HU208521B - Process for producing cyclic amino-acid derivatives - Google Patents

Process for producing cyclic amino-acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU208521B
HU208521B HU905333A HU533390A HU208521B HU 208521 B HU208521 B HU 208521B HU 905333 A HU905333 A HU 905333A HU 533390 A HU533390 A HU 533390A HU 208521 B HU208521 B HU 208521B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carried out
process according
iii
decarboxylation
Prior art date
Application number
HU905333A
Other languages
English (en)
Other versions
HU905333D0 (en
HUT54624A (en
Inventor
Klaus Steiner
Wolfgang Herrmann
Guenter Crone
Charles Shepherd Combs
Original Assignee
Goedecke Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Goedecke Ag filed Critical Goedecke Ag
Publication of HU905333D0 publication Critical patent/HU905333D0/hu
Publication of HUT54624A publication Critical patent/HUT54624A/hu
Publication of HU208521B publication Critical patent/HU208521B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
    • C07D201/02—Preparation of lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű ciklusos aminosav-származékok, ahol n értéke 1, 2 vagy 3;
és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.
A találmány lényege, hogy a (II) általános képletű maleinsav-észter-származékot, ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, előnyösen etilcsoport; és n értéke megegyezik az előzőekben megadottakkal, lúgos hidrolízissel a (III) általános képletű ciano-cikloalkil-maleinsav-származékká alakítják; a keletkező (III) általános képletű vegyületet, ahol n értéke megegyezik a korábban megadottakkal; a (IV) általános képletű köztitermék, ahol n értéke megegyezik a korábban megadottakkal, keletkezése közben, majd a nitrilcsoportot katalizátor jelenlétében hidrogénezik, és kívánt esetben a kapott vegyületet önmagában ismert módon gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítják.
(III)
(IV)
CD
HU 208 521
A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 208 521 B
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű ciklusos aminosav-származékok, ahol n értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen n értéke 2; és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.
A találmány szerinti eljárás során a (II) általános képletű maleinsav-észter származékot, ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, előnyösen etilcsoport; és n jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, lúgos hidrolízissel a (III) általános képletű ciano-cikloalkil-maleinsav-származékká alakítjuk; a (III) általános képletű vegyületet, ahol n értéke megegyezik a korábban megadottakkal; a (IV) általános képletű köztes terméken, ahol n jelentése megegyezik a korábban megadottakkal, keresztül dekarboxilezzük, majd a nitrilcsoportot katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és a kapott vegyületet kívánt esetben önmagában ismert módon gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyület, melyben n értéke 2, a gabapentin (Drugs of the future, 9, köt., 6. szám, 418419, 1984.) a vegyületcsoporton belül a leginkább vizsgált vegyület. Korábban ciklohexanonból kiindulva, sok munkát igénylő 7-8 lépéses szintézissel állították elő.
A gabapentin előállítására szolgáló korábbi eljárások mindegyikénél (lásd pl. DE-A 2460891) a szintézis során egy köztes terméket vizes közegben megvalósított savas hidrolízissel kellett gabapentin hidrokloriddá alakítani. A víz lehasítása és az intramolekuláris gyűrűzáródás következtében a gabapentinből melléktermékként az (V) általános képletű (2-aza-spiro-[4,5]dekan-3-on) laktám vegyület alakul ki (lásd EP-A 0414274). A kapott gabapentin hidrokloridot ezután híg vizes oldatban ioncserélő felhasználásával kell gabapentinné alakítani. A vizes oldatból a gabapentin csak igen munkaigényes technikával nyerhető ki számottevő mennyiségű laktám-vegyület képződés nélkül. A szintézis körülményessége, a laktám képződés, majd a vizes oldatból a gabapentin munkaigényes kinyerése a gabapentin előállítási költségeit jelentősen megnöveli.
Éppen ezért a találmány célkitűzése ipari méretekben alkalmazható eljárás az (I) általános képletű vegyületek, és elsősorban a gabapentin gazdaságos előállítására. Az eljárás célkitűzése továbbá, hogy a szintézis lépések számát csökkentsük, s a nem kívánt laktám képződést elkerülhessük.
További célunk még, hogy az eljárás tegye lehetővé a gabapentin kinyerését nemvizes oldatokból.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a problémát a találmány lényegét képező eljárással oldhatjuk meg. A (II) általános képletű malonsav-észter származék lúgos hidrolízis révén csaknem kvantitatíve a (III) általános képletű 1-ciano-cikloalkil-malonsav-származékká alakul, majd ezt kíméletesen dekarboxilezve kapjuk a (IV) általános képletű 1-ciano-cikloalkil-ecetsav-származékot, melyet azután alkoholos oldószerben katalizátor segítségével hidrogénezve alakul ki a kívánt (I) általános képletű vegyület. A találmány szerinti eljárás reakciókörülményei között az (V) általános képletű laktám vegyületek képződése elkerülhető. Ezzel az új eljárással az (I) általános képletű vegyületek sóinak a megfelelő szabad bázissá alakítása, illetve ez utóbbinak a vizes oldatokból történő, munkaigényes izolálása szükségtelenné válik (lásd 1. reakcióséma). Az 1. reakcióséma a találmány szerinti eljárást szemlélteti.
Katalizátorként Raney-nikkel vagy kobaltkatalizátort, nemesfém-katalizátorokat, például rádium-, illetve palládium-katalizátorokat használunk, adott esetben hordozóhoz kötve, hordozóként például szén szerepelhet.
A (III) általános képletű ciano-cikloalkil-malonsavszármazék magas hőmérsékleten végzett katalitikus hidrogénezésnél, a szén-dioxid lehasadásával az (V) általános képletű ciklikus laktámvegyületté alakul. Ez a laktám savas hidrolízissel, a 2. reakciósémán látható módon a kívánt szerkezetű (I) általános képletű vegyületté alakítható.
A (II) általános képletű vegyületek hidrolizálására és (III) általános képletű ciano-cikloalkil-malonsav-származékká alakítására alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, illetve ezeknek gyenge savakkal, például ecetsavval vagy szénsavval képezett sóit használjuk.
Hidrogénező katalizátorként általában Raney-nikkel vagy kobaltkatalizátort vagy nemesfémeket mint például platina, palládium vagy rádium, használunk; adott esetben a hagyományos hordozóanyagokra felvitt formában alkalmazzuk a katalizátorokat. Az (V) általános képletű vegyületek hidrolízise erős ásványi savak, például sósav, kénsav segítségével oldható meg. (Id. EP-A 0414274)
A (III) általános képletű vegyületek dekarboxilezése olvadékban vagy szerves oldószerben zajlik le, ilyen oldószerre példa: az etil-acetát, toluol, metiletil-keton, dioxán, hexán, legfeljebb 8 szénatomos alkohol, halogénezett szénhidrogén, például 3,3-triklóretilén. A (II) általános képletű vegyületek hidrolízisét előnyösen legfeljebb 4 szénatomos alkoholokban vagy ezeknek vízzel alkotott elegyében hajtjuk végre.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek hidrogénezését 1-50 kPa nyomáson, s amennyiben a hidrogénezés kiindulási vegyülete a (IV) általános képletű vegyületek köréből kerül ki, szobahőmérséklettől 80 °C-ig terjedő széles hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. Alkoholként előnyösen etanolt, izopropanolt vagy butanolt használunk.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik.
7. példa
Az (1 -ciano-ciklohexil)-malonsav előállítása g dietil-(l-ciano-ciklohexil)-malonátot 40 °C-on 175 cm3 metanolban feloldunk. Az oldathoz 29,9 g nátrium-hidroxid 150 cm3 vízzel készült oldatát adagoljuk 40 ’C-on cseppenként. A reakcióelegyet 40 ’Con 30 percen át kevertetjük. A 20 ’C-ra való lehűtést követően a kivált csapadékot (Na-só) leszívatással szűrjük, 50 cm3 metanollal mossuk, majd 60 ’C-on tömeg állandóságig szárítjuk.
A terméket 10 ’C-on 500 cm3 vízben oldjuk, pH-ját 10-15 ’C-on tömény sósavval pH 1-2 közé állítjuk. Az ekkor kicsapódó anyagot háromszor 300-300 cm3 etil2
HU 208 521 Β acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat szárítjuk és rotációs desztilláció készüléken 35 ’Con bepároljuk. A fehér maradékot vákuum szárítószekrényben 35 ’C-on tömeg állandóságig szárítjuk. így
35,5 g (l-ciano-ciklohexil)-malonsavat kapunk (89,9%-os kitermelés); olvadáspont: 99,9 ’C.
2. példa
Az (1 -ciano-ciklohexil)-ecetsav előállítása
35.5 g (l-ciano-ciklohexil)-malonsavat 400 cm3 toluolban szuszpendálunk és állandó keverés mellett 1 órán át 80-85 ’C közötti hőmérsékletre melegítjük. A dekarboxileződés után csaknem teljesen tiszta oldatot kapunk. A szűrés után a toluolt vákuumban 35 ’C-on ledesztilláljuk. A nyersterméket nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatában oldjuk, s etil-acetáttal kirázzuk. A fázisok szétválasztása után a szerves fázist eltávolítjuk, a vizes fázist koncentrált sósavval megsavanyítjuk miközben a hőmérsékletét jéggel 5 ’C-ra csökkentjük. A kiváló csapadékot leszívatással szűrjük, vízzel mossuk. A szűrőn maradó csapadékot éti 1 -acetátban oldjuk, az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az etil-acetátot 35 ’C-on vákuumban rotációs desztillálón ledesztilláljuk. A maradékot vákuum szárítószekrényben 35 ’C-on tömeg állandóságig szárítjuk. így 19,6 g (l-ciano-cilohexil)-ecetsavat kapunk (70%-os kitermelés), olvadáspont: 102 ’C.
3. példa
Gabapentin előállítása
10.5 cm3 metanolban oldunk 3 g (1-ciano-ciklohexil)-ecetsavat és lxlO4 Pa hidrogén nyomással 30 ’Con hidrogénezzük ródium-szén (5%) katalizátor jelenlétében, 5 órán át. A reakcióelegyet szűrjük, s a szűrletet rotációs vákuum desztillálón 30 ’C-on ledesztilláljuk. A kristályos maradékot izopropanolban eloszlatjuk, a kristályokat leszívatással szűrjük, s vákuum szárítószekrényben 30 ’C-on tömegállandóságig szárítjuk, így 2 g gabapentint kapunk (65,2%-os kitermelés); olvadáspont: 152 ’C.
4. példa
A gabapentin-hidroklorid előállítása g (l-ciano-ciklohexil)-malonsavat 200 cm3 etanolban lxlO4 Pa hidrogén nyomással 90 ’C-on nidrogénezünk Raney-nikkel jelenlétében 5 órán át. A reakcióelegyet szűrjük, s a szűrletet rotációs vákuum desztillálón bepároljuk. A maradékot 170 cm3 25%-os sósavban felvesszük, s 24 órán át refluxáltatjuk. A reakcióelegyet rotációs vákuumdesztilláción bepároljuk, a bepárlási maradékot 100 cm3 acetonban felvesszük, 4 ’C-ra hűtjük, s leszívatással szűrjük. A csapadékot kis mennyiségű hideg acetonnal mossuk, majd 70 ’C-on tömegállandóságig szárítjuk. így 5,6 g gabapentin-hidrokloridot kapunk (56,9%-os kitermelés); olvadáspont: 124 ’C.
5. példa (referenciapélda)
Az l-(amino-metil)-ciklohexán-ecetsav-hidroklorid előállítása
22,3 dm3 vizet és 22,3 dm3 koncentrált sósavat mérünk egy TI00-as reaktorba, majd állandó keverés mellett 6,41 kg gabapentin-laktámot adunk hozzá. A képződő világosbarna oldatot 6 órán át 108 ’C-on refluxáltatjuk, majd a reakcióelegyet állni hagyjuk, míg 28 ’C-ra lehűl. A keletkező fehér csapadékot 40 dm3 víz hozzáadásával ismét oldatba visszük. A reakcióelegyben nem oldódó laktám eltávolítására a reakcióelegyet háromszor 30-30 dm3 diklór-metánnal extraháljuk. A világossárga fázist vákuum bepárlón (QVF 100 L) szárazra pároljuk, a véghőmérséklet 133 Pa-on 80 ’C. A visszamaradó száraz kristályos anyagot 12,8 dm3 acetonban eloszlatjuk, leszívatással szűrjük. A csapadékot 2 dm3 acetonnal mossuk, s 60 ’C-on 4 órán át szárítjuk. A termelés az elméleti 60%-a.
6. példa
Az T(amino-metil)-ciklohexán-ecetsav előállítása
Egy 3 m hosszú, 20 mm átmérőjű kromatográfiás oszlopot ioncserélő gyantával (IRA 68) megtöltünk. A gyantát 300 dm3 desztillált vízben oldott 14 dm3 tömény ammónia oldatával regeneráljuk, majd ezt követően további 150 dm3 desztillált vízzel mossuk. Amint az eluátum pH-ja eléri a 6,8-as értéket, s már nem mutatható ki benne kloridion, az oszlopra 43 dm3 desztillált vízben feloldott 8,67 kg (40,8 mól) l-(amino-metil)-ciklohexánecetsav-hidrokloridot viszünk fel. A szabad aminosavat desztillált vízzel eluáljuk 1,5 dm3/perc eluens térfogatárammal, s 15-15 dm3 frakcióban gyűjtjük össze. Az egyesített frakciókat 6,65 Pa nyomáson 45 ’C véghőmérséklettel bepároljuk. A visszamaradó fehér csapadékot 20 dm3 metanolban eloszlatjuk, forrásig melegítjük, majd szűrjük és -10 ’C-ra hűtjük. A kikristályosodó anyagot centrifugálással távolítjuk el, 10 dm3 hideg metanollal mossuk, s 30-40 ’C közötti hőmérsékleten 17 órán át szárítjuk. így 4,9 kg (71 %-os kitermelés) tiszta l-(aminometil)-ciklohexán-ecetsavat kapunk; olvadáspontja 165 ’C. Az anyalúg feldolgozásával a kitermelést további 0,8 kg-mal növelhetjük.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű ciklusos aminosav-származékok, ahol n értéke 1, 2 vagy 3;
    és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű maleinsav-észter-származékot, ahol
    R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, előnyösen etilcsoport; és n értéke megegyezik az előzőekben megadottakkal, lúgos hidrolízissel a (III) általános képletű ciano-cikloalkil-maleinsav-származékká alakítjuk; a keletkező (III) általános képletű vegyületet, ahol n értéke megegyezik a korábban megadottakkal; a (IV) általános képletű köztitermék, ahol n értéke megegyezik a korábban megadottakkal, keletkezése közben dekarboxilezzük, majd a nitrilcsoportot katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
    HU 208 521 Β
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dekarboxilezést olvadékban hajtjuk végre.
  3. 3. Az 1. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy a dekarboxilezést inért szerves oldószerben hajtjuk végre.
  4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lúgos hidrolízist alkoholos oldatban folytatjuk le.
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést legfeljebb 50 kPa megnövelt nyomáson, szobahőmérséklettől 80 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban alkoholos
    5 oldatban végezzük.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést a dekarboxilezés után, elkülönített technológiai lépésként hajtjuk végre.
    HU 208 521 Β Int.Cl.5: C07C229/28
HU905333A 1989-08-25 1990-08-24 Process for producing cyclic amino-acid derivatives HU208521B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3928184A DE3928184A1 (de) 1989-08-25 1989-08-25 Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU905333D0 HU905333D0 (en) 1991-02-28
HUT54624A HUT54624A (en) 1991-03-28
HU208521B true HU208521B (en) 1993-11-29

Family

ID=6387902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905333A HU208521B (en) 1989-08-25 1990-08-24 Process for producing cyclic amino-acid derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5068413A (hu)
EP (1) EP0414275B1 (hu)
JP (1) JP2839344B2 (hu)
KR (3) KR0179657B1 (hu)
AT (1) ATE98219T1 (hu)
DE (2) DE3928184A1 (hu)
DK (1) DK0414275T3 (hu)
ES (1) ES2059938T3 (hu)
FI (1) FI103506B (hu)
HU (1) HU208521B (hu)
IE (1) IE63922B1 (hu)
IL (1) IL95480A (hu)
MY (1) MY107319A (hu)
PT (1) PT95099B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY106864A (en) * 1989-08-25 1995-08-30 Warner Lambert Co Improved process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds.
DK0888286T3 (da) * 1996-03-14 2002-02-18 Warner Lambert Co Nye substituerede cykliske aminosyrer som farmaceutiske midler
US6372792B1 (en) 1996-04-26 2002-04-16 Guy Chouinard Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia
US6255526B1 (en) 1996-12-24 2001-07-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of gabapentin
IL119890A (en) * 1996-12-24 2002-03-10 Teva Pharma Gabapentin form iii and preparation of gabapentin form ii
AU9318398A (en) 1997-10-07 1999-04-27 Warner-Lambert Company Process for preparing a cyclic amino acid anticonvulsant compound
CN1303059C (zh) 1997-10-27 2007-03-07 沃尼尔·朗伯公司 作为药物的环状氨基酸及其衍生物
US6984659B2 (en) * 1997-11-18 2006-01-10 Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level
ES2137137B1 (es) * 1998-05-25 2000-08-16 Medichem Sa Nuevo polimorfo de gabapentina no hidratada, su procedimiento de obtencion y su utilizacion para la obtencion de gabapentina de calidad farmaceutica.
ITMI981535A1 (it) * 1998-07-03 2000-01-03 Zambon Spa Processo per la preparazione di gabapentina
IT1311984B1 (it) * 1999-03-26 2002-03-22 Bioindustria Lab Italiano Medi Procedimento per la preparzione di gabapentin.
HUP0301919A3 (en) * 2000-06-16 2006-01-30 Teva Pharma Stable gabapentin having ph within a controlled range
PT1289364E (pt) 2000-06-16 2004-04-30 Teva Pharma Gabapentina estavel contendo mais do que 20 ppm de iao cloreto
IT1319674B1 (it) * 2000-12-01 2003-10-23 Erregierre Spa Processo per la preparazione dell'acido1-(aminometil)cicloesanacetico.
US6800782B2 (en) * 2001-10-09 2004-10-05 Warner-Lambert Co. Anhydrous crystalline forms of gabapentin
ITMI20012750A1 (it) 2001-12-21 2003-06-21 Procos Spa Processo per la produzione dell'acido 1-(amminometil)-cicloesil-acetico in forma pura
US20030119908A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Zambon Group S.P.A. Stable gabapentin compositions
WO2003089403A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-30 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing gabapentin
DE60230552D1 (de) * 2002-11-18 2009-02-05 Nicholas Piramal India Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung von gabapentin
US7632953B2 (en) * 2002-11-20 2009-12-15 Hikal Limited Process for the preparation of gabalactam
WO2004093866A1 (en) * 2003-03-25 2004-11-04 Kiel Laboratories, Inc. Process for preparing phenolic acid salts of gabapentin
EP1622603A4 (en) * 2003-03-25 2010-03-24 Kiel Lab Inc GABAPENTINIC PHENOLIC ACID SALTS IN SOLID DOSAGE FORMS AND METHODS OF USE
WO2004093867A2 (en) * 2003-03-25 2004-11-04 Kiel Laboratories, Inc. Phenolic acid salts of gabapentin in liquid and/or semi-solid dosage forms and methods of use
EP1615875A2 (en) * 2003-04-21 2006-01-18 Matrix Laboratories Limited Process for the preparation of gabapentin form-ii
US20070043236A1 (en) * 2003-05-19 2007-02-22 Chandiran Thakashina M Process for preparation of gabapentin
US7169812B2 (en) * 2003-07-01 2007-01-30 Medtronic, Inc. Process for producing injectable gabapentin compositions
US20050187295A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-25 Surendra Kalyan Processes for the preparation of gabapentin
ITMI20040579A1 (it) * 2004-03-25 2004-06-25 Zambon Spa Processo di preparazione di gabapentina
CN100404504C (zh) * 2006-06-12 2008-07-23 浙江手心医药化学品有限公司 3，3-亚戊基丁内酰胺的制备方法
CN101484413B (zh) * 2006-06-30 2014-05-14 Zach系统股份公司 制备加巴喷丁的方法
CN101585778B (zh) * 2008-05-19 2014-08-13 上海臣邦医药科技有限公司 一种普瑞巴林制备方法
ITMI20131757A1 (it) 2013-10-22 2015-04-23 Zach System Spa Processo di preparazione di gabapentina
EP2923694B1 (en) 2014-03-27 2018-11-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin
CN107235850B (zh) * 2017-05-31 2019-07-26 浙江工业大学 利用1-氰基环己基乙酸直接合成加巴喷丁的方法
CN116606216B (zh) * 2023-04-10 2024-06-14 浙江手心制药有限公司 一种加巴喷丁的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4822692B1 (hu) * 1963-12-24 1973-07-07
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2543821C2 (de) * 1974-12-21 1984-10-18 Gödecke AG, 1000 Berlin Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4894476A (en) * 1988-05-02 1990-01-16 Warner-Lambert Company Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
YU162789A (en) * 1988-09-01 1990-12-31 Lonza Ag 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
HU905333D0 (en) 1991-02-28
HUT54624A (en) 1991-03-28
PT95099B (pt) 1997-04-30
KR100192007B1 (ko) 1999-06-15
EP0414275B1 (de) 1993-12-08
IE903090A1 (en) 1991-02-27
FI103506B1 (fi) 1999-07-15
JP2839344B2 (ja) 1998-12-16
ATE98219T1 (de) 1993-12-15
DK0414275T3 (da) 1994-02-14
KR910004542A (ko) 1991-03-28
IL95480A (en) 1995-06-29
EP0414275A3 (en) 1991-05-15
US5068413A (en) 1991-11-26
DE3928184A1 (de) 1991-02-28
JPH0390054A (ja) 1991-04-16
PT95099A (pt) 1991-04-18
KR0179657B1 (ko) 1999-05-15
ES2059938T3 (es) 1994-11-16
MY107319A (en) 1995-11-30
DE59003771D1 (de) 1994-01-20
FI904204A0 (fi) 1990-08-24
KR0179946B1 (ko) 1999-05-15
FI103506B (fi) 1999-07-15
IE63922B1 (en) 1995-06-14
EP0414275A2 (de) 1991-02-27
IL95480A0 (en) 1991-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208521B (en) Process for producing cyclic amino-acid derivatives
HU226475B1 (en) Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene and the new intermediates
JP2009120611A (ja) エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の改良された製造方法
US4956473A (en) 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-one
RU2289572C2 (ru) Способ получения 1-(аминометил) циклогексануксусной кислоты
JPH05112525A (ja) ４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミドの製造方法
EP0590685B1 (en) Process for optical resolution of (+)-cis-4-aminocyclopent-2-en-1-carboxylic acid derivative
WO2008138874A1 (en) Process for preparing (s)-pregabalin by optical resolution of racemic pregabalin
US4716246A (en) Process for L-dopa
JPH0859517A (ja) 光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法
EP1564209A1 (en) Process for the preparation of 13-cis-retinoic acid
HU203716B (en) Process for producing optically active amino-acids
JPWO2008156095A1 (ja) 光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造方法およびその中間体
JP2002371060A (ja) 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法
GB2239242A (en) Cyclohexanol derivative
CN117447387A (zh) 一种利特昔替尼关键中间体的制备方法
JPH09241227A (ja) 新規光学分割剤
JP3028874B2 (ja) （±）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１−（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシデカリンの光学分割方法
KR20090010546A (ko) 가바펜틴의 제조 방법 및 중간체
CA2650978A1 (en) Improved process for preparing gabapentin
KR20050000463A (ko) 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법
JPH06100490A (ja) 光学活性α−メチルコハク酸の製造方法
KR20060125218A (ko) 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법
JPH1180151A (ja) オキセパン−２−オン誘導体の製造方法
HU191093B (en) Process for producing new n-/1-/s/-substituted-propyl/-/s/-alanyl-/s/-prolin-ester derivatives