JP3028874B2 - （±）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１−（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシデカリンの光学分割方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、式（１ａ）と式（１
ｂ）とで表される化合物の混合物である式（１）の光学
的に不活性な（±）−２，５，５，８ａ−テトラメチル
−１−（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシデカリン
（以下、（±）ＨＣ酸と略する）の光学分割方法に関す
る。

【０００２】

【化１】

【０００３】より詳しくは、生理活性や特徴的な香気を
有する式（２）のトリメチル−トランスデカリンの骨格

【０００４】

【化２】

【０００５】を有する化合物の合成原料として有用な光
学活性な式（１ａ）の（＋）−２，５，５，８ａ−テト
ラメチル−１−（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシ
デカリン（以下、（＋）ＨＣ酸と略する）と式（１ｂ）
の（−）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１−（カ
ルボキシメチル）−２−ヒドロキシデカリン（以下、
（−）ＨＣ酸と略する）とを光学不活性な（±）ＨＣ酸
から光学分割する方法に関する。

【０００６】

【従来の技術】トリメチル−トランスデカリン骨格を有
する光学活性な物質が天然に存在しており、そのような
物質の多くが有用な生理活性や特徴的な香気を有するこ
とが知られている［Ｖｏｎ Ｇｅｒｈａｒｄ Ｂｕｃｈ
ｂａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｋｅｒ Ｚｅｉ
ｔｕｎｇ，１１２，３１９〜３３３（１９８８）］。例
えば、式（３）の光学活性な（−）−３ａ，６，６，９
ａ−テトラメチル−１−ドデカヒドロナフト［２，１−
ｂ］フラン（慣用名、Ｌ−アンブロックス）は、アンバ
ー様の香気を有する香料物質として知られている。

【０００７】

【化３】

【０００８】しかしながら、そのような光学活性物質の
光学異性体は、同じような生理活性を示さない場合がほ
とんどであることも知られている。例えば、Ｌ−アンブ
ロックスの光学異性体である（＋）−３ａ，６，６，９
ａ−テトラメチル−１−ドデカヒドロナフト［２，１−
ｂ］フランはＬ−アンブロックスと同様なアンバ−香を
有さない。

【０００９】従って、光学活性のトリメチル−トランス
デカリン骨格を有する化合物、例えば光学純度の高いＬ
−アンブロックスを得るためには、その光学活性を示す
もとになる立体構造を選択的に化合物に実現する必要が
あり、そのために従来から様々な製造方法が提案されて
いる。例えば、天然から得られる光学活性な原料を用い
て目的化合物を製造する方法や、光学不活性な原料を用
いて酵素反応やそれに類似の反応を利用して所望の光学
活性化合物を製造する方法が知られている。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前述の
ような天然から得られる光学活性な原料を用いて目的化
合物を製造する従来の方法には、光学活性な原料の入手
が困難であったり原料自体が高コストであるという問題
があった。また、光学不活性な原料を用いて酵素反応や
それに類似の反応を利用して所望の光学活性化合物を製
造する方法では、基質濃度が極めて低いので工業的に実
施するには適さない場合が多く、また場合により得られ
た目的化合物の光学純度も十分とはいえないという問題
があった。また、いずれの方法の場合にも最終目的化合
物に変換するまでの工程が長く、工業的なスケールで実
施するには困難な反応工程が存在する場合が多いという
問題もあった。

【００１１】このように、Ｌ−アンブロックスをはじめ
として光学活性のトリメチル−トランスデカリン骨格を
有する化合物を工業的に高い光学純度で製造することが
望まれていた。

【００１２】この発明は以上のような従来技術の問題点
を解決しようとするものであり、Ｌ−アンブロックスを
はじめとして光学活性のトリメチル−トランスデカリン
骨格を有する化合物を工業的に高い光学純度で製造する
ための原料となる光学活性な（＋）又は（−）ＨＣ酸
を、光学不活性な（±）ＨＣ酸から効率良く工業的に分
割できるようにすることを目的としている。

【００１３】

【課題を解決するための手段】この発明者らは、上記の
目的が、光学不活性な（±）ＨＣ酸に光学活性な１−
（アリ−ル）エチルアミンを分割剤として反応させるこ
とにより達成できることを見出し、この発明を完成する
に至った。

【００１４】即ち、この発明は、光学不活性な（±）−
２，５，５，８ａ−テトラメチル−１−（カルボキシメ
チル）−２−ヒドロキシデカリンを光学活性なその
（−）体と（＋）体とに光学分割する方法において、
（±）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１−（カル
ボキシメチル）−２−ヒドロキシデカリンと光学分割剤
として光学活性な１−（アリール）エチルアミンとを反
応させてジアステレオマー塩を形成することを特徴とす
る（±）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１−（カ
ルボキシメチル）−２−ヒドロキシデカリンの光学分割
方法を提供する。

【００１５】以下、詳細にこの発明の分割方法を説明す
る。

【００１６】この発明においては、まず光学不活性な
（±）ＨＣ酸を分割剤として光学活性な１−（アリー
ル）エチルアミンと反応させて、（＋）ＨＣ酸と（−）
ＨＣ酸とに対応する２種のジアステレオマー塩を形成す
る。ジアステレオマー塩の形成は、（±）ＨＣ酸と分割
剤とを溶媒中に加熱溶解させることにより行うことが好
ましい。

【００１７】この反応に使用する分割剤としての光学活
性な１−（アリール）エチルアミンとしては種々のアミ
ン類を使用することができるが、入手容易性、ジアステ
レオマー塩の形成のし易さ等の点から（＋）又は（−）
−１−（ｐ−トリル）エチルアミン又は（＋）又は
（−）−１−（α−ナフチル）エチルアミンが好まし
い。また、（±）ＨＣ酸と分割剤とのモル比は特に限定
されないが、分割を効率良く且つ高純度で実施するため
に、（±）ＨＣ酸に対し分割剤を０．４〜１．０倍モル
使用することが好ましい。

【００１８】また、溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール，ｎ−ブタ
ノール等の炭素数が１〜６の、好ましくは炭素数が１〜
４のアルコール類、アセトン、メチルイソブチルケトン
等の炭素数が３〜６のアルキルケトン類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル
類、水又はそれらの混合物、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、シクロヘキサン等の炭素数
が３〜８のシクロアルカン類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプ
タン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等のアルカン類などを
使用することができる。中でも、高純度の光学活性な
（＋）又は（−）ＨＣ酸を得ることができる点から水と
メタノールの混合溶媒又はジオキサンを溶媒として使用
することが好ましい。

【００１９】なお、溶媒として水を用いた場合には、ジ
アステレオマー塩を形成後に未反応の（±）ＨＣ酸を水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ
やアンモニアなどの塩基により中和することによって水
溶性の形にし、生成したジアステレオマー塩から容易に
分離することができるので、より高純度の光学活性な
（＋）又は（−）ＨＣ酸を得ることができる。

【００２０】使用する溶媒の量は、分割剤の種類、溶媒
の種類、ジアステレオマー塩の溶解度等により異なる
が、分割剤として光学活性な１−（ｐ−トリル）エチル
アミン又は１−（α−ナフチル）エチルアミンを使用し
た場合には、分割剤１モル当たり溶媒を１〜２０リット
ル使用する。

【００２１】なお、得られるジアステレオマー塩は、使
用する分割剤が（＋）−１−（アリール）エチルアミン
の場合には、（＋）ＨＣ酸と（−）ＨＣ酸とに対応し
て、［（＋）ＨＣ酸・（＋）−１−（アリール）エチル
アミン］塩と［（−）ＨＣ酸・（＋）−１−（アリー
ル）エチルアミン］塩との２種のジアステレオマー塩で
ある。また、使用する分割剤が（−）−１−（アリー
ル）エチルアミンの場合には、（＋）ＨＣ酸と（−）Ｈ
Ｃ酸とに対応して、［（＋）ＨＣ酸・（−）−１−（ア
リール）エチルアミン］塩と［（−）ＨＣ酸・（−）−
１−（アリール）エチルアミン］塩との２種のジアステ
レオマー塩が得られる。

【００２２】次に、２種のジアステレオマー塩を常法に
より分離する。例えば、ジアステレオマー塩の溶媒に対
する溶解度差を利用して分離することができる。この場
合、ジアステレオマー塩を形成した反応液から、より難
溶性の一方のジアステレオマ−塩を優先的に晶析させる
ために、反応液を所定の晶析温度に冷却して過飽和状態
とすることが好ましい。晶析温度は、溶媒の種類やその
量、ジアステレオマーの溶解度差等により異なるが、経
済的な見地から−２０〜＋５０℃の範囲に設定すること
が好ましい。なお、一方のジアステレオマー塩を析出さ
せる場合に、その少量のジアステレオマー塩を種結晶と
して反応液に加えることが好ましい。また、析出したジ
アステレオマー塩は、濾過や遠心分離などの一般的手法
により単離することができる。

【００２３】最後に、得られたジアステレオマー塩を常
法によりフリーのカルボン酸とすることにより目的の
（＋）又は（−）ＨＣ酸を得る。例えば、得られたジア
ステレオマー塩をメタノール等の溶媒と水との混合溶媒
に溶解し、塩酸、硫酸、燐酸、などの鉱酸類、ｐ−トル
エンスルホン等のスルホン酸類などの酸を加えて酸性化
することによりフリーのカルボン酸である（＋）又は
（−）ＨＣ酸とし、これを酢酸エチル等の溶媒で抽出
し、洗浄後、溶媒を除去することにより高純度の（＋）
又は（−）ＨＣ酸を得ることができる。なお、必要に応
じ、光学活性の分割剤を回収するために、ジアステレオ
マ−塩溶液を酸性化する前に水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基により溶液
をアルカリ性とした後にエーテル等の抽出溶媒で光学活
性な分割剤を回収除去してもよく、また、酸を加えて
（＋）又は（−）ＨＣ酸を抽出した水性残液に対してこ
のような回収操作を行ってもよい。

【００２４】なお、この発明の分割方法の対象となる
（±）ＨＣ酸は、種々の方法により製造したものを使用
することができる。例えば、入手容易なβ−ヨノンを部
分水添して得られるジヒドロ−β−ヨノンとβ−カルボ
キシエチルトリフェニルホスホニウムクロリドとのウィ
ティヒ反応により誘導されるβ−モノシクロホモファル
ネシル酸を酸触媒で環化する方法（特開昭５７−１４５
８６９号公報）などを利用することにより製造したもの
を使用することができるが、光学活性なトリメチル−ト
ランスデカリン骨格を有する化合物を経済的且つ工業的
に製造するという観点から、以下に説明する方法により
製造したものを使用することが好ましい。

【００２５】即ち、以下の反応スキームに示すように、

【００２６】

【化４】

【００２７】まず、工業的に入手可能な式(II)のβ−ヨ
ノンをニッケルケイソウ土触媒の存在下で部分水添して
式(III) のジヒドロ−β−ヨノ−ルとし、ビニルマグネ
シウムクロリドを作用させて式(IV)のジヒドロ−β−ビ
ニルヨノ−ルに変換する。次に、水素化ナトリウムを反
応させた後に、クロルギ酸エステルを反応させて式(V)
の炭酸エステルとし、さらにパラジウム触媒の存在下で
一酸化炭素の挿入反応を行い、加水分解して式(VI)のβ
−モノシクロホモファルネシル酸を合成する。得られた
β−モノシクロホモファルネシル酸にクロルスルホン酸
を作用させて環化することにより式(VII) の（±）−ノ
ルアンブレノリドを製造する。この（±）−ノルアンブ
レノリドを加水分解することにより式（１）の（±）Ｈ
Ｃ酸を得る。この発明ではこのようにして得られた
（±）ＨＣ酸を使用することが好ましい。

【００２８】なお、分離されたジアステレオマー塩の光
学純度は常法により求めることができる。例えば、旋光
度やＮＭＲのデ−タから以下に説明するように求めるこ
とができる。

【００２９】旋光度により光学純度を求める場合 （−）体の１−（ｐ−トリル）エチルアミンとの塩であ
るジアステレオマー塩をメタノールに溶解させて旋光度
を測定する。これとは別に、天然のスクラレオールから
導いた（−）ＨＣ酸｛［α］_D ²⁹ ：−３．１７°（ｃ＝
０．５０、メタノール）｝の（−）体の１−（ｐ−トリ
ル）エチルアミンとの塩の旋光度を測定し、その結果
｛［α］_D ³⁰ ：＋１６．１８°（ｃ＝１．００）｝と先
に得たジアステレオマー塩の旋光度と比較することによ
り光学純度を求めることができる。

【００３０】ＮＭＲにより光学純度を求める場合 まず、測定の前段階として、光学不活性な（±）ＨＣ酸
に等モル量の（−）体の１−（α−ナフチル）エチルア
ミンを作用させて塩を形成し、これを重水素クロロホル
ムに溶解し、プロトンＮＭＲを測定し、δ：１．１２ｐ
ｐｍとδ：１．１５ｐｐｍにジアステレオマ−に由来す
る１：１の比率で分離したメチル基のシグナルが存在す
ることを確認する。また、天然のスクラレオールから導
いた（−）ＨＣ酸と（−）体の１−（α−ナフチル）エ
チルアミンとからなる塩のプロトンＮＭＲデータから
δ：１．１２ｐｐｍのシグナルだけが存在することを確
認する。このシグナルは以下に示すようにＣ８位のメチ
ル基に由来する。

【００３１】

【化５】

【００３２】このような事実を踏まえて、次にこの発明
で得たジアステレオマー塩のプロトンＮＭＲを測定し、
δ：１．１２ｐｐｍとδ：１．１５ｐｐｍのシグナルの
相対強度から光学純度を求めることができる。

【００３３】

【作用】この発明の（±）ＨＣ酸〔（±）−２，５，
５，８ａ−テトラメチル−１−（カルボキシメチル）−
２−ヒドロキシデカリン〕の分割方法によれば、分割剤
としての光学活性な１−（アリール）エチルアミンと
（±）ＨＣ酸とを反応させて（＋）ＨＣ酸と（−）ＨＣ
酸に対応するジアステレオマー塩を形成させるので、例
えば溶解度差を利用して一方のジアステレオマー塩を優
先的に分別結晶化させることが可能となる。

【００３４】

【実施例】以下、この発明の分割方法の対象となる
（±）ＨＣ酸の製造を参考例として説明し、更にこの発
明を実施例により具体的に説明する。

【００３５】参考例１ 攪拌装置を備えた３００ｍｌのオートクレーブに、触媒
として１．２ｇのニッケルケイソウ土（Ｎ−１１３、日
揮化学製）と８０ｇのエタノールとを仕込み、水素圧１
０気圧、１５０℃で３時間、還元処理を施した後に、１
２０ｇのβ−ヨノンを添加し、水素圧１０気圧、温度８
０℃で５時間、水素添加反応を行った。

【００３６】反応終了後、触媒を濾別し、濾液から溶媒
を留去した残油を減圧蒸留することによりジヒドロ−β
−ヨノンを１１５．６ｇ得た（沸点７０〜７２℃／０．
４Ｔｏｒｒ、純度９４．０％、収率８９．６％）。ま
た、その¹Ｈ−ＮＭＲと¹³Ｃ−ＮＭＲのデ−タは以下の
通りである。

【００３７】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： ０．８８５（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ₃），１．２８〜
１．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．４７３（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ₃），１．４２〜１．５２（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ₂），１．８０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ₂），２．０４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．１０〜
２．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．３６〜２．４４
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）。

【００３８】¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
₃）δ： １９．２（ｔ），１９．５（ｑ），２２．０
（ｔ）．２８．２（２×ｑ），２９．５（ｑ），３２．
５（ｔ），３４．８（ｓ），３９，５（ｔ），４４．３
（ｔ），１２７．５（ｓ），１３５．７（ｓ），２０
８．４（ｓ）。

【００３９】参考例２ テトラヒドロフラン８００ｍｌ中にビニルマグネシウム
クロライド４５．５７ｇ（０．５２５モル）を含む溶液
を氷冷し、窒素雰囲気下で参考例１で得られたジヒドロ
−β−ヨノン１０３．２ｇ（純度９４．０％、０．５０
モル）を１５〜２０℃の温度範囲で約１時間に亘って滴
下した。

【００４０】滴下後、トルエン１０００ｍｌを反応液に
加え、徐々に加熱し、テトラヒドロフランを留去しなが
ら、反応液の温度が１００℃になるまで加熱を続け、大
部分のテトラヒドロフランを回収した後、室温まで反応
液を冷却し、氷冷した５％硫酸水溶液６００ｇの中へ反
応混合物を注ぎ入れ、トルエンで抽出した。トルエン層
を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、更に水層が中性
になるまで水洗し、最後に飽和食塩水で洗浄し、常法に
従ってトルエンを留去し、残渣を減圧蒸留しジヒドロ−
β−ビニルヨノ−ル９９．３ｇ（沸点８２〜８３℃／
０．４Ｔｏｒｒ、純度９５．０％、収率８５．０％）を
得た。また、その¹Ｈ−ＮＭＲと¹³Ｃ−ＮＭＲのデ−タ
は以下の通りである。

【００４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： ０．９４４（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ₃），１．２６２
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．３２〜１．４０（ｍ，２
Ｈ），１．５３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．４５〜
１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．９０〜２．１０（ｍ，２
Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．
２０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．８，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）。

【００４２】¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＣＣｌ
₃）δ： １９．４（ｔ），１９．６（ｑｔ），２２．６
（ｔ），２７．３（ｑ），２８．５（２×ｑ），３２．
６（ｔ），３４．９（ｓ），３９．７（ｔ），４２．２
（ｔ），７３．３（ｓ），１１１．６（ｔ），１２６．
７（ｓ），１３６．５（ｓ），１４４．８（ｄ）。

【００４３】参考例３ トルエン８００ｍｌ中に窒素雰囲気下で水素化ナトリウ
ム１６．８ｇ（６０％、０．４２モル）を加え、次に参
考例２で得られたジヒドロ−β−ビニルヨノール９３．
５ｇ（純度９５％、０．４０モル）を室温で加え、還流
下１０時間反応させた。

【００４４】次に０〜５℃でクロルギ酸メチル３９．７
ｇ（０．４２モル）を加えた後に、更に室温で２時間攪
拌した。この反応液を氷冷下、水１０００ｍｌに注ぎ入
れた後、有機層をトルエンで抽出し、水層が中性になる
まで水洗し、最後に飽和食塩水で洗浄したのち、溶媒を
除去し、ジヒドロ−β−ビニルヨノールの炭酸メチルエ
ステル１１３．５ｇ（純度９５％、収率９６．３％）を
得た。また、その¹Ｈ−ＮＭＲのデ−タは以下の通りで
ある。

【００４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： ０．９７３（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ₃），１．３７〜
１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５７２（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃），１．６０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．５０〜
１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０〜２．０５（ｍ，４
Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４
（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１
１，１８Ｈｚ，１Ｈ）。

【００４６】参考例４ ３００ｍｌのオートクレーブに参考例３で得られたジヒ
ドロ−β−ビニルヨノールの炭酸メチルエステル５８．
９ｇ（純度９５％、０．２モル）、パラジウムカーボン
０．８５ｇ（５％担持品、Ｐｄとして０．４ミリモ
ル）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン０．４８７ｇ
（１．６ミリモル）、及びイソプロパノール１２０ｇを
仕込み、５０〜６０℃の温度範囲、一酸化炭素圧５０気
圧という条件で５時間攪拌した。

【００４７】反応終了後、反応混合物をオートクレーブ
より取り出し、触媒を濾別し、濾液に３０％水酸化ナト
リウム水溶液６０ｇを加え、４０℃で２時間攪拌した。
その後、反応液を室温まで冷却し、ｎ−ヘキサン（１０
０ｍｌ×２回）で中性成分を抽出した。次いで氷冷下、
５％硫酸水溶液５００ｇを加えて酸性化した後、ｎ−ヘ
キサン（２００ｍｌ×２回）を加えて抽出した。ｎ−ヘ
キサン層を水層が中性になるまで水洗し、最後に飽和食
塩水で洗浄し、溶媒を留去してβ−モノシクロホモファ
ルネシル酸３５．６ｇ（収率７１．２％）を得た。

【００４８】なお、得られたβ−モノシクロホモファル
ネシル酸のカルボキシル基のβ，γ位の２重結合に基づ
く異性体の比率はＮＭＲ分析によれは、シス体：トラン
ス体＝３３：６７であった。

【００４９】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）： トランス体に特徴的なシグナル；δ：０．９９６（ｓ，
６Ｈ，２×ＣＨ₃），１．６０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），
１．６８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），３．０８（ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）。

【００５０】シス体に特徴的なシグナル；δ：１．０１
４（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ₃），１．６４４（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ₃），１．８０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），３．１２
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ）。

【００５１】その他のシグナル；１．３８〜１．４６
（ｍ，２Ｈ），１．５２〜１．６２（ｍ，２Ｈ），１．
８６〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１０
（ｍ，４Ｈ）。

【００５２】参考例５ 参考例４で得られたβ−モノシクロホモファルネシル酸
２５．０ｇ（０．１０モル）のジクロロメタン５０ｍｌ
溶液を、窒素雰囲気下において、−６０〜−７０℃に冷
却したクロロスルホン酸２３．３ｇ（０．２モル）とジ
クロロメタン２００ｍｌとの溶液に滴下した。滴下終了
後、２０分間攪拌した後、反応液を氷５００ｇに注ぎ、
ジクロロメタンで有機層を抽出した。ジクロロメタン層
を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層が中性にな
るまで水洗し、最後に飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去
し粗−ノルアンブレノリドを得、更にｎ−ヘキサンで再
結晶することにより２０．８ｇのノルアンブレノリド
（収率８３．２％）の結晶を得た。なお、結晶は、
（±）−ノルアンブレノリドと（±）−９−ｅｐｉ−ノ
ルアンブレノリドとの混合物であった（６７：３３）。

【００５３】次に、この混合結晶をメタノール１００ｍ
ｌに溶解し、３０％水酸化ナトリウム３０ｇを加え、還
流条件下で加水分解した。これにより（±）−ノルアン
ブレノリドが選択的に加水分解され水層に移行した。室
温まで冷却した反応液から加水分解されなかった（±）
−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリドをｎ−ヘキサン（１
００ｍｌ×３回）で抽出分離し、残った水性反応液に、
氷冷下、５％硫酸水溶液２５０ｇを加え酸性化した後
に、酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出し、水層が
中性になるまで水洗し、最後に飽和食塩水で洗浄し、溶
媒を留去し（±）−ノルアンブレノリドのラクトン環が
開環した（±）−ＨＣ酸、即ち（±）−２，５，５，８
ａ−テトラメチル−１−（カルボキシメチル）−２−ヒ
ドロキシデカリンの結晶１３．３ｇを得た。

【００５４】また、（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレ
ノリドのｎ−ヘキサン溶液からは、常法にしたがって
６．８０ｇの（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリド
（純度９６％）が得られた。これらの化合物の物理化学
的性質は以下の通りである。

【００５５】（±）ＨＣ酸［ＩＵＰＡＣ名、（±）−
２，５，５，８ａ−テトラメチル−１−（カルボキシメ
チル）−２−ヒドロキシデカリン］ 融点：７３〜７５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： ０．７９９（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ₃），０．８８６
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．１７２（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃），０．９４〜１．７５（ｍ，１０Ｈ），１．８３
５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝
３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝４，１６
Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ）。

【００５６】¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
₃）δ： １５．８（ｑ），１８．８（ｔ），２０．８
（ｔ），２１．８（ｑ），２３．５（ｑ），３０．５
（ｔ），３３．６（ｓ），３３．７（ｑ），３８．９
（ｓ），３９．６（ｔ），４２．１（ｔ），４４．７
（ｔ），５６．２（ｄ），５８．０（ｄ），７７．９
（ｓ），１８０．５（ｓ）。

【００５７】（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリド 融点：９３〜９４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： ０．８２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），０．９０８
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．１０１（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃），１．５４６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．０２〜
１．６８（ｍ，１０Ｈ），１．９５〜２．０５（ｍ，２
Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝８，１７Ｈｚ，１Ｈ），
２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４，１７Ｈｚ，１Ｈ）。

【００５８】¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
₃）δ： １８．０（ｔ），１９．１（ｔ），２１．７
（ｑ），２２．７（ｑ），２７．２（ｑ），３２．５
（ｔ），３２．７（ｓ），３３．３（ｑ），３５．８
（ｓ），３６．９（ｔ），３８．１（ｔ），４１．８
（ｔ），４６．４（ｄ），５６．７（ｄ），８５．９
（ｓ），１７５．５（ｓ）。

【００５９】実施例１ ジオキサン１５０ｍｌに参考例５で得られた（±）ＨＣ
酸１．３４ｇ（５．００ｍｍｏｌ）、及び（−）−１−
（ｐ−トリル）エチルアミン０．５４ｇ（４．００ｍｍ
ｏｌ）を加え加熱溶解した後、室温まで徐冷し、一晩撹
拌した。析出した結晶を濾別することにより（−）ＨＣ
酸・（−）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン塩０．８
６６ｇ（２．１４９ｍｍｏｌ）を得た。用いた（−）Ｈ
Ｃ酸に対する収率は８６．０％、旋光度は［α］_D ³⁰ ：
＋９．４２°（ｃ＝１．０、メタノール）であり、光学
純度は５８．２％であった。

【００６０】この塩をジオキサン３０ｍｌから再結晶す
ることにより、（−）ＨＣ酸・（−）−１−（ｐ−トリ
ル）エチルアミン塩０．５８７ｇ（１．４５７ｍｍｏ
ｌ）を得た。用いた（−）ＨＣ酸に対する収率は５８．
２％、旋光度は［α］_D ³⁰ ：＋１５．２７°（ｃ＝１．
０、メタノール）であり、光学純度は９４．４％であっ
た。

【００６１】この塩に１規定の水酸化ナトリウム水溶液
２．０ｍｌを加え加水分解した後に、エーテル抽出して
（−）−１−（ｐ−トリル）エチルアミンを回収した。
エーテル抽出した後の水層に、１規定の塩酸２．５ｍｌ
を加えた後、エーテル抽出し、エーテル層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下でエーテルを除去することに
より、（−）ＨＣ酸０．３７５ｇ（１．３９９ｍｍｏ
ｌ、収率５６．０％）を得た。

【００６２】実施例２ メタノール６３ｍｌ、水４０ｍｌの混合液に（±）ＨＣ
酸５．３６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、（−）−１−（ｐ
−トリル）エチルアミン１．３５ｇ（１０．０ｍｍｏ
ｌ）及び１規定水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌ（１０．
０ｍｍｏｌ）を加え加熱溶解した後、室温まで徐冷し、
一晩撹拌した。析出した結晶を濾別することにより
（−）ＨＣ酸・（−）−１−（ｐ−トリル）エチルアミ
ン塩２．８５９ｇ（７．０９４ｍｍｏｌ）を得た。用い
た（−）ＨＣ酸に対する収率は７０．９％、旋光度は
［α］_D ³⁰ ：＋１５．６６°（ｃ＝１．０、メタノー
ル）であり、光学純度は９６．８％であった。

【００６３】この塩に１規定の水酸化ナトリウム水溶液
１０．０ｍｌを加え加水分解した後に、エーテル抽出し
て（−）−１−（ｐ−トリル）エチルアミンを回収し
た。エーテル抽出した後の水層に、１規定の塩酸１２．
５ｍｌを加えた後、エーテル抽出し、エーテル層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエーテルを除去する
ことにより、（−）ＨＣ酸１．８２５ｇ（６．８１０ｍ
ｍｏｌ、収率６８．１％）を得た。

【００６４】実施例３ メタノール３２ｍｌ、水２０ｍｌの混合液に（±）ＨＣ
酸２．６８ｇ（１０．００ｍｍｏｌ）、（−）−１−
（α−ナフチル）エチルアミン０．８６５ｇ（５．００
ｍｍｏｌ）及び１規定水酸化ナトリウム溶液５ｍｌ
（５．００ｍｍｏｌ）を加え加熱溶解した後、室温まで
徐冷し、一晩撹拌した。析出した結晶を濾別することに
より（−）ＨＣ酸・（−）−１−（α−ナフチル）エチ
ルアミン塩１．４９７ｇ（３．４０８ｍｍｏｌ）を得
た。用いた（−）ＨＣ酸に対する収率は６８．２％であ
り、プロトンＮＭＲ測定の結果、得られた結晶は（＋）
ＨＣ酸・（−）−１−（α−ナフチル）エチルアミン塩
と（−）ＨＣ酸・（−）−１−（α−ナフチル）エチル
アミン塩とを前者：後者＝５．６０：９４．４の割合で
含有しており、光学純度は８８．８％であることが分か
った。

【００６５】この塩に１規定の水酸化ナトリウム水溶液
７．０ｍｌを加え加水分解した後に、エーテル抽出して
（−）−１−（α−ナフチル）エチルアミンを回収し
た。エーテル抽出した後の水層に、１規定の塩酸１２．
５ｍｌを加えた後、エーテル抽出し、エーテル層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエーテルを除去する
ことにより、（−）ＨＣ酸０．８６０ｇ（３．２０８ｍ
ｍｏｌ、収率６４．２％）を得た。

【００６６】

【発明の効果】この発明によれば、生理活性を有するト
リメチル−トランスデカリン骨格を有する化合物の合成
原料となる光学純度の高い（＋）又は（−）−２，５，
５，８ａ−テトラメチル−１−（カルボキシメチル）−
２−ヒドロキシデカリンを、それらの混合物から簡便に
分離することができるようになった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭55−43053（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−43052（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−15938（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−261743（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 51/487 C07C 59/11 C07B 57/00 346 C07C 53/132

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （±）−２，５，５，８ａ−テトラメチ
   ル−１−（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシデカリ
   ンを光学活性なその（−）体と（＋）体とに光学分割す
   る方法において、（±）−２，５，５，８ａ−テトラメ
   チル−１−（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシデカ
   リンと光学分割剤として光学活性な１−（アリール）エ
   チルアミンとを反応させてジアステレオマー塩を形成す
   ることを特徴とする（±）−２，５，５，８ａ−テトラ
   メチル−１−（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシデ
   カリンの光学分割方法。
2. 【請求項２】 １−（アリール）エチルアミンが１−
   （ｐ−トリル）エチルアミンまたは１−（α−ナフチ
   ル）エチルアミンである請求項１記載の光学分割方法。