CN103073547A - 一种(3aS,9bR)-叔丁基-3,3a,4,5-四氢吡咯[3,4-c]喹啉-2(9bH)酯的合成方法 - Google Patents
一种(3aS,9bR)-叔丁基-3,3a,4,5-四氢吡咯[3,4-c]喹啉-2(9bH)酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种(3aS,9bR)-叔丁基-3,3a,4,5-四氢吡咯[3,4-c]喹啉-2(9bH)酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分六步，首先由化合物1和丙烯酸甲酯发生一个Michael加成反应得到化合物2，然后是3+2反应生成化合物3，氢化还原化合物3的硝基后分子内氨酯交换得到化合物4，化合物4用氢化铝锂还原酰胺得到化合物5，化合物5氢化脱去苄基，然后与Boc酸酐反应得到最终化合物。反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及的化合物(3aS,9bR)-叔丁基-3,3a,4,5-四氢吡咯[3,4-c]喹啉-2(9bH)酯的合成方法。
背景技术
化合物(3aS,9bR)-叔丁基-3,3a,4,5-四氢吡咯[3,4-c]喹啉-2(9bH)酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(3aS,9bR)-叔丁基-3,3a,4,5-四氢吡咯[3,4-c]喹啉-2(9bH)酯的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的(3aS,9bR)-叔丁基-3,3a,4,5-四氢吡咯[3,4-c]喹啉-2(9bH)酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：(3aS,9bR)-叔丁基-3,3a,4,5-四氢吡咯[3,4-c]喹啉-2(9bH)酯的合成方法，本发明分六步，首先由化合物1和丙烯酸甲酯发生一个迈克尔（Michael）加成反应得到化合物2，然后是3+2反应生成化合物3，氢化还原化合物3的硝基后分子内氨酯交换得到化合物4，化合物4用氢化铝锂还原酰胺得到化合物5，化合物5氢化脱去苄基，然后与Boc酸酐反应得到最终化合物。
本发明缩写的中文释义：TFA：三氟乙酸；LAH：氢化铝锂；THF：四氢呋喃；TMS：四甲基硅烷；DCM：二氯甲烷，溶剂为乙醇、乙腈、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氧六环、二氯甲烷、三乙胺或水中的一种。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成(3aS,9bR)-叔丁基-3,3a,4,5-四氢吡咯[3,4-c]喹啉-2(9bH)的方法，该方法路线短，收率可高达81.7%，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：将化合物 1 (8 g, 0.0396 mol)溶于三乙胺 (14.5 g, 0.143 mol)，加入醋酸钯(0.09 g, 0.4m mol)和三(邻甲苯基)膦(0.48 g, 1.584 mmol)，然后在氮气保护下滴加丙烯酸甲酯(4.1 g, 0.047 mol)，加完后，反应升温到60摄氏度过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.5 )显示反应完毕，反应混合物冷却后用二氯甲烷(0.1 L)稀释，用饱和氯化铵溶液( 30mL)洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯体积比= 20/1),除去溶剂后得到棕色固体的化合物2(6.9 g)，收率84.6%。
将化合物2(13.3 g, 0.064 mol)溶于二氯甲烷(80 mL)，在氮气保护和0摄氏度下滴加三氟乙酸(0.74 g, 0.0064 mol)，然后滴加N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺(18.6 g, 0.077 mol)的二氯甲烷 (50 mL)溶液，加完后升温到室温反应3小时。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.4 )显示反应完毕。反应液用水(80 mL)洗三遍，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物用石油醚(80 mL)洗三遍，浓缩后得到黑色油状的化合物3 (16.2 g) 收率82.5 %。
将化合物3(14 g, 0.04 mol)溶于乙酸乙酯(350 mL)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%, 1g),对甲苯磺酸(1 g)，加热到50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.4 )显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色油状的化合物5 (4.9 g)，收率91.1%。
将化合物4(5.84 g, 0.02 mol)溶于四氢呋喃(90 mL)中，分批次加入四氢铝锂(1.2 g, 0.031 mol)，然后缓慢加热至60摄氏度过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.1 ) 显示反应完毕。反应液缓慢滴加水(1.2 g), 然后15%氢氧化钠溶液 (1.2 mL)猝灭。通过硅藻土过滤，滤液减压下浓缩得到黄色油状的化合物5(5.1 g,) 收率93.4%。
将化合物5(5.1 g, 0.02 mol)溶于甲醇(160 mL)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%, 1g),加热到30摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.3 )显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色油状的化合物6 (3.0 g)，收率90%。
将化合物6 (3 g, 0.019 mol)溶于二氯甲烷(50 mL)和水(30 mL)，20摄氏度下滴加二碳酸二叔丁酯(4.16 g, 0.019 mol)，加完后反应搅拌1小时，TLC (二氯甲烷：甲醇体积比= 10/1, Rf = 0.7) 显示反应完毕。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，用甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体化合物7(3.9g)，收率74.5%。
1 H NMR: CDCl3，δ7.049-7.010 (m, 2H), 6.703-6.666 (m, 1H), 6.586-6.566 (m, 1H), 3.998-3.847 (m, 2H), 3.643-3.625 (m, 1H), 3.382-3.219 (m, 4H), 3.085-3.032 (m, 1H), 2.560-2.545 (m, 1H), 1.469-1.458 (m, 9H)。
实施例2：将化合物 1 (80 g, 0.396 mol)溶于三乙胺 (145 g, 1.43 mol)，加入醋酸钯(0.9 g, 0.00396 mol)和三(邻甲苯基)膦(4.8 g, 0.01584 mol)，然后在氮气保护下滴加丙烯酸甲酯(41 g, 0.476 mol)，加完后，反应升温到70摄氏度过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.5 )显示反应完毕，反应混合物冷却后用二氯甲烷(1.0 L)稀释，用饱和氯化铵溶液( 300 mL)洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯体积比= 20/1),除去溶剂后得到棕色固体的化合物2(70.5 g)，收率86%。
将化合物2(133 g, 0.643 mol)溶于四氢呋喃(800 mL)，在氮气保护和10摄氏度下滴加三氟乙酸(7.4 g, 0.0643 mol)，然后滴加N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺(186 g, 0.7716 mol)的二氯甲烷 (500 mL)溶液，加完后升温到室温反应3小时。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.4 )显示反应完毕。反应液用水(800 mL)洗三遍，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物用石油醚(800 mL)洗三遍，浓缩后得到黑色油状的化合物 3 (188 g) 收率88 %。
将化合物3(140 g, 0.412 mol)溶于甲醇(3500 mL)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%, 10g),对甲苯磺酸(10 g)，加热到80摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.4 )显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色油状的化合物5 (53 g)，收率95.7%。
将化合物4(58.4 g, 0.21 mol)溶于四氢呋喃(0.9 L)中，分批次加入四氢铝锂(12 g, 0.315 mol)，然后缓慢加热至70摄氏度过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.1 ) 显示反应完毕。反应液缓慢滴加水(12 g), 然后15%氢氧化钠溶液 (12 mL)猝灭。通过硅藻土过滤，滤液减压下浓缩得到黄色油状的化合物5(53 g,) 收率95.7%。
将化合物5(53 g, 0.2 mol)溶于乙醇(1600 mL)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%, 10g),加热到50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.3 )显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色油状的化合物6 (33.2 g)，收率95%。
将化合物6 (33.2 g, 0.191 mol)溶于二氯甲烷(500 mL)和水(300 mL)，30摄氏度下滴加二碳酸二叔丁酯(41.6 g, 0.191 mol)，加完后反应搅拌1小时，TLC (二氯甲烷：甲醇体积比= 10/1, Rf = 0.7) 显示反应完毕。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，用甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体化合物7(40g)，收率76.5%。
1 H NMR: CDCl3，δ7.049-7.010 (m, 2H), 6.703-6.666 (m, 1H), 6.586-6.566 (m, 1H), 3.998-3.847 (m, 2H), 3.643-3.625 (m, 1H), 3.382-3.219 (m, 4H), 3.085-3.032 (m, 1H), 2.560-2.545 (m, 1H), 1.469-1.458 (m, 9H)。
实施例3：将化合物 1 (240 g, 1.2 mol)溶于三乙胺 (435 g, 4.29 mol)，加入醋酸钯(2.7 g, 0.12 mol)和三(邻甲苯基)膦(14.4 g, 0.0475 mol)，然后在氮气保护下滴加丙烯酸甲酯(123 g, 1.43 mol)，加完后，反应升温到90摄氏度过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.5 ) 显示反应完毕，反应混合物冷却后用二氯甲烷(3.0 L)稀释，用饱和氯化铵溶液 (900 mL) 洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯= 20/1),除去溶剂后得到棕色固体的化合物2 (220 g)，收率90.3%。
将化合物2(400 g, 1.93 mol)溶于甲苯(2400 mL)，在氮气保护和15摄氏度下滴加三氟乙酸(22.2 g, 0.19 mol)，然后滴加N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺(558g, 2.3 mol)的二氯甲烷 (1500 mL)溶液，加完后升温到室温反应3小时。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.4 )显示反应完毕。反应液用水(2400 mL)洗三遍，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物用石油醚(2400 mL)洗三遍，浓缩后得到黑色油状的化合物 3 (580 g) 收率90 %。
将化合物3(420 g, 1.2 mol)溶于乙醇(6000 mL)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%, 30g),对甲苯磺酸(30 g)，加热到120摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.4 )显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色油状的化合物5 (160 g)，收率92.1%。
将化合物4(175.2 g, 0.6 mol)溶于四氢呋喃(2.7 L)中，分批次加入四氢铝锂(36 g, 0.95 mol)，然后缓慢加热至80摄氏度过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.1 ) 显示反应完毕。反应液缓慢滴加水(36 g), 然后15%氢氧化钠溶液 (36 mL)猝灭。通过硅藻土过滤，滤液减压下浓缩得到黄色油状的化合物5(150 g,) 收率93.7%。
将化合物5(150 g, 0.57 mol)溶于乙醇(4500 mL)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%, 20g), 加热到100摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.3 ) 显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色油状的化合物6 (102 g)，收率94.4%。
将化合物6 (102 g, 0.58 mol)溶于乙酸乙酯(1000 mL)和水(3500 mL)，50摄氏度下滴加二碳酸二叔丁酯(125 g, 0.58 mol)，加完后反应搅拌1小时，TLC (二氯甲烷：甲醇体积比= 10/1, Rf = 0.7) 显示反应完毕。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，用甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体化合物7(130g)，收率81.7%。
1 H NMR: CDCl3，δ7.049-7.010 (m, 2H), 6.703-6.666 (m, 1H), 6.586-6.566 (m, 1H), 3.998-3.847 (m, 2H), 3.643-3.625 (m, 1H), 3.382-3.219 (m, 4H), 3.085-3.032 (m, 1H), 2.560-2.545 (m, 1H), 1.469-1.458 (m, 9H)。
Claims (2)
1.一种(3aS,9bR)-叔丁基-3,3a,4,5-四氢吡咯[3,4-c]喹啉-2(9bH)酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：首先由化合物1和丙烯酸甲酯发生一个迈克尔加成反应得到化合物2，然后是3+2反应生成化合物3，氢化还原化合物3的硝基后分子内氨酯交换得到化合物4，化合物4用氢化铝锂还原酰胺得到化合物5，化合物5氢化脱去苄基，然后与Boc酸酐反应得到最终化合物；反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种(3aS,9bR)-叔丁基-3,3a,4,5-四氢吡咯[3,4-c]喹啉-2(9bH)酯的合成方法，其特征是所述溶剂为乙醇、乙腈、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氧六环、二氯甲烷、三乙胺或水中的一种。
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| CN105884762A (zh) * | 2014-05-05 | 2016-08-24 | 上海合全药业股份有限公司 | 一种(3aR,9bS)-叔丁基-3,3a,5,9b-四氢-1氢-吡咯[3,4-c]异喹啉-4(2氢)-羧酸酯的制备方法 |
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