FI90862C - 2-atsa-4-(alkoksikarbonyyli)spiro/4,5/dekan-3-oni - Google Patents
2-atsa-4-(alkoksikarbonyyli)spiro/4,5/dekan-3-oni Download PDFInfo
- Publication number
- FI90862C FI90862C FI894121A FI894121A FI90862C FI 90862 C FI90862 C FI 90862C FI 894121 A FI894121 A FI 894121A FI 894121 A FI894121 A FI 894121A FI 90862 C FI90862 C FI 90862C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- coor
- aza
- spiro
- decan
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i 90862 2- atsa-4-(alkoksikarbonyyli)spiro[4,5]dekan-3-oni
Keksinto koskee 2-atsa-4-(alkoksikarbonyyli)spiro- [4,5]dekan-3-oneja ja menetelmåå nliden valmistamiseksi.
5 2-atsa-4-(alkoksikarbonyyli)spiro[4,5]dekan-3-onit ovat arvokkaita låhtotuotteita valmistettaessa kouristus-lååkettå Gabapentin (1-(aminometyyli)sykloheksaanietikka-happo).
Gabapentinia samoin kuin sen valroistusta seloste-10 taan julkaisussa Drugs of the Future, Vol. 9, nro 6, 1984 s. 418 - 419, samoin kuin US-patenteissa 4 024 175 ja 4 152 326. Nåisså selostettu valmistus tapahtuu 7-8 vai-heen kautta ja on suhteellisen kallis.
Taman keksinnon pååmååråna on antaa kayttoon uusia 15 tuotteita, jotka sbveltuvat yksinkertaisella tavalla 1-(aminometyyli)sykloheksaanietikkahapon valmistamiseen.
Keksinnon mukaisesti tama saavutetaan patenttivaa-timuksen 1 mukaisten tuotteiden kautta.
Keksinnon uusia tuotteita valmistetaan patenttivaa-20 timusten 3-9 mukaisella menetelmalla.
Keksinnon menetelmassa kaytettavåå låhtotuotetta (2) voidaan valmistaa vksinkertaisella ja tunnetulla ta-^ valla Knoevenagelin kondensointireaktion avulla syklohek-sanonista ja alkyylimalonaatista.
25 Siten valmistettu sykloheksylideenimalonihappoal- kyyliesteri (2) muutetaan ensimmåisesså vaiheessa joko syaanivedyn kanssa, katalyyttisten alkalisyanidimaårien lasnå ollessa, tai stokiometrisen alkalisyanidimåårån kanssa, alkoholissa, ja sen jålkeen lisååmållå happoa, (1-30 syaanisykloheksyyli)malonihappodialkyyliesteriksi (3).
HCN:n måårå on 1 - 20 ekvivalenttia, ensisijaisesti 3- 5 ekvivalenttia lahtotuotteesta (2) laskien.
Alkalisyanidin måårå on 0,1 - 50 mooli-%, ensisijaisesti 10-20 mooli-% låhtotuotteesta (2) laskien.
2
Alkalisyanidina voidaan kåyttåå Na- tai K-syanidia, ensisijaisesti kåytetåån kaliumsyanidia.
Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liu-ottimen kanssa. Liuottimina voidaenkayttåå alempia alkoho-5 leja, kuten metanolia, etanolia, propanolia, butanolia tai alkoholi/vesiseoksia, estereitå, joiden esteriryhmåsså on alempia alkoholeja, kuten etyyliasetaattia, metyyliase-taattia, propyyliasetaattia, ketoneja, kuten asetonia, metyylietyyliketonia.
10 Reaktio suoritetaan ensisijaisesti ilman liuotinta.
Reaktion ensimmainen vaihe suoritetaan låmpotilois-sa 20 - 150 °C, ensisijaisesti 90 - 120 °C, jolloin ensi-sijaisesti kåytetåån suljettua astiaa (autoklaavia) ja paineen ollessa kulloinkin reaktiolåmnotilan mukaisesti 15 såådettåvisså.
Alkalisyanidin maara (toinen mahdollisuus) on 1 - 5 ekvivalenttia, ensisijaisesti 1-1,5 ekvivalenttia, låh-totuotteesta (2) laskien, kun seoksen pH-arvo pidetaan jatkuvasti happoa/alkoholia lisaamalla valillå 10,0 - 20 13,0.
Alkalisyanidina voidaan kayttaå Na- tai K-syanidia, ensisijaisesti kaytetaan kaliumsyanidia.
Happoina voidaan kayttåa epåorgaanisia happoja kuten esimerkiksi suolahappoa tai rikkihappoa tai orgaanisia 25 happoja, kuten esimerkiksi muurahaishappoa tai etikkahap- poa, ensisijaisesti kåytetaån suolahappoa.
Liuottimina voidaan kåyttåå alempia alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, propanolia, butanolia tai al#o-holia/vesi-seoksia.
30 Reaktio suoritetaan ensisijaisesti alkyyliesteri- ryhmåå vastaavan alkoholin kanssa.
Reaktiolåmpotila on vålillå 0 °C - kiehumislåmpoti-la, ensisijaisesti kiehumislåropotilaa vastaava.
Ensimmåisen vaiheen jålkeen muodostunut (1-syaani-35 sykloheksyyli)malonihappodialkyyliesteri (3) muutetaan li 90862 3 toisessa vaiheessa katalyyttisesti hydraamalla 2-atsa-4-(alkoksikarbonyyli)spiro[4,5]dekan-3-oniksi.
Katalyyttinå voidaan kåyttåå Raney-nikkeliå, Raney-kobolttia tai jalometallikatalyyttejå, kuten platinaa, 5 palladiumia, rodiumia tai ruteniumia kantajalla, kuten esim. hiilella.
Katalyyttimåårå, ensisijaisesti Raney-nikkelia kay-tettaessa, on tarkoituksenmukaisesti 1-50 paino-%, låhtOtuotteesta (3) laskien.
10 Liuottimina kaytetåan alempia alkoholeja, kuten etanolia tai muita polaarisia liuottimia, kuten estereitM tai eettereita.
Reaktiolampotila on valilla 20 - 150 °C, ensisijai-sesti valilla 80 - 100 °C.
15 Kaytettava H2-paine on valilla 0,1 - 10 MPa (1 - 100 baaria), ensisijaisesti valilla 0,5-1 MPa (5 - 10 baa-ria) .
KeksinnOn menetelmassa kaytettåvaa låhtotuotetta (4) voidaan royoskin valmistaa yksinkertaisella ja tunne- 20 tulla tavalla Knoevenagelin kondensointireaktion avulla sykloheksanonista ja syaanialkylaatista.
Siten valmistettu sykloheksylideenisyaanialkylaatti (4) muutetaan ensimmaisessa vaiheessa joko syaanivedyn kanssa, katalyyttisten alkalisyanidimaarien lasnå ollessa, 25 tai stokiometrisen alkalisyanidimåårån kanssa alkoholissa, (1-syaanisykloheksyyli) syaanietikkahappoalkyyliesteriksi (5) .
HCN:n måårå on 1 - 20 ekvivalenttia, ensisijaisesti 3-5 ekvivalenttia låhtOtuotteesta (4) laskien.
30 Alkalisyanidin måårå on 0,1 - 50 mooli-%, ensisi- jaisesti 10 - 20 mooli-%, låhtOtuotteesta (4) laskien.
Alkalisyanidina voidaan kåyttåå Na- tai K-syanidia, ensisijaisesti kåytetåån kaliumsyanidia.
Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liu- 35 ottimien kanssa. Liuottimina voidaan kåyttåå alempia alko- 4 holeja, kuten metanolia, etanolia, propanolia, butanolia tai alkoholi/vesi-seoksia, estereitå, joiden esteriryhmås-så on alempia alkoholeja, kuten etyyliasetaattia, metyy-liasetaattia, propyyliasetaattia, ketoneja, kuten aseto-5 nia, metyylietyyliketonia.
Reaktio suoritetaan ensisijaisesti ilman liuotinta. Reaktion ensimmåinen vaihe suoritetaan låmpotiloissa 2 0 -150 °C, ensisijaisesti 90 - 120 °C, jolloin ensisijaisesti kaytetåån suljettua astiaa (autoklaavia) ja paineen olles-10 sa kulloinkin reaktiolåmpotilan mukaisesti såådettåvisså.
Alkalisyanidin måårå (toinen mahdollisuus) on 1 - 5 ekvivalenttia, ensisijaisesti 1 - 1,5 ekvivalenttia, låh-tOtuotteesta (4) laskien.
Liuottimina voidaan kayttaa alempia alkoholeja, 15 kuten metanolia, etanolia, propanolia ja butanolia.
Reaktio suoritetaan ensisijaisesti alkyyliesteri-ryhmåa vastaavan alkoholin kanssa.
Ensimmaisen vaiheen jalkeen muodostunut (1-syaani-sykloheksyyli)syaanietikkahappoalkyyliesteri (5) muutetaan 20 toisessa vaiheessa, ensisijaisesti suljetussa astiassa, 1-100 ekvivalentin kanssa happoa, ensisijaisesti 10 - 20 ek-vivalentin kanssa, lahtotuotteesta (5) laskien, lampotilan ollessa -20 - +50 °C ja paineen ollessa 0,1-1 MPa (1 -10 baaria) , ensisijaisesti 0-20 °C:ssa ja 0,2 - 0,3 25 MPa:n (2-3 baaria) paineessa, (1-syaanisykloheksyyli)ma- lonihappodialkyyliesteriksi (3).
Happoina voidaan kåyttåå epaorgaanisia happoja, kuten esimerkiksi suolahappoa tai rikkihappoa, samoin kuin orgaanisia happoja, kuten esimerkiksi muurahaishappoa tai 30 etikkahappoa, ensisijaisesti kaytetåån suolahappoa.
Liuottimina kåytetåån alkyyliesteriryhmåå vastaavia alempia alkoholeja, yksinåån tai eetterin, hiilivedyn, esimerkiksi tolueenin tai heksaanin, tai halogenoidun hiilivedyn, esimerkiksi metyleenikloridin yhteydesså.
II
90862 5
Reaktio etyyliesteriksi suoritetaan ensisijaisesti etanolin kanssa.
Toisen vaiheen jålkeen muodostunut (l-syaanisyklo-heksyyli)malonihappodialkyyliesteri (3) muutetaan kolman-5 nessa vaiheessa katalyyttisesti hydraamalla 2-atsa-4-(al-koksikarbonyyli)spiro[4,5]dekan-3-oniksi.
Katalyyttina voidaan kåyttaå Raney-nikkeliå, Raney-kobolttia tai jalometallikatalyyttejå, kuten platinaa, palladiumia, rodiumia tai ruteniumia kantajalla, kuten 10 esiin. hiilellå.
Katalyyttiinåårå, ensisi jaisesti Raney-nikkelia kåy-tettaesså, on tarkoituksenxnukaisesti 1-50 paino-%, lah-totuotteesta (3) laskien.
Liuottimina kåytetåan alempia alkoholeja, kuten 15 etanolia, tai muita polaarisia liuottimia, kuten estereita tai eettereita.
Reaktiolåmpotila on vålilla 20 - 150 °C, ensisijai-sesti valilla 80 - 100 eC.
Kaytettava H2-paine on valilla 0,1 - 10 MPa (1 - 100 20 baaria), ensisijaisesti valilla 0,5 - 1 MPa (5 - 10 baa-ria) .
Uudet 2-atsa-4-(alkoksikarbonyyli)spiro[4,5]dekan- 3-onit voidaan muuttaa tunnetulla tavalla hydrolysoima11a HCl:n tai rikkihapon kanssa korkeaimnissa lampotiloissa, 25 noin 50 - 200 °C:ssa, vastaavaksi Gabapentin-suolaksi. Jos kaytetaan HCl:a, esim. 20 %:isena vesiliuoksena, saadaan vastaavaa Gabapentin-hydrokloridia.
Esimerkki 1
Svkloheksvlideenimalonihanpodimetwliesteri (ei 30 keksinnOn mukainen)
Tetrahydrofuraaniin (1000 ml) annosteltiin noin 0 °C:ssa typen suojaamana 65 minuutin aikana liuos, jossa oli titaanitetrakloridia (95,1 g, 0,5 moolia) tetrakloori-metaanissa (125 ml) . Taman jalkeen siihen lisåttiin 15 35 minuutin aikana noin 0 °C:ssa seos, jossa oli syklohek- 6 sanonia (24,6 g, 0,25 moolia) ja malonihappodimetyylieste-ria (33,0 g, 0,25 moolia). Keltaiseen suspensioon lisåt-tiin pyridiiniå (79,0 g, 1,0 moolia) THFrssa (175 ml) 60 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin edelleen 18 tuntia 5 huoneen låmpotilassa. Siihen lisåttiin vettå (250 ml) ja kaksi faasia erotettiin. Vesifaasi uutettiin kaksi kertaa 90 ml:n erillå etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllåstetyllå natriumklorid!- ja kyllåste-tyllå natriumkarbonaattiliuoksella (100 ml:lla kumpaakin), 10 kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdu-tettiin kuiviin. Tislaamalla saatiin (81 - 83 °c/100 Pa (1 mbaari)) 22,5 g tuotetta, vastaten 43 %:n saantoa (kåy-tetystå malonaatista laskien).
Esimerkki 2 15 f1-svaanisvkloheksvvli^ malonihapoodimetvvliesteri
Seosta, jossa oli sykloheksylideenimalonihappodi-metyyliesteriå (21,5 g, 94 mmoolia), syaanivetyå (19 ml, 485 mmoolia) ja kaliumsyanidia (0,92 g, 14 mmoolia), låm-mitettiin autoklaavissa 6 tuntia 120 °C:ssa. Huoneen låmp-20 otilaan jåahdyttåmisen jalkeen ylimååråinen syaanivety karkotettiin pois typellå. Raaka tuote liuotettiin etyy-liasetaattiin ja suodatettiin. Kuiviin haihdutettu suodos (24,2 g) kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 15,5 g tuotetta, vastaten 69 %:n saantoa (kåytet#stå malonaa-25 tista laskien).
Sp. 74 - 75 °C
'H-NMR: (CDClj, 300 MHz) δ: 1,0 - 2,3 (m, 10 H) 3,47 (s, 1 H) 30 3,81 (s, 6 H).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C12H17N04 (239,3): laskettu: C 60,2% H7,2% N 5,9% saatu: C 60,6% H7,3% N 6,5%.
90862 7
Esimerkki 3 2-atsa-4-(metoksikarbonvvli) spirof 4.51dekan-3-oni
Hi
Liuosta, jossa oli (l-syaanisykloheksyyli)maloni-5 happodimétyyliesteria (7,50 g, 29 nunoolia) etanolissa (150 ml), hydrattiin 1 MPa:n (10 baaria) vetypaineessa ja 90 °C:ssa 3,00 g:lla Raney-nikkeliå 4,5 tuntia. Reaktio-seos suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin ja kuivat-tiin. Jaannokseen lisattiin 5 g kuumaa tolueenia, siihen 10 ympattiin muutamia tuotekiteita ja annettiin olla paikoil-laan 4 tuntia 4 °C:ssa. Muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen, pestiin tolueenilla ja kuivattiin. Saatiin 4,13 g tuotetta vastaten 66 %:n saantoa (kaytetysta malonaatis-ta laskien).
15 Sp. 73 - 75 °C
‘H-NMR: (CDCIj, 3 00 MHz) S: 1,28 - 1,71 (m, 10H) 3,10 (s, 1H) 3,20 (d, J=10Hz, 1 H) 20 3,36 (d, J=10HZ, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 6,89 (3, 1 H)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CuH17N03 (211,3): laskettu: C 62,5 I H 8,1 % N6,6% 25 saatu: C 62,9 % H 8,3 % N 7,2 %.
Esimerkit 4 ia 5
Esimerkkien 1-3 mukaisesti valmistetaan vastaavia (l-syaanisykloheksyyli)malonihappodietyyliesteria ja 2-atsa-4-etoksikarbonyyli-spiro[4,5]dekan-3-onia. Saannot 30 vastaavat esimerkeissa 1-3 mainittuja saantoja.
(1-svaanisvkloheksvvli)malonihappodietvvliesteri (Esimerkki 4)
Sp. 90 - 92 °C
‘H-NMR: (CDC13, 300 MHz) i: 8 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 6H) 1,15 - 2,23 (m, 10 H) 3,40 (s, 1 H) 4.20 - 4,35 (m, 4 H) 5 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H21N04 ( 2 6 7,3); laskettu: C 62,9 H7,9 N5,2 saatu: C 62,9 H7,9 N5,5 2-atsa-4- (etoksikarbonvvli) spiroΓ4.51dekan-3-oni-(Esimerkki 5)
10 Sp. 72 - 74 °C
'H-NMR: (CDCIj) , 300 MHz) S: 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,25 - 1,68 (m, 10 H) 3,06 (s, 1 H) 15 3,18 (dxd, J, = 9,5 Hz, J2 = 1,1 Hz, IH) 3,34 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) 4.21 (q, J = 7,1 HZ, 2 H) 6,92 (S, 1 H)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C12H19N03 (225,3): 20 laskettu: C 64,0 H8,5 N6,2 saatu: C 63,6 H8,6 N6,4.
Esimerkki 6 (1-svaanisvkloheksvvlilmalonihappodietvvliesteri Seosta, jossa oli kaliumsyanidia (18,1 g, 0,27 moo-25 lia) ja sykloheksylideenimaloninappodietyyliesteriå (44,0 g, 0,18 moolia) etanolissa (180 ml), låmmitettiin kiehut-taen, jolloin seoksen pH-arvo pidettiin valilla 10,5 - 11,5 lisaamålla jatkuvasti HCl/etanoliliuosta.
16 tunnin reaktioajanjålkeen jaahdytettiin 30 °C:-30 seen ja pH-arvo såadettiin noin 5:ksi lisaamålla HCl/etanoliliuosta (24-prosenttista, noin 14 g, 0,1 moolia)
Saostunut kaliumkloridi suodatettiin erilleen ja pestiin etanolilla (200 ml).
Kuiviin haihdutettu suodos kiteytettiin uudelleen 35 etanolista ja tuotetta saatiin kaikkiaan 42,1 g, vastaten li 90862 9 88 %:n saantoa, kaytetysta sykloheksylideenimalonihap- poetyyliesteristå laskien.
Esimerkki 7
Svkloheksylideenisvaaniasetaatti (ei keksinnon mu- 5 kainen
Liuos, jossa oli sykloheksanonia (58,9 g, 0,6 moo-lia), syaanietikkahappoetyyliesteria (3,8 g, 0,5 moolia), ammoniumasetaattia (3,8 g, 0,05 moolia) ja etikkahappoa (6,0 g, 0,1 moolia), lammitettiin kiehuvaksi tolueenissa 10 (50 ml) . Taman jalkeen 6 tunnin aikana erotettiin 18 g vesifaasia vedenerottajalla. Orgaaninen liuos pestiin kol-me kertaa vedella (kullakin kerralla 100 ml:11a) ja tis-lattiin vakuumissa. Tislaamalla (111 - 115 °C/30 Pa (0,3 millibaaria)) saatiin 71,4 g tuotetta, vastaten 74 %:n 15 saantoa (kaytetysta syaanietikkahappoetyyliesterista las kien) .
Esimerkki 8 1- (svaanisvkloheksvvlil svaanietikkahappoetwlieste-ri 20 Suspensio, jossa oli kaliumsyanidia (33,0 g, 0,5 moolia) etanolissa (400 ml) , lammitettiin kiehuvaksi ja sen jalkeen lisattiin sykloheksylideenisyaaniasetaattia (103,3 g, 0,5 moolia). 45 minuutin reaktioajan jalkeen jåahdytettiin 60 °C:seen ja pH saMdettiin arvoon noin 5 25 johtamalla seokseen HCl-kaasua (noin 18 g, 0,5 moolia).
Saostunut kaliumkloridi suodatettiin erilleen ja pestiin etanolilla (200 ml). Kuiviin haihdutettu suodos kiteytet-tiin uudelleen etanolista ja tuotetta saatiin kaikkiaan 99,6 g, vastaten 94 %:n saantoa (kaytetysta sykloheksyli-30 deenisyaaniasetaatista laskien).
Esimerkki 9 (l-syaanisvkloheksvvlilmalonihappodietvvliesteri
Seos, jossa oli (1-syaanisykloheksyyli)syaanietikkahappoetyyliesteria (2,50 g, 11,3 mmoolia) etanolissa 35 (100 ml), kyllastettiin autoklaavissa 0 °C:ssa HCl-kaasul- 10 la, noin 11 g, 0,3 moolia. 16 tunnin reaktioajan jalkeen 0 °C:ssa/0,2 MPa:n (2 baaria) paineessa seos haihdutettiin kuiviin rotaatiohaihduttimessa, lisattiin etanolia (3 ml) ja vetta (10 ml) ja sen jalkeen sekoitettiin 0 °C:ssa 4 5 tuntia. Suodattamalla eristettiin 2,27 g tuotetta, vasta-ten 75 %:n saantoa (kaytetysta (1-syaanisykloheksyyli)-syaanietikkahappoetyyliesterista laskien). Sp. 90 - 92 °C.
Esimerkki 10 10 1-svaanisvkloheksvvli) svaanietikkahappoetwliesteri
Etyylisykloheksylideenisyaaniasetaattia (19,71 g, 100 mmoolia) lisattiin 50 °C:ssa suspensioon, jossa oli kaliumsyanidia (1,33 g, 20 mmol) etanolissa (100 ml). Syaanivetyhappoa (23,1 ml, 84 mmol) lisattiin seokseen, 15 niin etta pH pysyi alueella 10,5 - 11,5. Seoksen oltua 6 tuntia 50 °C:ssa se tehtiin happameksi vetykloorikaasulla (55 mmol). Saostunut kaliumkloridi suodatettiin pois ja pestiin etanolilla (50 ml) . Suodos konsentroitiin 28 g:ksi ja jaahdytettiin 0 °C:seen. Muodostuneet kiteet suodatet-20 tiin pois, pestiin etanolilla ja kuivattiin. Saatiin 18,10 g tuotetta saannon ollessa nain 82 % (kaytetyn syaa-niasetaatin suhteen).
Esimerkki 11 1- f aminometvvlil svkloheksaanietikkahappohvdroklori- 25 di
Liuosta, jossa oli 2-atsa-4-(metoksikarbonyyli)spi-ro[4,5]dekan-3-onia (1,53 g, 7,2 mmoolia) 30 ml:ssa 20-prosenttista suolahappoa, sekoitettiin 24 tuntia kiehut-taen. Reaktioliuos jaahdytettiin, haihdutettiin kuiviin, 30 liuotettiin 30 ml:aan vetta ja haihdutettiin vielå kerran kuiviin seka kuivattiin. Saatu oljyinen neste lietettiin 20 ml:aan asetonia ja sekoitettiin 5 minuuttia. Sen jalkeen syntynyt suspensio suodatettiin, jaannOs pestiin ase-tonilla ja kuivattiin. Saatiin 894 mg tuotetta, jonka sp. 35 oli 114 °C. Suodos haihdutettiin kuiviin, jaannos liuotet- il 90862 11 tiin 10 ml:aan 20-prosenttista suolahappoa ja kiehutettiin 48 tuntia. Reaktioliuos jååhdytettiin, haihdutettiin kui-viin, liuotettiin 10 ml:aan vettå ja haihdutettiin jålleen kuiviin sekå kuivattiin. Saatu oljyinen neste lietettiin 5 20 ml:aan asetonia ja sekoitettiin 5 minuuttia. Sen jål- keen syntynyt suspensio suodatettiin, jåannOs pestiin ase-tonilla ja kuivattiin. Saatiin edelleen 326 mg tuotetta, jonka sp. oli 117 °C.
Saanto: 81 % kåytetystå laktaamista laskien (raakatuotet-10 ta). Sp. 114 - 117 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^NOjCl (207,7): laskettu: C 52,0 % H8,7% N6,7% saatu: C 50,1 % H 8,9 % N 7,0 %.
Vesipitoisuus: 4,2 %.
15 Esimerkki 12 (1-svaanisvkloheksvvli) svaanietikkahappoetwlieste-ri
Liuos, jossa oli natriumsyanidia (0,5 g, 10 mmol) vedessa (3 ml), lisattiin 20 - 30 °C:ssa liuokseen, jossa 20 oli etyylisykloheksylideenisyaaniasetaattia (2,0 g, 10 mmol) etanolissa (5 ml) . Tunnin kuluttua reaktioseoksen (tehty happameksi etikkahapolla) kaasukromatogrammi osoit-ti tuotteen muodostumisen (86 pinta-ala-% (1-syaanisyklo-heksyyli)syaanietikkahappoetyyliesteriå, 5 pinta-ala-% 25 sykloheksylideenisyaaniasetaattia).
Claims (10)
1.
2-atsa-4-(alkoksikarbonyyli)spiro[4,5]dekan-3-oni, jonka yleiskaava on 5 V / .COOR T\ 10 jossa R merkitsee alempaa alkyyliryhmåå, jossa on 1-4 c-atoroia. 2. (1-syaanisykloheksyyli)-malonihappodialkyylies-teri, jonka kaava on 15 COOR 0<^coor (3> 20 jossa R merkitsee alempaa alkyyliryhmåå, jossa on 1-4 C- atomia.
3. Forfarande for framstallning av 2-aza-4-(alkoxikarbonyl) spiro [ 4 , 5 ] dekan-3-on enligt patentkrav 1, 20 kannetecknat darav, att cyklohexylidenmalonsy- raalkylester med den allmånna formeln COOR CK (2) 25 ' ' COOR vari R betecknar en lagre alkyl med 1-4 kolatomer, til-låts att reagera i ett forstå steg antingen med cyanvate, i narvaro av en katalytisk mangd alkalicyanid eller med en 30 stokiometrisk mangd alkalicyanid, i en alkohol, och omvandlas darefter genom behandling med syra till en motsva-rande (1-cyancyklohexyl)-malonsyradialkylester med formeln COOR
35 Q^00" <3) li 90862 vari R ar den ovan nåmnda, och den sistnåmnda omvandlas i ett andra steg genoxn katalytisk hydrering till 2-aza-4-(alkoxikarbonyl)spiro[4,5]dekan-3-on.
3. Menetelma patenttivaatimuksen 1 mukaisen 2-atsa- 4-(alkoks ikarbonyyli)spiro[4,5]dekan-3-oninvalmistamisek-si, tunnettu siita, ettå sykloheksylideenimaloni- 25 happoalkyyliesterin, jonka yleiskaava on COOR CK <2> COOR 30 jossa R merkitsee alempaa alkyylia, jossa on 1-4 C-atomia, annetaan reagoida ensimmaisessa vaiheessa joko syaanivedyn kanssa, katalyyttisen alkalisyanidimåaran lasnå ollessa tai stokiometrisen alkalisyanidimåårån kanssa, alkoholis-35 sa, ja sen jålkeen hapolla kåsitellen muutetaan vastaavak- II 90862 si (1-syaanisykloheksyyli)-malonihappodialkyyliesteriksi, jonka kaava on COOR 5 <^><^COOR (3) jossa R on edella mainittu, ja viimeksi mainittu muutetaan toisessa vaiheessa katalyyttisesti hydraamalla 2-atsa-4-10 (alkoksikarbonyyli)spiro[4,5]dekan-3-oniksi.
4. Fdrfarande fdr framstållning av 2-aza-4-(alkoxi- 5 karbonyl)spiro[4,5]dekan-3-on enligt patentkrav 1, kånnetecknat darav, att ett cyklohexylidency-analkylat med formeln CN OL vari R ar den ovan nåmnda, tillåts att reagera i ett forstå steg antingen med en støkiometrisk mangd alkalicyanid, i en alkohol, eller med cyanvåte, i narvaro av en kataly-15 tisk mangd alkalicyanid for att bilda en motsvarande (1-cyancyklohexyl)cyanattiksyraalkylester med formeln Oy'C00R (5)
20. CN vari R år den ovan nåmnda, denna tillåts att reagera i ett andra steg i en alkohol med syra for att bilda en motsvarande (1-cyancyklohexyl)malonsyradialkylester med formeln 25 COOR On^coor (3) 30 vari R år den ovan nåmnda, och den sistnåmnda omvandlas i ett tredje steg genom katalytisk hydrering till 2-aza-4-(alkoxikarbonyl)spiro[4,5]dekan-3-on.
4. Menetelma patenttivaatimuksen 1 mukaisen 2-atsa- 4- (alkoksikarbonyyli)-spiro[4,5]dekan-3-oninvalmistamisek-si, tunnettu siita, ettå sykloheksylideenisyaa-nialkylaatin, jonka kaava on 15 CN CK- (4) 20 jossa R on edella mainittu, annetaan reagoida ensimmaises-så vaiheessa joko stokiometrisen alkalisyanidimaaran kans-sa, alkoholissa, tai syaanivedyn kanssa, katalyyttisen alkalisyanidimaaran lasna ollessa vastaavaksi (1-syaani-25 sykloheksyyli)syaanietikkahappoalkyyliesteriksi, jonka kaava on o£-
30 XCN jossa R on edella mainittu, tåmån annetaan reagoida toisessa vaiheessa alkoholissa hapon kanssa vastaavaksi (1-syaanisykloheksyyli)malonihappodialkyyliesteriksi, jonka 35 kaava on COOR / COOR (3) 5 ΧΓΝ jossa R on edellå mainittu, ja viimeksi mainittu xnuutetaan kolmannessa vaiheessa katalyyttisesti hydraamalla 2-atsa- 4-(alkoksikarbonyyli)spiro[4,5]dekan-3-oniksi.
5. Forfarande enligt patentkrav 3, kånne-t e c k n a t dårav, att i det forstå steget genomfors 35 reaktionen antingen vid temperaturer av 20 - 150 °C och tryck installt enligt reaktionstemperaturen med HCN i en mangd av 1 - 20 ekvivalenter, beraknat på utgångsprodukten med formeln (2), och i nårvaro av alkalicyanid i en mangd av 0,1 - 50 mol-% beraknat på utgångsprodukten med formeln 5 (2), eller uppvarms genom kokning i en alkohol med alkali cyanid i en mangd av 1 - 5 ekvivalenter, beraknat på utgångsprodukten med formeln (2).
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta reaktio ensimmaisessa vaiheessa suoritetaan joko 20 - 150 °C:n lampotiloissa ja re-aktiolampotilan mukaisesti asettuvassa paineessa 1-20 ekvivalenttisen HCN-måårån kanssa, kaavan (2) mukaisesta 15 lahtotuotteesta laskien, ja alkalisyanidin låsnå ollessa, jonka maara on 0,1 - 50 mooli-% kaavan (2) mukaisesta lahtotuotteesta laskien, tai låmmitetåån kiehuttaen alkoho-lissa 1-5 ekvivalenttisen alkalisyanidimaaran kanssa, kaavan (2) mukaisesta lahtotuotteesta laskien.
6. Forfarande enligt patentkrav 3 eller 5, kånnetecknat dårav, att den katalytiska hydre- 10 ringen i det andra steget genomfors vid temperaturer av 20 - 150 °C och H2-tryck av 0,1 - 10 MPa (1 - 100 bar).
6. Patenttivaatimuksen 3 tai 5 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta katalyyttinen hydraus toises-sa vaiheessa suoritetaan 20 - 150 °C:n lampotiloissa jå 0,1 - 10 MPa:n (1-100 baaria) H2-paineessa.
7. Forfarande enligt patentkrav 4, kanne-t e c k n a t darav, att i det forstå steget genomfors reaktionen antingen med alkalicyanid i en mangd av 1 - 5 15 ekvivalenter, beraknat på utgångsprodukten med formeln (4) , i en alkohol genom uppvårmning under en återflodesky-lare, eller vid temperaturer av 20 - 150 °C och tryck installt enligt reaktionstemperaturen med HCN i en mangd av 1 - 20 ekvivalenter, beraknat på utgångsprodukten med 20 formeln (4), och i nårvaro av alkalicyanid i en mangd av 0,1 - 50 mol-% beraknat på utgångsprodukten med formeln (4) .
7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelma, 25 tunnettu siita, ettS reaktio ensimmaisessa vaiheessa suoritetaan joko 1-5 ekvivalenttisen alkalisyani-di-maåran kanssa, kaavan (4) mukaisesta lahtotuotteesta laskien, alkoholissa palautusjåahdyttajån alia lammittaen, tai 20 - 150 °C:n lampotiloissa ja reaktiolampotilan muka-30 isesti asettuvassa paineessa HCN:n kanssa, jonka maara on 1-20 ekvivalenttia, kaavan (4) mukaisesta lahtotuotteesta laskien, ja alkalisyanidin lasnå ollessa, jonka måårå on 0,150 mooli-% kaavan (4) mukaisesta lahtotuotteesta laskien. I! 90862
8. Forfarande enligt patentkrav 4 eller 7, kånnetecknat dårav, att i det andra steget 25 genomfors reaktionen vid temperaturer av -20 - +50 °C och tryck av 0,1 - 1 MPa (1-10 bar) med syra i en mångd av 1 - 100 ekvivalenter, beråknat på utgångsprodukten med formeln (5), i en alkohol.
8. Patenttivaatimuksen 4 tai 7 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta reaktio toisessa vaiheessa suoritetaan -20 - +50 °C:n lampotiloissa ja 0,1 - 1 Mpa:n (1-10 baaria) paineessa 1 - 100 ekvivalentin kanssa hap- 5 poa, kaavan (5) mukaisesta lahtotuotteesta laskien, alko-holissa .
9. Forfarande enligt patentkrav 4, 7 eller 8, 30 kånnetecknat dårav, att den katalytiska hydre- ringen i det tredje steget genomfors vid temperaturer av 20 - 150 °C och H2-tryck av 0,1 - 10 MPa (1 - 100 bar).
9. Patenttivaatimuksen 4, 7 tai 8 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta katalyyttinen hydraus kolmannessa vaiheessa suoritetaan 20 - 150 °C:n lampotil- 10 oissa ja 0,1 - 10 MPa:n (1-100 baaria) H2-paineessa. 10. 2-atsa-4-(alkoksikarbonyyli)spiro[4,5]dekan-3-onin kaytto 1-(aminometyyli)sykloheksaanietikkahapon val-mistamiseksi. 1. 2-aza-4-(alkoxikarbonyl)spiro[4;5]dekan-3-on med den alimanna formeln 5 V^Acoor (1) 10 vari R betecknar en lagre alkylgrupp med 1-4 kolatomer. 2. (1-cyancyklohexyl)-malonsyradialkylester med formeln COOR ( COOR 15 \ /^CN (3) vari R betecknar en lagre alkylgrupp med 1-4 kolatomer.
10. Anvåndning av 2-aza-4-(alkoxikarbonyl)spiro- [4,5]dekan-3-on for framstållning av 1-(aminometyl)cyklo- 35 hexanåttiksyra. li
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH327288 | 1988-09-01 | ||
| CH327288 | 1988-09-01 | ||
| CH138289 | 1989-04-12 | ||
| CH138389 | 1989-04-12 | ||
| CH138289 | 1989-04-12 | ||
| CH138389 | 1989-04-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894121A0 FI894121A0 (fi) | 1989-09-01 |
| FI894121A FI894121A (fi) | 1990-03-02 |
| FI90862B FI90862B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90862C true FI90862C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=27172939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894121A FI90862C (fi) | 1988-09-01 | 1989-09-01 | 2-atsa-4-(alkoksikarbonyyli)spiro/4,5/dekan-3-oni |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4956473A (fi) |
| EP (1) | EP0358092B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02115165A (fi) |
| CA (1) | CA1337769C (fi) |
| DE (1) | DE58900561D1 (fi) |
| DK (2) | DK170974B1 (fi) |
| ES (1) | ES2027057T3 (fi) |
| FI (1) | FI90862C (fi) |
| IL (1) | IL91411A (fi) |
| NO (1) | NO173497C (fi) |
| PT (1) | PT91612B (fi) |
| YU (1) | YU162789A (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3928184A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte |
| PH27359A (en) * | 1989-08-25 | 1993-06-21 | Warner Lambert Co | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
| US5149870A (en) * | 1989-11-16 | 1992-09-22 | Lonza Ltd. | Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid |
| US5136091A (en) * | 1989-11-16 | 1992-08-04 | Lonza Ltd. | Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid |
| FI905584A (fi) * | 1989-11-16 | 1991-05-17 | Lonza Ag | Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra. |
| BR9708200A (pt) * | 1996-03-14 | 1999-07-27 | Warner Lambert Co | Aminoácidos cíclicos substituídos como agentes farmacéuticos |
| US6372792B1 (en) | 1996-04-26 | 2002-04-16 | Guy Chouinard | Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia |
| USD386310S (en) * | 1996-10-08 | 1997-11-18 | Nepsco, Inc. | Shoulder carrying strap |
| WO1999018063A2 (en) | 1997-10-07 | 1999-04-15 | Warner-Lambert Company | Process for preparing a cyclic amino acid anticonvulsant compound |
| US20050148792A1 (en) * | 2004-01-02 | 2005-07-07 | Damodaragounder Gopal | Process for the preparation of gabapentin |
| US20050187295A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-25 | Surendra Kalyan | Processes for the preparation of gabapentin |
| CN101484413B (zh) * | 2006-06-30 | 2014-05-14 | Zach系统股份公司 | 制备加巴喷丁的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1350582A (en) * | 1970-07-24 | 1974-04-18 | Ucb Sa | Cerivatives of 2-pyrrolidinone |
| GB1415338A (en) * | 1971-12-16 | 1975-11-26 | American Home Prod | Amino acids and derivatives thereof |
| GB1385846A (en) * | 1973-05-18 | 1975-03-05 | Le G Venny Ped I Im A I Gertse | Chlorohydrate of beta-phenyl-ypsilon-amino butyric acid and process for producing same |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2541855A1 (de) * | 1975-09-18 | 1977-03-31 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii |
| DE2611690A1 (de) * | 1976-03-19 | 1977-09-22 | Goedecke Ag | Cyclische sulfonyloxyimide |
| DE3631414A1 (de) * | 1986-09-16 | 1988-03-24 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von (alpha)-pyrrolidonen, deren verwendung und neue (alpha)-pyrrolidone |
| JP2807277B2 (ja) * | 1988-08-31 | 1998-10-08 | 第一製薬株式会社 | スピロ化合物 |
-
1989
- 1989-08-21 YU YU01627/89A patent/YU162789A/xx unknown
- 1989-08-24 IL IL9141189A patent/IL91411A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-28 JP JP1221377A patent/JPH02115165A/ja active Pending
- 1989-08-29 ES ES198989115938T patent/ES2027057T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-29 CA CA000609741A patent/CA1337769C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-29 EP EP89115938A patent/EP0358092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-29 DE DE8989115938T patent/DE58900561D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-30 US US07/400,820 patent/US4956473A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-31 DK DK430689A patent/DK170974B1/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-31 NO NO893491A patent/NO173497C/no unknown
- 1989-09-01 FI FI894121A patent/FI90862C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 PT PT91612A patent/PT91612B/pt not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-08 US US07/461,973 patent/US4958044A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-11 DK DK003095A patent/DK170929B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0358092A1 (de) | 1990-03-14 |
| EP0358092B1 (de) | 1991-12-11 |
| DK430689D0 (da) | 1989-08-31 |
| NO893491D0 (no) | 1989-08-31 |
| IL91411A (en) | 1994-07-31 |
| IL91411A0 (en) | 1990-04-29 |
| ES2027057T3 (es) | 1992-05-16 |
| NO173497C (no) | 1993-12-22 |
| FI894121A0 (fi) | 1989-09-01 |
| NO173497B (no) | 1993-09-13 |
| FI90862B (fi) | 1993-12-31 |
| CA1337769C (en) | 1995-12-19 |
| JPH02115165A (ja) | 1990-04-27 |
| DK170929B1 (da) | 1996-03-18 |
| YU162789A (en) | 1990-12-31 |
| NO893491L (no) | 1990-03-02 |
| DE58900561D1 (de) | 1992-01-23 |
| US4958044A (en) | 1990-09-18 |
| PT91612A (pt) | 1990-03-30 |
| FI894121A (fi) | 1990-03-02 |
| DK170974B1 (da) | 1996-04-09 |
| DK3095A (da) | 1995-01-11 |
| PT91612B (pt) | 1995-05-31 |
| US4956473A (en) | 1990-09-11 |
| DK430689A (da) | 1990-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI103506B (fi) | Menetelmä syklisten aminohappojohdannaisten valmistamiseksi ja menetel mässä käytettävä välituote | |
| US5362883A (en) | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds | |
| US4716235A (en) | Process for preparing N-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-proline | |
| FI90862C (fi) | 2-atsa-4-(alkoksikarbonyyli)spiro/4,5/dekan-3-oni | |
| US5130455A (en) | Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid | |
| US5693845A (en) | Cyanocycloalkylacetic acid and ester intermediates for preparing cyclic amino acid anticonvulsant compounds | |
| EP0285270B1 (en) | A method for producing 1-propargyl-2,4-dioxoimidazolidine | |
| US5136091A (en) | Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid | |
| US5149870A (en) | Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid | |
| RU2051906C1 (ru) | 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты | |
| US5440065A (en) | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid | |
| US6072074A (en) | Process for producing 3-propynyl-2-2-dimethylcycloprophane-carboxylic acid and its lower akyl esters | |
| US6340773B1 (en) | Preparation of halogenated primary amines | |
| US4029647A (en) | Synthesis of biotin | |
| JP4084501B2 (ja) | α−メルカプトカルボン酸およびその製造方法 | |
| SU878763A1 (ru) | Способ получени производных 2-аминоциклопентана | |
| HU214579B (hu) | Új eljárás lizinopril előállítására | |
| JPH09249613A (ja) | 新規脂環式化合物及びその製造方法 | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| IL106758A (en) | Acid dialkyl esters (1) -cyanocyclohil (melon and processes for their preparation | |
| KR20090085445A (ko) | 4-카르바모일-1-β-Ｄ-리보푸라노실이미다졸륨-5-올레이트의 생산을 위한 중간체로서의 2-아미노말론아미드의제조방법 | |
| CA2660769A1 (en) | Process for preparing gabapentin | |
| JPH0755932B2 (ja) | （ｒ）−または（ｓ）−５−イミダゾリルメチル−３−置換ヒダントイン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LONZA A.G. |