FI103506B - Menetelmä syklisten aminohappojohdannaisten valmistamiseksi ja menetel mässä käytettävä välituote - Google Patents
Menetelmä syklisten aminohappojohdannaisten valmistamiseksi ja menetel mässä käytettävä välituote Download PDFInfo
- Publication number
- FI103506B FI103506B FI904204A FI904204A FI103506B FI 103506 B FI103506 B FI 103506B FI 904204 A FI904204 A FI 904204A FI 904204 A FI904204 A FI 904204A FI 103506 B FI103506 B FI 103506B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carried out
- process according
- decarboxylation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
- C07D201/02—Preparation of lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
103506
Menetelmä syklisten aminohappojohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote
Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten syk-5 listen aminohappojohdannaisten ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, H0,C-H~C ___CH0NH0 10 1-(CH,)_ i n jossa n on kokonaisluku 1-3, edullisesti 2.
Menetelmälle on tunnusomaista, että malonihap-poesterijohdannainen, jonka kaava on 15 CCOR
^X^COOR (II) 20 jossa R on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alempi-alkyyliryh-mä, edullisesti etyyliryhmä, ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, muutetaan alkalisella hydrolyysillä syaanisyk-loalkyylimalonihappojohdannaiseksi, jonka kaava on 2 5 90011 "“X^cooh (III) 30 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, saatu yhdiste dekar-- ! boksyloidaan välituotteeksi, jonka kaava on
NC CH2-COOH
n L-(CHjln 2 103506 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, ja nitriiliryhmä hydrataan katalyytin läsnä ollessa, minkä jälkeen haluttaessa pää- tai sivutuotteena muodostunut laktaami, jonka kaava on 5 HM-f° g 10 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, muutetaan hydrolysoimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi tai erotetaan saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä ja hydrolysoidaan tämän jälkeen.
Keksintö koskee myös edellä kuvattua kaavan IV 15 mukaista välituoteyhdistettä.
Yhdiste, jossa n on 2 (Gabapentin, Drugs of the Future, voi. 9, nro 6, 1984, s. 418 - 419), on tähän saakka perusteellisimmin tutkittu yleisen kaavan I mukainen yhdiste. Se on tähän saakka valmistettu lähtemällä syklo-20 heksanonista työlään 7- tai 8-vaiheisen synteesin avulla.
Kaikissa tähän saakka tunnetuissa menetelmissä ga-bapentiinin valmistamiseksi on synteesissä käytettävä välivaihetta, jossa gabapentiini muutetaan gabapentiinihyd-rokloridiksi hydrolysoimalla happamasti vesiväliaineessa.
: 25 Tällöin muodostuu gabapentiinistä veden lohkeamisen ja molekyylin sisäisen syklisoitumisen vuoksi myös yleisen kaavan V mukainen laktaami (2-atsaspiro[4,5]dekan-3-oni) sivutuotteena. Sitten muodostunut gabapentiinihydrokloridi on muutettava gabapentiiniksi laimeassa vesiliuoksessa 30 ioninvaihtimen avulla. Näin saadusta vesiliuoksesta gabapentiini voidaan saada ilman mainittavaa laktaaminmuodos-tusta vain menetelmien avulla, jotka ovat teknisesti työläitä. Synteesin monimutkaisuus, ei-toivottu laktaaminmuo-dostus ja gabapentiinin työläs eristäminen vesiliuoksista 35 kohottavat siten gabapentiinin tuotantokustannuksia.
Niinpä keksinnön tehtävänä on ollut kehittää taloudellisesti ja teknisesti toteutettavissa oleva menetelmä 3 103506 yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden, erityisesti gaba-pentiinin valmistamiseksi. Tällöin oli voitava pienentää synteesivaiheiden lukumäärää ja estää ei-toivottu lak-taaminmuodostus. Lisäksi oli kehitettävä menetelmä, joka 5 mahdollistaa gabapentiinin eristämisen vedettömistä liuoksista.
Nyt on yllättäen havaittu, että tämä tehtävä voidaan ratkaista alussa ja patenttivaatimuksissa kuvattujen synteesivaiheiden avulla. Kun malonihappoesterijohdannai-10 set (II) on lähes kvantitatiivisesti muutettu alkalisella hydro1yys i11ä 1-syanosykloa1kyy1ima1onihappoj ohdannaisiksi (III) ja varovaisella dekarboksyloinnilla 1-syanosyk-loalkyylietikkahapoksi (IV), nämä voidaan suoraan hydrata alkoholiliuottimissa katalyyttien avulla kaavan I 15 mukaisiksi yhdisteiksi.
Tällöin voidaan keksinnönmukaisilla reaktio-olosuhteilla estää yleisen kaavan V mukaisen laktaamin muodostuminen. Uudella menetelmällä yleisen kaavan I mukaisten suolojen muuttaminen vastaaviksi emäksiksi ja jälkimmäis-20 ten työläs eristäminen vesiliuoksista (kaavio 1) jäävät pois.
Kaavio 1
COOR COOH
NC Ϊ NC 1 Δ 25 ><^COOR fXT'CGOH 3^· -<CH2>n —(ClVn
30 NC CH-COOH H„N COOH
‘ Cat.H, J
Qh , -"tst ö (CH2>n I <CH.) L n 35 Katalyytteinä voidaan käyttää Raney-nikkeliä,
Raney-kobolttia tai jalometallikatalyyttejä kuten rodiumia tai palladiumia mahdollisesti kantajalla kuten hiilellä.
4 103506
Lisäksi on yllättäen havaittu, että hydrattaessa katalyyttisesti kohotetussa lämpötilassa ja C02:n lohjetes-sa kaavan 111 mukaiset syanosykloalkyylimalonihappojohdan-naiset reagoivat yleisen kaavan V mukaiseksi sykliseksi 5 laktaamiksi. Nämä laktaamit voidaan muuttaa happamalla hydrolyysillä halutuiksi lopputuotteiksi (I) (kaavio 2).
Kaavio 2
COOR COOH
NC I NC I
10 ><^ COOR 0HJ COOH Cat./H2/ ^ —(CH2}n L-(CH2)n "C°2
15 H?-f° H2Nl ,C00H anionin- *2» f00H
S<^ vedell.HCl xHCl Vaiht° , ( CHj ) n <CH2>n —(CHj )n
Yhdisteiden II alkalinen hydrolyysi ja niiden muut-20 taminen kaavan III mukaiseksi syanosykloalkyylimalonihap-pojohdannaiseksi tapahtuvat tavalliseen tapaan joko alkali- tai maa-alkalihydroksideilla tai niiden heikkojen happojen kuten etikkahapon tai hiilihapon kanssa muodostuvilla suoloilla.
; 25 Hydrauskatalyytteinä tulevat yleensä kysymykseen
Raney-nikkeli, Raney-koboltti, jalometallit kuten platina, palladium tai rodium valinnaisesti tavanomaisella kantaja-materiaalilla. Yhdisteet (V) hydrolysoidaan vahvoilla mi-neraalihapoilla kuten suolahapolla tai rikkihapolla.
30 Yleisen kaavan III yhdisteet dekarboksyloidaan joko * sulina tai orgaanisissa liuottimissa kuten etyyliasetaa tissa, tolueenissa, metyylietyyliketonissa, dioksaanissa tai heksäanissa, 2-8 hiiliatomia sisältävissä alempi-alkoholeissa sekä halogenoiduissa hiilivedyissä kuten 35 3,3-trikloorietylenissä. Yhdisteiden II alkalinen hydro- s 103506 lyysi suoritetaan edullisesti 1-4 hiiliatomia sisältävissä alkoholeissa tai niiden seoksissa veden kanssa.
Yhdisteet III tai IV hydrataan paineessa 1-50 kPa suhteellisen laajalla lämpötila-alueella välillä huoneen-5 lämpötila ja 80 eC, jos yhdisteiden (IV) hydraus jää pois. Jos sen sijaan lähdetään yhdisteistä (III) liittäen mukaan dekarboksylointi ja jättäen pois välituote (IV), lämpötilat ovat samoissa paineolosuhteissa edullisesti korkeampia (alueella 50 - 120 °C). Edullisina alempi-alkoholeina 10 käytetään etanolia, isopropanolia ja butanolia.
Seuraavat toteutusesimerkit havainnollistavat ja selventävät keksintöä.
Esimerkki 1 (1-syanosykloheksyyli)malonihappo 15 Liuotettiin 50 g (1-syanosykloheksyyli)malonihappo- dietyyliesteriä 175 ml:aan metanolia 40 °C:ssa. Tässä lämpötilassa lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 29,9 g natriumhydroksidia 150 ml:ssa vettä. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia 40 °C:ssa. Kun oli jäähdytetty 20 20 °C:seen, saostunut tuote (Na-suola) eristettiin imusuo- dattamalla. Suodatuskakku pestiin 50 ml:11a metanolia. Tuote kuivattiin 60 °C:ssa vakiopainoon. Tuote liuotettiin 10 °C:ssa 500 ml:aan vettä ja pH säädettiin jäissä jäähdyttäen 10 - 15 ®C:ssa arvoon 1-2 väkevällä suolahapol-. 25 la. Tällöin saostunut aine uutettiin kolme kertaa 300 ml:n annoksilla etikkaesteriä. Yhdistetyt etikkaesterifaasit kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin kiertohaihduttimessa 35 °C:ssa. Valkoinen jäännös kuivattiin vakiopainoon va-kuumilämpökaapissa 35 °C:ssa. (35,5 g - 89,8 % teoreetti-30 sesta arvosta, sp. 99,9 eC).
Esimerkki 2 (1-syanosykloheksyyli)etikkahappo
Suspendoitiin 35,5 g (1-syanosykloheksyyli)maloni-happoa 400 ml:aan tolueenia ja kuumennettin sekoittaen 35 n. 1 tunti 80 - 85 °C:ssa. Dekarboksyloinnin aikana syntyi 6 103506 lähes kirkas liuos. Suodattamisen jälkeen tolueeni poistettiin tislaamalla vakuumissa 35 °C:ssa. Epäpuhdas tuote liuotettiin kyllästettyyn natriumbikarbonaatti liuokseen ja liuosta sekoitettiin etikkaesterin kera. Orgaanisen faasin 5 erottamisen jälkeen vesifaasi hapotettiin jäissä jäähdyttäen 5 °C:ssa väkevällä suolahapolla. Tällöin saostuva kiintotuote eristettiin imusuodattamalla ja jälkipestiin vedellä. Suodatuskakku liuotettiin etikkaesteriin ja kuivattiin natriumsulfaatin päällä. Suodatuksen jälkeen etik-10 kaesteri poistettiin haihduttamalla kiertohaihduttimessa 35 °C:ssa. Jäännös kuivattiin vakiopainoon vakuumilämpö-kaapissa 35 eC:ssa (19,6 g = 70 % teoreettisesta arvosta, sp. 102 °C).
Esimerkki 3 15 Gabapentiini
Liuos, jossa oli 3 g (1-syanosykloheksyyli)etikka-happoa 10,5 ml:ssa metanolia, hydrattiin 5 tuntia vetypai-neessa 10 bar ja 30 °C:ssa 0,2 g:11a 5-prosenttista ro-dium-hiiltä. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin 20 kuiviin kiertohaihduttimessa 30 eC:ssa. Kiteistä jäännöstä sekoitettiin isopropanolissa. Kidemassa eristettiin imu-suodattamalla ja kuivattiin vakiopainoon vakuumilämpökaa-pissa 30 °C:ssa (2,0 g = 65,2 % teoreettisesta arvosta, sp. 152 °C).
·. 25 Esimerkki 4
Gabapentiinihydrokloridi
Liuos, jossa oli 10 g (1-syanosykloheksyyli)maloni-happoa 200 ml:ssa etanolia, hydrattiin 5 tuntia vetypai-neessa 5 bar ja 90 °C:ssa 4 g:11a Raney-nikkeliä. Reaktio-30 seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin kiertohaihduttimessa. Jäännös otettiin 170 ml:aan 25-%:ista suolahappoa ja keitettiin 24 tuntia palautuslämpötilassa. Haihdutus-jäännös sekoitettiin 100 ml:aan asetonia, jäähdytettiin 4 °C:seen ja eristettiin imusuodattamalla. Suodatuskakku 35 jälkipestiin pienellä määrällä jäähdytettyä asetonia.
7 103506 Jäännös kuivattiin 70 eC:ssa vakiopainoon (5,6 g = 56,9 % teoreettisesta arvosta, sp. 124 °C.
Esimerkki 5 1- (aminome tyyli )sykloheksaanietikkahappohydroklo- 5 ridi
Sekoitettiin TlOO-reaktorissa 22,3 litraa vettä ja 22,3 litraa väkevää suolahappoa ja lisättiin sekoittaen 6,41 kg gabapentiinilaktaamia. Sitten muodostunutta kirkasta, ruskeata liuosta keitettiin palautuslämpötilassa 10 6 tuntia 108 °C:ssa. Reaktioseosta seisotettiin, kunnes se oli jäähtynyt 28 eC:seen. Tällöin muodostunut valkoinen sakka liuotettiin uudelleen lisäämällä vielä 40 litraa vettä. Tämän jälkeen liukenematta jääneen laktaamin poistamiseksi reaktioseos uutettiin kolme kertaa 30 litran 15 annoksilla dikloorimetaania. Heikosti keltainen vesifaasi haihdutettiin kuiviin vakuumihaihduttimessa (QVF 100L). Lämpötila oli lopussa 80 °C paineessa 133 Pa. Lähes kuiva kidemassa sekoitettiin 12,8 litraan asetonia. Sitten pestiin 2 litralla asetonia ja kuivattiin 4 tuntia 60 °C:ssa. 20 Saanto oli n. 60 %.
Esimerkki 6 1-(aminometyyli)sykloheksaanietikkahappo
Kromatografiakolonni, jonka pituus oli 3 mm ja läpimitta 20 mm, täytettiin 50 litralla ioninvaihtohart-. 25 siä (IRA 68). Hartsi regeneroitiin liuoksella, jossa oli 14 litraa väkevää ammoniakkivesiliuosta 300 litrassa demi-neralisoitua vettä ja pestiin sitten 150 litralla demine-ralisoitua vettä. Heti, kun saavutettiin eluaatti pH 6,8 ja kloridia ei voitu enää osoittaa, kolonniin lisättiin 30 liuos, jossa oli 8,67 kg (40,8 mol) 1-aminometyyli-1-syk-• loheksaanietikkahappohydrokloridia 43 litrassa deminerali- soitua vettä. Vapaa aminohappo eluoitiin demineralisoidul-la vedellä (1,5 litraa/minuutti) ja otettiin talteen 15:sta fraktiona, joista jokaisen tilavuus oli 15 litraa. 35 Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin kuiviin paineessa „ 103506
O
6,65 kPa ja lämpötilassa enintään 45 °C. Valkoinen kiinteä jäännös lisättiin 20 litraan metanolia, kuumennettiin palautuslämpötilassa, suodatettiin ja jäähdytettiin -10 °C:seen. Tällöin kiteytymällä saostunut tuote eristet-5 tiin sentrifugoimalla, pestiin 10 litralla kylmää metanolia ja kuivattiin 17 tuntia 30 - 40 °C:ssa.
Saatiin 4,9 kg (71 % teoreettisesta arvosta) puhdasta 1-(aminometyyli)sykloheksaanietikkahappoa, sp. 165 °C. Työstämällä emäliuokset saatiin lisää 0,8 kg.
Claims (8)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten syklisten aminohappo johdannaisten ja niiden farmakologisesti hyväksyt-5 tävien suolojen valmistamiseksi, H02C-H2C CHjNHj fl ™ jossa kaavassa n on kokonaisluku 1-3, edullisesti 2, tunnettu siitä, että malonihappoesterijohdannainen, jonka kaava on ooor I I (II) iCB2>n 20 jossa R on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alempi-alkyyliryh-mä, edullisesti etyyliryhmä, ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, muutetaan alkalisella hydrolyysillä syaanisyk-loalkyylimalonihappojohdannaiseksi, jonka kaava on OOOH 25 j “"XSoCH (III) 30 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, saatu yhdiste dekar-boksyloidaan välituotteeksi, jonka kaava on NC CHj-OOOH 3S O (CH2)n 10 103506 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, ja nitriiliryhmä hydrataan katalyytin läsnä ollessa, minkä jälkeen haluttaessa pää- tai sivutuotteena muodostunut laktaami, jonka kaava on
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että dekarboksylointi suoritetaan iner- tissä, orgaanisessa liuottimessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkalinen hydrolyysi suoritetaan alkoholiliuoksessa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että hydraus suoritetaan alkoholiliuoksessa korotetussa paineessa, joka on enintään 50 kPa, ja lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 80 °C:n välillä . •25 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että hydraus suoritetaan dekarboksyloin-nin jälkeen ja erillisenä menetelmävaiheena.
5 MZ . CH--OOOH Λ ,CH2>n 10 jossa n on kokonaisluku 1-3.
5 HM-Ϋ g <α,2>η 10 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, muutetaan hydrolysoimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi tai erotetaan saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä ja hydrolysoidaan tämän jälkeen.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydraus suoritetaan lähtien kaavan 30 III mukaisesta yhdisteestä dekarboksyloinnin kanssa yhteisenä menetelmävaiheena katalyytin läsnäollessa ja jättäen pois kaavan IV mukainen välituote, paineessa 1 -50 kPa ja lämpötilassa yli 80 °C alkoholiliuoksessa ja siten kaavan III mukainen yhdiste muutetaan suoraan kaavan 11 103506 V mukaiseksi yhdisteeksi, minkä jälkeen tämä hydrolysoidaan toisessa menetelmävaiheessa.
7. Yhdiste, jonka kaava on
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että kaavassa IV n on 2. 12 103506
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3928184A DE3928184A1 (de) | 1989-08-25 | 1989-08-25 | Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte |
| DE3928184 | 1989-08-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI904204A0 FI904204A0 (fi) | 1990-08-24 |
| FI103506B true FI103506B (fi) | 1999-07-15 |
| FI103506B1 FI103506B1 (fi) | 1999-07-15 |
Family
ID=6387902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI904204A FI103506B1 (fi) | 1989-08-25 | 1990-08-24 | Menetelmä syklisten aminohappojohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5068413A (fi) |
| EP (1) | EP0414275B1 (fi) |
| JP (1) | JP2839344B2 (fi) |
| KR (3) | KR0179657B1 (fi) |
| AT (1) | ATE98219T1 (fi) |
| DE (2) | DE3928184A1 (fi) |
| DK (1) | DK0414275T3 (fi) |
| ES (1) | ES2059938T3 (fi) |
| FI (1) | FI103506B1 (fi) |
| HU (1) | HU208521B (fi) |
| IE (1) | IE63922B1 (fi) |
| IL (1) | IL95480A (fi) |
| MY (1) | MY107319A (fi) |
| PT (1) | PT95099B (fi) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH27359A (en) * | 1989-08-25 | 1993-06-21 | Warner Lambert Co | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
| EP0888286B1 (en) * | 1996-03-14 | 2001-10-31 | Warner-Lambert Company | Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents |
| US6372792B1 (en) | 1996-04-26 | 2002-04-16 | Guy Chouinard | Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia |
| IL119890A (en) * | 1996-12-24 | 2002-03-10 | Teva Pharma | Gabapentin form iii and preparation of gabapentin form ii |
| US6255526B1 (en) | 1996-12-24 | 2001-07-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of gabapentin |
| AU9318398A (en) | 1997-10-07 | 1999-04-27 | Warner-Lambert Company | Process for preparing a cyclic amino acid anticonvulsant compound |
| DE69834204T2 (de) * | 1997-10-27 | 2007-03-29 | Warner-Lambert Co. Llc | Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel |
| US6984659B2 (en) * | 1997-11-18 | 2006-01-10 | Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet | 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level |
| ES2137137B1 (es) * | 1998-05-25 | 2000-08-16 | Medichem Sa | Nuevo polimorfo de gabapentina no hidratada, su procedimiento de obtencion y su utilizacion para la obtencion de gabapentina de calidad farmaceutica. |
| ITMI981535A1 (it) * | 1998-07-03 | 2000-01-03 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di gabapentina |
| IT1311984B1 (it) * | 1999-03-26 | 2002-03-22 | Bioindustria Lab Italiano Medi | Procedimento per la preparzione di gabapentin. |
| CZ200339A3 (cs) * | 2000-06-16 | 2003-06-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabilní gabapentin vykazující neutrální pH |
| EP1289364B1 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable gabapentin containing more than 2o ppm of chlorine ion |
| IT1319674B1 (it) * | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Erregierre Spa | Processo per la preparazione dell'acido1-(aminometil)cicloesanacetico. |
| US6800782B2 (en) * | 2001-10-09 | 2004-10-05 | Warner-Lambert Co. | Anhydrous crystalline forms of gabapentin |
| ITMI20012750A1 (it) | 2001-12-21 | 2003-06-21 | Procos Spa | Processo per la produzione dell'acido 1-(amminometil)-cicloesil-acetico in forma pura |
| US20030119908A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-26 | Zambon Group S.P.A. | Stable gabapentin compositions |
| AU2003262383A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-11-03 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing gabapentin |
| WO2004046084A1 (en) | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Nicholas Piramal India Limited | Improved process for preparation of gabapentin |
| US7632953B2 (en) * | 2002-11-20 | 2009-12-15 | Hikal Limited | Process for the preparation of gabalactam |
| EP1628656B1 (en) * | 2003-03-25 | 2008-10-15 | Kiel Laboratories, Inc. | Gabapentin tannate in liquid and/or semi-solid dosage forms |
| EP1622603A4 (en) * | 2003-03-25 | 2010-03-24 | Kiel Lab Inc | GABAPENTINIC PHENOLIC ACID SALTS IN SOLID DOSAGE FORMS AND METHODS OF USE |
| WO2004093866A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-11-04 | Kiel Laboratories, Inc. | Process for preparing phenolic acid salts of gabapentin |
| EP1615875A2 (en) * | 2003-04-21 | 2006-01-18 | Matrix Laboratories Limited | Process for the preparation of gabapentin form-ii |
| US20070043236A1 (en) * | 2003-05-19 | 2007-02-22 | Chandiran Thakashina M | Process for preparation of gabapentin |
| US7169812B2 (en) * | 2003-07-01 | 2007-01-30 | Medtronic, Inc. | Process for producing injectable gabapentin compositions |
| US20050187295A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-25 | Surendra Kalyan | Processes for the preparation of gabapentin |
| ITMI20040579A1 (it) * | 2004-03-25 | 2004-06-25 | Zambon Spa | Processo di preparazione di gabapentina |
| CN100404504C (zh) * | 2006-06-12 | 2008-07-23 | 浙江手心医药化学品有限公司 | 3，3-亚戊基丁内酰胺的制备方法 |
| ES2439242T3 (es) * | 2006-06-30 | 2014-01-22 | Zach System S.P.A. | Procedimiento para preparar gabapentina |
| CN101585778B (zh) * | 2008-05-19 | 2014-08-13 | 上海臣邦医药科技有限公司 | 一种普瑞巴林制备方法 |
| ITMI20131757A1 (it) | 2013-10-22 | 2015-04-23 | Zach System Spa | Processo di preparazione di gabapentina |
| WO2015144825A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin |
| CN107235850B (zh) * | 2017-05-31 | 2019-07-26 | 浙江工业大学 | 利用1-氰基环己基乙酸直接合成加巴喷丁的方法 |
| CN116606216B (zh) * | 2023-04-10 | 2024-06-14 | 浙江手心制药有限公司 | 一种加巴喷丁的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4822692B1 (fi) * | 1963-12-24 | 1973-07-07 | ||
| US4087544A (en) * | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
| DE2543821C2 (de) * | 1974-12-21 | 1984-10-18 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4894476A (en) * | 1988-05-02 | 1990-01-16 | Warner-Lambert Company | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same |
| YU162789A (en) * | 1988-09-01 | 1990-12-31 | Lonza Ag | 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones |
-
1989
- 1989-08-25 DE DE3928184A patent/DE3928184A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-08-21 US US07/570,493 patent/US5068413A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-21 MY MYPI90001399A patent/MY107319A/en unknown
- 1990-08-22 KR KR1019900012974A patent/KR0179657B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-23 IL IL9548090A patent/IL95480A/en unknown
- 1990-08-24 ES ES90116293T patent/ES2059938T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 FI FI904204A patent/FI103506B1/fi active IP Right Grant
- 1990-08-24 HU HU905333A patent/HU208521B/hu unknown
- 1990-08-24 EP EP90116293A patent/EP0414275B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 DK DK90116293.3T patent/DK0414275T3/da active
- 1990-08-24 JP JP2221423A patent/JP2839344B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 AT AT90116293T patent/ATE98219T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 PT PT95099A patent/PT95099B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 DE DE90116293T patent/DE59003771D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 IE IE309090A patent/IE63922B1/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-07 KR KR1019980032196A patent/KR100192007B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 KR KR1019980032195A patent/KR0179946B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY107319A (en) | 1995-11-30 |
| IE63922B1 (en) | 1995-06-14 |
| PT95099A (pt) | 1991-04-18 |
| JP2839344B2 (ja) | 1998-12-16 |
| EP0414275B1 (de) | 1993-12-08 |
| EP0414275A2 (de) | 1991-02-27 |
| US5068413A (en) | 1991-11-26 |
| DE3928184A1 (de) | 1991-02-28 |
| HU905333D0 (en) | 1991-02-28 |
| KR910004542A (ko) | 1991-03-28 |
| PT95099B (pt) | 1997-04-30 |
| DK0414275T3 (da) | 1994-02-14 |
| HUT54624A (en) | 1991-03-28 |
| JPH0390054A (ja) | 1991-04-16 |
| IL95480A0 (en) | 1991-06-30 |
| DE59003771D1 (de) | 1994-01-20 |
| IL95480A (en) | 1995-06-29 |
| FI904204A0 (fi) | 1990-08-24 |
| ATE98219T1 (de) | 1993-12-15 |
| KR0179657B1 (ko) | 1999-05-15 |
| KR100192007B1 (ko) | 1999-06-15 |
| KR0179946B1 (ko) | 1999-05-15 |
| ES2059938T3 (es) | 1994-11-16 |
| FI103506B1 (fi) | 1999-07-15 |
| EP0414275A3 (en) | 1991-05-15 |
| IE903090A1 (en) | 1991-02-27 |
| HU208521B (en) | 1993-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI103506B (fi) | Menetelmä syklisten aminohappojohdannaisten valmistamiseksi ja menetel mässä käytettävä välituote | |
| US5362883A (en) | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds | |
| AU734398B2 (en) | Process for the preparation of a substituted perhydroisoindole | |
| NO177531B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(aminometyl) cykloheksaneddiksyre, samt et mellomprodukt til anvendelse i denne fremgangsmåten | |
| FI90862C (fi) | 2-atsa-4-(alkoksikarbonyyli)spiro/4,5/dekan-3-oni | |
| EP0414262B1 (en) | Process for the preparation of cyclic amino anticonvulsant compounds | |
| NO773300L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater | |
| US20050148792A1 (en) | Process for the preparation of gabapentin | |
| US5258525A (en) | Processes for preparing [2S-(2α,3aβ,7aβ)]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid and esters | |
| EP0351382B1 (en) | Process for the synthesis of optically active aminoacids | |
| EP1864973A1 (en) | Process for the preparation of perindopril and salts thereof | |
| EP1724260B1 (en) | Process for the synthesis of (2S, 3aR, 7aS)octahydroindole-2-carboxylic acid and its conversion to trandolapril | |
| US4198501A (en) | Synthesis of tryptophans | |
| HU225502B1 (en) | Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates | |
| WO1998035934A1 (en) | η-OXO-HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES BY REDUCING THE SAME | |
| WO2008084499A1 (en) | An industrial process for the preparation of pure ropinirole | |
| RU2051906C1 (ru) | 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты | |
| CA2660769A1 (en) | Process for preparing gabapentin | |
| JPS61137850A (ja) | Ｄ−またはＬ−Ｎ↑２−ｔ−ブトキシカルボニルリジンの製造方法 | |
| SK1092004A3 (en) | Method of production of (R)-N,N-di-isopropyl-3-(2-hydroxy-5- methylphenyl)-3-phenylpropylamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: GOEDECKE AKTIENGESELLSCHAFT |