл (27,3 ммоля) коллидина. После удаления растворителя остаток суспендировали в метиленхлориде, отфильтровывали через флорисил и сушили под вакуумом. Выход: 1,4 г (55%) 6-нитро-2,4,7-трихлорхиназолина в виде белых кристаллов; МС: me/e = 277,279 (M+).
в) К раствору, содержащему 1,0 г (3,6 ммоля) 6-нитро-2,4,7-трихлорхиназолина в 25 мл диметилсульфоксида, добавляли 0,54 г (5,2 ммоля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем при 70oC в течение 1 ч. Коричневый осадок отфильтровывали и сушили. Коричневые кристаллы суспендировали в 20 мл н-бутанола и суспензию нагревали до 90oC в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 660 мг (56%) этил-7-хлор-6-нитро-2-гидрокси-4- хиназолинкарбазата в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 327 (M+).
г) 550 мг (1,68 ммоля) этил-7-хлор-6-нитро-2-гидрокси-4- хиназолинкарбазата в 5 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Выход: 327 мг (69%) 8-хлор-9-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде кристаллов оранжевого цвета; МС: me/e = 281 (M+).
Пример 25
9-хлор-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 6,0 г (27,7 моля) 2-амино-5-хлор-4-нитробензойной кислоты и 10,0 г (0,166 моля) мочевины, нагревали до 180oC в течение 2,5 ч. Полученную коричневую массу кипятили с 200 мл воды. Затем ее отфильтровывали, промывали водой и ацетоном и сушили под вакуумом. Выход: 4,35 г (65%) 2,4-диоксо-6-хлор-7-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохиназолина в виде темно-коричневого порошка; МС: me/e = 243 (M+), 241 (M+).
9-хлор-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 6,0 г (27,7 моля) 2-амино-5-хлор-4-нитробензойной кислоты и 10,0 г (0,166 моля) мочевины, нагревали до 180oC в течение 2,5 ч. Полученную коричневую массу кипятили с 200 мл воды. Затем ее отфильтровывали, промывали водой и ацетоном и сушили под вакуумом. Выход: 4,35 г (65%) 2,4-диоксо-6-хлор-7-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохиназолина в виде темно-коричневого порошка; МС: me/e = 243 (M+), 241 (M+).
б) 4,35 г (18,0 ммолей) 2,4-диоксо-6-хлор-7-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохиназолина суспендировали в 40 мл оксихлорида фосфора и нагревали до 140oC в течение 48 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Далее смесь экстрагировали метиленхлоридом и органическую фазу сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Остаток сушили и хроматографировали на силикагеле, используя метиленхлорид в качестве элюента. Выход: 2,535 г (50%) 2,4,6-трихлор-7-нитрохиназолина в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 277 (M+), 279 (M+), 281 (M+).
в) К раствору, содержащему 2,535 г (9,1 ммоля) 2,4,6-трихлор-7- нитрохиназолина в 40 мл безводного диметилсульфоксида, добавляли 1,23 г (11,8 ммоля) этилкарбазата. Через 1 ч смесь сливали на ледяную воду. Желтый осадок отфильтровывали, сушили и хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (1:1) этилацетат/гексан. Выход: 2,61 г (83%) этил-2,6-дихлор-7-нитро-4-хиназолинкарбазата в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 345 (M+), 347 (M+).
г) Раствор, содержащий 2,6 г (7,5 ммоля) этил-2,6-дихлор-7-нитро-4- хиназолинкарбазата и 50 мл безводного диметилсульфоксида, нагревали до 100oC в течение 1,5 ч. Затем смесь сливали на лед и желтый осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 2,35 г (95%) этил-6-хлор-7-нитро-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 327 (M+), 329 (M+).
д) 2,33 г (7,11 ммоля) этил-6-хлор-7-нитро-2-гидрокси-4- хиназолинкарбазата в 100 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растирали с 50 мл ацетона и светло-желтый осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством ацетона и сушили под вакуумом. Выход: 1,284 г (64%) 9-хлор-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро- 1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде бежевых кристаллов; МС: me/e = 281 (M+), 283 (M+).
Пример 26
Натриевая соль 9-хлор-8-нитро-1-ил-2,3,5,6- тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона
5,33 мл 0,1М NaOH добавляли к раствору, содержащему 150 мг (0,533 ммоля) 9-хлор-8-нитро-1-ил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[4,3- c]хиназолин-3,5-диона и 10 мл диметилформамида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь фильтровали, концентрировали досуха, трижды обрабатывали деионизированной водой и вновь концентрировали. Остаток сушили в глубоком вакууме. Выход: 142 мг (74%) натриевой соли 9-хлор-8-нитро-1-ил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c] хиназолин- 2,5-диона в виде красно-коричневого порошка. МС: me/e = 280 (M-Na)-.
Натриевая соль 9-хлор-8-нитро-1-ил-2,3,5,6- тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона
5,33 мл 0,1М NaOH добавляли к раствору, содержащему 150 мг (0,533 ммоля) 9-хлор-8-нитро-1-ил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[4,3- c]хиназолин-3,5-диона и 10 мл диметилформамида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь фильтровали, концентрировали досуха, трижды обрабатывали деионизированной водой и вновь концентрировали. Остаток сушили в глубоком вакууме. Выход: 142 мг (74%) натриевой соли 9-хлор-8-нитро-1-ил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c] хиназолин- 2,5-диона в виде красно-коричневого порошка. МС: me/e = 280 (M-Na)-.
Пример 27
9-фтор-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) 3,8 г (19 ммолей) 2-амино-5-фтор-4-нитробензойной кислоты растворяли в 190 мл этилацетата и этерифицировали при 0oC с помощью диазометана. Раствор концентрировали и остаток сушили. Выход: 4,0 г (98%) метил-2-амино-5-фтор-4-нитробензоата в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 214 (M+).
9-фтор-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) 3,8 г (19 ммолей) 2-амино-5-фтор-4-нитробензойной кислоты растворяли в 190 мл этилацетата и этерифицировали при 0oC с помощью диазометана. Раствор концентрировали и остаток сушили. Выход: 4,0 г (98%) метил-2-амино-5-фтор-4-нитробензоата в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 214 (M+).
б) 4,0 г (18,7 ммоля) метил-2-амино-5-фтор-4-нитробензоата растворяли в 250 мл метанола и насыщали аммонием при -40oC. Далее смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и остаток растирали с метиленхлоридом. Осадок отфильтровывали под вакуумом и сушили. Выход: 3,17 г (85%) 2-амино-5-фтор-4-нитробензамида в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 214 (M+).
в) 3,1 г (15,6 ммоля) 2-амино-5-фтор-4-нитробензамида растворяли в 130 мл тетрагидрофурана и при 0oC обрабатывали 3,1 г (10,4 ммоля) трифосгена. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 1,5 ч. Затем раствор концентрировали и растирали с водой. Осадок отфильтровывали под вакуумом и сушили. Выход: 2,09 г (60%) 2,4-диоксо-6-фтор-7-нитро- 1,2,3,4-тетрагидрохиназолина в виде желтоватых кристаллов; МС: me/e = 225 (M+).
г) 2,1 г (9,3 ммоля) 2,4-диоксо-6-фтор-7-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохиназолина суспендировали в 12 мл оксихлорида фосфора и нагревали до 140oC в течение 72 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Затем смесь экстрагировали метиленхлоридом и органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили и хроматографировали на силикагеле, используя метиленхлорид в качестве элюента. Выход: 1,69 г (69%) 2,4-дихлор-6-фтор-7-нитрохиназолина в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 261 (M+), 263 (M+), 265 (M+).
д) К раствору, содержащему 2,0 г (7,7 ммоля) 2,4-дихлор-6-фтор-7- нитрохиназолина в 44 мл безводного диметилсульфоксида, добавляли 0,98 г (9,2 ммоля) этилкарбазата. Через 15 минут смесь сливали на ледяную воду. Желтый осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 2,13 г (84%) этил-2-хлор-6-фтор-7-нитро-4-хиназолинкарбазата в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 329 (M+), 331 (M+).
е) Раствор, содержащий 2,13 г (6,5 ммоля) этил-2-хлор-6-фтор-7- нитро-4-хиназолинкарбазата и 50 мл безводного диметилсульфоксида, нагревали до 100oC в течение 1 ч. Затем смесь сливали на лед и желтый осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 1,90 г (94%) этил-6-фтор-7-нитро-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 311 (M+).
ж) 404 мг (1,3 ммоля) этил-6-фтор-7-нитро-2-гидрокси-4- хиназолинкарбазата в 20 мл безводного диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растирали с небольшим количеством ацетона и осадок оранжевого цвета отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 240 мг (70%) 9-фтор-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде кристаллов оранжевого цвета; МС: me/e = 265 (M+).
Пример 28
Гидрохлорид 8-амино-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин- 3,5-диона
1,98 г (8,8 ммоля) дихлорида олова растворяли в 10 мл концентрированной соляной кислоты при 80oC. К раствору порциями добавляли 494 мг (2 ммоля) 8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона. После выдержки в течение 2 часов при температуре дефлегмации осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход: 315 мг (62%) гидрохлорида 8-амино-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 217 (M-HCl)+.
Гидрохлорид 8-амино-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин- 3,5-диона
1,98 г (8,8 ммоля) дихлорида олова растворяли в 10 мл концентрированной соляной кислоты при 80oC. К раствору порциями добавляли 494 мг (2 ммоля) 8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона. После выдержки в течение 2 часов при температуре дефлегмации осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход: 315 мг (62%) гидрохлорида 8-амино-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 217 (M-HCl)+.
Пример 29
9-амино-8-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
672 мг (2,98 ммоля) дихлорида олова растворяли в 3,4 мл концентрированной соляной кислоты при 80oC. К раствору порциями добавляли 200 мг (0,71 ммоля) 8-хлор-9-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона. После выдержки в течение 2 ч при температуре дефлегмации осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход: 137 мг (67%) гидрохлорида 9-амино-8-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 251 (M-HCl)+.
9-амино-8-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
672 мг (2,98 ммоля) дихлорида олова растворяли в 3,4 мл концентрированной соляной кислоты при 80oC. К раствору порциями добавляли 200 мг (0,71 ммоля) 8-хлор-9-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона. После выдержки в течение 2 ч при температуре дефлегмации осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход: 137 мг (67%) гидрохлорида 9-амино-8-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 251 (M-HCl)+.
Пример 30
9-диметиламино-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин- 3,5-дион
а) Смесь, содержащую 500 мг (1,6 ммоля) этил-6-фтор-7-нитро-2- гидрокси-4-хиназолинкарбазата и 50 мл 33%-ного этанольного раствора диметиламина, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем растворитель сдували и остаток растворяли в 20 мл метиленхлорида. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 360 мг (67%) этил-(6-диметиламино-7-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохиназолин-4-ил)карбазата в виде порошка оранжевого цвета; МС: me/e = 337 (M+H)+.
9-диметиламино-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин- 3,5-дион
а) Смесь, содержащую 500 мг (1,6 ммоля) этил-6-фтор-7-нитро-2- гидрокси-4-хиназолинкарбазата и 50 мл 33%-ного этанольного раствора диметиламина, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем растворитель сдували и остаток растворяли в 20 мл метиленхлорида. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 360 мг (67%) этил-(6-диметиламино-7-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохиназолин-4-ил)карбазата в виде порошка оранжевого цвета; МС: me/e = 337 (M+H)+.
б) 350 мг (1,04 ммоля) этил-(6-диметиламино-7-нитро-2-оксо- 1,2-дигидрохиназолин-4-ил)карбазата в 30 мл безводного диметилформамида выдерживали в течение 3 ч при температуре дефлегмации. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растирали с небольшим количеством ацетона, отфильтровывали осадок красного цвета и сушили под вакуумом. Выход: 195 мг (65%) 9-диметиламино-8-нитро- 2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде красного порошка; МС: me/e = 291 (M+H)+.
Пример 31
Натриевая соль 9-диметиламино-8-нитро-1-ил-2,3,5,6- тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона
К раствору, содержащему 150 мг (0,52 ммоля) 9-диметиламино-8- нитро-1-ил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона и 20 мл диметилформамида, добавляли 8,05 мл 0,1М NaOH и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь концентрировали досуха, обрабатывали трижды деионизированной водой и вновь концентрировали. Остаток сушили в глубоком вакууме. Выход: 123 мг (76%) натриевой соли 9-диметиламино-8-нитро-1-ил- 2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона в виде красно-коричневого порошка; МС: me/e = 289 (M-Na)-.
Натриевая соль 9-диметиламино-8-нитро-1-ил-2,3,5,6- тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона
К раствору, содержащему 150 мг (0,52 ммоля) 9-диметиламино-8- нитро-1-ил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона и 20 мл диметилформамида, добавляли 8,05 мл 0,1М NaOH и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь концентрировали досуха, обрабатывали трижды деионизированной водой и вновь концентрировали. Остаток сушили в глубоком вакууме. Выход: 123 мг (76%) натриевой соли 9-диметиламино-8-нитро-1-ил- 2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона в виде красно-коричневого порошка; МС: me/e = 289 (M-Na)-.
Пример 32
8-нитро-9-пирролидин-1-ил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3- c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 500 мг (1,6 ммоля) этил-6-фтор-7-нитро-2- гидрокси-4-хиназолинкарбазата и 50 мл пирролидина, перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворитель сдували и остаток хроматографировали на силикагеле, используя смесь (95:5) метиленхлорида/метанола в качестве элюента. Выход: 512 мг (88%) этил-(7-нитро-2-оксо-6-пирролидин-1-ил-1,2-дигидрохиназолин-4-ил)карбазата в виде красного порошка; МС: me/e = 363 (M+H)+.
8-нитро-9-пирролидин-1-ил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3- c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 500 мг (1,6 ммоля) этил-6-фтор-7-нитро-2- гидрокси-4-хиназолинкарбазата и 50 мл пирролидина, перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворитель сдували и остаток хроматографировали на силикагеле, используя смесь (95:5) метиленхлорида/метанола в качестве элюента. Выход: 512 мг (88%) этил-(7-нитро-2-оксо-6-пирролидин-1-ил-1,2-дигидрохиназолин-4-ил)карбазата в виде красного порошка; МС: me/e = 363 (M+H)+.
б) 500 мг (1,38 ммоля) этил-(7-нитро-2-оксо-6-пирролидин-1-ил- 1,2-дигидрохиназолин-4-ил)карбазата в 30 мл безводного диметилформамида выдерживали в течение 3 ч при температуре дефлегмации. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растирали с небольшим количеством ацетона, отфильтровывали осадок красного цвета и сушили под вакуумом. Выход: 342 мг (78%) 8-нитро-9-пирролидин-1-ил- 2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде красного порошка; МС: me/e = 317 (M+H)+.
Пример 33
Натриевая соль 8-нитро-9-пирролидин-1-ил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона
К раствору, содержащему 200 мг (0,63 ммоля) 8-нитро-9-пирролидин- 1-ил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона и 20 мл диметилформамида, добавляли 9,86 мл 0,1М NaOH и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь концентрировали досуха, обрабатывали трижды деионизированной водой и вновь концентрировали. Остаток сушили в глубоком вакууме. Выход: 193 мг (90%) натриевой соли 8-нитро-9-пирролидин-1-ил-2,3,5,6- тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона в виде красно-коричневого порошка; МС: me/e = 315 (M-Na)-.
Натриевая соль 8-нитро-9-пирролидин-1-ил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона
К раствору, содержащему 200 мг (0,63 ммоля) 8-нитро-9-пирролидин- 1-ил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона и 20 мл диметилформамида, добавляли 9,86 мл 0,1М NaOH и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь концентрировали досуха, обрабатывали трижды деионизированной водой и вновь концентрировали. Остаток сушили в глубоком вакууме. Выход: 193 мг (90%) натриевой соли 8-нитро-9-пирролидин-1-ил-2,3,5,6- тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона в виде красно-коричневого порошка; МС: me/e = 315 (M-Na)-.
Пример 34
9-морфолин-4-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 500 мг (1,6 ммоля) этил-6-фтор-7-нитро-2- гидрокси-4-хиназолинкарбазата и 10 мл морфолина, перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворитель сдували и остаток растворяли в 20 мл метиленхлорида. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 360 мг (59%) этил-(6-морфолин-4-ил-7-нитро-2-оксо- 1,2-дигидрохиназолин-4-ил)карбазата в виде порошка оранжевого цвета; МС: me/e = 378 (M+).
9-морфолин-4-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 500 мг (1,6 ммоля) этил-6-фтор-7-нитро-2- гидрокси-4-хиназолинкарбазата и 10 мл морфолина, перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворитель сдували и остаток растворяли в 20 мл метиленхлорида. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 360 мг (59%) этил-(6-морфолин-4-ил-7-нитро-2-оксо- 1,2-дигидрохиназолин-4-ил)карбазата в виде порошка оранжевого цвета; МС: me/e = 378 (M+).
б) 145 мг (0,38 ммоля) этил-(6-морфолин-4-ил-7-нитро-2-оксо- 1,2-дигидрохиназолин-4-ил)карбазата в 20 мл безводного диметилформамида выдерживали в течение 2 ч при температуре дефлегмации. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растирали с небольшим количеством ацетона, отфильтровывали осадок красного цвета и сушили под вакуумом. Выход: 76 мг (60%) 9-морфолин-4-ил-8-нитро- 2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде красно-коричневого порошка; МС: me/e = 333 (M+H)+.
Пример 35
9-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро- 1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 150 мг (0,48 ммоля) этил-6-фтор-7-нитро-2- гидрокси-4-хиназолинкарбазата и 5 мл N-метилпиперазина, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем растворитель сдували и остаток переносили в 20 мл метиленхлорида. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 90 мг (48%) этил-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-нитро-2- оксо-1,2-дигидрохиназолин-4-ил)карбазата в виде порошка оранжевого цвета; МС: me/e = 392 (M+H)+.
9-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро- 1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) Смесь, содержащую 150 мг (0,48 ммоля) этил-6-фтор-7-нитро-2- гидрокси-4-хиназолинкарбазата и 5 мл N-метилпиперазина, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем растворитель сдували и остаток переносили в 20 мл метиленхлорида. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 90 мг (48%) этил-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-нитро-2- оксо-1,2-дигидрохиназолин-4-ил)карбазата в виде порошка оранжевого цвета; МС: me/e = 392 (M+H)+.
б) 73 мг (0,19 ммоля) этил-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-нитро-2- оксо-1,2-дигидрохиназолин-4-ил)карбазата в 3 мл безводного диметилсульфоксида нагревали до 15oC в течение 2 ч. Затем растворитель сдували и остаток растирали с небольшим количеством ацетона. Осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 49 мг (73%) 9-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде порошка оранжево-коричневого цвета; МС: me/e = 346 (M+H)+.
Пример 36
а) Смесь (1:1) соли 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6- тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона и имидазола
Смесь, содержащую 500 мг (1,6 ммоля) этил-6-фтор-7-нитро-2- гидрокси-4-хиназолинкарбазата и 7,5 г (110 ммолей) имидазола, нагревали до 100oC в течение 3 ч. Затем добавляли 80 мл метанола, отфильтровывали осадок желтого цвета и сушили. Выход: 547 мг (89%) смеси соли 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5- c]хиназолин-2,5-диона и имидазола; МС: me/e = 314 (M+H)+.
а) Смесь (1:1) соли 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6- тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона и имидазола
Смесь, содержащую 500 мг (1,6 ммоля) этил-6-фтор-7-нитро-2- гидрокси-4-хиназолинкарбазата и 7,5 г (110 ммолей) имидазола, нагревали до 100oC в течение 3 ч. Затем добавляли 80 мл метанола, отфильтровывали осадок желтого цвета и сушили. Выход: 547 мг (89%) смеси соли 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5- c]хиназолин-2,5-диона и имидазола; МС: me/e = 314 (M+H)+.
б) Натриевая соль 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6- тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона (1:1)
5,3 мл 0,1М NaOH добавляли к раствору, содержащему смесь (1:1) соли 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5- c] хиназолин-2,5-диона с имидазолом и 40 мл диметилформамида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь концентрировали досуха, обрабатывали трижды деионизированной водой и концентрировали. Остаток сушили в глубоком вакууме. Выход: 134 мг (76%) натриевой соли 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c] хиназолин- 2,5-диона в виде оранжевого порошка; МС: me/e = 314 (M-Na+H)+.
5,3 мл 0,1М NaOH добавляли к раствору, содержащему смесь (1:1) соли 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5- c] хиназолин-2,5-диона с имидазолом и 40 мл диметилформамида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь концентрировали досуха, обрабатывали трижды деионизированной водой и концентрировали. Остаток сушили в глубоком вакууме. Выход: 134 мг (76%) натриевой соли 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c] хиназолин- 2,5-диона в виде оранжевого порошка; МС: me/e = 314 (M-Na+H)+.
в) 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5- c]хиназолин-2,5-дион
К раствору, содержащему 300 мг (0,84 ммоля) 9-имидазол-1-ил-8- нитро-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c] хиназолин-2,5-диона и 20 мл воды, добавляли по каплям 2М HCl до тех пор, пока значение pH раствора не достигало 1. Осадок отфильтровывали под вакуумом и сушили. Выход: 242 мг (91%) 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6- тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона в виде оранжевого порошка; МС: me/e = 314 (M+H)+.
К раствору, содержащему 300 мг (0,84 ммоля) 9-имидазол-1-ил-8- нитро-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c] хиназолин-2,5-диона и 20 мл воды, добавляли по каплям 2М HCl до тех пор, пока значение pH раствора не достигало 1. Осадок отфильтровывали под вакуумом и сушили. Выход: 242 мг (91%) 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6- тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона в виде оранжевого порошка; МС: me/e = 314 (M+H)+.
г) 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4]триазол[4,3- c]хиназолин-3,5-дион
Раствор, содержащий 100 мг (0,32 ммоля) 9-имидазол-1-ил-8-нитро- 2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c] хиназолин-2,5-диона и 10 мл ДМФ, нагревали до 80oC в течение 30 минут и затем концентрировали досуха. После растирания с ацетоном остаток отфильтровывали под вакуумом. Выход: 84 мг (84%) 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6- тетрагидро[1,2,4] триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона; МС: me/e = 314 (M+H)+.
Раствор, содержащий 100 мг (0,32 ммоля) 9-имидазол-1-ил-8-нитро- 2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-c] хиназолин-2,5-диона и 10 мл ДМФ, нагревали до 80oC в течение 30 минут и затем концентрировали досуха. После растирания с ацетоном остаток отфильтровывали под вакуумом. Выход: 84 мг (84%) 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6- тетрагидро[1,2,4] триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона; МС: me/e = 314 (M+H)+.
Пример 37
8,9-динитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) 10 г (48,3 ммоля) 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона добавляли порциями при 0oC к 32 мл дымящей азотной кислоты. Затем смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь сливали на лед, осадок отфильтровывали под вакуумом и промывали 65%-ной азотной кислотой, разбавленной азотной кислотой, а затем водой. Выход: 7,15 г (59%) 6,7-динитро-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде желтого порошка; МС: me/e = 252 (M+).
8,9-динитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) 10 г (48,3 ммоля) 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона добавляли порциями при 0oC к 32 мл дымящей азотной кислоты. Затем смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь сливали на лед, осадок отфильтровывали под вакуумом и промывали 65%-ной азотной кислотой, разбавленной азотной кислотой, а затем водой. Выход: 7,15 г (59%) 6,7-динитро-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде желтого порошка; МС: me/e = 252 (M+).
б) 2 г (7,9 ммоля) 6,7-динитро-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 12 мл оксихлорида фосфора и нагревали до 140oC в течение 96 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя метиленхлорид в качестве элюента. Выход: 1,11 г (48%) 2,4-дихлор-6,7-динитрохиназолина в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 288 (M+), 290(M+), 292 (M+).
в) К раствору, содержащему 1,1 г (3,8 ммоля) 2,4-дихлор-6,7- динитрохиназолина в 25 мл безводного диметилсульфоксида, добавляли 0,475 г (4,57 ммоля) этилкарбазата. Через 15 минут смесь сливали на ледяную воду. Отфильтровывали осадок оранжевого цвета и сушили. Выход: 1,12 г (83%) этил-2-хлор-6,7-динитро-4-хиназолинкарбазата в виде кристаллов оранжевого цвета; МС: me/e = 356 (M+).
г) Раствор, содержащий 1,1 г (3,1 ммоля) этил-2-хлор-6,7-динитро- 4-хиназолинкарбазата и 25 мл безводного диметилсульфоксида, нагревали до 100oC в течение 1 часа. Затем смесь сливали на лед, отфильтровывали осадок желтого цвета и сушили. Выход: 0,82 г (79%) этил-6,7-динитро-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в виде кристаллов желтого цвета; МС: me/e = 338 (M+).
д) 810 мг (2,39 ммоля) этил-6,7-динитро-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в 30 мл безводного диметилформамида выдерживали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растирали с небольшим количеством ацетона, отфильтровывали осадок оранжевого цвета и сушили под вакуумом. Выход: 560 мг (80%) 8,9-динитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде оранжевых кристаллов; МС: me/e = 292 (M+).
Пример 38
9-бром-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) 25,8 г (93,8 ммоля) метил-2-амино-5-бром-4-нитробензоата растворяли в 800 мл метанола и насыщали аммиаком при -40oC. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и остаток растирали с метиленхлоридом. Осадок отфильтровывали под вакуумом и сушили. Выход: 18,3 г (75%) 2-амино-5-бром-4-нитробензамида в виде оранжевых кристаллов; МС: me/e = 259 (M+), 261 (M+).
9-бром-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион
а) 25,8 г (93,8 ммоля) метил-2-амино-5-бром-4-нитробензоата растворяли в 800 мл метанола и насыщали аммиаком при -40oC. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и остаток растирали с метиленхлоридом. Осадок отфильтровывали под вакуумом и сушили. Выход: 18,3 г (75%) 2-амино-5-бром-4-нитробензамида в виде оранжевых кристаллов; МС: me/e = 259 (M+), 261 (M+).
б) 17,3 г (66,5 ммоля) 2-амино-5-бром-4-нитробензамида растворяли в 500 мл тетрагидрофурана и обрабатывали при 0oC 13 г (10,4 ммоля) трифосгена. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 1,5 ч. Затем раствор концентрировали и растирали с водой. Осадок отфильтровывали под вакуумом и сушили. Выход: 8,6 г (45%) 2,4-диоксо-6-бром-7-нитро- 1,2,3,4-тетрагидрохиназолина в виде желтоватых кристаллов; МС: me/e = 285 (M+), 287 (M+).
в) 8,6 г (30,1 ммоля) 2,4-диоксо-6-бром-7-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохиназолина суспендировали в 42 мл оксихлорида фосфора и нагревали до 140oC в течение 96 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на флорисиле, используя метиленхлорид в качестве элюента. Выход: 2,8 г (29%) 2,4-дихлор-6-бром-7-нитрохиназолина в виде светло-желтых кристаллов; МС: me/e = 321 (M+), 323 (M+), 325 (M+), 327 (M+).
г) 1,0 г (9,6 ммоля) этилкарбазата добавляли к раствору, содержащему 2,6 г (8,1 ммоля) 2,4-дихлор-6-бром-7-нитрохиназолина в 45 мл безводного диметилсульфоксида. Через 15 минут смесь сливали на ледяную воду. Отфильтровывали осадок желтого цвета и сушили. Выход: 2,88 г (91%) этил-2-хлор-6-бром-7-нитро-4-хиназолинкарбазата в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 389 (M+), 391 (M+), 393 (M+).
д) Раствор, содержащий 2,88 г (7,37 ммоля) этил-6-бром-7-нитро-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата и 55 мл безводного диметилсульфоксида, нагревали до 100oC в течение 1 ч. Затем смесь сливали на лед, отфильтровывали желтый осадок и сушили. Выход: 2,47 г (90%) этил-6-бром-7-нитро-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 372 (M+H))+, 374 (M+H)+.
е) 2,45 г (6,6 ммоля) этил-6-бром-7-нитро-2-гидрокси-4- хиназолинкарбазата в 150 мл безводного диметилформамида выдерживали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растирали с небольшим количеством ацетона, отфильтровывали осадок оранжевого цвета и сушили под вакуумом. Выход: 1,3 г (61%) 9-бром-8-нитро- 2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде порошка оранжевого цвета; МС: me/e = 325 (M+), 327 (M+).
Получение соединений формулы II
Пример 39
5-гидрокси-3,4-дигидропирид[3,4-c]хинолин-4-он
а) Смесь содержащую 4,34 г (0,022 моля) 2-метокси-4-метилхинолин- 3-карбонитрила и 7,8 г (0,066 моля) диметилацеталя N,N-диметилформамида, выдерживали в атмосфере аргона при слабом кипячении с обратным холодильником в течение 65 ч. Смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле, используя дихлорметан в качестве элюента. Продукт перекристаллизовывали из метанола. С помощью повторной хроматографии маточного раствора и последующей перекристаллизации получали дополнительную порцию продукта. Выход: 4,22 г (76%) (E)-4-(2-диметиламиновинил)-2-метоксихинолин-3-карбонитрила в виде желтых кристаллов; tпл 101-103oC.
Пример 39
5-гидрокси-3,4-дигидропирид[3,4-c]хинолин-4-он
а) Смесь содержащую 4,34 г (0,022 моля) 2-метокси-4-метилхинолин- 3-карбонитрила и 7,8 г (0,066 моля) диметилацеталя N,N-диметилформамида, выдерживали в атмосфере аргона при слабом кипячении с обратным холодильником в течение 65 ч. Смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле, используя дихлорметан в качестве элюента. Продукт перекристаллизовывали из метанола. С помощью повторной хроматографии маточного раствора и последующей перекристаллизации получали дополнительную порцию продукта. Выход: 4,22 г (76%) (E)-4-(2-диметиламиновинил)-2-метоксихинолин-3-карбонитрила в виде желтых кристаллов; tпл 101-103oC.
б) 3,33 г (0,013 моля) (E)-4-(2-диметиламиновинил)-2- метоксихинолин-3-карбонитрила выдерживали при температуре дефлегмации в течение 2 ч в смеси растворителей, состоящей из 4,6 мл серной кислоты, 29 мл уксусной кислоты и 9,6 мл воды. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сливали на 115 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили под вакуумом и перекристаллизовывали из диметилформамида/метанола. Выход: 1,83 г (65%) 5-гидрокси-3,4-дигидропирид[3,4-c] хинолин-4-она в виде светло-желтых кристаллов; tпл 312-327oC (субл.).
Пример 40
8-хлор-5-гидрокси-3,4-дигидропирид[3,4-c]хинолин-4-он
а) Смесь, содержащую 6,5 г (0,038 моля) 1-(2-амино-4-хлорфенил)этанона и 5,2 г (0,046 моля) этилцианацетата, нагревали до 200oC в течение 4 часов, отгоняя образующуюся смесь воды/этанола. Смесь дополнительно перемешивали при 210oC в течение 2 ч, давали охладиться до комнатной температуры, образовавшуюся коричневую массу растирали в ступке, суспендировали в этаноле в течение ночи, отфильтровывали, промывали этанолом и сушили под вакуумом. Выход: 7,28 г (87%) 7-хлор-2-гидрокси-4-метилхинолин-3-карбонитрила в виде светло-коричневых кристаллов; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 218 (C11H7ClN2O2 +, 100), 190(53), 189 (35), 163(7,5), 155(13), 140(4), 128(11), 101(6), 77(20).
8-хлор-5-гидрокси-3,4-дигидропирид[3,4-c]хинолин-4-он
а) Смесь, содержащую 6,5 г (0,038 моля) 1-(2-амино-4-хлорфенил)этанона и 5,2 г (0,046 моля) этилцианацетата, нагревали до 200oC в течение 4 часов, отгоняя образующуюся смесь воды/этанола. Смесь дополнительно перемешивали при 210oC в течение 2 ч, давали охладиться до комнатной температуры, образовавшуюся коричневую массу растирали в ступке, суспендировали в этаноле в течение ночи, отфильтровывали, промывали этанолом и сушили под вакуумом. Выход: 7,28 г (87%) 7-хлор-2-гидрокси-4-метилхинолин-3-карбонитрила в виде светло-коричневых кристаллов; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 218 (C11H7ClN2O2 +, 100), 190(53), 189 (35), 163(7,5), 155(13), 140(4), 128(11), 101(6), 77(20).
б) 7,58 г (0,035 моля) 7-хлор-2-гидрокси-4-метилхинолин-3-карбонитрила суспендировали в 32 мл (0,347 моля) оксихлорида фосфора и перемешивали при 105oC в течение 4 ч. Избыток оксихлорида фосфора отгоняли. Остаток распределяли между 1 л этилацетата и 0,5 л воды и отфильтровывали через дикалит. Затем экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Продукт перекристаллизовывали из горячего метанола. Выход: 7,4 г (90%) 2,7-дихлор-4-метилхинолин-3-карбонитрила в виде белых кристаллов; tпл 153-154oC.
в) 7,4 г (0,035 моля) 2,7-дихлор-4-метилхинолин-3-карбонитрила суспендировали в 600 мл метанола. К суспензии добавляли порциями 6,3 г (0,275 моля) натрия при 40oC и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 40oC, к ней медленно добавляли 300 мл воды и перемешивали в ледяной бане в течение 1/2 ч. Полученную суспензию отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход: 6,0 г (83%) 7-хлор-2-метокси-4-метилхинолин- 3-карбонитрила в виде белых кристаллов; tпл 183-185oC.
г) Смесь, содержащую 6,0 г (0,026 моля) 7-хлор-2-метокси-4- метилхинолин-3-карбонитрила и 30,7 г (0,258 моля) диметилацеталя N,N-диметилформамида, выдерживали при слабом кипячении с обратным холодильником в течение 23 ч (по истечении 19 ч к смеси добавляли дополнительную порцию 15,4 г (0,129 моля) диметилацеталя N, N-диметилформамида). Смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле, используя смесь (4:1) дихлорметана/н-гексана в качестве элюента. Продукт перекристаллизовывали из этилацетата. С помощью однократной перекристаллизации маточного раствора получали дополнительную порцию продукта. Выход: 4,0 г (54%) (E)-7-хлор-4-(2-диметиламиновинил)-2-метоксихинолин-3-карбонитрила в виде желтых кристаллов; tпл 174-175oC.
д) 2,5 г (0,0087 моля) (E)-7-хлор-4-(2-диметиламиновинил)-2- метоксихинолин-3-карбонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч в смеси растворителей, состоящей из 3 мл серной кислоты, 19 мл уксусной кислоты и 6,3 мл воды. Реакционную смесь охлаждали до 0oC и затем сливали на 80 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили под вакуумом и перекристаллизовывали из диметилформамида/этилацетата. Выход: 1,26 г (59%) 8-хлор-5-гидрокси-3,4-дигидропирид[3,4-c]хинолин-4-она в виде кристаллов бежевого цвета; tпл 340-342oC.
Пример 41
8,9-дихлор-5-гидрокси-3,4-дигидропирид[3,4-c]хинолин-4-он
а) Смесь, содержащую 29,6 г (0,145 моля) 1-(2-амино-4,5- дихлорфенил)этанона и 19,7 г (0,174 моля) этилцианацетата, нагревали до 210oC в течение 6 часов, отгоняя образующуюся смесь воды/этанола. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, образовавшуюся коричневую массу растирали в ступке, суспендировали в этаноле в течение ночи, отфильтровывали, промывали этанолом и сушили под вакуумом. Выход: 30,2 г (82%) 6,7-дихлор-2-гидрокси-4-метилхинолин- 3-карбонитрила в виде светло-коричневых кристаллов. Аналитический образец может быть перекристаллизован из этанольной фазы; tпл 310-315oC (разл.).
8,9-дихлор-5-гидрокси-3,4-дигидропирид[3,4-c]хинолин-4-он
а) Смесь, содержащую 29,6 г (0,145 моля) 1-(2-амино-4,5- дихлорфенил)этанона и 19,7 г (0,174 моля) этилцианацетата, нагревали до 210oC в течение 6 часов, отгоняя образующуюся смесь воды/этанола. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, образовавшуюся коричневую массу растирали в ступке, суспендировали в этаноле в течение ночи, отфильтровывали, промывали этанолом и сушили под вакуумом. Выход: 30,2 г (82%) 6,7-дихлор-2-гидрокси-4-метилхинолин- 3-карбонитрила в виде светло-коричневых кристаллов. Аналитический образец может быть перекристаллизован из этанольной фазы; tпл 310-315oC (разл.).
б) 15 г (0,059 моля) 6,7-дихлор-2-гидрокси-4-метилхинолин-3-карбонитрила суспендировали в 54 мл (0,59 моля) оксихлорида фосфора и перемешивали при 105oC в течение 3 ч. Избыток оксихлорида фосфора отгоняли. Остаток распределяли между 1 л этилацетата и 0,5 л воды и фильтровали через дикалит. Затем экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Продукт перекристаллизовывали из горячего метанола. Выход: 10,7 г (66%) 2,6,7-трихлор-4-метилхинолин-3-карбонитрила в виде белых кристаллов; tпл 195-197oC.
в) 10,7 г (0,039 моля) 2,6,7-трихлор-4-метилхинолин-3-карбонитрила суспендировали в 1 л метанола. К суспензии добавляли порциями 8,0 г (0,35 моля) натрия при 40oC и смесь выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 40oC и к ней медленно добавляли 0,5 л воды. Полученную суспензию отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом. Продукт с примесями перекристаллизовывали из этилацетата. Выход: 7,42 г (71%) 6,7-дихлор-2-метокси-4-метилхинолин-3-карбонитрила в виде белых кристаллов; tпл 179-181oC.
г) Смесь, содержащую 7,42 г (0,028 моля) 6,7-дихлор-2-метокси-4- метилхинолин-3-карбонитрила и 33,1 г (0,278 моля) диметилацеталя N,N-диметилформамида, выдерживали при слабом кипячении с обратным холодильником в течение 17 ч. Смесь полностью концентрировали и остаток перекристаллизовывали из горячего этилацетата. С помощью перекристаллизации маточного раствора получали дополнительную порцию продукта. Выход: 6,63 г (74%) (E)-6,7-дихлор-4-(2-диметиламиновинил)- 2-метоксихинолин-3-карбонитрила в виде светлых зеленоватых кристаллов; tпл 230-232oC.
д) 2,2 г (0,0069 моля) (E)-6,7-дихлор-4-(2-диметиламиновинил)-2- метоксихинолин-3-карбонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч в смеси растворителей, состоящей из 2,4 мл серной кислоты, 15 мл уксусной кислоты и 5,0 мл воды. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем сливали на 150 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили под вакуумом и перекристаллизовывали из диметилформамида. Выход: 1,36 г (70%) 8,9-дихлор-5-гидрокси-3,4-дигидропирид[3,4-c]хинолин-4-она в виде кристаллов светло-желтого цвета; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 280 (C12H6Cl2N2O2 +, 90), 252(100), 223 (14), 189(31), 162(18), 127(15), 111(16), 97(22), 81(29), 69(43), 55 (44), 41 (52).
Пример 42
5-гидрокси-3,4-дигидропиридазин[4,5-c]хинолин-4-он
а) 6,1 г (0,021 моля) этил-4-диметоксиметил-2-гидроксихинолин-3- карбоксилата (E. Ziegler, T. Kappe, H.G. Foraita, Monatsh. Chem. 1966, 97, 409) суспендировали в 60 мл 6Н водной соляной кислоты и кипятили с обратным холодильником в течение 3 минут. Смесь охлаждали до 0oC, обрабатывали 150 мл воды, фильтровали под вакуумом и промывали водой, метанолом и этилацетатом. Выход: 3,5 г (77%) (RS)-1,4-дигидрокси-1,3-дигидрофур[3,4-c]хинолин-3-она в виде светло-зеленоватых кристаллов; tпл 295-302oC (разл.).
5-гидрокси-3,4-дигидропиридазин[4,5-c]хинолин-4-он
а) 6,1 г (0,021 моля) этил-4-диметоксиметил-2-гидроксихинолин-3- карбоксилата (E. Ziegler, T. Kappe, H.G. Foraita, Monatsh. Chem. 1966, 97, 409) суспендировали в 60 мл 6Н водной соляной кислоты и кипятили с обратным холодильником в течение 3 минут. Смесь охлаждали до 0oC, обрабатывали 150 мл воды, фильтровали под вакуумом и промывали водой, метанолом и этилацетатом. Выход: 3,5 г (77%) (RS)-1,4-дигидрокси-1,3-дигидрофур[3,4-c]хинолин-3-она в виде светло-зеленоватых кристаллов; tпл 295-302oC (разл.).
6) 0,54 г (0,0025 моля) (RS)-1,4-дигидрокси-1,3-дигидрофур[3,4- c]хинолин-3-она растворяли в 5 мл диметилсульфоксида при барботировании аргоном. К раствору добавляли 0,125 г (0,0025 моля) гидрата гидразина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Полученную суспензию фильтровали под вакуумом и промывали этилацетатом. Выход: 0,28 г (53%) 5-гидрокси-3,4- дигидропиридазин[4,5-c] хинолин-4-она в виде желтых кристаллов; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 213 (C11H7N3O2 +, 100), 185(46), 157(18), 129(32), 102(17), 75(10).
Пример 43
8-хлор-5-гидрокси-3,4-дигидропиридазин[4,5-c]хинолин-4-он
а) 16,0 г (0,083 моля) смеси (≈1:2) 7-хлорхинолин-2,4-диола с 5-хлорхинолин-2,4-диолом (T. Kappe, A. S. Karem, W. Stadlbauer, J. Heterocycl. Chem. 1988, 28, 857) суспендировали в 80 мл диоксана. К суспензии по каплям добавляли 9,4 г (0,17 моля) сульфурилхлорида при 50oC в течение 10 минут и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 минут. Смесь охлаждали, сливали на 300 мл ледяной воды, экстрагировали этилацетатом и хроматографировали на силикагеле, используя смесь (19:1) толуола/этилацетата в качестве элюента. Оба продукта перекристаллизовывали из простого эфира/н-гексана. Выход: 8,8 г (40%) 3,3,7-трихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2,4-диона в виде желто-оранжевых кристаллов; tпл 235-236oC и 10,7 г (49%) 3,3,5-трихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2,4-диона в виде желтых кристаллов; tпл 194-196oC.
8-хлор-5-гидрокси-3,4-дигидропиридазин[4,5-c]хинолин-4-он
а) 16,0 г (0,083 моля) смеси (≈1:2) 7-хлорхинолин-2,4-диола с 5-хлорхинолин-2,4-диолом (T. Kappe, A. S. Karem, W. Stadlbauer, J. Heterocycl. Chem. 1988, 28, 857) суспендировали в 80 мл диоксана. К суспензии по каплям добавляли 9,4 г (0,17 моля) сульфурилхлорида при 50oC в течение 10 минут и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 минут. Смесь охлаждали, сливали на 300 мл ледяной воды, экстрагировали этилацетатом и хроматографировали на силикагеле, используя смесь (19:1) толуола/этилацетата в качестве элюента. Оба продукта перекристаллизовывали из простого эфира/н-гексана. Выход: 8,8 г (40%) 3,3,7-трихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2,4-диона в виде желто-оранжевых кристаллов; tпл 235-236oC и 10,7 г (49%) 3,3,5-трихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2,4-диона в виде желтых кристаллов; tпл 194-196oC.
б) 3,5 г (0,15 моля) натрия растворяли в 75 мл метанола при барботировании аргоном. В смесь по каплям при 65oC в течение 20 минут добавляли теплый раствор, содержащий 13,4 г (0,051 моля) 3,3,7-трихлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2,4-диона в 140 мл метанола. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 минут, обрабатывали 150 мл 2Н водного раствора гидроксида натрия и перегоняли до тех пор, пока температура внутри реакционной смеси не достигала 100oC. Смесь охлаждали, экстрагировали этилацетатом, перекристаллизовывали из простого эфира/н-гексана и маточный раствор хроматографировали на силикагеле, используя смесь (1:2) н-гексана/этилацетата в качестве элюента. Выход: 8,9 г (77%) 1-(2-амино-4-хлорфенил)-2,2-диметоксиэтанона в виде желтоватых кристаллов; tпл 81-82oC.
в) 8,9 г (0,039 моля) 1-(2-амино-4-хлорфенил)-2,2-диметоксиэтанона суспендировали в 31 г (0,19 моля) диэтилмалоната и перемешивали при 170oC в течение 18 ч. Смесь охлаждали, разбавляли 50 мл смеси (1:1) этилацетата/н-гексана, фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя смесь (1:1) н-гексана/этилацетата в качестве элюента. Продукт перекристаллизовывали из этилацетата/н-гексана. Выход: 6,63 г (53%) этил-7-хлор-4-диметоксиметил-2-гидроксихинолин-3-карбоксилата в виде белых кристаллов; tпл 134-136oC.
г) 6,63 г (0,020 моля) этил-7-хлор-4-диметоксиметил-2- гидроксихинолин-3-карбоксилата суспендировали в 70 мл 25%-ной водной соляной кислоты и кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Смесь охлаждали до 0oC, обрабатывали 200 мл воды, фильтровали под вакуумом, промывали водой и этилацетатом и сушили под вакуумом. Продукт перекристаллизовывали из диметилформамида/этилацетата. Выход: 3,85 г (75%) (RS)-7-хлор-l,4-дигидрокси-1,3-дигидрофуро[3,4- c] хинолин-3-она в виде светло-бежевых кристаллов; tпл 270-310oC (разл. ); МС: me/e (% от основного пика) = 251 (C11H6ClNO4 +, 31), 223(45), 205(100), 179(80), 177(64), 151(43), 149(43), 114(44).
д) 2,0 г (0,0079 моля) (RS)-7-хлор-1,4-дигидрокси-1,3- дигидрофуро[3,4-c] хинолин-3-она растворяли в 20 мл диметилсульфоксида при барботировании аргоном. К раствору добавляли 0,40 г (0,0062 моля) гидрата гидразина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 часов. Полученную суспензию фильтровали под вакуумом и промывали этилацетатом. Выход: 1,21 г (61%) 8-хлор-5-гидрокси-3,4- дигидропиридазин[4,5-c] хинолин-4-она в виде желтых кристаллов; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 247 (C11H6N3O2 +, 100), 219(57), 191(15), 163(23), 128(22), 99(13).
Пример 44
8,9-дихлор-5-гидрокси-3,4-дигидропиридазин[4,5-c]хинолин-4-он
а) 169,8 г (0,738 моля) смеси (≈1:9) 6,7-дихлорхинолин-2,4-диола с 5,6-дихлорхинолин-2,4-диолом (T. Kappe, A. S. Karem, W. Stadlbauer, J. Heterocycl.
8,9-дихлор-5-гидрокси-3,4-дигидропиридазин[4,5-c]хинолин-4-он
а) 169,8 г (0,738 моля) смеси (≈1:9) 6,7-дихлорхинолин-2,4-диола с 5,6-дихлорхинолин-2,4-диолом (T. Kappe, A. S. Karem, W. Stadlbauer, J. Heterocycl.
Chem. 1988, 28, 857) суспендировали в 700 мл диоксана. К суспензии по каплям добавляли 274 г (2,03 моля) сульфурилхлорида при 50oC в течение 3/4 ч и смесь перемешивали при 90oC в течение 15 минут. Смесь охлаждали, сливали на 4 л ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Выход: 204 г (93%) смеси с примесями (≈1:9) 3,3,6,7-тетрахлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2,4-диона с 3,3,5,6-тетрахлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2,4-дионом в виде желтых кристаллов.
б) 47,1 г (2,05 моля) натрия растворяли в 1 л метанола при барботировании аргоном. В смесь по каплям при 65oC в течение 20 минут добавляли теплый раствор, содержащий 204 г (0,68 моля) смеси с примесями (≈1:9) 3,3,6,7-тетрахлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин- 2,4-диона с 3,3,5,6-тетрахлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2,4-дионом в 1,2 л метанола. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 минут, обрабатывали 2 л 2 н. водного раствора гидроксида натрия и перегоняли до тех пор, пока температура внутри реакционной смеси не достигала 100oC. Смесь охлаждали, экстрагировали этилацетатом и хроматографировали на силикагеле, используя смесь (4:1) н-гексана/этилацетата в качестве элюента. Оба продукта перекристаллизовывали из простого эфира/н-гексана. Выход: 22,7 г (13%) 1-(2-амино-4,5-дихлорфенил)-2,2-диметоксиэтанона в виде желтоватых кристаллов; tпл 91-92oC и 45,3 г (25%) 1-(2-амино-5,6-дихлорфенил)-2,2-диметоксиэтанона в виде желтых кристаллов; tпл 81-82oC.
в) 22,7 г (0,086 моля) 1-(2-амино-4,5-дихлорфенил)-2,2-диметоксиэтанона суспендировали в 69 г (0,43 моля) диэтилмалоната и перемешивали при 170oC в течение 15 ч. Смесь охлаждали, разбавляли 50 мл этилацетата и несколько раз хроматографировали на силикагеле, используя смесь (3:1) н-гексана/этилацетата в качестве элюента. Продукт растворяли в горячем этилацетате и перекристаллизовывали при добавлении н-гексана. Таким путем получали 7,6 г (33%) эдукта в виде масла оранжевого цвета. Выход: 3,1 г (15%) этил-6,7-дихлор-4- диметоксиметил-2-гидроксихинолин-3-карбоксилата в виде беловатых кристаллов; tпл 198-200oC.
г) 4,7 г (0,013 моля) этил-6,7-дихлор-4-диметоксиметил-2- гидроксихинолин-3-карбоксилата суспендировали в 50 мл 25%-ной водной соляной кислоты и перемешивали при 100oC в течение 30 минут. Смесь охлаждали до 0oC, обрабатывали 150 мл воды, фильтровали под вакуумом и сушили под вакуумом. Продукт перекристаллизовывали из диметилформамида/этилацетата. Выход: 2,90 г (78%) (RS)-7,8-дихлор-1,4-дигидрокси-1,3-дигидрофуро[3,4- c] хинолин-3-она в виде бежево-коричневатых кристаллов; tпл ≈275oC (разл.).
д) 1,76 г (0,0062 моля) (RS)-7,8-дихлор-1,4-дигидрокси-1,3- дигидрофуро[3,4-c] хинолин-3-она растворяли в 18 мл диметилсульфоксида при барботировании аргоном. К раствору добавляли 0,31 г (0,0062 моля) гидрата гидразина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42 ч. Полученную суспензию фильтровали под вакуумом и промывали этилацетатом. Выход: 0,32 г (18%) 8,9-дихлор-5-гидрокси- 3,4-дигидропиридазин[4,5-c]хинолин-4-она в виде желтых кристаллов; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 281 (C11H5Cl2N3O2 +, 100), 253(62), 225(16), 197(37), 162(29), 124(13), 99(19).
Пример 45
9,10-дихлор-5-гидрокси-3,4-дигидропиридазин[4,5-c]хинолин-4-он
а) 13,1 г (0,050 моля) 1-(2-амино-5,6-дихлорфенил)-2,2-диметоксиэтанона растворяли в 250 мл дихлорметана и обрабатывали 5,5 г (0,055 моля) триэтиламина. В течение 15 минут при 0oC по каплям добавляли 8,2 г (0,055 моля) этилмалонилхлорида. Смесь дополнительно перемешивали при 0oC в течение 15 минут, обрабатывали 150 мл воды, экстрагировали дихлорметаном и хроматографировали на силикагеле, используя сначала смесь (4:1) дихлорметана/н-гексана, а затем метанол в качестве элюента. Метанольные фракции концентрировали, растворяли в горячем этилацетате, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из простого эфира/н-гексана. Выход: 10,2 г (54%) рацемической смеси этил(цис- и/или транс-)-5,6-дихлор- 4-диметиоксиметил-2,4-дигидрокси-3,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата в виде белых кристаллов; tпл 265-270oC (разл.).
9,10-дихлор-5-гидрокси-3,4-дигидропиридазин[4,5-c]хинолин-4-он
а) 13,1 г (0,050 моля) 1-(2-амино-5,6-дихлорфенил)-2,2-диметоксиэтанона растворяли в 250 мл дихлорметана и обрабатывали 5,5 г (0,055 моля) триэтиламина. В течение 15 минут при 0oC по каплям добавляли 8,2 г (0,055 моля) этилмалонилхлорида. Смесь дополнительно перемешивали при 0oC в течение 15 минут, обрабатывали 150 мл воды, экстрагировали дихлорметаном и хроматографировали на силикагеле, используя сначала смесь (4:1) дихлорметана/н-гексана, а затем метанол в качестве элюента. Метанольные фракции концентрировали, растворяли в горячем этилацетате, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из простого эфира/н-гексана. Выход: 10,2 г (54%) рацемической смеси этил(цис- и/или транс-)-5,6-дихлор- 4-диметиоксиметил-2,4-дигидрокси-3,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата в виде белых кристаллов; tпл 265-270oC (разл.).
б) 5,0 г (0,013 моля) рацемической смеси этил(цис- и/или транс-)-5,6-дихлор-4-диметиоксиметил-2,4-дигидрокси-3,4-дигидрохинолин- 3-карбоксилата суспендировали в смеси, состоящей из 84 мл уксусной кислоты, 28 мл воды и 14 мл серной кислоты, и перемешивали в течение 16 ч при 100oC. Смесь охлаждали, обрабатывали 400 мл воды, фильтровали под вакуумом и сушили под вакуумом. Продукт растворяли в горячем диметилформамиде, фильтровали, неполностью концентрировали и перекристаллизовывали при добавлении этилацетата. Выход: 2,95 г (78%) (RS)-8,9-дихлор-1,4- дигидрокси-1,3-дигидрофур[3,4-c]хинолин-3-она в виде желтоватых кристаллов; tпл 285-290oC (разл.).
в) 2,9 г (0,010 моля) (RS)-8,9-дихлор-1,4-дигидрокси-1,3- дигидрофур[3,4-c] хинолин-3-она растворяли в 60 мл диметилсульфоксида при барботировании аргоном. К раствору добавляли 0,51 г (0,010 моля) гидрата гидразина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 ч. Получали раствор оранжевого цвета, который обрабатывали 300 мл этилацетата. Осажденный продукт отфильтровывали под вакуумом, промывали этилацетатом и перекристаллизовывали из диметилформамида/этилацетата. Выход: 0,70 г (25%) 9,10-дихлор-5-гидрокси- 3,4-дигидропиридазин[4,5-c] хинолин-4-она в виде желто-оранжевых кристаллов; tпл ≈270oC; МС: me/e (% от основного пика) = 281 (C11H5Cl2N3O2 +, 100), 253(60), 239(19), 213(40), 185(15), 162(23). 148(16), 123(16), 45(58).
Пример 46
8,10-дихлор-5-гидрокси-3,4-дигидропиридазин[4,5-c]хинолин-4-он
а) 9,1 г (0,040 моля) 5,7-дихлорхинолин-2,4-диола (полученного аналогично соединениям, описанным у T. Kappe, A. S. Karem, W. Stadlbauer, J. Heterocycl. Chem. 1988, 28, 857) суспендировали в 60 мл диоксана. К суспензии по каплям добавляли 14,7 г (0,11 моля) сульфурилхлорида при 50oC в течение 10 минут и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 минут. Смесь охлаждали, сливали на 150 мл ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Аналитический образец перекристаллизовывали из метанола. Выход: 12,3 г (≈100%) 3,3,5,7-тетрахлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2,4-диона в виде желтоватых кристаллов; tпл 248-254oC (разл.).
8,10-дихлор-5-гидрокси-3,4-дигидропиридазин[4,5-c]хинолин-4-он
а) 9,1 г (0,040 моля) 5,7-дихлорхинолин-2,4-диола (полученного аналогично соединениям, описанным у T. Kappe, A. S. Karem, W. Stadlbauer, J. Heterocycl. Chem. 1988, 28, 857) суспендировали в 60 мл диоксана. К суспензии по каплям добавляли 14,7 г (0,11 моля) сульфурилхлорида при 50oC в течение 10 минут и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 минут. Смесь охлаждали, сливали на 150 мл ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Аналитический образец перекристаллизовывали из метанола. Выход: 12,3 г (≈100%) 3,3,5,7-тетрахлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2,4-диона в виде желтоватых кристаллов; tпл 248-254oC (разл.).
б) 2,83 г (0,123 моля) натрия растворяли в 60 мл метанола при барботировании аргоном. В этот раствор добавляли по каплям раствор, содержащий 12,3 г (0,040 моля) 3,3,5,7-тетрахлор-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-2,4-диона в 300 мл метанола, при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 минут. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 минут, обрабатывали 120 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия и перегоняли до тех пор, пока температура внутри реакционной смеси не достигала 100oC. Смесь охлаждали, экстрагировали этилацетатом и хроматографировали на силикагеле, используя смесь (19:1) толуола/этилацетата в качестве элюента. Выход: 4,76 г (43%) 1-(2-амино-4,6-дихлорфенил)-2,2-диметоксиэтанона в виде красно-оранжевого вязкого масла; МС: me/e (% от основного пика) = 232(1,0), 200(6,4), 188(6,0), 160(2,0), 124(6,5), 75(100).
в) 4,76 г (0,018 моля) 1-(2-амино-4,6-дихлорфенил)-2,2-диметоксиэтанона растворяли в 50 мл дихлорметана и обрабатывали 2,2 г (0,022 моля) триэтиламина. При 0oC в течение 10 минут по каплям добавляли 3,3 г (0,022 моля) этилмалонилхлорида. Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч, обрабатывали 50 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Продукт с примесями растворяли в 50 мл этанола и в течение 15 минут при температуре дефлегмации по каплям добавляли к раствору, содержащему 1,24 г (0,054 моля) натрия в 60 мл этанола. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, концентрировали, обрабатывали водой, экстрагировали этилацетатом и хроматографировали на силикагеле, используя смесь (9:1) дихлорметана/н-гексана в качестве элюента. Продукт перекристаллизовывали из простого эфира/н-гексана. Выход: 3,58 г (55%) этил-5,7-дихлор-4-диметоксиметил-2-гидроксихинолин-3-карбоксилата в виде беловатых кристаллов; tпл 167-170oC.
г) 5,0 г (0,014 моля) этил-5,7-дихлор-4-диметоксиметил-2- гидроксихинолин-3-карбоксилата суспендировали в смеси, состоящей из 84 мл уксусной кислоты, 28 мл воды и 14 мл серной кислоты, и перемешивали при 100oC в течение 16 ч. Смесь охлаждали, обрабатывали 50 мл воды, фильтровали под вакуумом и сушили под вакуумом. Выход: 3,88 г (98%) (RS)-7,9-дихлор-1,4-дигидрокси-1,3-дигидрофуро[3,4-c]хинолин-3-она в виде белых кристаллов; tпл 280-287oC.
д) 2,05 г (0,0072 моля) (RS)-7,9-дихлор-1,4-дигидрокси-1,3- дигидрофуро[3,4-c] хинолин-3-она растворяли в 20 мл диметилсульфоксида при барботировании аргоном. К раствору добавляли 0,36 г (0,0072 моля) гидрата гидразина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 89 часов. Полученную суспензию обрабатывали этилацетатом, фильтровали под вакуумом и промывали этилацетатом. Выход: 0,62 г (31%) 8,10-дихлор-5-гидрокси- 3,4-дигидропиридазин[4,5-c]хинолин-4-она в виде кристаллов бежевого цвета; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 281 (C11H5Cl2N3O2 +, 100), 253(92), 213(14), 197(17), 162(29), 57(42).
Пример 47
4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиридазол[4,3-c]хинолин-3-он
а) 5,35 г (0,22 моля) стружки магния обрабатывали смесью, состоящей из 5 мл метанола и 0,5 мл четыреххлористого углерода, при барботировании аргоном. После начала реакции к смеси осторожно по каплям добавляли 75 мл диэтилового эфира. Затем по каплям добавляли смесь, состоящую из 35,2 г (0,22 моля) диэтилмалоната, 20 мл этанола и 20 мл простого эфира, таким образом, чтобы поддерживать слабое кипение реакционной смеси. После перемешивания при температуре кипения с обратным холодильником в течение дополнительных 2,5 ч добавляли по каплям раствор, содержащий 37,1 г (0,20 моля) 2-нитробензоилхлорида в 130 мл диэтилового эфира. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до 0oC, к ней медленно по каплям добавляли 250 мл 2 н. водной серной кислоты, смесь перемешивали в течение 20 минут, экстрагировали диэтиловым эфиром, концентрировали и сушили при 120oC в условиях глубокого вакуума. Выход: 53,7 г (86%) диэтил-2-(2-нитробензоил)малоната в виде жидкости оранжевого цвета. МС: me/e (% от основного пика) = 309 (C14H15NO7 +, 0,3), 264(2,5), 263(2,3), 217(3,7), 205(5,3), 189(8), 159(13), 150(100), 135(21), 104(19), 76(19), 51(22), 44(19), 29(46).
4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиридазол[4,3-c]хинолин-3-он
а) 5,35 г (0,22 моля) стружки магния обрабатывали смесью, состоящей из 5 мл метанола и 0,5 мл четыреххлористого углерода, при барботировании аргоном. После начала реакции к смеси осторожно по каплям добавляли 75 мл диэтилового эфира. Затем по каплям добавляли смесь, состоящую из 35,2 г (0,22 моля) диэтилмалоната, 20 мл этанола и 20 мл простого эфира, таким образом, чтобы поддерживать слабое кипение реакционной смеси. После перемешивания при температуре кипения с обратным холодильником в течение дополнительных 2,5 ч добавляли по каплям раствор, содержащий 37,1 г (0,20 моля) 2-нитробензоилхлорида в 130 мл диэтилового эфира. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до 0oC, к ней медленно по каплям добавляли 250 мл 2 н. водной серной кислоты, смесь перемешивали в течение 20 минут, экстрагировали диэтиловым эфиром, концентрировали и сушили при 120oC в условиях глубокого вакуума. Выход: 53,7 г (86%) диэтил-2-(2-нитробензоил)малоната в виде жидкости оранжевого цвета. МС: me/e (% от основного пика) = 309 (C14H15NO7 +, 0,3), 264(2,5), 263(2,3), 217(3,7), 205(5,3), 189(8), 159(13), 150(100), 135(21), 104(19), 76(19), 51(22), 44(19), 29(46).
б) Свежеприготовленный раствор диазометана (≈0,038 моля в 150 мл диэтилового эфира) добавляли по каплям при 5oC в течение 2 минут к раствору, содержащему 9,90 г (0,032 моля) диэтил-2-(2-нитробензоил)малоната в 150 мл диэтилового эфира. Раствор желтого цвета выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч, избыток диазометана разлагали с помощью 2 г бензойной кислоты, смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя смесь (9: 1) толуола/этилацетата в качестве элюента. Продукт перегоняли в трубке с шаровым расширением (tкип 210-220oC/при 0,005 торр) и перекристаллизовывали из диэтилового эфира/н-гексана при -40oC. Выход: 9,0 г (87%) диэтил(2-[метокси-(2-нитрофенил)метилен] малоната в виде белых кристаллов; tпл 73-74oC.
в) 3,23 г (0,010 моля) диэтил(2-[метокси-(2-нитрофенил)метилен]малоната растворяли в 70 мл горячего этанола. К охлажденному раствору по каплям добавляли 1,1 г (0,022 моля) гидрата гидразина. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего к ней добавляли еще 1,1 г (0,022 моля) гидрата гидразина, смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и концентрировали полностью. Полученное масло переносили в 100 мл этилацетата, кипятили с обратным холодильником и охлаждали. Полученную суспензию фильтровали под вакуумом. Осадок на фильтре переносили в 100 мл воды, доводили до pH 2 с помощью ≈10 мл 1 н. водной соляной кислоты и осажденный продукт отфильтровывали под вакуумом. Продукт перекристаллизовывали из этанола/воды. Выход: 1,93 г (70%) этил-5-(2-нитрофенил)-3-оксо- 2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата в виде белых кристаллов; tпл 183-185oC.
г) Раствор, содержащий 0,55 г (0,002 моля) этил-5-(2-нитрофенил)- 3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата в 40 мл этанола, обрабатывали 50 мг 10%-ного Pd/C и гидрировали в течение 1,5 ч при комнатной температуре при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывали, фильтрат концентрировали и остаток перекристаллизовывали из этилацетата/гексана. Выход: 0,34 г (69%) этил-5-(2-аминофенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата в виде белых кристаллов; tпл > 350oC. МС: me/e (% от основного пика) = 247 (C12H13N3O3 +, 18), 201(100), 145(36), 144(33), 117(56), 89(30).
д) 0,25 г (0,001 моля) этил-5-(2-аминофенил)-3-оксо-2,3-дигидро- 1H-пиразол-4-карбоксилата растворяли в 2,5 мл диметилформамида и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали, обрабатывали 20 мл этилацетата, фильтровали под вакуумом и сушили под вакуумом. Выход: 0,14 г (70%) 4-гидрокси-2,3-дигидро-1H- пиридазол[4,3-c] хинолин-3-она в виде кристаллов бежевого цвета; tпл > 350oC. MC: me/e (% от основного пика) = 201 (C10H7N3O2 +, 100), 145(27), 144(32), 127(7), 117(33), 116(24), 89(21), 69(17), 57(21), 43(22).
Пример 48
7-хлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиридазол[4,3-c]хинолин-3-он
а) 3,52 г (0,145 моля) магниевой стружки при барботировании аргоном обрабатывали смесью, состоящей из 3,5 мл этанола и 0,35 мл четыреххлористого углерода. После начала реакции к смеси осторожно по каплям добавляли 50 мл диэтилового эфира. Затем по каплям добавляли смесь, состоящую из 23,3 г (0,145 моля) диэтилмалоната, 15 мл этанола и 15 мл диэтилового эфира, таким образом, чтобы поддерживать слабое кипение реакционной смеси. После перемешивания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч добавляли по каплям раствор, содержащий 25,8 г (0,12 моля) 4-хлор-2-нитробензоилхлорида в 60 мл простого эфира. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до 0oC, медленно по каплям добавляли 150 мл 2 н. водной соляной кислоты, смесь перемешивали в течение 10 минут, экстрагировали диэтиловым эфиром и концентрировали. Маслянистый остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира/н-гексана при -78oC. Выход: 36,6 г (91%) диэтил-2-(4-хлор-2-нитробензоил)малоната в виде белых кристаллов; tпл 43-45oC.
7-хлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиридазол[4,3-c]хинолин-3-он
а) 3,52 г (0,145 моля) магниевой стружки при барботировании аргоном обрабатывали смесью, состоящей из 3,5 мл этанола и 0,35 мл четыреххлористого углерода. После начала реакции к смеси осторожно по каплям добавляли 50 мл диэтилового эфира. Затем по каплям добавляли смесь, состоящую из 23,3 г (0,145 моля) диэтилмалоната, 15 мл этанола и 15 мл диэтилового эфира, таким образом, чтобы поддерживать слабое кипение реакционной смеси. После перемешивания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч добавляли по каплям раствор, содержащий 25,8 г (0,12 моля) 4-хлор-2-нитробензоилхлорида в 60 мл простого эфира. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до 0oC, медленно по каплям добавляли 150 мл 2 н. водной соляной кислоты, смесь перемешивали в течение 10 минут, экстрагировали диэтиловым эфиром и концентрировали. Маслянистый остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира/н-гексана при -78oC. Выход: 36,6 г (91%) диэтил-2-(4-хлор-2-нитробензоил)малоната в виде белых кристаллов; tпл 43-45oC.
б) Свежеприготовленный раствор диазометана (≈0,034 моля в 150 мл диэтилового эфира) добавляли по каплям при 5oC в течение 2 минут к раствору 10,3 г (0,030 моля) диэтил-2-(4-хлор-2-нитробензоил)малоната в 150 мл диэтилового эфира. Раствор желтого цвета перемешивали при 5oC в течение 1 ч, кипятили с обратным холодильником в течение 10 минут и полностью концентрировали. Выход: 10,8 г (100%) диэтил-2-[(4-хлор-2-нитрофенил)метоксиметилен]малоната в виде желтоватого вязкого масла; MC: me/e (% от основного пика) = 312(17), 297(5), 239(5), 237(13), 225(2), 186(10), 180(11), 154(13), 138(11), 125(19), 112(9), 99(5), 87(6), 75(9), 59(10), 29(100).
в) 10,7 г (0,030 моля) диэтил-2-[(4-хлор-2-нитрофенил) метоксиметилен] малоната растворяли в 200 мл этанола и обрабатывали 6,0 г (0,12 моля) гидрата гидразина. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и полностью концентрировали. Полученное масло растворяли в 400 мл воды, pH доводили до 1 с помощью ≈30 мл 25%-ной водной соляной кислоты, обрабатывали 1,5 л этилацетата, отфильтровывали, экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Продукт перекристаллизовывали из горячего этилацетата. Выход: 5,2 г (56%) этил-5-(4-хлор-2-нитрофенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата в виде белых кристаллов; tпл 230-235oC (разл.).
г) Раствор, содержащий 5,2 г (0,017 моля) этил-5-(4-хлор-2- нитрофенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата в 300 мл тетрагидрофурана, обрабатывали 520 мг 10%-ного Pd/C и гидрировали в течение 21 ч при комнатной температуре и при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывали, фильтрат концентрировали и остаток перекристаллизовывали из этилацетата/н-гексана. Выход: 3,1 г (66%) этил-5-(2-амино-4-хлорфенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата в виде белых кристаллов; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 281 (C12H12ClN3O3 +, 11), 235(100), 206(2), 178(24), 151(35), 123(12), 114(9), 89(12), 45(14), 31(27).
д) 3,1 г (0,011 моля) этил-5-(2-амино-4-хлорфенил)-3-оксо-2,3- дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата растворяли в 30 мл диметилформамида и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрировали, остаток суспендировали в 150 мл метанола при температуре дефлегмации, охлаждали, фильтровали под вакуумом и сушили под вакуумом. Выход: 1,1 г (42%) 7-хлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H- пиридазол[4,3-c]хинолин-3-она в виде коричневатых кристаллов; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 235 (C10H6ClN3O2 +, 100), 201(2), 179(26), 178(34), 151(42), 123(17), 114(14), 89(15).
Пример 49
7,8-дихлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиридазол[4,3-c]хинолин-3-он
а) 1,95 г (0,080 моля) магниевой стружки обрабатывали смесью, состоящей из 1,95 мл этанола и 0,195 мл четыреххлористого углерода. После начала реакции к смеси осторожно по каплям добавляли 30 мл диэтилового эфира. Затем по каплям добавляли смесь, состоящую из 1,28 г (0,080 моля) диэтилмалоната, 8 мл этанола и 9 мл диэтилового эфира, таким образом, чтобы поддерживать слабое кипение реакционной смеси. После перемешивания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч по каплям добавляли раствор, содержащий 19,5 г (0,072 моля) 4,5-дихлор-2-нитробензоилхлорида в 30 мл диэтилового эфира. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до 0oC, медленно по каплям добавляли 75 мл 2 н. водной соляной кислоты, смесь перемешивали в течение 15 минут, экстрагировали диэтиловым эфиром и концентрировали. Кристаллический остаток перекристаллизовывали из горячего этанола. Выход: 17,9 г (65%) диэтил-2-(4,5-дихлор-2-нитробензоил)малоната в виде беловатых кристаллов; tпл 93-94oC.
7,8-дихлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиридазол[4,3-c]хинолин-3-он
а) 1,95 г (0,080 моля) магниевой стружки обрабатывали смесью, состоящей из 1,95 мл этанола и 0,195 мл четыреххлористого углерода. После начала реакции к смеси осторожно по каплям добавляли 30 мл диэтилового эфира. Затем по каплям добавляли смесь, состоящую из 1,28 г (0,080 моля) диэтилмалоната, 8 мл этанола и 9 мл диэтилового эфира, таким образом, чтобы поддерживать слабое кипение реакционной смеси. После перемешивания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч по каплям добавляли раствор, содержащий 19,5 г (0,072 моля) 4,5-дихлор-2-нитробензоилхлорида в 30 мл диэтилового эфира. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до 0oC, медленно по каплям добавляли 75 мл 2 н. водной соляной кислоты, смесь перемешивали в течение 15 минут, экстрагировали диэтиловым эфиром и концентрировали. Кристаллический остаток перекристаллизовывали из горячего этанола. Выход: 17,9 г (65%) диэтил-2-(4,5-дихлор-2-нитробензоил)малоната в виде беловатых кристаллов; tпл 93-94oC.
б) Свежеприготовленный раствор диазометана (≈0,052 моля в диэтиловом эфире) добавляли по каплям при 5oC в течение 2 минут к раствору, содержащему 17,9 г (0,047 моля) диэтил-2-(4,5-дихлор-2- нитробензоил)малоната в 350 мл диэтилового эфира. Раствор желтого цвета перемешивали при 5oC в течение 0,5 ч, кипятили с обратным холодильником в течение 10 минут и полностью концентрировали. Выход: 18,6 г (100%) диэтил-2-[(4,5-дихлор-2-нитрофенил)метоксиметилен] малоната в виде желтого вязкого масла; МС: me/e (ISP) = 392,2 (C15H15Cl2NO7 +).
в) 18,6 г (0,047 моля) диэтил-2-[(4,5-дихлор-2-нитрофенил) метоксиметилен] малоната растворяли в 400 мл этанола и обрабатывали 9,5 г (0,19 моля) гидрата гидразина. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и полностью концентрировали. Остаток суспендировали в 200 мл этилацетата, отфильтровывали под вакуумом и растворяли в 2 л воды. После этого значение pH доводили до 1 с помощью 2 н. водной соляной кислоты и осажденный продукт отфильтровывали под вакуумом, растворяли в горячем этилацетате и перекристаллизовывали при добавлении н-гексана при 0oC. Выход: 11,8 г (72%) этил-5-(4,5-дихлор-2-нитрофенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H- пиразол-4-карбоксилата в виде светло-бежевых кристаллов; tпл 156-158oC.
г) Раствор, содержащий 5,0 г (0,014 моля) этил-5-(4,5-дихлор-2- нитрофенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата в 200 мл этилацетата, обрабатывали 0,5 г 10%-ного Pd/C и гидрировали в течение 6 ч при комнатной температуре при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывали, фильтрат концентрировали и остаток перекристаллизовывали из этилацетата/н-гексана. Выход: 3,55 г (78%) этил-5-(2-амино-4,5-дихлорфенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4- карбоксилата в виде белых кристаллов; tпл 170-175oC (разл.).
д) 0,63 г (0,002 моля) этил-5-(2-амино-4,5-дихлорфенил)-3-оксо- 2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата растворяли в 10 мл диметилформамида и кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали, суспензию обрабатывали 50 мл этанола, фильтровали под вакуумом и сушили под вакуумом. Выход: 0,18 г (33%) 7,8-дихлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиридазол[4,3-c] хинолин-3-она в виде коричневатых кристаллов; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 269 (C10H5Cl2N3O2 +, 100), 213(31), 185(36), 157(12), 150(15), 125(11), 73(48), 44(68).
Пример 50
4-гидрокси-7,8-диметил-2,3-дигидро-1H-пиридазол[4,3-c]хинолин-3-он
а) 2,96 г (0,122 моля) магниевой стружки при барботировании аргоном обрабатывали смесью, состоящей из 3 мл этанола и 0,3 мл четыреххлористого углерода. После начала реакции к смеси осторожно по каплям добавляли 90 мл диэтилового эфира. Затем по каплям добавляли смесь, состоящую из 19,5 г (0,122 моля) диэтилмалоната, 11 мл этанола и 14 мл диэтилового эфира, таким образом, чтобы поддерживать слабое кипение реакционной смеси. После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 ч по каплям добавляли раствор, содержащий 24,5 г (0,106 моля) 4,5-диметил-2-нитробензоилхлорида, полученного путем обработки 4,5-диметил-2-нитробензойной кислоты (A. Courtin, H. R. von Tobel, Helv. Chim. Acta 1980, 63, 385) тионилхлоридом, в 300 мл смеси (2:1) диэтилового эфира/тетрагидрофурана. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до 0oC, медленно по каплям добавляли 160 мл 2 н. водной соляной кислоты, смесь перемешивали в течение 10 минут, экстрагировали диэтиловым эфиром и концентрировали. Маслянистый остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира/н-гексана при -20oC. Выход: 32,7 г (88%) диэтил-2-(4,5-диметил-2-нитробензоил)малоната в виде беловато-бежевых кристаллов; tпл 78-80oC.
4-гидрокси-7,8-диметил-2,3-дигидро-1H-пиридазол[4,3-c]хинолин-3-он
а) 2,96 г (0,122 моля) магниевой стружки при барботировании аргоном обрабатывали смесью, состоящей из 3 мл этанола и 0,3 мл четыреххлористого углерода. После начала реакции к смеси осторожно по каплям добавляли 90 мл диэтилового эфира. Затем по каплям добавляли смесь, состоящую из 19,5 г (0,122 моля) диэтилмалоната, 11 мл этанола и 14 мл диэтилового эфира, таким образом, чтобы поддерживать слабое кипение реакционной смеси. После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 ч по каплям добавляли раствор, содержащий 24,5 г (0,106 моля) 4,5-диметил-2-нитробензоилхлорида, полученного путем обработки 4,5-диметил-2-нитробензойной кислоты (A. Courtin, H. R. von Tobel, Helv. Chim. Acta 1980, 63, 385) тионилхлоридом, в 300 мл смеси (2:1) диэтилового эфира/тетрагидрофурана. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до 0oC, медленно по каплям добавляли 160 мл 2 н. водной соляной кислоты, смесь перемешивали в течение 10 минут, экстрагировали диэтиловым эфиром и концентрировали. Маслянистый остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира/н-гексана при -20oC. Выход: 32,7 г (88%) диэтил-2-(4,5-диметил-2-нитробензоил)малоната в виде беловато-бежевых кристаллов; tпл 78-80oC.
б) Свежеприготовленный раствор диазометана (≈0,070 моля в диэтиловом эфире) добавляли по каплям при 5oC в течение 2 минут к раствору, содержащему 20,3 г (0,060 моля) диэтил-2-(4,5-диметил-2- нитробензоил)малоната в 250 мл диэтилового эфира. Раствор желтого цвета перемешивали при 5oC в течение 0,5 ч, выдерживали при комнатной температуре в течение 16 часов и полностью концентрировали. Выход: 21,5 г (100%) диэтил-2-[(4,5-диметил-2-нитрофенил)метоксиметилен] малоната в виде масла оранжевого цвета; МС: me/e (% от основного пика) = 306 (C17H21NO7, 13), 231(38), 189(7), 188(7), 174(14), 158(8), 148(27), 119(47), 106(25), 91(21), 77(20), 29(100).
в) 21,5 г (0,06 моля) диэтил-2-[(4,5-диметил-2-нитрофенил) метоксиметилен] малоната растворяли в 200 мл этанола и обрабатывали 12,3 г (0,245 моля) гидрата гидразина. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до 0oC и суспензию фильтровали под вакуумом. Кристаллы растворяли в 1 л воды. После этого значение pH смеси доводили до 1 с помощью 1 н. водной соляной кислоты и осажденный продукт отфильтровывали под вакуумом. Выход: 15,8 г (86%) этил-5-(4,5-диметил-2-нитрофенил)-3-оксо-2,3-дигидро- 1H-пиразол-4-карбоксилата в виде светло-бежевых кристаллов; tпл 166-167oC.
г) Раствор, содержащий 15,8 г (0,051 моля) этил-5-(4,5-диметил-2- нитрофенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата в 450 мл этанола, обрабатывали 1,6 г 10%-ного Pd/C и гидрировали в течение 17 ч при комнатной температуре и при атмосферном давлении. Смесь кипятили с обратным холодильником, катализатор отфильтровывали из горячей смеси, фильтрат концентрировали и остаток перекристаллизовывали из этилацетата/н-гексана. Выход: 9,40 г (66%) этил-5-(2-амино-4,5-диметилфенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4- карбоксилата в виде беловатых кристаллов; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 275 (C14H17N3O3 +, 12), 229(100), 214(14), 172(24), 158(16), 144(12), 130(9), 115(11), 69(13), 45(17), 31(32).
д) 4,2 г (0,015 моля) этил-5-(2-амино-4,5-диметилфенил)-3-оксо- 2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата растворяли в 50 мл диметилформамида и кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали, суспензию обрабатывали 50 мл этанола, фильтровали под вакуумом и сушили под вакуумом. Выход: 3,0 г (86%) 4-гидрокси-7,8-диметил-2,3- дигидро-1H-пиридазол[4,3-c] хинолин-3-она в виде белых кристаллов; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 229 (C12H11N3O2 +, 100), 214(14), 172(27), 158(20), 144(14), 130(9), 115(12).
Пример 51
4-гидрокси-7-метокси-2,3-дигидро-1H-пиразол[4,3-c]хинолин-3-он
а) 3,07 г (0,127 моля) магниевой стружки при барботировании аргоном обрабатывали смесью, состоящей из 3 мл этанола и 0,3 мл четыреххлористого углерода. После начала реакции к смеси осторожно по каплям добавляли 100 мл диэтилового эфира. Затем по каплям добавляли смесь, состоящую из 20,3 г (0,127 моля) диэтилмалоната, 11,5 мл этанола и 14,5 мл диэтилового эфира, таким образом, чтобы поддерживать слабое кипение реакционной смеси. После перемешивания при температуре дефлегмации в течение 2,5 ч по каплям добавляли раствор, содержащий 26,1 г (0,12 моля) 4-метокси-2-нитробензоилхлорида в 100 мл тетрагидрофурана. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1/4 ч, охлаждали до 0oC, медленно по каплям добавляли 160 мл 2 н. водной соляной кислоты, смесь перемешивали в течение 15 минут, экстрагировали диэтиловым эфиром, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя дихлорметан в качестве элюента. Выход: 33 г (85%) диэтил-2-(4-метокси-2-нитробензоил)малоната в виде темно-оранжевого масла; МС: me/e (% от основного пика) = 293(2), 247(8), 219(12), 180(65), 134(23), 106(43), 63(54), 29(100).
4-гидрокси-7-метокси-2,3-дигидро-1H-пиразол[4,3-c]хинолин-3-он
а) 3,07 г (0,127 моля) магниевой стружки при барботировании аргоном обрабатывали смесью, состоящей из 3 мл этанола и 0,3 мл четыреххлористого углерода. После начала реакции к смеси осторожно по каплям добавляли 100 мл диэтилового эфира. Затем по каплям добавляли смесь, состоящую из 20,3 г (0,127 моля) диэтилмалоната, 11,5 мл этанола и 14,5 мл диэтилового эфира, таким образом, чтобы поддерживать слабое кипение реакционной смеси. После перемешивания при температуре дефлегмации в течение 2,5 ч по каплям добавляли раствор, содержащий 26,1 г (0,12 моля) 4-метокси-2-нитробензоилхлорида в 100 мл тетрагидрофурана. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1/4 ч, охлаждали до 0oC, медленно по каплям добавляли 160 мл 2 н. водной соляной кислоты, смесь перемешивали в течение 15 минут, экстрагировали диэтиловым эфиром, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя дихлорметан в качестве элюента. Выход: 33 г (85%) диэтил-2-(4-метокси-2-нитробензоил)малоната в виде темно-оранжевого масла; МС: me/e (% от основного пика) = 293(2), 247(8), 219(12), 180(65), 134(23), 106(43), 63(54), 29(100).
б) Свежеприготовленный раствор диазометана (≈0,10 моля в диэтиловом эфире) добавляли по каплям при 5oC в течение 2 минут к раствору, содержащему 33 г (0,097 моля) диэтил-2-(4-метокси-2- нитробензоил)малоната в 200 мл диэтилового эфира. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и полностью концентрировали. Выход: 34 г (≈100%) диэтил-2-[(4-метокси-2- нитрофенил)метоксиметилен]малоната в виде масла оранжевого цвета; МС: me/e (% от основного пика) = 353 (C16H19NO8 +, 2), 308(21), 233(29), 189(14), 176(16), 150(24), 121(29), 106(22), 77(12), 63(14), 29(100).
в) 34 г (0,097 моля) диэтил-2-[(4-метокси-2-нитрофенил) метоксиметилен] малоната растворяли в 400 мл этанола и обрабатывали 19,4 г (0,387 моля) гидрата гидразина. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждали до 0oC и концентрировали до объема ≈200 мл. Полученные кристаллы затем охлаждали, отфильтровывали под вакуумом и растворяли в 3/4 л воды. После этого значение pH смеси доводили до 2 с помощью 1 н. водной соляной кислоты и осажденный продукт отфильтровывали под вакуумом. Выход: 22,9 г (77%) этил-5-(4-метокси-2-нитрофенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол- 4-карбоксилата в виде светло-желтоватых кристаллов; tпл 205-210oC.
г) 22,8 г (0,074 моля) этил-5-(4-метокси-2-нитрофенил)-3-оксо- 2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата растворяли в 2 л горячего этанола, обрабатывали 2,2 г 10%-ного Pd/C и гидрировали в течение 6 ч при 40oC при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывали и фильтрат полностью концентрировали. Выход: 19 г (91%) этил-5-(2-амино-4-метоксифенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата в виде светло-желтоватых кристаллов; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 277 (C13H15N3O4 +, 13), 231(100), 188(18), 174(17), 147(10), 132(14).
д) 5,8 г (0,021 моля) этил-5-(2-амино-4-метоксифенил)-3-оксо- 2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата растворяли в 60 мл диметилформамида и кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали, суспензию обрабатывали 120 мл этанола, фильтровали под вакуумом и сушили под вакуумом. Выход: 4,5 г (93%) 4-гидрокси-7-метокси-2,3-дигидро-1H-пиразол[4,3-c]хинолин-3-она в виде светло-желтоватых кристаллов; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 231 (C11H9N3O3 +, 100), 188(27), 174(20), 146(14), 132(18), 104(8), 77(11), 69(14), 43(16).
Пример 52
4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиррол[3,4-c]хинолин-3-он
а) Раствор, содержащий 1,03 г (0,0058 моля) 1-(2-аминофенил)-2-азидоэтанона (J. H. Boyer, D. Straw, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 1642, 2683) в 25 мл дихлорметана, обрабатывали 0,53 г (0,0053 моля) триэтиламина при барботировании аргоном. При 0oC по каплям добавляли 0,76 г (0,005 моля) этилмалонилхлорида и смесь перемешивали в течение 5 минут при 0oC, в течение 1/2 ч при комнатной температуре и в течение 2,5 ч при температуре дефлегмации. Смесь охлаждали до комнатной температуры, сливали на разбавленную водную соляную кислоту, экстрагировали дихлорметаном и полностью концентрировали. Остаток растворяли в 30 мл горячего толуола, добавляли 3 капли пиперидина и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0oC и полученную суспензию фильтровали под вакуумом. Продукт перекристаллизовывали из горячего этилацетата. Выход: 0,88 г (56%) этил-4-азидометил-2-гидроксихинолин-3-карбоксилата в виде белых кристаллов; tпл 195-197oC (разл.).
4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиррол[3,4-c]хинолин-3-он
а) Раствор, содержащий 1,03 г (0,0058 моля) 1-(2-аминофенил)-2-азидоэтанона (J. H. Boyer, D. Straw, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 1642, 2683) в 25 мл дихлорметана, обрабатывали 0,53 г (0,0053 моля) триэтиламина при барботировании аргоном. При 0oC по каплям добавляли 0,76 г (0,005 моля) этилмалонилхлорида и смесь перемешивали в течение 5 минут при 0oC, в течение 1/2 ч при комнатной температуре и в течение 2,5 ч при температуре дефлегмации. Смесь охлаждали до комнатной температуры, сливали на разбавленную водную соляную кислоту, экстрагировали дихлорметаном и полностью концентрировали. Остаток растворяли в 30 мл горячего толуола, добавляли 3 капли пиперидина и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0oC и полученную суспензию фильтровали под вакуумом. Продукт перекристаллизовывали из горячего этилацетата. Выход: 0,88 г (56%) этил-4-азидометил-2-гидроксихинолин-3-карбоксилата в виде белых кристаллов; tпл 195-197oC (разл.).
б) 0,27 г (0,0010 моля) этил-4-азидометил-2-гидроксихинолин-3- карбоксилата растворяли в 20 мл горячего диметилформамида и обрабатывали 14 мг 10%-ного Pd/C. В течение 1,5 ч медленно пропускали струю водорода. Суспензию фильтровали в атмосфере аргона и фильтрат частично концентрировали в условиях глубокого вакуума. Остаток обрабатывали 25 мл дегазированного этанола, отфильтровывали, сушили под вакуумом и получали ≈60 мг (30%) 4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиррол[3,4-c] хинолин-3-она в виде чувствительного к действию воздуха твердого продукта. Маточный раствор полностью концентрировали. Остаток растворяли в 75 мл метанола и медленно подводили струю кислорода в течение 2,5 ч. Смесь фильтровали, концентрировали, хроматографировали на силикагеле, используя смесь (9:1) этилацетата/метанола в качестве элюента, и продукт перекристаллизовывали из горячего этилацетата. Выход: 0,033 г (15%) 4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиррол[3,4-c]хинолин-3-диона в виде желтых кристаллов; tпл 340-350oC (разл. , субл.); МС: me/e (% от основного пика) = 214 (C11H6N2O3 +, 100), 186(9), 171(18), 158(7), 143(33), 115(34), 88(14), 58(16).
Пример 53
7-хлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиррол[3,4-c]хинолин-1,3-дион
а) 8,9 г (0,032 моля) 2-бром-1-(4-хлор-2-нитрофенил)этанона (полученного аналогично 2-бром-1-(2-нитрофенил)этанону, как описано у P. Ruggy, H. Reichwein, Helv. Chem. Acta 1937, 20, 913), растворяли в 66 мл серной кислоты при 50oC. К раствору добавляли порциями 7,78 г (0,12 грамм-атома) медного порошка таким образом, чтобы поддерживать температуру на уровне приблизительно 50oC. Смесь перемешивали при 50oC в течение 15 минут, сливали на лед, добавляли воду до получения объема 510 мл, экстрагировали диэтиловым эфиром и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира. Выход: 6,26 г (79%) 1-(2-амино-4-хлорфенил)-2-бромэтанона в виде кристаллов бежевого цвета; tпл 112-114oC.
7-хлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиррол[3,4-c]хинолин-1,3-дион
а) 8,9 г (0,032 моля) 2-бром-1-(4-хлор-2-нитрофенил)этанона (полученного аналогично 2-бром-1-(2-нитрофенил)этанону, как описано у P. Ruggy, H. Reichwein, Helv. Chem. Acta 1937, 20, 913), растворяли в 66 мл серной кислоты при 50oC. К раствору добавляли порциями 7,78 г (0,12 грамм-атома) медного порошка таким образом, чтобы поддерживать температуру на уровне приблизительно 50oC. Смесь перемешивали при 50oC в течение 15 минут, сливали на лед, добавляли воду до получения объема 510 мл, экстрагировали диэтиловым эфиром и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира. Выход: 6,26 г (79%) 1-(2-амино-4-хлорфенил)-2-бромэтанона в виде кристаллов бежевого цвета; tпл 112-114oC.
б) Раствор, содержащий 0,54 г (0,0084 моля) азида натрия в 50 мл метанола, добавляли при 0oC к раствору 1,98 г (0,008 моля) 1-(2-амино-4-хлорфенил)-2-бромэтанона в 40 мл метанола. Смесь перемешивали при 0oC в течение 1/2 ч, при комнатной температуре в течение 1/2 ч и при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали, сливали на воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира/н-гексана. Выход: 1,47 г (87%) 1-(2-амино-4-хлорфенил)-2-азидоэтанона в виде кристаллов бежевого цвета; tпл 107-108oC.
в) Раствор, содержащий 3,92 г (0,0018 моля) 1-(2-амино-4-хлорфенил)- 2-азидоэтанона в 150 мл дихлорметана, обрабатывали 3,76 г (0,0037 моля) триэтиламина при барботировании аргоном. При 0oC по каплям добавляли 4,2 г (0,028 моля) этилмалонилхлорида и смесь перемешивали при 0oC в течение 5 минут, при комнатной температуре в течение 1/2 ч и при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь полностью концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя смесь (2: 1) циклогексана/этилацетата в качестве элюента. Продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира. Выход: 2,26 г (83%) этил-4-азидометил-7-хлор-2-гидроксихинолин-3-карбоксилата в виде белых кристаллов; tпл 188-190oC.
г) 1,0 г (0,0032 моля) этил-4-азидометил-7-хлор-2-гидроксихинолин- 3-карбоксилата растворяли в смеси, состоящей из 80 мл метанола и 20 мл диметилформамида, и обрабатывали 46 мг 10%-ного Pd/C. В течение 1 ч медленно пропускали струю водорода. Суспензию фильтровали под вакуумом и осадок на фильтре суспендировали в диметилформамиде. Суспензию фильтровали, концентрировали, остаток суспендировали в метаноле и фильтровали под вакуумом. Субстанцию (0,31 г) суспендировали в диметилформамиде и медленно пропускали струю кислорода в течение 4 ч. Смесь концентрировали и продукт перекристаллизовывали из диметилформамида/метанола. Выход: 0,13 г (18%) 7-хлор-4-гидрокси-2,3- дигидро-1H-пиррол[3,4-c] хинолин-3-диона в виде желтых кристаллов; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 248 (C11H5ClN2O3 +, 100), 205(23), 177(27), 149(18), 114(20).
Пример 54
7,8-дихлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиррол[3,4-c]хинолин-1,3-дион
а) 9,17 г (0,030 моля) 2-бром-1-(4,5-дихлор-2-нитрофенил)этанона (полученного аналогично 2-бром-1-(2-нитрофенил)этанону, как описано у P.Ruggy, H.Reichwein, Helv. Chem. Acta 1937, 20, 913), растворяли в 100 мл серной кислоты при 50oC. К раствору добавляли порциями 7,13 г (0,112 грамм-атома) медного порошка таким образом, чтобы поддерживать температуру на уровне приблизительно 50oC. Смесь перемешивали при 50oC в течение 15 минут, сливали на лед, добавляли воду до получения объема 470 мл, смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя толуол в качестве элюента. Продукт перекристаллизовывали из изопропилового эфира. Выход: 6,82 г (54%) 1-(2-амино-4,5-дихлорфенил)-2-бромэтанона в виде желтых кристаллов; tпл 122-123oC.
7,8-дихлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиррол[3,4-c]хинолин-1,3-дион
а) 9,17 г (0,030 моля) 2-бром-1-(4,5-дихлор-2-нитрофенил)этанона (полученного аналогично 2-бром-1-(2-нитрофенил)этанону, как описано у P.Ruggy, H.Reichwein, Helv. Chem. Acta 1937, 20, 913), растворяли в 100 мл серной кислоты при 50oC. К раствору добавляли порциями 7,13 г (0,112 грамм-атома) медного порошка таким образом, чтобы поддерживать температуру на уровне приблизительно 50oC. Смесь перемешивали при 50oC в течение 15 минут, сливали на лед, добавляли воду до получения объема 470 мл, смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя толуол в качестве элюента. Продукт перекристаллизовывали из изопропилового эфира. Выход: 6,82 г (54%) 1-(2-амино-4,5-дихлорфенил)-2-бромэтанона в виде желтых кристаллов; tпл 122-123oC.
б) Раствор, содержащий 1,38 г (0,021 моля) азида натрия в 60 мл метанола, добавляли при 0oC к раствору, содержащему 5,75 г (0,020 моля) 1-(2-амино-4,5-дихлорфенил)-2-бромэтанона в 110 мл метанола. Смесь перемешивали при 0oC в течение 1/2 ч, при комнатной температуре в течение 1/2 ч и при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждали, сливали на воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Продукт перекристаллизовывали из изопропилового эфира. Выход: 4,94 г (100%) 1-(2-амино-4,5-дихлорфенил)- 2-азидоэтанона в виде зеленоватых кристаллов; tпл 136-137oC.
в) Раствор, содержащий 3,78 г (0,015 моля) 1-(2-амино-4,5- дихлорфенил)-2-азидоэтанона в 150 мл дихлорметана, обрабатывали 3,12 г (0,030 моля) триэтиламина при барботировании аргоном. При 0oC по каплям добавляли 3,48 г (0,023 моля) этилмалонилхлорида и смесь перемешивали при 0oC в течение 5 минут, при комнатной температуре в течение 1/2 ч и при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, полностью концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя смесь (2:1) циклогексана/этилацетата в качестве элюента. Продукт перекристаллизовывали из этилацетата. Выход: 2,37 г (55%) этил-4-азидометил-6,7-дихлор-2-гидроксихинолин-3-карбоксилата в виде кристаллов бежевого цвета; tпл 197-198oC.
г) 1,0 г (0,003 моля) этил-4-азидометил-6,7-дихлор-2-гидроксихинолин- 3-карбоксилата растворяли в смеси, состоящей из 80 мл метанола и 20 мл диметилформамида, и обрабатывали 50 мг 10%-ного Pd/C. В течение 1,25 ч медленно пропускали струю водорода. Суспензию фильтровали под вакуумом и осадок на фильтре суспендировали в диметилформамиде. Смесь фильтровали, концентрировали, остаток суспендировали в метаноле и фильтровали под вакуумом. Субстанцию (0,31 г) суспендировали в диметилформамиде и медленно пропускали струю кислорода в течение 2 ч. Смесь концентрировали и продукт перекристаллизовывали из диметилформамида/метанола. Выход: 0,27 г (20%) 7,8-дихлор-4-гидрокси- 2,3-дигидро-1H-пиррол[3,4-c] хинолин-3-диона в виде желтых кристаллов; tпл > 350oC; МС: me/e (% от основного пика) = 282 (C11H4Cl2N2O3 +, 100), 239(18), 211(29), 183(15), 148(24), 92(10).
Пример 55
7-нитро-2,3,4,5-тетрагидроизоксазол[4,5-c]хинолин-3,4-дион
а) 7,7 мл (55 ммолей) триэтиламина добавляли по каплям к суспензии, содержащей 10,0 г (4,3 ммоля) гидрохлорида этил-2-амино-4-нитробензоата в 100 мл ацетона. Затем добавляли 6,55 мл (52 ммоля) метилмалонилхлорида. Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 48 ч, концентрировали и затем обрабатывали раствором, содержащим 4,2 г (183 ммоля) натрия в 110 мл этанола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в 200 мл воды и нагревали до 60oC в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали через дикалит и после этого значение pH доводили до pH 3,5 с помощью 3 н. HCl. Выделившийся при этом осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в условиях глубокого вакуума. Выход: 7,2 г (60%) этил-4-гидрокси-7-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата в виде кристаллов бежевого цвета; МС: me/e = 278 (M+).
7-нитро-2,3,4,5-тетрагидроизоксазол[4,5-c]хинолин-3,4-дион
а) 7,7 мл (55 ммолей) триэтиламина добавляли по каплям к суспензии, содержащей 10,0 г (4,3 ммоля) гидрохлорида этил-2-амино-4-нитробензоата в 100 мл ацетона. Затем добавляли 6,55 мл (52 ммоля) метилмалонилхлорида. Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 48 ч, концентрировали и затем обрабатывали раствором, содержащим 4,2 г (183 ммоля) натрия в 110 мл этанола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в 200 мл воды и нагревали до 60oC в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали через дикалит и после этого значение pH доводили до pH 3,5 с помощью 3 н. HCl. Выделившийся при этом осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в условиях глубокого вакуума. Выход: 7,2 г (60%) этил-4-гидрокси-7-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата в виде кристаллов бежевого цвета; МС: me/e = 278 (M+).
б) 4 мл (30 ммолей) триметилсилилгидроксиламина при комнатной температуре добавляли распылением в суспензию, состоящую из 1,38 г (5 ммолей) этил-4-гидрокси-7-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата в 40 мл диоксана. После нагревания до 100oC все вещества медленно переходили в раствор. Реакционную смесь оставляли для перемешивания при 90oC в течение 20 ч, затем ее охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали выделившийся объемный осадок. Этот осадок промывали водой и сушили в условиях глубокого вакуума. Выход: 740 мг (65%) 4,N-дигидрокси-7-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамида в виде светло-бежевых кристаллов; МС: me/e = 254 (M+).
в) 200 мг (0,75 ммоля) 4,N-дигидрокси-7-нитро-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-3-карбоксамида суспендировали в 3 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0oC. Путем распыления добавляли 0,11 мл (1,6 ммоля) тионилхлорида и затем смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 16 ч удаляли тетрагидрофуран и остаток обрабатывали 3 мл диоксана. После охлаждения до 0oC путем распыления добавляли 0,32 мл (2,25 ммоля) триэтиламина. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли для перемешивания в течение 2 ч. Образовавшийся коричневый осадок отфильтровывали под вакуумом и перекристаллизовывали из метанола. Выход: 30 мг (16%) 7-нитро-2,3,4,5-тетрагидроизоксазол[4,5- c] хинолин-3,4-диона в виде светло-коричневых кристаллов; МС: me/e = 247 (M+).
Пример 56
7-хлор-2,3,4,5-тетрагидроизоксазол[4,5-c]хинолин-3,4-дион
а) 7,7 мл (55 ммолей) триэтиламина добавляли по каплям к суспензии, содержащей 10,0 г (45 ммолей) гидрохлорида этил-2-амино-4-хлорбензоата в 100 мл ацетона. Затем добавляли 6,8 мл (54 ммоля) метилмалонилхлорида. Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 48 ч, концентрировали и затем обрабатывали раствором, содержащим 4,2 г (183 ммоля) натрия в 110 мл этанола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в 200 мл воды и выдерживали при 60oC в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали через дикалит, после чего значение pH доводили до 3,5 с помощью 3 н. HCl. Выделившийся при этом осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в условиях глубокого вакуума. Выход: 6,94 г (58%) 7-хлор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата в виде кристаллов бежевого цвета; МС: me/e = 267 (M+).
7-хлор-2,3,4,5-тетрагидроизоксазол[4,5-c]хинолин-3,4-дион
а) 7,7 мл (55 ммолей) триэтиламина добавляли по каплям к суспензии, содержащей 10,0 г (45 ммолей) гидрохлорида этил-2-амино-4-хлорбензоата в 100 мл ацетона. Затем добавляли 6,8 мл (54 ммоля) метилмалонилхлорида. Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 48 ч, концентрировали и затем обрабатывали раствором, содержащим 4,2 г (183 ммоля) натрия в 110 мл этанола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в 200 мл воды и выдерживали при 60oC в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали через дикалит, после чего значение pH доводили до 3,5 с помощью 3 н. HCl. Выделившийся при этом осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в условиях глубокого вакуума. Выход: 6,94 г (58%) 7-хлор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата в виде кристаллов бежевого цвета; МС: me/e = 267 (M+).
б) 2 мл (15 ммолей) триметилсилилгидроксиламина при комнатной температуре путем распыления добавляли в суспензию, состоящую из 2,64 г (10 ммолей) этил-7-хлор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата в 20 мл диметилформамида. После нагревания до 100oC все вещества медленно переходили в раствор. Реакционную смесь оставляли для перемешивания при 80oC в течение 2 ч, затем ее охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После добавления 6 мл воды отделяли и отфильтровывали объемный осадок, промывали водой и сушили в условиях глубокого вакуума. Выход: 1,48 г (58%) 7-хлор-4,N-дигидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамида в виде светло-бежевых кристаллов; МС: me/e = 254 (M+).
в) 1,48 г (5,8 ммоля) 7-хлор-4,N-дигидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-3-карбоксамида суспендировали в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0oC. Путем распыления добавляли 0,85 мл (11,6 ммоля) тионилхлорида и затем смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч удаляли тетрагидрофуран и остаток обрабатывали 20 мл диоксана. После охлаждения до 0oC путем распыления добавляли 2,5 мл (17,4 ммоля) триэтиламина. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли для перемешивания в течение 2 ч. Образовавшийся коричневый осадок отфильтровывали под вакуумом, далее продукт отделяли от маточного раствора путем подкисления. После перекристаллизации из метанола получали 200 мг (15%) 7-хлор-2,3,4,5-тетрагидроизоксазол[4,5- c]хинолин-3,4-диона в виде светло-коричневых кристаллов; МС: me/e = 236 (M+).
Пример А
Таблетки, содержащие следующую композицию, изготавливают обычным способом: - мг/таблетка
Действующее вещество - 100
Порошкообразная лактоза - 95
Белый кукурузный крахмал - 35
Поливинилпирролидон - 8
Na-карбоксиметилкрахмал - 10
Стеарат магния - 2
Вес таблетки - 250
Пример Б
Таблетки, содержащие следующую композицию, изготавливают обычным способом: - мг/таблетка
Действующее вещество - 200
Порошкообразная лактоза - 100
Белый кукурузный крахмал - 64
Поливинилпирролидон - 12
Na-карбоксиметилкрахмал - 20
Стеарат магния - 4
Вес таблетки - 400
Пример В
Получают капсулы, содержащие следующую композицию: - мг/капсула
Действующее вещество - 50
Кристаллическая лактоза - 60
Микрокристаллическая целлюлоза - 34
Тальк - 5
Стеарат магния - 1
Вес содержимого капсулы - 150
Действующее вещество, имеющее соответствующий размер частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают друг с другом до однородности, просеивают, а затем примешивают тальк и стеарат магния. Окончательной смесью заполняют желатиновые капсулы с твердой оболочкой, имеющие соответствующие размеры.
Таблетки, содержащие следующую композицию, изготавливают обычным способом: - мг/таблетка
Действующее вещество - 100
Порошкообразная лактоза - 95
Белый кукурузный крахмал - 35
Поливинилпирролидон - 8
Na-карбоксиметилкрахмал - 10
Стеарат магния - 2
Вес таблетки - 250
Пример Б
Таблетки, содержащие следующую композицию, изготавливают обычным способом: - мг/таблетка
Действующее вещество - 200
Порошкообразная лактоза - 100
Белый кукурузный крахмал - 64
Поливинилпирролидон - 12
Na-карбоксиметилкрахмал - 20
Стеарат магния - 4
Вес таблетки - 400
Пример В
Получают капсулы, содержащие следующую композицию: - мг/капсула
Действующее вещество - 50
Кристаллическая лактоза - 60
Микрокристаллическая целлюлоза - 34
Тальк - 5
Стеарат магния - 1
Вес содержимого капсулы - 150
Действующее вещество, имеющее соответствующий размер частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают друг с другом до однородности, просеивают, а затем примешивают тальк и стеарат магния. Окончательной смесью заполняют желатиновые капсулы с твердой оболочкой, имеющие соответствующие размеры.
Claims (11)
1. Трициклические дикарбонильные производные общих формул
где R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначают водород, (низший)алкил, (низший)алкокси, нитро, трифторметил, амино, галоген;
R2 может дополнительно обозначать морфолино, 5- или 6-членный гетероцикл с 1 - 3 атомами азота, необязательно замещенный (низшим)алкилом, гидроксигруппой, или группу -NR5R6, где R5 и R6 могут быть идентичными или различными и обозначают водород, (низший)алкил;
Х в формуле II обозначает -CH=CH-, -CH=N-, -NH-, -CO- или -О-,
а также фармацевтически приемлемые соли соединений общих формул Ia, Ib и II, за исключением 2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-с]хиназолин-2,5-диона.
где R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначают водород, (низший)алкил, (низший)алкокси, нитро, трифторметил, амино, галоген;
R2 может дополнительно обозначать морфолино, 5- или 6-членный гетероцикл с 1 - 3 атомами азота, необязательно замещенный (низшим)алкилом, гидроксигруппой, или группу -NR5R6, где R5 и R6 могут быть идентичными или различными и обозначают водород, (низший)алкил;
Х в формуле II обозначает -CH=CH-, -CH=N-, -NH-, -CO- или -О-,
а также фармацевтически приемлемые соли соединений общих формул Ia, Ib и II, за исключением 2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-с]хиназолин-2,5-диона.
2. Соединения общих формул Ia и II по п.1, где R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1.
3. Соединения общей формулы Ia по п.1, где R1 и R2 каждый обозначают водород, галоген, метил или метокси.
4. 8,9-дихлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион;
9-хлор-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с] хиназолин-3,5-дион;
9-бром-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с] хиназолин-3,5-дион;
8,10-дихлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион;
8,9-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион;
8-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион;
8-йод-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион;
8-хлор-9-фтор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион;
8,9-динитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион;
8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион.
9-хлор-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с] хиназолин-3,5-дион;
9-бром-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с] хиназолин-3,5-дион;
8,10-дихлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион;
8,9-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион;
8-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион;
8-йод-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион;
8-хлор-9-фтор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион;
8,9-динитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион;
8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион.
5. Соединение общей формулы Ia по п.1, где R1 обозначает нитро и R2 обозначает пирролидинил или диметиламино.
6. 9-диметиламино-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион;
8-нитро-9-пирролидин-1-ил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион.
8-нитро-9-пирролидин-1-ил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-с]хиназолин-3,5-дион.
7. Соединение общей формулы Ib по п.1, где R1 обозначает хлор или нитро и R2 обозначает имидазолил.
8. 9-хлор-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4] триазол[1,5-с] хиназолил-2,5-дион;
9-имидазолил-1-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-с]хиназолил-2,5-дион.
9-имидазолил-1-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-с]хиназолил-2,5-дион.
9. Соединения общей формулы II по п.1, где R1 и R2 каждый обозначают водород, галоген или нитро.
10. 7-хлор-2,3,4,5-тетрагидроизоксазол[4,5-с]хинолин-3,4-дион;
7-нитро-2,3,4,5-тетрагидроизоксазол[4,5-с]хинолин-3,4-дион;
7,8-дихлор-4-гидрокси-2,3дигидро-1Н-пиразол[4,3-с]хинолин-3-он;
7-хлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-пиразол[4,3-с]хинолин-3-он.
7-нитро-2,3,4,5-тетрагидроизоксазол[4,5-с]хинолин-3,4-дион;
7,8-дихлор-4-гидрокси-2,3дигидро-1Н-пиразол[4,3-с]хинолин-3-он;
7-хлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-пиразол[4,3-с]хинолин-3-он.
11. Лекарственный препарат, проявляющий фармакологическую активность в качестве неконкутентного антагониста NMDA- и/или АМРА/КА-рецепторов, содержащий действующее вещество и терапевтически инертный носитель, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества он включает соединение по пп.1 - 10, а также 2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-с]хиназолин-2,5-дион, или его фармацевтически приемлемую соль.
Приоритет по пунктам и признакам:
24.05.94 - по пп.1 - 11;
17.02.95 - по пп.1 - 11 (разновидности радикалов)
24.05.94 - по пп.1 - 11;
17.02.95 - по пп.1 - 11 (разновидности радикалов)
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1602/94-2 | 1994-05-24 | ||
CH160294 | 1994-05-24 | ||
CH477/95-5 | 1995-02-17 | ||
CH47795 | 1995-02-17 | ||
PCT/EP1995/001856 WO1995032205A1 (en) | 1994-05-24 | 1995-05-16 | Tricyclic dicarbonyl derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU96124496A RU96124496A (ru) | 1999-03-10 |
RU2145606C1 true RU2145606C1 (ru) | 2000-02-20 |
Family
ID=25684688
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU96124496/04A RU2145606C1 (ru) | 1994-05-24 | 1995-05-16 | Трициклические дикарбонильные производные и лекарственный препарат на их основе |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5688803A (ru) |
EP (1) | EP0760819B1 (ru) |
JP (1) | JP2828506B2 (ru) |
CN (1) | CN1044245C (ru) |
AT (1) | ATE194841T1 (ru) |
AU (1) | AU688515B2 (ru) |
BR (1) | BR9507672A (ru) |
CA (1) | CA2189776A1 (ru) |
DE (1) | DE69518075T2 (ru) |
DK (1) | DK0760819T3 (ru) |
ES (1) | ES2149989T3 (ru) |
GR (1) | GR3034625T3 (ru) |
NZ (1) | NZ287413A (ru) |
PT (1) | PT760819E (ru) |
RU (1) | RU2145606C1 (ru) |
WO (1) | WO1995032205A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA015617B1 (ru) * | 2005-07-28 | 2011-10-31 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Антибактериальные производные хинолина |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5243049A (en) * | 1992-01-22 | 1993-09-07 | Neurogen Corporation | Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands |
US5955465A (en) * | 1996-03-22 | 1999-09-21 | Neurogen Corporation | 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones |
GB2346883B (en) * | 1996-09-02 | 2001-02-14 | Lilly Industries Ltd | GluR5 receptor binding assay |
FR2773153A1 (fr) * | 1997-12-29 | 1999-07-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | Nouveaux composes fongicides |
US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
AU2220801A (en) * | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Tricyclic compounds and addition salts thereof |
DE10004572A1 (de) * | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren (PAARM), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
GB0223730D0 (en) * | 2002-10-11 | 2002-11-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2005080392A1 (ja) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | ピラゾロキノロン誘導体およびその用途 |
TW200806670A (en) * | 2006-04-25 | 2008-02-01 | Merck & Co Inc | Inhibitors of checkpoint kinases |
US7907679B2 (en) * | 2007-01-12 | 2011-03-15 | General Dynamics C4 Systems, Inc. | Methods and systems for acquiring signals using coherent match filtering |
US8139680B2 (en) | 2007-01-12 | 2012-03-20 | General Dynamics C4 Systems, Inc. | Signal acquisition methods and apparatus in wireless communication systems |
US20080293712A1 (en) * | 2007-03-05 | 2008-11-27 | Wyeth | Benzo[C][2,7]Naphtyridine Derivatives, Methods of Making Thereof and Methods of Use Thereof |
CN101754681A (zh) * | 2007-06-08 | 2010-06-23 | 海利空医疗公司 | 治疗用吡唑并萘啶衍生物 |
PL2288612T3 (pl) * | 2008-04-04 | 2015-12-31 | Gabather Ab | Modulatory receptora GABAA |
DE102008022221A1 (de) | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Universität des Saarlandes | Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2 |
WO2009139916A1 (en) * | 2008-05-16 | 2009-11-19 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Tricyclic triazole compounds that modulate hsp90 activity |
US20110212053A1 (en) * | 2008-06-19 | 2011-09-01 | Dapeng Qian | Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors |
AU2009315761A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinazoline derivatives as NK3 receptor antagonists |
US8541404B2 (en) | 2009-11-09 | 2013-09-24 | Elexopharm Gmbh | Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2 |
WO2011146591A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
WO2013151876A1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aldosterone synthase inhibitors |
EP2929169B1 (en) | 2012-12-04 | 2019-02-13 | Volvo Truck Corporation | Method and system for controlling fuel injection |
CN103073547A (zh) * | 2013-02-06 | 2013-05-01 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种(3aS,9bR)-叔丁基-3,3a,4,5-四氢吡咯[3,4-c]喹啉-2(9bH)酯的合成方法 |
CA2907971C (en) | 2013-04-05 | 2020-12-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of pyrazoloquinoline derivative, and crystal thereof |
EP2982674B1 (en) | 2013-04-05 | 2017-10-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyridinylpyrazoloquinoline compound |
CN104447736B (zh) * | 2014-10-14 | 2016-06-08 | 雅安职业技术学院 | 一种veranamine的合成方法 |
KR102627787B1 (ko) | 2017-06-01 | 2024-01-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 피라졸로퀴놀린 유도체와 도네페질을 병용한 치매 치료제 |
TWI784006B (zh) | 2017-06-01 | 2022-11-21 | 日商衛材R&D企管股份有限公司 | 含有吡唑并喹啉衍生物之路易氏體症治療劑 |
CA3059539A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising pde9 inhibitor |
BR112019023595A2 (pt) | 2017-06-01 | 2020-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Agente terapêutico da demência combinando derivados de pirazoloquinolina e memantina |
WO2024012554A1 (zh) * | 2022-07-14 | 2024-01-18 | 上海日馨医药科技股份有限公司 | Tpk激动剂及使用其治疗神经退行性疾病的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL66835A (en) * | 1981-09-24 | 1988-05-31 | Roussel Uclaf | 1,4-disubstituted(1,2,4)triazolo(4,3-alpha)quinazolin-5(4h)-one derivatives and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4713383A (en) * | 1984-10-01 | 1987-12-15 | Ciba-Geigy Corporation | Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses |
DE69113115T2 (de) * | 1990-05-31 | 1996-06-13 | Merck Sharp & Dohme | Dioxo-tetrahydrochinolinderivate. |
-
1995
- 1995-05-16 RU RU96124496/04A patent/RU2145606C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 AU AU26130/95A patent/AU688515B2/en not_active Ceased
- 1995-05-16 BR BR9507672A patent/BR9507672A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 DE DE69518075T patent/DE69518075T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-16 WO PCT/EP1995/001856 patent/WO1995032205A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-16 CN CN95193244A patent/CN1044245C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-16 NZ NZ287413A patent/NZ287413A/en unknown
- 1995-05-16 AT AT95920816T patent/ATE194841T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 ES ES95920816T patent/ES2149989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-16 EP EP95920816A patent/EP0760819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-16 US US08/737,240 patent/US5688803A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-16 JP JP7530032A patent/JP2828506B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-16 PT PT95920816T patent/PT760819E/pt unknown
- 1995-05-16 DK DK95920816T patent/DK0760819T3/da active
- 1995-05-16 CA CA002189776A patent/CA2189776A1/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-10-13 GR GR20000402311T patent/GR3034625T3/el not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA015617B1 (ru) * | 2005-07-28 | 2011-10-31 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Антибактериальные производные хинолина |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2149989T3 (es) | 2000-11-16 |
DK0760819T3 (da) | 2000-10-09 |
GR3034625T3 (en) | 2001-01-31 |
EP0760819A1 (en) | 1997-03-12 |
BR9507672A (pt) | 1997-08-19 |
JPH09506634A (ja) | 1997-06-30 |
CN1149295A (zh) | 1997-05-07 |
PT760819E (pt) | 2000-11-30 |
AU688515B2 (en) | 1998-03-12 |
CN1044245C (zh) | 1999-07-21 |
AU2613095A (en) | 1995-12-18 |
JP2828506B2 (ja) | 1998-11-25 |
DE69518075D1 (de) | 2000-08-24 |
ATE194841T1 (de) | 2000-08-15 |
NZ287413A (en) | 1998-02-26 |
EP0760819B1 (en) | 2000-07-19 |
CA2189776A1 (en) | 1995-11-30 |
DE69518075T2 (de) | 2001-03-22 |
WO1995032205A1 (en) | 1995-11-30 |
US5688803A (en) | 1997-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2145606C1 (ru) | Трициклические дикарбонильные производные и лекарственный препарат на их основе | |
US5153196A (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof | |
AU665207B2 (en) | Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors | |
CA2051697C (en) | Heterocyclic amines having central nervous system activity | |
FI107918B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten trisyklisten 1-aminoalkyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi | |
JP2863396B2 (ja) | 縮合イミダゾピリジン誘導体 | |
CA2065049A1 (en) | Angiotensin ii antagonists incorporating an indole or dihydroindole | |
JPS63107990A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体 | |
US5196421A (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists in methods for the use thereof | |
AU679938B2 (en) | 3-oxo-pyrido(1-2-A)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1-2-A)benzimidazole-5-carboxyl derivatives in treating central nervous system disorders | |
EP1501831A1 (en) | Inhibitors of checkpoint kinases (wee1 and chk1) | |
EP0226282A2 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
IL44815A (en) | 3-(piperazin-1-yl) carbonyloxy (naphthyridin-2-yl) isoindolinones pyrrolo (3,4-b) pyrazines and pyrrolo (3,4-b) pyridines processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
US4495187A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
HU183733B (en) | Process for preparing triazolo-benzodiazepine derivatives | |
CS203184B2 (en) | Process for preparing new pyrroloquinoxalinones and pyrrolobenzodiazepinones | |
US4723003A (en) | Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines | |
JPH0853450A (ja) | 5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5,1−ij]キノリンと4,5−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピロロ[1,2,3−cd]ベンゾイミダゾール誘導体、その製法及びその治療への応用 | |
US4761412A (en) | Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines useful for the treatment of psychoses | |
US4623725A (en) | [1,2,4]Triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives | |
US4723007A (en) | Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines | |
JP3590590B2 (ja) | ジアゼピンの製造法 | |
US4547501A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
CS248711B2 (en) | Production method of the/l1,2,4/triazol/4,3-a/chinoxaline-4-amin derivatives | |
RU2267485C2 (ru) | Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030517 |