PT91612B - Processo de preparacao de 2-aza-4-(alcoxicarbonil)spiro{4,5}decan-3-onas e de seu derivado acido 1-(aminometil)-ciclo-hexano-acetico - Google Patents

Processo de preparacao de 2-aza-4-(alcoxicarbonil)spiro{4,5}decan-3-onas e de seu derivado acido 1-(aminometil)-ciclo-hexano-acetico Download PDF

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Hans Peter Mettler
Felix Previdoli
Gareth Griffiths
Lester Mills
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Lonza Ag
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Description

PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 91 612
REQUERENTE: LONZA S.A., suiça, industrial, com sede em Gampel/Vallese, Basileia, Suiça.
EPÍGRAFE: PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE 2-AZA-(ALCOXICARBONIL)SPIRO/4,5/DECAN-3-0NAS E DE SEU DERIVADO Acido i-(aminometil)-ciclohexano-ac£ti CO ·'
INVENTORES: Hans Peter Mettler, Gareth Griffiths,Lester Mills e Felix Previdoli.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Suiça com o n9 . 3272/88 em Ol de Setembro de 1988, com o n9 . 1382/89 em 12 de Abril de 1989 e com o n9. 1383/89 em 12 de Abril de 1989.
INPI. MOD. 113 B F 18732
Processo de preparação de
2-aza-4-(aleoxicarbonil)spiro/ 4,5_J~ decan-3-onas e do seu derivado ácido l-(aminometil)-ciclo-hexano-acét ico para que
LONZA S.A., pretende obter privilégio de invenção em lortugal.
.·_ — 69 672
L.P. 1421/1439/1440 Gabapentin i/ll/lll PATENTE P. 91 612
RESUMO invento refere-se ao processo de preparação de 2-aza-4-(aicoxicarbonil)spiro/ 4,õ_/decan-3-onas partindo quer de ésteres do ácido ciclo-hexilidenomalónico, quer de ciclo-hexilidenocianoalquilatos. Tais compostos, por reacção com ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, dão origem a gabapentina, ácido 1—(amirometil)-ciclo-hexano-acético.
ORlGlN^L
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Gabapentin i/ll/lll
MEMÓRIA DESCRITIVA invento refere-se a um processo de produzir 2-aza-4-(al coxicarbonil)spiro/ 4,5_7decan-3-onas e o seu derivado gabapen tina.
As 2-aza-4-(alcoxicarbonil)spiro/ 4,5_7decan-3-onas são preciosos produtos de partida para a preparação do anti-convul sivo gabapentina (ácido l-(aminometil)ciclo-hexano-acético).
A gabapentina e a sua preparação estão descritas em Drugs of the 1’uture, Vol. 9, n2. 6, 1984 págs. 418-419, bem como nas patentes dos EUA 4 024 175 e 4 152 326. A preparação aí descrita é feita em 7 a 8 fases e é relativamente dispendiosa.
objectivo do presente invento é pôr a disposição novos produtos que se prestem a uma obtenção fácil do ácido l-(aminomet i 1) cielo.-hexano-acét ico .
Segundo o invento, isto é conseguido por meio da reacção, com ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, das 2-aza-4-(alcoxicarbonil)spiro/ 4,5_7decan-3-onas de fórmula
em que R significa um radical alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono.
Os novos produtos do invento são preparados por processos de acordo com as reivindicações.
produto de partida Í2), empregue no processo do invento, pode ser preparado de maneira fácil e conhecida por uma reacção de condensação de Knoevenagel a partir de ciclo-hexanona e de malonato de alquilo.
éster de alquilo (2) do ácido ciclo-hexilidenomalónico, assim produzido, é, num primeiro passo, convertido no éster de
ORIGINALJ
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dialquilo do ácido (l-cianociclo-hexil)malónico (3) quer com ácido cianídrico, na presença de quantidades catalíticas de um cianeto alcalino, quer com uma quantidade estequiométrica de um cianeto alcalino, num álcool, e adição contínua de um ácido.
A quantidade de HCN perfaz 1 a 20 equivalentes, preferivelmente 3 a 5 equivalentes, em relação ao produto de partida (2).
A quantidade de cianeto alcalino perfaz 0,1 a 50% mol, preferivelmente 10 a 20% mol, em relação ao produto de partida (2).
Como cianeto alcalino, pode-se empregar cianeto de sódio ou cianeto de potássio, preferivelmente cianeto de potássio.
A reacção pode ser efectuada sem solvente ou com solvente. Como solventes, podem-se utilizar álcoois inferiores tais como metanol, etanol, propanol, butanol ou misturas de álcoois/água, ésteres com álcoois inferiores no grupo éster tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de propilo, cetonas tais como acetona e metiletilcetona.
Le preferencia a reacção é efectuada sem solvente.
A reacção, no primeiro passo, é efectuada a temperaturas dos 20°C aos 150°C, preferivelmente dos 90°C aos 120°C, empre gando-se preferivelmente um recipiente fechado (autoclave) e ajustando-se a pressão, ditada pela respectiva temperatura de reacção.
A quantidade de cianeto alcalino (segunda possibilidade) perfaz 1 a 5 equivalentes, preferivelmente 1 a 1,5 equivalentes, em relação ao produto de partida (2), se o pH da mistura for mantido num valor de 10,0 a 13,0 por adição contínua de áci do/álcool.
Como cianeto alcalino, pode-se empregar cianeto de sódio ou cianeto de potássio, de preferencia cianeto de potássio.
Como ácidos, podem-se utilizar ácidos minerais tais como por exemplo o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, ou ácidos orgânicos tais como por exemplo o ácido fórmico ou o ácido acéí . . < 1 d V ι! ϊίΑΙ.
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-4tico; de preferencia utiliza-se o ácido clorídrico.
Como solvente, podem-se utilizar álcoois inferiores tais como metanol, etanol, propanol, butanol ou misturas de álcool/ /água.
De preferencia a reacção é efectuada com o álcool correspondente ao grupo éster de alquilo.
A temperatura de reacção é desde 0°C à de refluxo, de pre ferência a de refluxo.
éster de dialquilo do ácido (l-cianociclo-hexil)malónico (3), formado após o primeiro passo, é convertido, num segun do passo na 2-aza-4-(alcoxicarbonil)spiro/~4,5_7-4ecan-3-ona, por hidratação catalítica.
Como catalisador, podem-se empregar níquel Raney, cobalto Raney ou catalisadores de metais nobres tais como a platina, o paládio, o ródio ou o ruténio num suporte, tal como p.ex. carvão .
A quantidade de catalisador, empregando-se preferivelmente o níquel Raney, perfaz convenientemente 1 a 50% em peso, em relação ao produto de partida (3).
Como solvente, são utilizáveis álcoois inferiores, tal como etanol, ou outros solventes polares tais como ésteres ou éteres.
A temperatura de reacção é de 20°C a 150°C, preferivelmente de 80°C a 100°C.
A pressão de suficiente para utilização é de 1 a 100 bares, preferivelmente de 5 a 10 bares.
produto de partida (4), empregue no processo do invento, pode igualmente ser preparado de maneira fácil e conhecida por reacção de condensação de Knoevenagel a partir de ciclo-hexa nona e cianoalquilato.
ciclo-hexilidenocianalquilato (4) assim produzido, é convertido, num primeiro passo, no éster de alquilo do ácido
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-5(l-cianociclo-hexil)cianoacético (5), quer com ácido cianídrico, na presença de quantidades catalíticas de um cianeto alcalino, quer com uma quantidade estequiométrica de cianeto alcalino em álcool.
A quantidade de HGN perfaz 1 a 20 equivalentes, preferivelmente 3 a 5 equivalentes, em relaçSo ao produto de partida (4).
A quantidade de cianeto alcalino perfaz 0,1 a 50% mol, pre ferivelmente 10 a 20% mol, em relação ao produto de partida (4)
Como cianeto alcalino, pode-se empregar cianeto de sódio ou cianeto de potássio, preferivelmente cianeto de potássio.
A reacçao pode ser efectuada sem solvente ou com solvente. Como solvente podem-se utilizar álcoois inferiores, como metanol, etanol, propanol, butanol ou misturas de álcoois/água, és teres com álcoois inferiores no grupo éster, como acetato de etilo, acetato de metilo e acetato de propilo, e cetonas, como acetona e metiletilcetona.
De preferencia a reacção é efectuada sem solvente.
A reacçao no primeiro passo, é efectuada a temperaturas de 20°C a 150°C, preferivelmente de 90°C a 120°C, empregando-se de preferencia um recipiente fechado (autoclave) e ajustan do-se a pressão, ditada pela respectiva temperatura de reacçao.
A quantidade de cianeto alcalino (segunda possibilidade) perfaz 1 a 5 equivalentes, preferivelmente de 1 a 1,5 equivalentes, em relação ao produto de partida (4).
Gomo solvente, podem-se utilizar álcoois inferiores como o metanol, o etanol, o propanol e o butanol.
De preferencia a reacçao é efectuada com o álcool correspondente ao grupo éster de alquilo.
éster de alquilo do ácido (l-cianociclo-hexil)cianoacé tico (5), formado após o primeiro passo, é convertido, num segundo passo, preferivelmente num recipiente fechado, no éster
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-(,de dialquilo do ácido (l-cianociclo-hexil)malónico (3), por meio de 1 a 100 equivalentes de um ácido, preferivelmente com 10 a 20 equivalentes, em relação ao produto de partida (5), a uma temperatura de -20°C a 50°G e uma pressão de 1 a 10 bares, preferivelmente de 0°C a 20°C e de 2 a 3 bares.
Como ácidos, podem-se utilizar ácidos minerais como por exemplo o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, bem como áci dos orgânicos como por exemplo o ácido fórmico ou o ácido acé tico; de preferencia utiliza-se o ácido clorídrico.
Gomo solvente, são utilizáveis os álcoois inferiores correspondentes ao grupo éster de alquilo, isolados ou combinados com um éter, hidrocarboneto, por exemplo toluol ou hexano, ou um hidrocarboneto halogenado, por exemplo cloreto de metileno.
De preferencia a reacção, para se obter o éster de etilo, é efectuada com etanol.
éster de dialquilo do ácido (l-cianociclo-hexil)malóico (3), formado após o segundo passo, é convertido, num terceiro passo, na 2-aza-4-(alcoxicarbonil)spiro/— 4,5_7-decan-3-ona, por hidratação catalítica.
Como catalisador, podem-se empregar o níquel Raney, o cobalto Raney ou catalisadores de metais nobres como a platina, o paládio, o ródio ou o ruténio, num suporte, tal como por ex. carvão.
A quantidade de catalisador, empregando-se preferivelmente o níquel Raney, perfaz convenientemente 1 a 50% em peso, em re lação ao produto de partida (3).
Gomo solução, são utilizáveis álcoois inferiores, como o etanol, ou outras soluções polares, como ésteres ou éteres.
A temperatura de reacção é de 20°C a 150°C, preferivelmen te de 80°C a 100°C.
A pressão de H2 suficiente para a utilização é de 1 a 100 bares, preferivelmente de 5 a 10 bares.
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-7As novas 2-aza-4-(alcoxicarbonil)spiro/~4,5_7-decan-3-onas são convertíveis de modo conhecido, por hidrólise com HCI ou ácido sulfúrico, a altas temperaturas, de cerca de 50°C a 200°C, no sal gabapentínico correspondente. Se for empregue HCI, por exemplo como solução a 20% em água, produzir-se-à o correspondente cloridrato gabapentínico.
Exemplo 1
Ester de dimetilo do ácido ciclo-hexilidenomalónico (não segundo o invento)
Durante 65 minutos, doseou-se uma solução de tetracloreto de titânio (95,1 g, 0,5 mol) em tetracloreto de carbono (125 ml), em tetra-hidrofurano (1000 ml), a cerca de 0°C, em atmosfera de azoto. Seguidamente, juntou-se uma mistura de ciclo-hexanona (24,6 g, 0,25 mol) e éster de dimetilo do ácido malónico (33,0 g, 0,25 mol), durante 15 minutos, a cerca de 0°C. Â suspensão amarela adicionou-se piridina (79,0 g, 1,0 mol) em THE (175 ml), durante 60 minutos, e continuou-se a mexer a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente. Juntou-se água (250 ml) e separaram-se as duas fases. A fase aquosa foi extractada duas vezes, com 90 ml de acetato de etilo de cada vez, e as fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e solução de carbonato de sódio saturada (100 ml respectivamente), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. A destilação (81 a 83°C/l mbar) deu 22,5 g do pro duto, correspondendo a 43% de rendimento (em relação ao malona to empregue).
Exemplo 2
Éster de dimetilo do ácido (l-cianociclo-hexil)malónico
Aqueceu-se, uma mistura de éster dimetilo do ácido ciclo-hexilidenomalónico (21,5 g, 94 mmol), ácido cianídrico (19 ml, 485 mmol) e cianeto de potássio (0,92 g, 14 mmol) durante 6 horas a 120°C na autoclave. Depois de arrefecimento até â temperatura ambiente, expulsou-se com azoto o ácido cianídri69 672
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-8co em excesso. Dissolveu-se o produto em acetato de etilo e filtrou-se. Recristalizou-se o filtrado evaporado (24,2 g) a partir de etanol e obtiveram-se 15,5 g de produto, correspondendo a um rendimento de 69# (em relação ao malonato empregue). Ponto de fusão 74 a 75°C.
1H-RMN: (CDCl^, 300 MHz) 6
1,0-2,3 (m, 10 H)
3,47 (s, 1 H)
3,81 (s, 6 H)
Análise elementar para (239,3):
calculada: C 60,2% H 7,2% N 5,9% obtida: C 60,6% H 7,3% N 6,5%.
Exemplo 3
2-aza-4-(metoxicarboniljspiro/-4,5_7decan-3-ona (l)
Hidratou-se uma solução de éster de dimetilo do ácido (1-cianociclo-hexil)malónico (7,50 g, 29 mmol) em etanol (150 ml) durante 4,5 horas a 10 bares de pressão de hidrogénio e 90°C sobre 3,00 g de níquel Raney. Filtrou-se a mistura reaccional, consolidou-se e filtrou-se o filtrado. Misturou-se o resíduo com 5 g de toluol quente, combinou-se com alguns cristais do produto e deixou-se em repouso por 4 horas a 4°C. Retiraram-se os cristais formados por filtração, lavaram-se com toluol e secaram-se. Obtiveram-se 4,13 g do produto, correspondendo a um rendimento de 66% (referido ao malonato empregue).
P.f. 73 a 75°C.
H-RMN; (CDClj, 300 MHz) 6
1,28-1,71 (m, 10 H)
3,10 (s, 1 H)
3,20 (d, J=10Hz, 1 H)
3,36 (d, J=10Hz, 1 H)
3,78 (s, 3 H)
6,89 (3, 1 H) .
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-9Análise elementar para C^H-^NO^ (211,3):
calculada: C 62,5% H 8,1% N 6,6% obtida: 0 62,9% H 8,3% N 7,2%.
Exemplos 4 e 5
De acordo com os Exemplos 1 a 3, prepararam-se o éster de dietilo do ácido (l-cianociclo-hexil)malónico e a 2-aza-4-etoxicarbonilspiro/-4,5_7decan-3-ona corespondentes. Os rendimentos
correspondem aos mencionados nos Exemplos 1 a 3. z Ester de dietilo do ácido (l-cianociclo-hexil)malónico (Exemplo 4)
P.f. 90 a 92°C
1H-RMN: (CDC15, 300 MHz) 8
1,30 (t, J=7,2 Hz, 6 H)
1,15-2,23 (m, 10 H)
3,40 (s, 1 H)
4,20-4,35 (m, 4 H)
Análise elementar para Cp 4^21^4 (267,3):
calculada: C 62,9 H 7,9 N 5,2
obtida: C 62,9 H 7,9 N 5,5.
2-aza-4-(etoxicarbonil)spiro/~4,5_7decan-3-ona (Exemplo 5)
P.f. 72 a 74°C
1H-RMN: (CDC13, 300 MHz) 6
1,29 (t, J=7,2 Hz, 3 H)
1,25-1,68 (m, 10 H)
3,06 (s, 1 H)
3,18 (dxd, ^=9,5 Hz, J =1,1 Hz, 1 H)
3,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H)
4,21 (q, J=7,l Hz, 2 H)
6,92 (s, 1 H).
Análise elementar para C-^HpçjNO^ (225,3): calculada: C 64,0 H 8,5 N 6,2
obtida: 0 63,6 H 8,6 N 6,4.
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-11misturou-se com cianoacetato de ciclo-hexilideno (103,3 g, 0,5 mol). Depois de 45 minutos de reacção, arrefeceu-se até 60°C e ajustou-se um pH de cerca de 5, mediante introdução de HCl gasoso (cerca de 18 g, 0,5 mol). Retirou-se o cloreto de potássio precipitado por filtração e lavou-se com etanol (200 ml) 0 filtrado evaporado foi recristalizado a partir de etanol e deu um total de 99,6 g do produto, correspondendo a um rendimento de 94% (em relação ao cianoacetato de ciclo-hexilideno empregue).
Exemplo 9
Éster de dietilo do ácido (l-cianociclo-hexil)malónico
Saturou-se uma mistura de éster de etilo do ácido (l-cianociclo-hexil)cianoacético (2,50 g, 11,3 mmol) em etanol (100 ml), na autoclave a 0°C com gás de HCl (cerca de 11 g, 0,3 mol) Após um período de reacção de 16 horas a 0°C/2 bares, consolidou-se a mistura no evaporador rotativo, misturou-se com etanol (3 ml) e água (10 ml), e seguidamente mexeu-se, a 0°C, durante 4 horas. Por filtração, isolaram-se 2,27 g de produto, corres pondendo a um rendimento de 75% (em relação ao éster etílico do ácido (l-cianociclo-hexil)cianoacético empregue).
P.f. 90 a 92°C.
Exemplo 10
Ester de etilo do ácido (l-cianociclo-hexil)acético
Adicionou-se cianoacetato de ciclo-hexilideno de etilo (19,71 g, 100 mmol) a uma suspensão de cianeto de potássio (1,33 g, 20 mmol) em etanol (100 ml), a 50°C. Adicionou-se ácido cianídrico (23,1 ml, 84 mmol) à mistura, de modo que o pH da mistura permanecesse na gama de 10,5 a 11,5. Após 6 ho ras a 50°G a mistura foi acidificada com ácido clorídrico gasoso (55 mmol). 0 cloreto de potássio precipitado foi removi do por filtraçao e lavado com etanol (50 ml). 0 filtrado foi concentrado até 28 g e arrefecido a 0°C. Os cristais formados foram removidos por filtração, lavados com etanol e secos.
.69 672
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Gabapentin i/ll/lll
Obtiveram-se 18,10 g de produto, dando um rendimento de 82% (em relação ao cianoacetato usado).
Exemplo 11
Cloridrato do ácido l-(aminometil)ciclo-hexanoacético tíisturou-se, em refluxo, uma solução de 2-aza-4-(metoxicarbonil)spiro/-4,5_7decan-3-ona (l,53 g, 7,2 mmol) em 30 ml de ácido clorídrico a 20% durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, evaporou-se, dissolveu-se em 30 ml de água, evaporou-se mais uma vez, e secou-se.
Juntou-se, o líquido oleoso obtido, a 20 ml de acetona e misturou-se durante 5 minutos. Depois filtrou-se a suspensão resultante, lavou-se com acetona e secou-se o resíduo. Obteveram-se 894 mg do produto, com um ponto de fusão de 114°C. Evaporou-se o filtrado\ dissolveu-se o resíduo em 10 ml de ácido clorídrico a 20%, o refluxou-se durante 48 horas. A solução reaccional foi arrefecida, evaporada, dissolvida em 10 ml de água, evaporada novamente e seca. Juntou-se o líquido oleoso obtido a 20 ml de acetona e mexeu-se durante 5 minutos. Depois, filtrou-se a suspensão resultante, e lavou-se com acetona e secou-se o resíduo. Obtiveram-se mais 326 g do produto con um p.f. de 117°C. Rendimento: 81%, em relação à lactama empregue (produto bruto). E.f. 114 a 117°C.
Análise elementar para CgH18N02Cl (207,7):
Calculada: C 52,0% H 8,7% N 6,7%
Obtida: C 50,1% H 8,9% N 7,0%
Teor em água: 4,2%.
Exemplo 12
Ester de etilo do ácido (1-cianociclo-hexil)acético
Adicionou-se uma solução de cianeto de sódio (0,5 g, 10 mmol) em água (3 ml), a 20-30°C, a uma solução de cianoacetato de ciclo -hexilideno de etilo (2,0 g, 10 mmol) em etanol (5 ml). Uma hora depois um cromatograma da mistura reaccional (acidificada com ácido acético) provou a formação do produto (86% de área de éster de etilo de ácido (1-cíanociclo-hexil)acético, 5% de área de cianoacetato de ciclo-hexilideno).
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Claims (15)

  1. REIVINDICAgÕES lã. - Processo de preparação de 2-aza-4-(alcoxicarbonil)spiroJ/”4,5_7decan-3-onas da fórmula geral em que R significa um radical alquilo inferior de 1 de C, caracterizado por se fazer reagir um éster de ácido ciclo-hexilidenomalónico com a fórmula geral a 4 átomos alquilo do
    COOR (2)
    COOR em que R significa um grupo alquilo inferior com 1 a 4 átomos de C, num primeiro passo, quer com ácido cianídrico, na presen ça de quantidades catalíticas de um cianeto alcalino, quer com uma quantidade estequimétrica de um cianeto alcalino, num álcool, e se tratar seguidamente com um ácido, para se obter o correspondente éster de dialquilo do ácido (l-cianociclo-hexil) malónico com a fórmula
    COOR < /k' goor X' XCN (3) em que R é como acima mencionado, e se converter o último na
  2. 2-aza-4-(alcoxicarbonil)spiro/”4,5_7‘decan-3-ona, num segundo passo por hidratação catalítica.
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    Gabapentin I/II/III”
    2ã. - Processo de acordo zado por o composto preparado spiro/-4,5_7decan-3-ona.
  3. 3-. - Processo de acordo zado por o composto preparado ro/ 4,5_7decan-3-ona.
  4. 4â. - Processo de acordo zado por o composto preparado (l-cianociclo-hexil)malónico
    -14com a reivindicação 1, caracterí ser a 2-aza-4-(metoxicarbonil)com a reivindicação 1, caracterí ser a 2-aza-4-(etoxicarbonil)spi com a reivindicação 1, caracterí ser o éster de dialquilo do ácido com a fórmula
    COOR
    COOR (3) em que R significa um radical alquilo inferior, com 1 a 4 átomos de C.
  5. 5-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterí zado por o composto preparado ser o éster de dimetilo do ácido (l-cianociclo-hexil)malónico.
  6. 6ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterí sado por o composto preparado ser o éster de dietilo do ácido (l-cianociclo-hexil)malónico.
  7. 7-. - Processo de preparação de 2-aza-4-(alcoxicarbonil)spiro/~4,5_7decan-3-onas da fórmula geral em que R significa um radical alquilo inferior de 1 a 4 átomos de C, caracterizado por se fazer reagir um ciclo-hexilidenocia noalquilato com a fórmula
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    Gabapentin I/II/III”
    -15CN (4) 'COOR em que R é como acima mencionado, num primeiro passo quer com uma quantidade estequiométrica de cianeto alcalino num álcool, quer com ácido cianídrico na presença de quantidades catalíticas de um cianeto alcalino, para se obter o correspondente éster de alquilo do ácido (1-cianociclo-hexil)cianoacético com a fórmula em que R é como acima mencionado, por se fazer reagir este, num segundo passo, num álcool, com um ácido, para se obter o correspondente éster de dialquilo do ácido (l-cianociclo-hexil)malónico da fórmula
    COOR em que R é como acima mencionado, e por se converter o último, num terceiro passo, na 2-aza-4-(alcoxicarbonil )spiro/_ 4,5_7decan-3-ona por hidratação catalítica.
  8. 8ã. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto preparado ser a 2-aza-4-(metoxicarbonil) spiro/- 4,5_7decan-3-ona.
  9. 9-. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto preparado ser a 2-aza-4-(etoxicarbonil)spiro/”4,5_7decan-3-ona.
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    I.P. 1421/1439/1440 Gahapentin I/II/III”
    -16105. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto preparado ser o éster de dialquilo do ácido (l-cianociclo-hexil)malónico com a fórmula
    COOR
    COOR (3) em que R significa um radical alquilo inferior, com 1 a 4 átomos de C.
    115. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto preparado ser o éster de dimetilo do áci do (l-cianociclo-hexil)malónico.
    125. _ Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto preparado ser o éster de dietilo do ácido (l-cianociclo-hexil)malónico.
  10. 13- . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se efectuar a reacção do l2 passo quer com HCN numa quantidade de 1 a 20 equivalentes em relação ao produto de par tida da fórmula (2) a temperaturas de 20°G a 150°C a uma pressão ajustada à temperatura de reacção e na presença de cianeto alcalino numa quantidade de 0,1 a 50% mol, em relação ao produ to de partida da fórmula (2), quer por se aquecer com uma quan tidade de 1 a 5 equivalentes de cianeto alcalino, em relação ao produto de partida da fónnula (2), num álcool até ao refluxo
  11. 14- . - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 7, caracterizado por se efectuar a hidratação catalítica, do segundo passo, a temperaturas de 20°0 a 150°C e a uma pressão de H2 dela 100 bares.
  12. 15- . - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se efectuar a reacção do l2 passo quer com cianeto alcalino numa quantidade de 1 a 5 equivalentes em relação ao produto de partida da fórmula (4), num álcool, ao refluxo ou
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    Gabapentin I/II/III peratura de reacção, com HCN numa quantidade de 1 a 20 equivalentes, em relação ao produto de partida da fórmula (4), quer na presença de cianeto alcalino numa quantidade de 0,1 a 50% mol, em relação ao produto de partida da fórmula (4).
  13. 16^. - Processo de acordo com as reivindicaçSes 7 e 15, caracterizado por se efectuar a reacção do 22 passo a temperaturas de -20°C a 50°C e a uma pressão de 1 a 10 bares com 1 a 100 equivalentes de um ácido, em relação ao produto de partida da fórmula (5), num álcool.
  14. 17â. - Processo de acordo com as reivindicaçSes 7, 15 e 16, caracterizado por se efectuar a hidratação catalítica do 32 passo a temperaturas de 20°C a 150°C e a uma pressão de de 1 a 100 bares.
  15. 18^. - Processo de preparação de ácido l-(aminometil)-ciclo-hexano-acético caracterizado por se fazer reagir uma 2-aza-4-(alcoxicarbonil)spiro/~4,5_7decan-3-ona com ácido clorídrico
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