DK170929B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner Download PDF

Info

Publication number
DK170929B1
DK170929B1 DK003095A DK3095A DK170929B1 DK 170929 B1 DK170929 B1 DK 170929B1 DK 003095 A DK003095 A DK 003095A DK 3095 A DK3095 A DK 3095A DK 170929 B1 DK170929 B1 DK 170929B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
calculated
alkali metal
aza
amount
Prior art date
Application number
DK003095A
Other languages
English (en)
Other versions
DK3095A (da
Inventor
Hans Peter Mettler
Gareth Griffiths
Lester Mills
Felix Previdoli
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of DK3095A publication Critical patent/DK3095A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170929B1 publication Critical patent/DK170929B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i DK 170929 B1
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[ 4,5 ]-decan-3-oner med den almene formel
\_ / COOR
5 T~i hvori R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.
2- Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[ 4,5 ]decan-3-onerne er hidtil ukendte og værdifulde udgangsprodukter til fremstillingen af anticonvulsivumet gabapentin (l-(aminomethyl)cyclo- 10 hexaneddikesyre). Gabapentin samt dets fremstilling er beskrevet i Drugs of the Future, vol. 9, nr. 6, 1984 s. 418-419 samt i US-patentskrift nr. 4.024.175 og nr. 4.152.326. Den kendte fremgangsmåde forløber ud fra cyclo-hexanon over 7-8 trin og er forbundet med relativ store 15 omkostninger.
Det er formålet med opfindelsen at tilvejebringe en særlig 3- trinsfremgangsmåde til fremstilling af de nye forbindelser (1), som er egnede til fremstilling af l-(aminomethyl )cyclohexaneddikesyre på enkel måde ved hydrolyse.
20 Dette opnås ifølge opfindelsen med den i krav 1-4 anførte fremgangsmåde.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter et alkylcyclohexylidencyanoacetat med formlen
_ CN
25 /(4) \—' Nzoor DK 170929 B1 2 hvori R har den ovenfor anførte betydning, i et første trin enten med en støkiometrisk mængde alkalimetalcyanid i en alkohol eller med HCN i nærværelse af en katalytisk 5 mængde alkalimetalcyanid til dannelse af den tilsvarende (1-cyanocyclohexyl)cyaneddikesyrealkylester med formlen
OyC00R ,5>
' CN
hvori R har den ovenfor anførte betydning, og omsætter denne i et andet trin i en alkohol ROH med en syre til den 10 tilsvarende (1-cyanocyclohexyl)malonsyredialkylester med formlen
COOR
0<bcooR o» hvori R har den ovenfor angivne betydning, der i et tredje trin ved katalytisk hydrogenering omdannes til en 2-aza-15 4-(alkoxycarbonyl)spiro[ 4,5 ]decan-3-on med formlen (1).
Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte udgangsprodukt (4) kan fremstilles på enkel og kendt måde ved en Knoevenagel kondensationsreaktion ud fra cyclo-hexanon og cyaneddikesyrealkylester.
20 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omdannes alkylcyc-lohexylidencyanoacetatet (4) i et første trin enten med HCN i nærværelse af katalytiske mængder alkalimetalcyanid eller med en støkiometrisk mængde alkalimetalcyanid i alkohol til (1-cyanocyclohexyl)cyaneddikesyrealkylesteren 25 (5).
HCN-mængden udgør 1-20 ækvivalenter, fortrinsvis 3-5 ækvivalenter, beregnet på udgangsproduktet (4).
DK 170929 B1 3
Alkalimetalcyanidmængden udgør i dette tilfælde 0,1-50 mol%, fortrinsvis 10-20 mol%, beregnet på udgangsproduktet (4).
5 Som alkalimetalcyanid kan anvendes natrium- eller kaliumcyanid, fortrinsvis kaliumcyanid.
Omsætningen kan gennemføres uden opløsningsmiddel eller med opløsningsmiddel. Som opløsningsmidler kan anvendes lave alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol eller 10 butanol eller alkohol/vandbiåndinger, estere med lave alkoholer i estergruppen, såsom ethylacetat, methylacetat eller propylacetat, eller ketoner, såsom acetone eller methylethylketon.
Omsætningen gennemføres fortrinsvis uden opløsningsmiddel.
15 Omsætningen i det første trin gennemføres ved en temperatur fra 20 til 150eC, fortrinsvis ved 90-120eC, idet omsætningen fortrinsvis gennemføres i en lukket beholder (autoklav) og under det tryk, som indstilles ved den pågældende reaktionstemperatur.
20 Når der ikke anvendes HCN, udgør alkalimetalcyanidmængden 1 ækvivalent, beregnet på udgangsproduktet (4).
Som alkohol kan anvendes lave alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol og butanol.
Fortrinsvis gennemføres omsætningen i den alkohol, som 25 svarer til alkylestergruppen.
Den i det første trin dannede (1-cyanocyclohexyl)cyan-eddikesyrealkylester (5) omdannes i et andet trin, fortrinsvis i en lukket beholder, med 1-100 ækvivalenter syre fortrinsvis med 10-20 ækvivalenter, beregnet på mellempro-30 duktet (5), ved en temperatur på fra -20 til 50°C og et DK 170929 B1 4 tryk på 1-10 bar, fortrinsvis ved en temperatur på 0-20°C og et tryk på 2-3 bar, til (1-cyanocyclohexyl)-malonsyre-dialkylesteren (3).
5 Som syrer kan anvendes mineralsyre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre, samt organiske syrer, f.eks. myresyre eller eddikesyre. Der anvendes fortrinsvis saltsyre.
Som opløsningsmidler kan anvendes den til alkylestergrup-pen svarende lave alkohol, enten alene eller i forbindel-10 se med en ether, et carbonhydrid, f.eks. toluen eller hexan, eller et halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylen-chlorid.
Fortrinsvis gennemføres omsætningen til ethylesteren med ethanol.
15 Den i det andet trin dannede (1-cyanocyclohexyl)malon-syredialkylester (3) omdannes i et tredje trin ved katalytisk hydrogenering til den ønskede 2-aza-4-(alkoxy-carbonyl)-spiro[4,5 ]decan-3-on med formlen (1).
Som katalysator kan anvendes Raney-nikkel, Raney-cobalt 20 eller ædelmetalkatalysatorer, såsom platin, palladium, rhodium eller ruthenium, på et bærestof, som f.eks. kul. Katalysatormængden ligger ved den foretrukne anvendelse af Raney-nikkel hensigtsmæssigt på 1-50 vægt%, beregnet på udgangsproduktet (3).
25 Som opløsningsmidler kan anvendes lave alkoholer, såsom ethanol, eller andre polære opløsningsmidler, såsom estere eller ethere.
Reaktiontemperaturen ligger ved 20-150eC, fortrinsvis ved 80-100®C. Det anvendte hydrogentryk ligger ved 1-100 bar, 30 fortrinsvis ved 5-10 bar.
DK 170929 B1 5
De fremstillede 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[ 4,5 ]decan- 3-oner kan på kendt måde ved hydrolyse med HC1 eller svovlsyre ved temperaturer på fra ca. 50 til ca. 250°C 5 omdannes til det tilsvarende gabapentinsalt. Når der anvendes HC1, f.eks. som 20% vandig opløsning, får man det tilsvarende gabapentin-hydrochlorid.
Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler, hvor eksempel 1 angår fremstillingen af udgangsmaterialet 10 (1), eksempel 2 belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen, eksempel 3 og 4 belyser alternative udførelser af fremgangsmådens første trin, og eksempel 5 belyser anvendelsen af en fremstillet forbindelse (1).
Eksempel 1 15 Ethyl-cyclohexylidencyanoacetat (4)
En opløsning af 58,9 g (0,6 mol) cyclohexanon, 3,8 g (0,5 mol) cyaneddikesyreethylester, 3,8 g (0,05 mol) ammoniumacetat og 6,0 g (0,1 mol) eddikesyre opvarmes til tilbagesvaling i 50 ml toluen. Derefter udskilles 16 g vand-20 fase på en vandudskiller i løbet af 6 timer. Den organiske opløsning vaskes med 3 x 100 ml vand og destilleres i vacuum. Ved destillationen (lll-115°C/0,3 mbar) fås 71,4 g produkt, hvilket svarer til et udbytte på 74%, beregnet på anvendt cyaneddikesyreethylester.
25 Eksempel 2 (1-Cyanocyclohexyl)cyaneddikesyreethylester (5)
En suspension af 33,0 g (0,5 mol) kaliumcyanid i 400 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling, hvorpå der tilsættes 103,3 g (0,5 mol) ethyl-cyclohexylidencyanoacetat. Efter 30 en reak- tionstid på 45 min. afkøles blandingen til 60eC., hvorpå den indstilles på en pH-værdi på ca. 5 ved tilled- DK 170929 B1 6 ning af HCl-gas (ca. 18 g. 0,5 mol). Det udskilte kalium-chlorid frafiltreres og vaskes med 200 ml ethanol.
Filtratet inddampes og remanensen omkrystalliseres fra 5 ethanol, hvorved man får ialt 99,6 g produkt, hvilket svarer til et udbytte på 94%, beregnet på anvendt ethyl-cyclohexylidencyanoacetat.
(1-Cyanocyclohexyl)malonsyrediethylester (3)
En blanding af 2,50 g (11,3 mmol) (1-cyanocyclohexyl)cyan-10 eddikesyreethylester i 100 ml ethanol mættes i en autoklave ved 0®C med ca. 11 g (0,3 mol) HCl-gas. Efter en reaktionstid på 16 timer ved 0°C/2bar inddampes blandingen i en rotationsfordamper, hvorpå der tilsættes 3 ml ethanol og 10 ml vand, hvorpå blandingen omrøres ved 0°C i 15 4 timer. Ved filtrering fås 2,27 g produkt, hvilket svarer til et udbytte på 75%, beregnet på anvendt (1-cyanocyclohexyl )cyaneddikesyreethylester. Smp. 90-92eC.
^H—NMR: (CDC13, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 6 H) 20 1,15-2,23 (m, 10 H) 3,40 (s, 1 H) 4,20-4,35 (m, 4 H)
Elementæranalyse for C14H21NO4 (267,3): beregnet C 62,9 H7,9 N5,2 25 fundet C 62,9 H 7,9 N 5,5 2-Aza-4-(ethylcarbonyl)spiror 4,5 ldecan-3-on (1-Cyanocyclohexyl)malonsyrediethylester hydrogeneres analogt med den i det følgende beskrevne hydrogenering af den tilsvarende methylester til dannelse af 2-aza-4-(eth-30 ylcarbonyl)spiro[ 4,5 ]decan-3-on.
DK 170929 B1 7
Smp. 72-74°C
^H—NMR: (CDCI3, 300 MHz) δ 1,29 (t, J = 7,2 Hz 3 H) 5 1,25-1,68 (m, 10 H) 3,06 (s, 1 H) 3,18 (dxd, Ji = 9,5 Hz, J2 = 1,1 Hz, 1 H) 3,34 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 10 6,92 (s, 1 H)
Elementæranalyse for Ci2H19N03 (225,3): beregnet C 64,0 H 8,5 N6,2 fundet C 63,6 H 8,6 N 6,4 På tilsvarende måde fremstilles først (1-cyanocyclohexyl)-15 malonsyredimethylester med følgende data:
Smp. 74-75°C.
iH-NMR: (CDCI3, 300 MHz) 6 1,0-2,3 (m, 10 H) 3,47 (s, 1 H) 20 3,81 (s, 6 H)
Elementæranalyse for Ci2h17n04 (239,3): beregnet C 60,2% H 7,2% N 5,9% fundet C 60,6% H 7,3% N 6,5% og herudfra 25 2-Aza-4-(methoxycarbonyl)splror 4,51decan-3-on (1)
En opløsning af 7,50 g (29 mmol) (1-cyanocyclohexyl)-malonsyredimethylester i 150 ml ethanol hydrogeneres ved et hydrogentryk på 10 bar og 90eC over 3,00 g Raney-nikkel i 4,5 timer. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet 30 inddampes og tørres. Til remanensen sættes 5 g varm toluen, der podes med nogle produktkrystaller, hvorpå blandingen henstår i 4 timer ved 4°C. De dannede krystaller DK 170929 B1 8 frafiltreres, vaskes med toluen og tørres. Der fås 4,13 g produkt, hvilket svarer til et udbytte på 66%, beregnet på det anvendte malonat.
5 Smp. 73-75°C
iH-NMR: (CDCI3, 300 MHz) δ 1,28-1,71 (m, 10 H) 3,10 (s, 1 H) 3,20 (d, J=10Hz, 1 H) 10 3,36 (d, J=10Hz, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 6,89 (3, 1 H)
Elementæranalyse for C11H17NO3 (211,3): beregnet C 62,5% H 8,1% N 6,6% 15 fundet C 62,9% H 8,3% N 7,2%
Eksempel 3 (1-Cyanocyclohexyl)cyaneddlkesyreethylester 19,71 g, 100 mmol, ethyl-cyclohexylidencyanoacetat sættes til en suspension af 1,33 g, 20 mmol, kaliumcyanid i 100 20 ml ethanol ved 50eC. Til blandingen sættes 23,1 ml, 84 mmol, hydrogencyanidsyre, således at pH-værdien holdes i intervallet 10,5-11,5. Efter 6 timers forløb ved 50eC syr-nes blandingen med gasformig hydrogenchlorid (55 mmol). Det udfældede kaliumchlorid frafiltreres og vaskes med 50 25 ml ethanol. Filtratet koncentreres til 28 g og afkøles til 0°C. De dannede krystaller frafiltreres, vaskes med ethanol og tørres. Der fås 18,10 g produkt, hvilket svarer til et udbytte på 82%, beregnet på anvendt cyano-acetat.
DK 170929 B1 9
Eksempel 4 l-(Cyanocyclohexyl)cyaneddlkesyreethylester
En opløsning af 0,5 g, 10 mmol, natriumcyanid i 3 ml vand 5 sættes ved 20-30°C til en opløsning af 2,0 g, 10 mmol, ethyl-cyclohexylidencyanoacetat i 5 ml ethanol. Efter 1 times forløb konstateres det ved gaskromatografi på reaktionsblandingen (syrnet med eddikesyre), at produktet er dannet (86 areal-% af (1-cyanocyclohexyl)cyanoeddikesyre-10 ethylester, 5 areal-% af cyclohexylidencyanoacetat).
Eksempel 5 1-(Aminomethyl)cyclohexaneddikesyre-hydrochlorid
En opløsning af 1,53 g (7,2 mmol) 2-aza-4-(methoxycarb-onyl)spiro[ 4,5 ]decan-3-on i 30 ml 20%’s saltsyre omrøres i 15 24 timer ved tilbagesvaling. Reaktionsopløsningen afkøles og inddampes, remanensen opløses i 30 ml vand, hvorpå der inddampes endnu engang og tørres. Den dannede olieagtige væske opslæmmes i 20 ml acetone, og der omrøres i 5 min. Derefter filtreres den dannede suspension, og remanensen 20 vaskes med acetone og tørres. Der fås 894 mg produkt med et smeltepunkt på 114°C. Filtratet inddampes, remanensen opløses i 10 ml 20%'s saltsyre, og der opvarmes i 48 timer ved tilbagesvaling. Reaktionsopløsningen afkøles, inddampes, opløses i 10 ml vand, hvorpå der atter inddampes samt 25 tørres. Den dannede olieformige væske opslæmmes i 20 ml acetone, og der omrøres i 5 min.. Derefter filtreres den dannede suspension, remanensen vaskes med acetone og tørres. Der opnås yderligere 326 mg produkt med et smeltepunkt på 117°C.
30 Udbytte: 81%, beregnet på anvendt lactam (råprodukt).
DK 170929 B1 10
Snip. 114-117°C.
Elementæranalyse for CgHigN02Cl (207,7): beregnet C 52,0% H 8,7% N 6,7% 5 fundet C 50,1% H 8,9% N 7,0% vandindhold: 4,2%.

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-aza- 4-(alkoxycarbonyl)spiro[ 4,5 ]decan-3-oner med den almene 5 formel \_/ „COOR (i hvori R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at man omsætter et alkylcyclohexyliden-cyanoacetat med formlen CN “ OL hvori R har den ovenfor anførte betydning, i et første trin enten med en støkiometrisk mængde alkalimetalcyanid i en alkohol eller med HCN i nærværelse af en katalytisk mængde alkalimetalcyanid til dannelse af den tilsvarende 15 (1-cyanocyclohexyl)cyaneddikesyrealkylester med formlen Y/COOR ,5, hvori R har den ovenfor anførte betydning, og omsætter denne i et andet trin i en alkohol ROH med en syre til den tilsvarende (1-cyanocyclohexyl)malonsyredialkylester 20 med formlen COOR 0<^coor DK 170929 B1 12 hvori R har den ovenfor angivne betydning, der i et tredje trin ved katalytisk hydrogenering omdannes til en 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[ 4,5 ]decan-3-on med formlen (1). 5
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen i det første trin enten med en mængde på 1 ækvivalent alkalimetalcyanid, beregnet på udgangsproduktet med formlen (4), under opvarmning til tilbagesvaling i en alkohol, eller ved temperaturer på 10 20-150°C og under det ved reaktionstemperaturen indstil lede tryk med HCN i en mængde på 1-20 ækvivalenter, beregnet på udgangsproduktet med formlen (4), og i nærværelse af alkalimetalcyanid i en mængde på 0,1-50 mol%, beregnet på udgangsproduktet med formlen (4). 15
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen i det andet trin ved temperaturer fra -20 til 50°C og under et tryk på 1-10 bar med 1-100 ækvivalenter syre, beregnet på mellemproduktet med formlen (5), i en alkohol. 20
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 og 3, kendetegnet ved, at man gennemfører den katalytiske hydrogenering i det tredje trin ved temperaturer på 20-150eC og et hydrogentryk på 1-100 bar.
DK003095A 1988-09-01 1995-01-11 Fremgangsmåde til fremstilling af 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner DK170929B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH327288 1988-09-01
CH327288 1988-09-01
CH138289 1989-04-12
CH138389 1989-04-12
CH138289 1989-04-12
CH138389 1989-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK3095A DK3095A (da) 1995-01-11
DK170929B1 true DK170929B1 (da) 1996-03-18

Family

ID=27172939

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK430689A DK170974B1 (da) 1988-09-01 1989-08-31 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner samt fremgangsmåde og mellemprodukt til fremstilling deraf
DK003095A DK170929B1 (da) 1988-09-01 1995-01-11 Fremgangsmåde til fremstilling af 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK430689A DK170974B1 (da) 1988-09-01 1989-08-31 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner samt fremgangsmåde og mellemprodukt til fremstilling deraf

Country Status (12)

Country Link
US (2) US4956473A (da)
EP (1) EP0358092B1 (da)
JP (1) JPH02115165A (da)
CA (1) CA1337769C (da)
DE (1) DE58900561D1 (da)
DK (2) DK170974B1 (da)
ES (1) ES2027057T3 (da)
FI (1) FI90862C (da)
IL (1) IL91411A (da)
NO (1) NO173497C (da)
PT (1) PT91612B (da)
YU (1) YU162789A (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3928184A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte
PH27359A (en) * 1989-08-25 1993-06-21 Warner Lambert Co Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5149870A (en) * 1989-11-16 1992-09-22 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid
US5136091A (en) * 1989-11-16 1992-08-04 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid
FI905584A (fi) * 1989-11-16 1991-05-17 Lonza Ag Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra.
BR9708200A (pt) * 1996-03-14 1999-07-27 Warner Lambert Co Aminoácidos cíclicos substituídos como agentes farmacéuticos
US6372792B1 (en) 1996-04-26 2002-04-16 Guy Chouinard Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia
USD386310S (en) * 1996-10-08 1997-11-18 Nepsco, Inc. Shoulder carrying strap
WO1999018063A2 (en) 1997-10-07 1999-04-15 Warner-Lambert Company Process for preparing a cyclic amino acid anticonvulsant compound
US20050148792A1 (en) * 2004-01-02 2005-07-07 Damodaragounder Gopal Process for the preparation of gabapentin
US20050187295A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-25 Surendra Kalyan Processes for the preparation of gabapentin
CN101484413B (zh) * 2006-06-30 2014-05-14 Zach系统股份公司 制备加巴喷丁的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1350582A (en) * 1970-07-24 1974-04-18 Ucb Sa Cerivatives of 2-pyrrolidinone
GB1415338A (en) * 1971-12-16 1975-11-26 American Home Prod Amino acids and derivatives thereof
GB1385846A (en) * 1973-05-18 1975-03-05 Le G Venny Ped I Im A I Gertse Chlorohydrate of beta-phenyl-ypsilon-amino butyric acid and process for producing same
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
DE2611690A1 (de) * 1976-03-19 1977-09-22 Goedecke Ag Cyclische sulfonyloxyimide
DE3631414A1 (de) * 1986-09-16 1988-03-24 Basf Ag Verfahren zur herstellung von (alpha)-pyrrolidonen, deren verwendung und neue (alpha)-pyrrolidone
JP2807277B2 (ja) * 1988-08-31 1998-10-08 第一製薬株式会社 スピロ化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0358092A1 (de) 1990-03-14
EP0358092B1 (de) 1991-12-11
DK430689D0 (da) 1989-08-31
NO893491D0 (no) 1989-08-31
FI90862C (fi) 1994-04-11
IL91411A (en) 1994-07-31
IL91411A0 (en) 1990-04-29
ES2027057T3 (es) 1992-05-16
NO173497C (no) 1993-12-22
FI894121A0 (fi) 1989-09-01
NO173497B (no) 1993-09-13
FI90862B (fi) 1993-12-31
CA1337769C (en) 1995-12-19
JPH02115165A (ja) 1990-04-27
YU162789A (en) 1990-12-31
NO893491L (no) 1990-03-02
DE58900561D1 (de) 1992-01-23
US4958044A (en) 1990-09-18
PT91612A (pt) 1990-03-30
FI894121A (fi) 1990-03-02
DK170974B1 (da) 1996-04-09
DK3095A (da) 1995-01-11
PT91612B (pt) 1995-05-31
US4956473A (en) 1990-09-11
DK430689A (da) 1990-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5068413A (en) Process for the preparation of cyclic amino acids and intermediates useful in the process
DK170929B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner
US5095148A (en) Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid
EP1939170B1 (en) Process for the preparation of gabapentin hydrochloride
CN116041167B (zh) 双环酮类化合物及其制备方法、双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮的制备方法
NO179407B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser mot krampetrekninger
US5869694A (en) Process for preparing 4-hydroxy-2-pyrrolidone
US6072074A (en) Process for producing 3-propynyl-2-2-dimethylcycloprophane-carboxylic acid and its lower akyl esters
EP0718273B1 (en) Ethyl 6-formyloxy-4-hexenoate
US5861533A (en) Process for nitrosation of C-H-acidic compounds
US5149870A (en) Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid
RU2051906C1 (ru) 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты
US20040063994A1 (en) Process for the preparation of cyclic amino acids
CA2660769C (en) Process for preparing gabapentin
IL106758A (en) Acid dialkyl esters (1) -cyanocyclohil (melon and processes for their preparation
DD284224A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)-spiro [4,5] decan-3-on und verwendung desselben
NO180296B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser
NO180299B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 1-cyanocykloalkaneddiksyre og salter derav
NO180301B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av azaspiroalkanderivater

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed