CN117924283A - 一种中间体螺环化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种中间体螺环化合物及其制备方法，属于有机合成领域。该反应通过霍纳尔‑沃兹沃思‑埃蒙斯反应构建环丁烷前体3，再通过双键氢氰酸加成形成氰基酯化合物4，与氯化锂高温下反应得到化合物5，再经双氧水氧化得到化合物6，水解之后得到化合物7，最后通过羧酸氨基缩合反应得到2‑取代‑6,8‑二羰基‑2,7‑二氮杂螺[3.5]壬烷衍生物(化合物8)。该反应路线优点在于所用原料易得，原子经济性高，反应时效性高，路线新颖，处理简单，易于生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体公开一种中间体螺环化合物，及制备2-取代-6,8-二羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷衍生物的方法。
背景技术
螺环是一种具有生物活性的分子，常见于生物碱或者药物分子中(Adv.Synth.Catal.2020,370-385)。在药物化学中，螺环化合物可以作为有效的CRBN配体，进一步可以合成相应的能使蛋白降解靶向嵌合体的PROTACs双功能化合物。目前，已有许多文献以及专利报道了作用于不同靶点的带有螺环骨架的类药物分子，包括溶血素等等。
2-取代-6,8-二羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷作为一种新颖CRBN配体的中间体化合物，目前没有相关的化合物及其合成方法报道。因此，亟需要开发一种新的原料易得、操作方便、时效性优异、总体收率良好的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种中间体螺环化合物，以及一种简便的、新颖的并且高收率的制备2-取代-6,8-二羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷的方法。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种式I所示的螺环化合物：
其中，所述R选自H或者氨基保护基。
作为优选：所述氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酰基或9-芴甲氧羰基。
本发明还提供了一种2-取代-6,8-二羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤1：将化合物2与氢化钠溶解在四氢呋喃中，再加入化合物1在0-20℃下反应10～30分钟后，生成化合物3；
步骤2：化合物3与溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，再加入氢氧化钠、氰基乙酸乙酯在25～80℃下搅拌反应2-3小时，反应得到化合物4；
步骤3：将化合物4、氯化锂溶解在二甲基亚砜中，在150～200℃下反应2～4小时，反应得到化合物5；
步骤4：将化合物5溶到二甲基亚砜中，再加入碳酸钾和双氧水在室温下搅拌过夜，反应得到化合物6；
步骤5：将化合物6溶解在甲醇与水的混合溶剂中，再加入氢氧化钠后逐渐升温至25℃下搅拌水解，反应得到化合物7；
步骤6：将化合物7、HOBT、DIPEA和EDCI溶解在二氯甲烷中，冰浴条件下搅拌1～3小时，反应得到化合物8；
反应式如下：
作为优选：所述步骤1中化合物1的摩尔当量为1，化合物2的摩尔当量为0.8-1.2当量，氢化钠的摩尔当量为1.5-2。
进一步地：所述步骤1中化合物1的摩尔当量为1，化合物2的摩尔当量为1.1当量，氢化钠摩尔当量为2.0。
作为优选：所述步骤1分为两个阶段，第一阶段是化合物2和氢化钠在四氢呋喃中进行，反应在冰水浴0℃条件下进行半小时；
所述第二阶段是向第一阶段反应后的体系中加入化合物1，然后在0℃反应20分钟直至反应结束。
作为优选：所述步骤2中化合物3的摩尔当量为1，氰基乙酸乙酯的摩尔当量为1-1.5倍当量，氢氧化钠为1-1.5倍当量。
进一步地：所述步骤2中化合物3的摩尔当量为1,氢氧化钠摩尔当量为1.5,氰基乙酸乙酯摩尔当量为1.0。
作为优选，所述步骤3中化合物4的摩尔当量为1，氯化锂的当量为1-1.5倍当量。
进一步地，所述步骤3是在二甲基亚砜溶剂中进行，所述步骤3在180℃反应3小时。
进一步地，所述步骤4中化合物5的摩尔当量为1，碳酸钾的摩尔当量为0.25-0.5倍当量，双氧水当量为3-6倍摩尔当量。
进一步地，所述步骤5中化合物6的摩尔当量为1，氢氧化钠的当量为1.2-3倍当量。
进一步地，所述步骤6中化合物7的摩尔当量为1，HOBT的摩尔当量为1-1.5倍当量，DIPEA的摩尔当量为2.5-3倍当量，EDCI为1.2-1.5倍摩尔当量。
进一步地，所述步骤6在冰浴条件下搅拌反应两小时。
通过本发明的方法，能够得到2-取代-5，7-二羰基-2，6-二氮杂螺[3,4]辛烷，收率高，并且反应时效性高，路线新颖，处理简单，易于生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
术语缩写：HOBT：1-羟基苯并三氮唑；
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；EDCI：碳二亚胺盐酸盐。
实施例1、本发明化合物合成方法
步骤1、化合物3的合成
将化合物2(11.19g,32.13mmol)溶解在87mL无水四氢呋喃中，在冰水浴条件下缓慢加入氢化钠(0.84g,58mmol)，反应体系冰水浴条件下搅拌半小时，缓慢加入化合物1(5.00g,29.21mmol)。继续搅拌20分钟后，用LC-MS监测反应。反应完成后将反应体系倒入饱和氯化铵的水溶液(100mL)，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取反应体系。减压蒸馏合并的有机相，得到的残留物化合物3(6.60g,粗品)，LC-MS(ESI)[M+H-56]:186.1；[M+H-100]:142.1。不经过纯化，直接用于下一步反应。
步骤2、化合物4的合成
将化合物步骤1得到的3(29mmol，粗品)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(29mL)中，加入氢氧化钠(1.80g,32.14mmol)和氰基乙酸乙酯(3.30g,29.22mmol)。随后逐渐升温至80℃下搅拌反应2-3小时，当LC-MS检测反应完毕后，降温至室温，随后用饱和氯化钠(50mL)淬灭反应，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取反应体系。减压蒸馏合并的有机相，得到的残留物用中压制备色谱分离纯化得到化合物4(9.90g,粗品)。LC-MS(ESI)[M+H-56]:285.2；[M+H-100]:241.2。
步骤3、化合物5的合成
将化合物步骤2得到的4(9.90g,28.20mmol)和氯化锂(1.20g,28.20mmol)溶解在二甲基亚砜(14mL)中，并在180℃下搅拌搅拌反应3小时；反应完全后，经过中压制备色谱分离纯化得到化合物5(3.72g,13.19mmol,46.77％产率)。LC-MS(ESI)[M+H-56]:227.2；[M+H-100]:183.2。
步骤4、化合物6的合成
将步骤3得到的化合物5(3.72g,13.18mmol)溶解在二甲亚砜(11mL)中，加入碳酸钾(455.26mg,3.29mmol)和30％的双氧水(1.34g,39.53mmol)，在室温下搅拌过夜。LC-MS检测反应完毕后用饱和氯化钠(30mL)淬灭反应，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取反应体系。减压蒸馏合并的有机相，得到的残留物6(3.96g,粗品)，LC-MS(ESI)[M+H-56]:245.2；[M+H-100]:201.2。不经过纯化直接投下一步反应。
步骤5、化合物7的合成
将步骤4得到的粗品化合物6(3.96g,13.18mmol)溶解在甲醇与水的混合溶剂中(15mL,3:1)，向反应体系中加入氢氧化钠(1.10g,20mmol)后逐渐升温至25℃下搅拌。当反应完毕后，用1M的稀盐酸调节pH＝5～7。减压蒸馏甲醇后用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1到石油醚:乙酸乙酯＝1:2)的到化合物7(2.30g,8.45mmol,64.06％产率)LC-MS(ESI)[M+H-56]:217.1；[M+H-100]:173.1。
步骤6、化合物8的合成
将步骤5化合物7(2.70g,9.92mmol)，N,N-二异丙基乙胺(14.80mg,107.27μmol)，1-羟基苯并三唑(1.34g,9.92mmol)，N,N-二异丙基乙胺(14.87mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴条件下搅拌反应两小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和食盐水(10mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，经中压制备色谱分离纯化，蒸干溶剂，减压浓缩除去溶剂后得到化合物8(1.33g,5.23mmol,52.70％产率,99.9％纯度)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.79(s,4H),2.84(s,4H),1.44(s,9H)。
Claims (12)
1.式I所示的螺环化合物：
其中，所述R选自H或者氨基保护基。
2.根据权利要求1所述的螺环化合物，其特征在于：所述氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酰基或9-芴甲氧羰基。
3.一种螺环化合物的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
步骤1：将化合物2与氢化钠溶解在四氢呋喃中，再加入化合物1在0-20℃下反应10～30分钟后，生成化合物3；
步骤2：化合物3与溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，再加入氢氧化钠、氰基乙酸乙酯在25～80℃下搅拌反应2-3小时，反应得到化合物4；
步骤3：将化合物4、氯化锂溶解在二甲基亚砜中，在150～200℃下反应2～4小时，反应得到化合物5；
步骤4：将化合物5溶到二甲基亚砜中，再加入碳酸钾和双氧水在室温下搅拌过夜，反应得到化合物6；
步骤5：将化合物6溶解在甲醇与水的混合溶剂中，再加入氢氧化钠后逐渐升温至25℃下搅拌水解，反应得到化合物7；
步骤6：将化合物7、HOBT、DIPEA和EDCI溶解在二氯甲烷中，冰浴条件下搅拌1～3小时，反应得到化合物8；
反应式如下：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤1中化合物1的摩尔当量为1，化合物2的摩尔当量为0.8-1.2当量，氢化钠的摩尔当量为1.5-2。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：所述步骤1分为两个阶段，第一阶段是化合物2和氢化钠在四氢呋喃中进行，反应在冰水浴0℃条件下进行半小时；
所述第二阶段是向第一阶段反应后的体系中加入化合物1，然后在0℃反应20分钟直至反应结束。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤2中化合物3的摩尔当量为1,氢氧化钠摩尔当量为1～1.5,氰基乙酸乙酯摩尔当量为1.0-1.5。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤3中化合物4的摩尔当量为1，氯化锂的当量为1-1.5倍当量。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤3在180℃反应3小时。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤4中化合物5的摩尔当量为1，碳酸钾的摩尔当量为0.25-0.5倍当量，双氧水当量为3-6倍摩尔当量。
10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤5中化合物6的摩尔当量为1，氢氧化钠的当量为1.2-3倍当量。
11.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤6中化合物7的摩尔当量为1，HOBT的摩尔当量为1-1.5倍当量，DIPEA的摩尔当量为2.5-3倍当量，EDCI为1.2-1.5倍摩尔当量。
12.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤6在冰浴条件下搅拌反应两小时。
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