JP2004501884A - 環状ケトン、それらの調製及びアミノ酸の合成におけるそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化１】
（式中、Ｒ及びＲ’は、Ｃ１ 〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ１０アルケニル又はＣ３ 〜Ｃ１０シクロアルキルを表し、そして楔線は（Ｓ）−又は（Ｒ）−立体化学を示し、化合物（ＩＩ）における置換基はトランスである。）の鏡像体的に純粋な化合物を製造する方法が提供される。
【化１】
（式中、Ｒ及びＲ’は、Ｃ１ 〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ１０アルケニル又はＣ３ 〜Ｃ１０シクロアルキルを表し、そして楔線は（Ｓ）−又は（Ｒ）−立体化学を示し、化合物（ＩＩ）における置換基はトランスである。）の鏡像体的に純粋な化合物を製造する方法が提供される。
Description
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、ガバペンチン（ニューロンチンＴＭ）の類似体の合成のための中間体として特に有用である、アルキル置換、アルケニル置換及びシクロアルキル置換シクロペンタノンの合成方法に関する。これら中間体を使用するガバペンチン類似体の合成方法、及び一定の新規な中間体自体にも関する。
【０００２】
【発明の背景】
ガバペンチン（ニューロンチンＴＭ）は、てんかんの治療に有用でありそして神経性の痛みの潜在的な治療薬であることが最近示されているところの抗痙攣剤である。それは、構造式：
【０００３】
【化９】
【０００４】
の１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸である。
ガバペンチンは、式：
【０００５】
【化１０】
【０００６】
（式中、Ｒ１ は水素又は低級アルキル基であり、そしてｎは４、５又は６である。）の一連の化合物の１つである。これら化合物は、 ＵＳ−Ａ−４，０２４，１７５ 及びその分割出願の ＵＳ−Ａ−４，０８７，５４４ に記載されている。それらの開示された用途は、チオセミカルバジドによって誘発される痙攣に対する保護作用；カルジアゾール痙攣に対する保護作用；大脳疾患、てんかん、失神発作、運動機能減少症、及び頭蓋外傷；及び大脳機能の改善である。それら化合物は老齢患者に有用である。上記の２つの特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
その開示が参照により本明細書に組み込まれる ＷＯ ９９／２１８２４は、てんかん、失神発作、神経退行性傷害、うつ病、不安症、パニック、痛み、神経病理学的傷害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような胃腸障害、及び炎症、特に関節炎の治療に有用である更なる環状アミノ酸を開示している。開示された化合物には、式：
【０００７】
【化１１】
【０００８】
〔式中、
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１ 〜Ｒ８ は、水素、１〜６の炭素原子の直鎖状又は分枝状のアルキル、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２ Ｈ、−ＣＯ２ Ｒ１５、−ＣＨ２ ＣＯ２ Ｈ、−ＣＨ２ ＣＯ２ Ｒ１５、−ＯＲ１５（Ｒ１５は、１〜６の炭素原子の直鎖状又は分枝状のアルキル、フェニル又はベンジルである。）から各々独立に選択され、そしてＲ１ 〜Ｒ８ は同時に水素であることはない。〕
の化合物及びそれらの塩が含まれる。
【０００９】
ＷＯ ９９／２１８２４ の化合物は、
・Ｇ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， １９９１；７４：３０９ によって概説された一般的戦略（一般的スキーム１）を使用して；
・３−オキソ−２，８−ジアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成のための公表された操作（Ｐ．Ｗ． Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９５；３８：３７７２を参照のこと）（一般的スキーム２）と同じようにして；
・Ｇ．Ｓａｔｚｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ． （ドイツ特許公報 ２，４６０，８９１； ＵＳ ４，０２４，１７５、及びドイツ特許公報 ２，６１１，６９０； ＵＳ ４，１５２，３２６） によって概説された方法（一般的スキーム３及び４）によって；
・Ｇ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ． Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， １９９１；７４：３０９によって概説されたルート（一般的スキーム５）によって
合成されることができる。
【００１０】
【化１２】
【００１１】
（ｉ） シアノ酢酸エチル、ピペリジン（Ｃｏｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４１；６３：３４５２） ；（ｉｉ）ＮａＣＮ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ； （ｉｉｉ） ＢｔＯＨ 、ＨＣｌ； （ｉｖ）Ｈ２Ｏ／Ｈ＋ ；（ｖ） Ｈ２、Ｒｈ／Ｃ、ＭｅＯＨ； （ｖｉ） ＨＣｌ。
【００１２】
【化１３】
【００１３】
（ｉ） Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ； （ｉｉ） ＭｅＮＯ２、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン； （ｉｉｉ） ラネーニッケル、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ； （ｉｖ） ＨＣｌ。
【００１４】
【化１４】
【００１５】
（ｉ） シアノ酢酸エチル、アンモニア、次いで Ｈ３Ｏ＋ ； （ｉｉ） Ｈ２ＳＯ４； （ｉｉｉ） Ａｃ２Ｏ； （ｉｖ） ＭｅＯＨ； （ｖ） Ｃｕｒｔｉｕｓ 反応； （ｖｉ） ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ 次いでアニオン交換。
【００１６】
【化１５】
【００１７】
（ｉ） シアノ酢酸エチル、アンモニア、次いで Ｈ３Ｏ＋ ； （ｉｉ） Ｈ２ＳＯ４； （ｉｉｉ） Ａｃ２Ｏ； （ｉｖ） Ｈ２ＮＯＨ； （ｖ） ＰｈＳＯ２Ｃｌ； （ｖｉ） Ｅｔ３Ｎ 、ＭｅＯＨ； （ｖｉｉ） ＨＣｌ 、Ｈ２Ｏ 次いでアニオン交換。
【００１８】
【化１６】
【００１９】
（ｉ） シアノ酢酸エチル、ピペリジン（Ｃｏｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４１；６３：３４５２） ；（ｉｉ）ＮａＣＮ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ； （ｉｉｉ） ＢｎＯＨ 、ＨＣｌ； （ｉｖ）Ｈ２Ｏ／Ｈ＋ ；（ｖ） Ｈ２、Ｒｈ／Ｃ、ＭｅＯＨ。
ＷＯ ９９／２１８２４ に開示された中間体には次のものが含まれる。
【００２０】
【化１７】
【００２１】
その開示内容が参照により本明細書に組み込まれる本出願人の米国特許出願第６０／１６９６０２ 号は、以下に示される式の化合物の純粋な立体異性体及びその塩である５員環ガバペンチン類似体の立体制御合成の方法を記載しかつ特許請求している：
【００２２】
【化１８】
【００２３】
（式中、Ｒは、Ｃ１ 〜Ｃ１０アルキル及びＣ３ 〜Ｃ１０シクロアルキルを表す。）
この合成は、上に記載された種類の３−置換シクロペンタノンのシアノ酢酸エチルとの Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合で始まり、そして次の鍵となる中間体を介して進行する。
【００２４】
【化１９】
【００２５】
下記の反応スキームにおいて、式（斜体Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩を調製する方法は：
ａ）Ｃ１ 〜Ｃ６ カルボン酸と両性触媒が加えられた溶媒中の式（１）のキラルなシクロペンタノンの混合物にシアノ酢酸エチルを加え、そしてその混合液を攪拌して式（２）のアルケンを生成させ；
ｂ）上記工程ａ）の生成物を乾燥溶媒中のベンジルマグネシウムクロリドの混合液に加えて式（３）の付加生成物を生成させ；
ｃ）上記工程ｂ）の生成物を溶媒中の塩基の混合液に加え、そしてその混合液を攪拌して式（４）のカルボン酸を生成させ；
ｄ）上記工程ｃ）の生成物を溶媒中の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンと接触させ、そして形成された塩を再結晶して式（５）の富化ジアステレオマーを（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩として生成させ；
ｅ）工程ｄ）の生成物を、溶媒中に溶解した無機酸に加えて攪拌し、式（６）のカルボン酸を生成させ；
ｆ）工程ｅ）の生成物を１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）が加えられた溶媒中のヨードメタンの混合液に加え、そして攪拌して式（７）のエステルを生成させ；
ｇ）工程ｆ）の生成物を水、過ヨウ素酸ナトリウム、及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ） が加えられた四塩化炭素とアセトニトリルの混合液に加え、そして攪拌して式（８）のカルボン酸を生成させ；
ｈ）工程ｇ）の生成物をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）が加えられたアミン塩基と溶媒の混合液に加え、そして攪拌して式（９）のイソシアネートを生成させ；
ｉ）工程ｈ）の生成物をメタノールが加えられた溶媒に加え、そして攪拌して式（１０）のカルバミメートを生成させ；
ｊ）工程ｉ）の生成物を水性塩酸が加えられた溶媒に加え、そして攪拌して式（Ｉａ）の化合物を生成させ；
ｋ）工程ｊ）の生成物を式（斜体Ｉ）の化合物に転化し、そして望ましければ公知の手段により薬学的に許容できるそれらの塩に更に転化する
ことを含んでなる。
【００２６】
【化２０】
【００２７】
式（斜体ＩＩ）の化合物の調製は、上記の工程（ａ）〜（ｅ）の順序に従って式（６）の中間体を生成させ、そしてその後に以下に示した更なる工程：
ｆ）工程ｅ）の生成物をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）が加えられたアミン塩基と溶媒の混合液に加え、そして攪拌して式（１１）のイソシアネートを生成させ；
ｇ）工程ｆ）の生成物をメタノールが加えられた溶媒に加え、そして攪拌して式（１２）のカルバミメートを生成させ；
ｈ）工程ｇ）の生成物を水、過ヨウ素酸ナトリウム、及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ） が加えられた四塩化炭素とアセトニトリルの混合液に加え、そして攪拌して式（１３）のカルボン酸を生成させ；
ｉ）工程ｈ）の生成物を水性塩酸が加えられた溶媒に加え、そして攪拌して式（ＩＩａ）の化合物を生成させ；
ｋ）工程ｉ）の生成物を式（斜体ＩＩ）の化合物に転化し、そして望ましければ公知の手段により薬学的に許容できるそれらの塩に更に転化する
に従うことを包含する：
【００２８】
【化２１】
【００２９】
やはり上の化合物（６）から進行させる式（斜体ＩＩ）の化合物の別ルートは：
ｆ）塩化オキサリルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が加えられた工程ｅ）の生成物と溶媒の混合液に加え、そして攪拌して式（１４）の酸塩化物を生成させ；
ｇ）工程ｆ）の生成物をアミン塩基が加えられた溶媒中のｔｅｒｔ−ブチルアルコールの混合液に加え、そして攪拌して式（１５）のエステルを生成させ；
ｈ）工程ｇ）の生成物を水、過ヨウ素酸ナトリウム、及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ） が加えられた四塩化炭素とアセトニトリルの混合液に加え、そして攪拌して式（１６）のカルボン酸を生成させ；
ｉ）工程ｈ）の生成物をメタノールと（トリメチルシリル）ジアゾメタンが加えられた溶媒に加え、そして攪拌して式（１７）のビスエステルを生成させ；
ｊ）酸を工程ｉ）の生成物と溶媒の混合液に加え、そして攪拌して式（１８）のカルボン酸を生成させ；
ｋ）工程ｊ）の生成物をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）が加えられたアミン塩基と溶媒の混合液に加え、そして攪拌して式（１９）のイソシアネートを生成させ；
ｌ）工程ｋ）の生成物をメタノールが加えられた溶媒に加え、そして攪拌して式（２０）のカルバミメートを生成させ；
ｍ）工程ｌ）の生成物を水性塩酸が加えられた溶媒に加え、そして攪拌して式（ＩＩａ）の化合物を生成させ；
ｎ）工程ｍ）の生成物を式（斜体ＩＩ）の化合物に転化し、そして望ましければ公知の手段により薬学的に許容できるそれらの塩に更に転化する
という更なる工程を包含する：
【００３０】
【化２２】
【００３１】
式（斜体ＩＩＩ）の化合物は、式（斜体Ｉ）の化合物についての工程と同じ工程を包含する方法によって、例えば、以下に記載した反応の順序：
【００３２】
【化２３】
【００３３】
に従うことによって調製されることができる。
同じく、式（斜体ＩＶ）の化合物は、上記の反応に類似の反応の順序：
【００３４】
【化２４】
【００３５】
によって製造されることができる。
ＷＯ ９９／２１８２４ 及び米国特許出願第 ６０／１６９６０２号の両方に記載された合成方法は３−又は３，４−置換シクロペンタノンに依拠していることが留意される。
【００３６】
【発明の要旨】
この発明は、これまで入手可能なシクロペンタノンは、天然供給源から誘導されるので立体異性体の範囲及び置換基の範囲が限定され又はそれらは錯体であるという問題に関する。例えば、（Ｒ）−３−メチルシクロペンタノンは天然供給源から容易に商業的に入手できる化合物であるが、（Ｓ）−３−メチルシクロペンタノンはそうではない。本発明の目的は、望まれる範囲の置換基が導入されるのを可能にしかつ望まれる範囲の立体異性体が製造されるのを可能にする３−置換又は３，４−ジ置換シクロペンタノンへの簡単で立体特異的な合成ルートを提供することである。
その問題は、本発明により、式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【００３７】
【化２５】
【００３８】
（式中、Ｒ及びＲ’は、Ｃ１ 〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ１０アルケニル又はＣ３ 〜Ｃ１０シクロアルキルを表し、そして楔線は（Ｓ）−又は（Ｒ）−立体化学を示し、化合物（ＩＩ）における置換基はトランスである。）
の鏡像体的に純粋な化合物を製造する方法であって：
式（ＩＩＩ） 又は（ＩＶ）：
【００３９】
【化２６】
【００４０】
〔式中、Ｘは脱離基（例えば、（Ｒ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オン又は（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オンにおけるようなアセトキシ基）を表す。〕
の化合物に有機金属親核体を共役付加して上で定義した基Ｒを提供して、式（Ｖ）又は（ＶＩ）：
【００４１】
【化２７】
【００４２】
（Ｒ及びＸは先に定義した通りである。）
の ｔｒａｎｓ−３，４−ジ置換付加生成物を与え；
式（Ｖ）又は（ＶＩ）の付加生成物からその脱離基を脱離させて、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）：
【００４３】
【化２８】
【００４４】
の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−４−アルキル又は４−アルケニル−２−シクロペンテン−１−オンを与え；そして
（ｉ）式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物を水素化して、式（Ｉ）のシクロペンタノンを与えるか、又は
（ｉｉ）式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物に第２有機金属親核体を共役付加して上で定義した基Ｒ’を提供して、式（ＩＩ）の ｔｒａｎｓ−３，４−ジ置換付加生成物を与える
ことを含んでなる方法によって解決される。
【００４５】
共役したシクロペンタノンへの共役付加は、エノレート、スルフィド及びブロミドのようなソフトな親核体について知られているが、そのような反応が、キラル的に純粋なケトンを製造するために炭素をベースとする親核体で行なわれたことはなかった。出発原料中のＡｃＯ−基は、第１ Ｍｉｃｈａｅｌ付加の間にＲ基の立体特異的付加を起こし、そして第２ Ｍｉｃｈａｅｌ付加が行なわれるとき、既に式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物中に存在するそのＲ基がＲ’基の立体特異的付加を起こす。得られる式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の鏡像体的純度は、それらを（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールのような不斉ジオールと反応させて、その分子内に追加の不斉中心を有するアセタール、例えば、
【００４６】
【化２９】
【００４７】
を与え、そして得られるキラルなアセタールのＮＭＲスペクトルを得ることによって試験されることができる。出発原料が鏡像体の混合物であるときは、得られる２種の環状アセタールがジアステレオマーであり、その鏡像体的不純物が２％又はそれを上回る量で存在するならＮＭＲスペクトルにおいて区別可能なピークを与える。本発明者らが作った物質ではそのようなピークは観察されていないので、本発明の方法は少なくとも９８％の純度を有する望まれる鏡像体を与えると考える。
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、自体公知のやり方で以下に示した式：
【００４８】
【化３０】
【００４９】
（式中、置換基Ｒ及びＲ’及び楔線は、上で示した意味を有する。）のうちの１つのガバペンチン類似体に転化されることができ、更に薬学的に許容できるそれらの塩に転化されることができる。
式（ＸＩ）〜（ＸＩＶ）の化合物への転化は、例えば、ＷＯ ９９／２１８２４ に開示された一般的スキームのうちの１つに従うか、又は米国特許出願第６０／１６９６０２ 号に開示された Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ付加ルートに従うことができる。後者の場合、以下の示す鍵となる中間体（ＸＶ）〜（ＸＶＩＩＩ）：
【００５０】
【化３１】
【００５１】
（式中、置換基Ｒ及びＲ’及び楔線は、上で示した意味を有する。）が生成され得る。以降では、式（ＸＶ）〜（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、米国特許出願第６０／１６９６０２ 号に開示された３種の原則的戦略、即ち、（ｉ） 該フェニル環をカルボン酸に変換してからアミンに変換するか； （ｉｉ） 該カルボン酸基をアミンに変換し、そして該フェニル基を酸に酸化するか；又は、（ｉｉｉ） 該カルボン酸基を保護し、該フェニル環を第２カルボン酸基に酸化し、該第２カルボン酸基を保護し、該第１カルボン酸基を選択的に脱保護し、該第１カルボン酸基をアミンに変換し、そして該第２カルボン酸基を脱保護するという戦略のうちの１種により、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物に転化されることができる。
本中間体の一定のものは新規であると考えられる。従って、更なる側面においては、本発明は、式：
【００５２】
【化３２】
【００５３】
（式中、Ｒ及びＲ’は、Ｃ１ 〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ１０アルケニル又はＣ３ 〜Ｃ１０シクロアルキルを表し、そして楔線は（Ｓ）−又は（Ｒ）−立体化学を示し、該置換基はトランスであって、Ｒ及びＲ’の少なくとも一方はメチルではない。）
の鏡像体的に純粋な化合物を提供する。
【００５４】
【好ましい特徴の説明】
先に述べたように、本発明の化合物は、（Ｒ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オン（１）又は（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オン（２）：
【００５５】
【化３３】
【００５６】
からキラル的に純粋な形態で調製されることができる。
酢酸４−オキソ−２−シクロペンテニル（４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オン）の反応は、Ｍ． Ｈａｒｒｅ， Ｐ． Ｒａｄｄａｔｚ， Ｒ． Ｗａｌｅｎｔａ ａｎｄ Ｅ． Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌｄｔ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， １９８２， ２１， ４８によって纏められている。それは、２つの主要なアプローチを使用して、鏡像体的に純粋な形態に合成されてきた。
・キラル的に純粋な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オンのアセチル化。Ｋ． Ｏｇｕｒａ， Ｍ． Ｙａｍａｓｈｉｔａ ａｎｄ Ｇ． Ｔｓｕｃｈｉｈａｓｈｉ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９７６， ７５９ を参照のこと。キラルな４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オンへのアプローチの例には、次の文献及びそこに引用された文献：Ｓ．Ｒ． Ｇｈｏｒｐａｄｅ， Ｋ．Ｂ． Ｂａｓｔａｗａｄｅ， Ｄ．Ｖ． Ｇｏｋｈａｌｅ， Ｐ．Ｄ． Ｓｈｉｎｄｅ， Ｖ．Ａ． Ｍａｈａｊａｎ， Ｕ．Ｒ． Ｋａｌｋｏｔｅ ａｎｄ Ｔ． Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈａｎ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， １９９９， １０， ４１１５； Ｓ．Ｐ． Ｋｈａｎａｐｕｒｅ， Ｎ． Ｎａｊａｆｉ， Ｓ． Ｍａｎｎａ， Ｊ−Ｊ． Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｊ． Ｒｏｋａｃｈ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ６０， ７５４８； Ｅ． Ｍｅｚｚｉｎａ， Ｄ． Ｓａｖｏｉａ， Ｅ． Ｔａｇｌｉａｖｉｎｉ， Ｃ． Ｔｒｏｍｂｉｎｉ ａｎｄ Ａ． Ｕｍａｎｉ−Ｒｏｎｃｈｉ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １９８９， ８４５； Ｍ． Ｋｉｔａｍｕｒａ， Ｋ． Ｍａｎａｂｅ ａｎｄ Ｒ． Ｎｏｙｏｒｉ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９８７， ２８， ４７１９； Ｒ． Ｎｏｙｏｒｉ， Ｉ． Ｔｏｍｉｎｏ， Ｍ． Ｙａｍａｄａ ａｎｄ Ｍ． Ｎｉｓｈｉｚａｗａ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８４， １０６， ６７１７； Ｍ． Ｓｕｚｕｋｉ， Ｔ． Ｋａｗａｇｉｓｈｉ， Ｔ． Ｓｕｚｕｋｉ ａｎｄ Ｒ． Ｎｏｙｏｒｉ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ， １９８２， ２３， ４０５７； Ｒ． Ｎｏｙｏｒｉ， Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ５３， ２３１５； Ｔ．Ｊ．Ｎ． Ｗａｔｓｏｎ， Ｔ．Ｔ． Ｃｕｒｒａｎ， Ｄ．Ａ． Ｈａｙ， Ｒ．Ｓ． Ｓｈａｈ， Ｄ．Ｌ． Ｗｅｎｓｔｒｕｐ ａｎｄ Ｍ．Ｅ． Ｗｅｂｓｔｅｒ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， １９９８， ２， ３５７； Ｓ．Ｒ． Ｇｈｏｒｐａｄｅ， Ｋ．Ｂ． Ｂａｓｔａｗａｄｅ， Ｄ．Ｖ． Ｇｏｋｈａｌｅ， Ｐ．Ｄ． Ｓｈｉｎｄｅ， Ｖ．Ａ． Ｍａｈａｊａｎ， Ｕ．Ｒ． Ｋａｌｋｏｔｅ ａｎｄ Ｔ． Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈａｎ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， １９９９， １０， ４１１５−４１２２） を参照のこと。
・３−アセトキシ−５−ヒドロキシ−１−シクロペンテンの酸化。例えば、Ｍ． Ｋｏｒａｃｈ， Ｄ．Ｒ． Ｎｉｅｌｓｅｎ ａｎｄ Ｗ．Ｈ． Ｒｉｄｅｏｕｔ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｖｏｌ． ５， １９７３， ４１４； Ｄ．Ｒ． Ｄｅａｒｄｏｆｆ ａｎｄ Ｄ．Ｃ． Ｍｙｌｅｓ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， １９８９， ６７， １１４； Ｄ．Ｒ． Ｄｅａｒｄｏｒｆｆ， Ｃ．Ｑ． Ｗｉｎｄｈａｍ ａｎｄ Ｃ．Ｌ． Ｃｒａｎｅｙ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， １９９５， ７３， ２５； Ｃ．Ｒ． Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｓ．Ｊ． Ｂｉｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９２， ３３， ７２８７を参照のこと。
【００５７】
次の反応が、本発明による化合物を製造するのに使用されることができる。
Ａ）２−シクロペンテン−１−オン（１）又は（２）への共役付加が、ジメチル亜鉛の存在下で有機グリニャール試薬を使用して行なわれて、ｔｒａｎｓ −３，４−ジ置換中間体、例えば、式（３）又は（４）の付加生成物を与えることができる。特に、前記の付加生成物を生成させるために、式（１）又は（２）のキラルなシクロペンタノンが、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテル又はｔ−ブチルメチルエーテル中のジアルキル亜鉛又は塩化亜鉛又は銅（Ｉ）塩又はトリアルキルアルミニウム塩の存在下、−１００〜０℃の温度で、有機グリニャール試薬に加えられても、有機リチウム試薬に加えられてもよい。
Ｂ）上の工程Ａ）の生成物を、塩基の混合液、例えば、溶媒中、例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル又は１，４−ジオキサン中の、例えば、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、水素化リチウム又は水素化ナトリウムに加えて、式（５）又は（６）の脱離生成物を生成させる。
Ｃ）上の工程Ｂ）の生成物を、−１００〜０℃の温度で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテル又はｔ−ブチルメチルエーテル中のジアルキル亜鉛又は塩化亜鉛又は銅（Ｉ）塩又はトリアルキルアルミニウム塩の存在下の有機グリニャール試薬又は有機リチウム試薬の混合液に加えることが、式（７）又は（８）の付加生成物を生成させるために用いられることができる。
Ｄ）上の工程Ｂ）の生成物を、１〜３０気圧の水素雰囲気下で０〜６０℃の温度で、溶媒、例えば、酢酸エチル又はメタノール中の水素化触媒、例えば、パラジウム担持活性炭、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム担持アルミナに加えることが、式（９）又は（１０）の生成物を作るために用いられることができる。 上記の反応は、次のスキームに示される：
【００５８】
【化３４】
【００５９】
【化３５】
【００６０】
上記反応スキームの有用性の例が以下に示される：
【００６１】
【化３６】
【００６２】
本法によって製造されることができる化合物が以下に示され、次のものは新規と考えられる：
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジエチルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジエチルシクロペンタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−メチルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−メチルシクロペンタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−プロピルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−プロピルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−プロピルシクロペンタノン；及び
（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−プロピルシクロペンタノン。
【００６３】
【化３７】
【００６４】
上記方法においてアセトキシ化合物の代わりに用いられる出発原料に他の脱離基が存在してもよく、一般に、光学的に純粋な形態で入手可能であり、そしてエン−オン共役系への立体特異的付加を可能にし、次いで脱離を受けることができる、４−置換基を有するあらゆる化合物が用いられることができる。そのような脱離基の例は、ハライド及びスルホン酸エステル基である。別の出発原料の例には：
【００６５】
【化３８】
【００６６】
が含まれる。
調製については、Ｔ． Ｈｉｒａｏ， Ｓ． Ｍｉｋａｍｉ， Ｍ． Ｍｏｒｉ， Ｙ． Ｏｈｓｈｉｒｏ， Ｔｅｔ． ｌｅｔｔ．， １９９１， ３２（１４）， １７４１−４を参照のこと。Ｒ及びＳ鏡像体の立体特異的調製については、Ｒ． Ｇｅｒｄｉｌ， Ｈ． Ｌｉｕ， Ｇ． Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｅｌｌｉ， Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ．， １９９９， ８２（３）， ４１８−３４ を参照のこと。
【００６７】
【化３９】
【００６８】
調製については、Ｆ． Ｇａｖｉｎａ， Ａ． Ｃｏｓｔｅｒｏ， Ａ． Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｓ． Ｌｕｉｓ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８７， ５２（１４）， ２９９７−９； Ｃ． Ｈ． ＤｅＰｕｙ， Ｍ． Ｉｓａｋｓ， Ｋ． Ｌ． Ｅｉｌｅｒｓ， Ｇ． Ｆ． Ｍｏｒｒｉｓ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６４， ２９， ３５０３−１０； Ｊ．Ａ． Ｂｌｏｏｄｗｏｒｔｈ， Ｈ． Ｊ． Ｅｇｇｅｌｔｅ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９８１， １２， ３２７２−８を参照のこと。
【００６９】
【化４０】
【００７０】
上の２つの化合物又はＲ＝直鎖状又は分枝状のＣ１ 〜Ｃ６ のアルキルである３番目の式のクラスの化合物の調製については、Ｍ． Ｍｉｎａｍｉｉ， Ｙ． Ｕｅｄａ， ＪＰ ６２１１６５３７ （ＪＰ ８５−２６２２０４）， ＪＰ ８５−１６７９７０ 及び Ｍ． Ｍｉｎａｍｉｉ， Ｙ． Ｕｅｄａ， ＥＰ−Ａ−０１７０５０６を参照のこと。
本発明は、次の実施例において更に説明される。
【００７１】
【実施例】
実施例１
鏡像体的に純粋な（Ｓ）−３−ｎ−プロピルシクロペンタノン（３）
【００７２】
【化４１】
【００７３】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−ｎ−プロピルシクロペンタノン（１）
ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（１５．７ｍｌの２Ｍエーテル溶液，３１．４ミリモル）が、アルゴン気流下で０℃で、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のジメチル亜鉛（１５．７ｍｌの２Ｍトルエン溶液，３１．４ミリモル）の攪拌された溶液にゆっくり加えられた。３０分後、その混合液は−７８℃に冷却され、そしてＴＨＦ（４５ｍｌ）中の（Ｒ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテノン（４．０ｇ，２８．５ミリモル）が１時間かけて滴下された。その反応液は、更に２０分間攪拌されてから、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）の添加によって停止された。その反応混合液は室温まで温められ、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で希釈され、そしてエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出された。その有機層は、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去されて、トルエン中の溶液としてアセトキシシクロペンタノン１がもたらされた。これは、更に精製することなく次工程で使用された。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７４０ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ５．０８ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯＡｃ）， ２．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １９．２， ５．９）， ２．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ８．１， １．２）， ２．３４ （１Ｈ， ｍ）， ２．２３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １９．１， ４．６）， ２．０７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＯＭｅ）， １．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．４， ６．４）， １．５４ （１Ｈ， ｍ）， １．４６−１．２１ （３Ｈ， ｍ）， ０．９４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．１， Ｍｅ）．
【００７４】
（Ｒ）−４−ｎ−プロピル−２−シクロペンテノン（２）
エーテル（４０ｍｌ）中のアセトキシシクロペンタノン１（約２８．５ミリモル）が、アルゴン気流下で−４０℃で、エーテル（５０ｍｌ）中のＤＢＵ（４．２７ｍｌ，２８．５ミリモル）の攪拌された溶液に１時間かけて滴下された。その混合液は−３０℃まで温められ、希塩酸（２０ｍｌ）で停止されるまで３０分間攪拌された。その反応混合液は、エーテル（１００ｍｌ）と１ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）で分けられた。その有機層が分離され、そして水層は更にエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出された。合わせたエーテル層は、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去された。残差がクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，１：０〜８：２）にかけられ、プロピルシクロペンテノン２を与えた（２．４ｇ，（Ｒ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテノンから６８％）。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７０８ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ７．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ５．６， ２．４， ＣＨ＝ＣＨＣ＝Ｏ）， ６．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ５．６， ２．０， ＣＨ＝ＣＨＣ＝Ｏ）， ２．７５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．８， ６．４， ＣＨＡ ＨＢ Ｃ＝Ｏ）， ２．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．８， ２．０， ＣＨＡ ＨＢ Ｃ＝Ｏ） １．６０−１．２０ （４Ｈ， ｍ）， ０．９６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ６．８， Ｍｅ） 。
【００７５】
（Ｓ）−３−ｎ−プロピルシクロペンタノン（３）
酢酸エチル（３０ｍｌ）中の２（１．２ｇ，９．７ミリモル）と１０％パラジウム担持活性炭（触媒品質）の混合物が、水素中で５５ｐｓｉ及び３０℃で６時間振盪された。その反応混合液は濾過されて溶媒が減圧留去された。残差がクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，１：０〜９：１）にかけられ、３−プロピルシクロペンタノン３を与えた（１．０７ｇ，８８％）。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７４４ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ２．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １６．０， ８．４）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．８， ７．６）， ２．２１−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， １．７９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．０， ９．６）， １．５６−１．３４ （６Ｈ， ｍ）， ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．２， Ｍｅ）。
【００７６】
アセタール（７）への転化による鏡像体的純度
【化４２】
【００７７】
ケトン３（０．１２ｇ，０．９５ミリモル）、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオール（０．０８７ｍｌ，０．９６ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０１８ｍｌ，０．０９５ミリモル）が、一緒にベンゼン（１０ｍｌ）中で Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップを使用して３時間還流された。その反応混合液は冷やされ、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に吸収され、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧濃縮されて、単一のジアステレオマー異性体アセタール７（０．１２ｇ，６５％）を与えた。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ３．６１−３．５７ （２Ｈ， ｍ）， ２．１−１．７６ （５Ｈ， ｍ）， １．４７−１．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．３５−１．２０ （１０Ｈ， ｍ）， ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ６．８， Ｍｅ）； δＣ （ＣＤＣｌ３） １１７．２， ７８．３， ７８．１， ４４．６， ３８．４， ３７．６， ３７．２， ３０．１， ２１．３， １７．２， １７．１， １４．２ 。
【００７８】
実施例２
（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−プロピルシクロペンタノン（４）
【化４３】
【００７９】
メチルマグネシウムクロリド（７．１ｍｌの３Ｍエーテル溶液，２１．３ミリモル）が、アルゴン気流下で０℃で、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のジメチル亜鉛（５．３ｍｌの２Ｍトルエン溶液，１０．６ミリモル）の攪拌された溶液にゆっくり加えられた。３０分後、その混合液は−７８℃に冷却され、そしてＴＨＦ（４５ｍｌ）中の２（１．２ｇ，９．７ミリモル）が１時間かけて滴下された。その反応液は２０分間攪拌されてから、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）の添加によって停止された。その反応混合液は室温まで温められ、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で希釈され、そしてエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出された。その有機層は、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去されて、トルエン中の溶液として４がもたらされた。これは、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，１：０〜９：１）にかけられ、シクロペンタノン４を与えた（０．８６ｇ，６３％）。
νｍａｘ （ＣＤＣｌ３）／ｃｍ−１１７３３ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ２．４９−２．４２ （２Ｈ， ｍ）， １．８７−１．８０ （３Ｈ， ｍ）， １．７９−１．６１ （２Ｈ， ｍ）， １．８０−１．４３ （３Ｈ， ｍ）， １．１２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．１， Ｍｅ）， ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．３， Ｍｅ）；δＣ （ＣＤＣｌ３） ２２０．０， ４８．１， ４６．２， ４５．５， ３８．４， ３７．０， ２３２．１， １９．６， １５．８。
【００８０】
アセタール（８）への転化による鏡像体的純度
【化４４】
【００８１】
ケトン４（０．１２ｇ，０．８６ミリモル）、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオール（０．０８６ｍｌ，０．９４ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０１６３ｍｌ，０．０８６ミリモル）が、一緒にベンゼン（１０ｍｌ）中で Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップを使用して３時間還流された。その反応混合液は冷やされ、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に吸収され、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして減圧濃縮されて、８（０．０８ｇ，４４％）を与えた。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ３．６１−３．５８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５１−２．３９， ２．２７， ２．１９−２．０６， １．９０−１．６０ （６Ｈ， ｍ）， １．６０−１．０４ （１０Ｈ， ｍ）， ０．９８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．６， Ｍｅ）， ０．８９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．３， Ｍｅ）；δＣ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） １１５．８， ７８．２， ７８．１， ４７．２， ４５．１， ４５．０， ３８．４， ３６．５， ２１．４， １８．８， １７．３ （ｘ２）， １４．４ 。
【００８２】
実施例３及び４
（Ｒ）−３−ｎ−プロピルシクロペンタノン（５）及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−プロピルシクロペンタノン（６）
【化４５】
【００８３】
ケトン５及び６が、（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテノンから出発した以外は、上記の実施例におけるのと同じ操作を使用して作られた。
【００８４】
キラルなアセタール９、１０への転化による鏡像体的純度
【化４６】
【００８５】
ケトン５の鏡像体的純度が、上記実施例の操作を使用してアセタール９を作ることによって確認された。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ３．６０−３．４８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４５−１．７６ （５Ｈ， ｍ）， １．４４−１．４１ （２Ｈ， ｍ）， １．３８−１．１４ （１０Ｈ， ｍ）， ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．１， ｍＥ）；δＣ （ＣＤＣｌ３） １１７．２， ７８．２， ７８．１， ４４．９， ３８．２， ３８．０， ３７．７， ３０．５， ２１．３， １７．０， １６．９， １４．２ 。
【００８６】
【化４７】
【００８７】
ケトン６の鏡像体的純度が、上記実施例の操作を使用してアセタール１０を作ることによって確認された。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ３．５６−３．４９ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．２２， ２．１３−２．０４， １．９０−１．６２ （６Ｈ， ｍ）， １．６０−１．０２ （１０Ｈ， ｍ）， ０．９７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．１， Ｍｅ）， ０．８９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．３， Ｍｅ）；δＣ （ＣＤＣｌ３） １１５．７， ７８．１， ４７．６， ４５．５， ４５．２， ３８．６， ３６．０， ２１．４， １８．２， １６．９ （ｘ２）， １４．４。
【００８８】
実施例５
鏡像体的に純粋な（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチルシクロペンタノン（１３）
【化４８】
【００８９】
アセトキシシクロペンタン１１
メチルマグネシウムクロリド（１１．３ｍｌの３Ｍテトラヒドロフラン溶液，３３．９ミリモル）が、アルゴン気流下で０℃で、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のジメチル亜鉛（１７．０ｍｌの２Ｍトルエン溶液，３４．０ミリモル）の攪拌された溶液にゆっくり加えられた。２０分後、その混合液は−７８℃に冷却され、そしてＴＨＦ（４５ｍｌ）中の（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテノン（４．３３ｇ，３０．９ミリモル）が１時間かけて滴下された。その反応混合液は更に２０分間攪拌されてから、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）の添加によって停止された。その反応混合液は室温まで温められ、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で希釈され、そしてエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出された。その有機層は、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去されて、トルエン中の溶液としてアセトキシシクロペンタノン１１がもたらされた。これは、更に精製することなく次工程で使用された。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７３７ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ５．０１ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯＡｃ）， ２．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １９．０， ６．６）， ２．５９ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （１Ｈ， ｍ）， ２．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １９．０， ４．６）， ２．０７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＯＭｅ）， １．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．６， ５．７）， １．１３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ７．１， ＣＨＭｅ）。
【００９０】
メチルシクロペンテノン１２
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のアセトキシシクロペンタノン１１（約３０．９ミリモル）が、アルゴン気流下で−４０℃で、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＤＢＵ（４．６ｍｌ，３０．９ミリモル）の攪拌された溶液に１時間かけて滴下された。その混合液は−３０℃まで温められ、希塩酸（２０ｍｌ）で停止されるまで３０分間攪拌された。その反応混合液は、エーテル（１００ｍｌ）と１ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）で分けられた。その有機層が分離され、そして水層は更にエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出された。合わせたエーテル層は、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去された。残差がクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，７：３）にかけられ、メチルシクロペンテノン１２を与えた（１．５１ｇ，（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテノンから５１％）。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７１５ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ７．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ５．６， ２．４， ＣＨ＝ＣＨＣ＝Ｏ）， ６．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ５．６， ２．０， ＣＨ＝ＣＨＣ＝Ｏ）， ３．０２ （１Ｈ， ｍ）， ２．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．８， ６．３， ＣＨＡ ＨＢ Ｃ＝Ｏ）， １．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．８， ２．２， ＣＨＡ ＨＢ Ｃ＝Ｏ） １．２１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ７．１， ＣＨＭｅ）。
【００９１】
ジメチルシクロペンタノン１３
メチルマグネシウムクロリド（５．２ｍｌの３Ｍエーテル溶液，１５．６ミリモル）が、アルゴン気流下で０℃で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジメチル亜鉛（３．９ｍｌの２Ｍトルエン溶液，７．８ミリモル）の攪拌された溶液にゆっくり加えられた。３０分後、その混合液は−７８℃に冷却され、そしてＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１２（０．６７ｇ，７．０ミリモル）が１時間かけて滴下された。その反応液は２０分間攪拌されてから、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）の添加によって停止された。その反応混合液は室温まで温められ、１Ｎ塩酸（４０ｍｌ）で希釈され、そしてエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出された。その有機層は、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去されて、トルエン中の溶液として１３がもたらされた。これは、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，９５：５）にかけられ、ジメチルシクロペンタノン１３を与えた（０．４５ｇ，５２％）。
νｍａｘ （ＣＤＣｌ３）／ｃｍ−１１７３２ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ２．５０−２．３９ （２Ｈ， ｍ）， １．８９−１．７２ （４Ｈ， ｍ）， １．１２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ５．６， ２ ｘ Ｍｅ）。
【００９２】
１３の鏡像体的純度がアセタール１４への転化によって確認された。
【化４９】
【００９３】
ケトン１３（０．２５ｇ，２．２３ミリモル）、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオール（０．２３ｍｌ，２．４５ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０４２ｍｌ，０．２２ミリモル）が、一緒にベンゼン（１０ｍｌ）中で Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップを使用して３時間還流された。その反応混合液は冷やされ、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に吸収され、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして減圧濃縮されて、１４（０．２１ｇ，５１％）を与えた。
δＣ （ＣＤＣｌ３） １１５．５， ７８．０， ４７．８， ４０．１， １７．７， １６．９ 。
ｍ／ｚ（ＣＩ＋ ） １８５ （Ｍ＋Ｈ， ７０％）。
ラセミ体（３ＲＳ，４ＲＳ）−３，４−ジメチルケトンから作られたアセタールは以下に示すようなシグナルを有する：
δＣ （ＣＤＣｌ３） １１５．６， １１５．５， ７８．２， ７８．１， ４７．８， ４７．５， ４０．２， ４０．０， １８．１， １７．７， １７．３， １６．９。
【００９４】
実施例６
鏡像体的に純粋な（Ｓ）−３−メチルシクロペンタノン（１６）
【化５０】
【００９５】
メチルシクロペンタノン１５
化合物１５は、１２と同じ方法を用いて調製された。
メチルシクロペンタノン１６
酢酸エチル（３０ｍｌ）中の１５（１．１７ｇ，１２．２ミリモル）と１０％パラジウム担持活性炭（触媒品質）の混合物が、水素中で５５ｐｓｉ及び３０℃で６時間振盪された。その反応混合液は濾過されて溶媒が減圧留去された。残差がクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，９：１）にかけられ、３−メチルシクロペンタノン１６を与えた（１．０９ｇ，９１％）。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ） １７３１。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ２．４２−２．０８ （５Ｈ， ｍ）， １．７８ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ １６．８， ９．３， ０．７）， １．５１ （１Ｈ， ｍ）， １．１３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．８）。
【００９６】
アセタール１７
ケトン１６（０．２５ｇ，２．５５ミリモル）、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオール（０．２６ｍｌ，２．８０ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０５ｍｌ，０．２５５ミリモル）が、一緒にベンゼン（１０ｍｌ）中で Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップを使用して３時間還流された。その反応混合液は冷やされ、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に吸収され、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして減圧濃縮されて、アセタール１７（０．２０ｇ，４７％）を与えた。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ３．５９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０８−１．１７ （１３Ｈ， ｍ）， １．０１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．８， Ｍｅ）； δＣ （ＣＤＣｌ３） １１７．４， ７８．３， ７８．０， ４６．４， ３８．０， ３２．１， ２０．６， １７．２， １７．１ 。
ラセミ体３−メチルシクロペンタノンのアセタールは以下に示すようなシグナルを有する：
δＣ （ＣＤＣｌ３） １１７．４， ７８．３， ７８．１ （ｘ２）， ７８．０， ４６．７， ４６．４， ３８．５， ３８．０， ３２．５， ３２．１， ２０．６， ２０．２， １７．２， １７．１， １６．９ （ｘ２） 。
【００９７】
実施例７
鏡像体的に純粋な（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−メチルシクロペンタノン（２０）
【化５１】
【００９８】
アセトキシシクロペンタン１８
エチルマグネシウムクロリド（１９．６ｍｌの２Ｍテトラヒドロフラン溶液，３９．２ミリモル）が、アルゴン気流下で０℃で、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のジメチル亜鉛（１９．６ｍｌの２Ｍトルエン溶液，３９．２ミリモル）の攪拌された溶液にゆっくり加えられた。２０分後、その混合液は−７８℃に冷却され、そしてＴＨＦ（４５ｍｌ）中の（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテノン（５．０ｇ，３５．７ミリモル）が１時間かけて滴下された。その反応混合液は更に２０分間攪拌されてから、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）の添加によって停止された。その反応混合液は室温まで温められ、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で希釈され、そしてエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出された。その有機層は、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去されて、トルエン中の溶液としてアセトキシシクロペンタノン１８がもたらされた。これは、更に精製することなく次工程で使用された。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７４１ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ５．１０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯＡｃ）， ２．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １９．３， ６．７）， ２．５７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ １８．５， ８．３， １．２）， ２．３２−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．０７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＯＭｅ）， ２．００ （１Ｈ， ｍ）， １．６２ （２Ｈ， ｍ）， ０．９８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．２， Ｍｅ） 。
【００９９】
エチルシクロペンテノン１９
ジクロロメタン（４５ｍｌ）中のアセトキシシクロペンタノン１８（約３５．７ミリモル）が、アルゴン気流下で−４０℃で、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のＤＢＵ（５．３４ｍｌ，３５．７ミリモル）の攪拌された溶液に１時間かけて滴下された。その混合液は−３０℃まで温められ、希塩酸（３０ｍｌ）で停止されるまで３０分間攪拌された。その反応混合液は、エーテル（１００ｍｌ）と１ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）で分けられた。その有機層が分離され、そして水層は更にエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出された。合わせたエーテル層は、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去された。残差がクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，８：２）にかけられ、エチルシクロペンテノン１９を与えた（３．４ｇ，（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテノンから８６％）。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７１３ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ７．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ５．６， ２．４， ＣＨ＝ＣＨＣ＝Ｏ）， ６．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ５．６， ２．０， ＣＨ＝ＣＨＣ＝Ｏ）， ２．８８ （１Ｈ， ｍ）， ２．５４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １９．０， ６．３， ＣＨＡ ＨＢ Ｃ＝Ｏ）， ２．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．８， ２．２， ＣＨＡ ＨＢ Ｃ＝Ｏ） １．６３ （１Ｈ， ｍ）， １．４７ （１Ｈ， ｍ）， ０．９９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．６， Ｍｅ）。
【０１００】
シクロペンタノン２０
メチルマグネシウムクロリド（２２．５ｍｌの３Ｍエーテル溶液，６７．５ミリモル）が、アルゴン気流下で０℃で、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のジメチル亜鉛（１６．９ｍｌの２Ｍトルエン溶液，３３．８ミリモル）の攪拌された溶液にゆっくり加えられた。３０分後、その混合液は−７８℃に冷却され、そしてＴＨＦ（４５ｍｌ）中の１９（３．３７ｇ，３０．６ミリモル）が１時間かけて滴下された。その反応液は２０分間攪拌されてから、飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）の添加によって停止された。その反応混合液は室温まで温められ、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で希釈され、そしてエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出された。その有機層は、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去されて、トルエン中の溶液として２０がもたらされた。これは、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，９５：５）にかけられ、シクロペンタノン２０を与えた（２．４ｇ，６２％）。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７３８ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ２．５０−２．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．９２−１．６０ （６Ｈ， ｍ）， １．１２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．１， Ｍｅ）， ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ６．５， Ｍｅ） 。
【０１０１】
アセタールへの転化
【化５２】
【０１０２】
ケトン２０（０．２２ｇ，１．７４ミリモル）、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオール（０．１８ｍｌ，１．９１ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０３３ｍｌ，０．１７４ミリモル）が、一緒にベンゼン（１０ｍｌ）中で Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップを使用して３時間還流された。その反応混合液は冷やされ、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に吸収され、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして減圧濃縮されて、２４（０．１９ｇ，５５％）を与えた。
δＣ （ＣＤＣｌ３） １１５．６， ７８．１ （ｘ２）， ４７．６， ４７．１， ４４．９， ３８．２， ２６．２， １９．３， １８．２， １６．９， １４．２； ｍ／ｚ（ＣＩ＋ ） １９９ （Ｍ＋Ｈ， ８２％）。
【０１０３】
実施例８
鏡像体的に純粋な（Ｒ）−３−エチルシクロペンタノン（２１）
【化５３】
【０１０４】
酢酸エチル（５０ｍｌ）中の１９（３．４ｇ，３０．９ミリモル）と１０％パラジウム担持活性炭（触媒品質）の混合物が、水素中で５５ｐｓｉ及び３０℃で６時間振盪された。その反応混合液は濾過されて溶媒が減圧留去された。残差がクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，９：１）にかけられ、３−エチルシクロペンタノン２１を与えた（３．４ｇ，９８％）。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７３７ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．１， ７．３）， ２．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １６．１， ８．８）， ２．２１−２．０４ （４Ｈ， ｍ）， １．７９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ １８．１， ９．８， １．１）， １．４７ （２Ｈ， ｍ）， ０．９５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．６， Ｍｅ） 。
【０１０５】
アセタール２５への転化
【化５４】
【０１０６】
ケトン２１（０．０９８ｇ，０．８７４ミリモル）、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオール（０．０８８ｍｌ，０．９６ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０１７ｍｌ，０．０８７ミリモル）が、一緒にベンゼン（１０ｍｌ）中で Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップを使用して３時間還流された。その反応混合液は冷やされ、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に吸収され、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして減圧濃縮されて、２５（０．１２ｇ，７３％）を与えた。
δＣ （ＣＤＣｌ３） １１７．２， ７８．２， ７８．１， ４４．５， ３９．８， ３８．０， ３０．１， ２８．６， １７．０， １６．９， １２．５； ｍ／ｚ （ＣＩ＋ ） １８５ （Ｍ＋Ｈ， ７５％） 。
【０１０７】
実施例１０及び１１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−メチルシクロペンタノン（２２）及び（Ｓ）−３−エチルシクロペンタノン（２３）
【化５５】
【０１０８】
化合物２２及び２３が先の実施例の操作を使用して作られた。
アセタール２６、２７への転化
【化５６】
【０１０９】
ケトン２２の鏡像体的純度が、先に記載した操作を使用してアセタール２６を作ることによって確認された。
δＣ （ＣＤＣｌ３） １１５．７， ７８．２， ７８．１， ４７．３， ４６．９， ４４．６， ３８．０， ２６．６， １９．３， １８．８， １７．３， １７．２， １４．２； ｍ／ｚ （ＣＩ＋ ） １９９ （Ｍ＋Ｈ， ８０％） 。
ケトン２３の鏡像体的純度も、先に記載した操作を使用してアセタール２６を作ることによって確認された。
δＣ （ＣＤＣｌ３） １１７．２， ７８．３， ７８．１， ４４．２， ３９．３， ３７．６， ２９．７， ２８．８， １７．２， １２．５； ｍ／ｚ （ＣＩ＋ ） １８５ （Ｍ＋Ｈ， ７８％）。
【発明の分野】
本発明は、ガバペンチン（ニューロンチンＴＭ）の類似体の合成のための中間体として特に有用である、アルキル置換、アルケニル置換及びシクロアルキル置換シクロペンタノンの合成方法に関する。これら中間体を使用するガバペンチン類似体の合成方法、及び一定の新規な中間体自体にも関する。
【０００２】
【発明の背景】
ガバペンチン（ニューロンチンＴＭ）は、てんかんの治療に有用でありそして神経性の痛みの潜在的な治療薬であることが最近示されているところの抗痙攣剤である。それは、構造式：
【０００３】
【化９】
の１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸である。
ガバペンチンは、式：
【０００５】
【化１０】
（式中、Ｒ１ は水素又は低級アルキル基であり、そしてｎは４、５又は６である。）の一連の化合物の１つである。これら化合物は、 ＵＳ−Ａ−４，０２４，１７５ 及びその分割出願の ＵＳ−Ａ−４，０８７，５４４ に記載されている。それらの開示された用途は、チオセミカルバジドによって誘発される痙攣に対する保護作用；カルジアゾール痙攣に対する保護作用；大脳疾患、てんかん、失神発作、運動機能減少症、及び頭蓋外傷；及び大脳機能の改善である。それら化合物は老齢患者に有用である。上記の２つの特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
その開示が参照により本明細書に組み込まれる ＷＯ ９９／２１８２４は、てんかん、失神発作、神経退行性傷害、うつ病、不安症、パニック、痛み、神経病理学的傷害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような胃腸障害、及び炎症、特に関節炎の治療に有用である更なる環状アミノ酸を開示している。開示された化合物には、式：
【０００７】
【化１１】
〔式中、
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１ 〜Ｒ８ は、水素、１〜６の炭素原子の直鎖状又は分枝状のアルキル、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２ Ｈ、−ＣＯ２ Ｒ１５、−ＣＨ２ ＣＯ２ Ｈ、−ＣＨ２ ＣＯ２ Ｒ１５、−ＯＲ１５（Ｒ１５は、１〜６の炭素原子の直鎖状又は分枝状のアルキル、フェニル又はベンジルである。）から各々独立に選択され、そしてＲ１ 〜Ｒ８ は同時に水素であることはない。〕
の化合物及びそれらの塩が含まれる。
【０００９】
ＷＯ ９９／２１８２４ の化合物は、
・Ｇ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， １９９１；７４：３０９ によって概説された一般的戦略（一般的スキーム１）を使用して；
・３−オキソ−２，８−ジアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成のための公表された操作（Ｐ．Ｗ． Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９５；３８：３７７２を参照のこと）（一般的スキーム２）と同じようにして；
・Ｇ．Ｓａｔｚｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ． （ドイツ特許公報 ２，４６０，８９１； ＵＳ ４，０２４，１７５、及びドイツ特許公報 ２，６１１，６９０； ＵＳ ４，１５２，３２６） によって概説された方法（一般的スキーム３及び４）によって；
・Ｇ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ． Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， １９９１；７４：３０９によって概説されたルート（一般的スキーム５）によって
合成されることができる。
【００１０】
【化１２】
（ｉ） シアノ酢酸エチル、ピペリジン（Ｃｏｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４１；６３：３４５２） ；（ｉｉ）ＮａＣＮ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ； （ｉｉｉ） ＢｔＯＨ 、ＨＣｌ； （ｉｖ）Ｈ２Ｏ／Ｈ＋ ；（ｖ） Ｈ２、Ｒｈ／Ｃ、ＭｅＯＨ； （ｖｉ） ＨＣｌ。
【００１２】
【化１３】
（ｉ） Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ； （ｉｉ） ＭｅＮＯ２、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン； （ｉｉｉ） ラネーニッケル、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ； （ｉｖ） ＨＣｌ。
【００１４】
【化１４】
（ｉ） シアノ酢酸エチル、アンモニア、次いで Ｈ３Ｏ＋ ； （ｉｉ） Ｈ２ＳＯ４； （ｉｉｉ） Ａｃ２Ｏ； （ｉｖ） ＭｅＯＨ； （ｖ） Ｃｕｒｔｉｕｓ 反応； （ｖｉ） ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ 次いでアニオン交換。
【００１６】
【化１５】
（ｉ） シアノ酢酸エチル、アンモニア、次いで Ｈ３Ｏ＋ ； （ｉｉ） Ｈ２ＳＯ４； （ｉｉｉ） Ａｃ２Ｏ； （ｉｖ） Ｈ２ＮＯＨ； （ｖ） ＰｈＳＯ２Ｃｌ； （ｖｉ） Ｅｔ３Ｎ 、ＭｅＯＨ； （ｖｉｉ） ＨＣｌ 、Ｈ２Ｏ 次いでアニオン交換。
【００１８】
【化１６】
（ｉ） シアノ酢酸エチル、ピペリジン（Ｃｏｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４１；６３：３４５２） ；（ｉｉ）ＮａＣＮ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ； （ｉｉｉ） ＢｎＯＨ 、ＨＣｌ； （ｉｖ）Ｈ２Ｏ／Ｈ＋ ；（ｖ） Ｈ２、Ｒｈ／Ｃ、ＭｅＯＨ。
ＷＯ ９９／２１８２４ に開示された中間体には次のものが含まれる。
【００２０】
【化１７】
その開示内容が参照により本明細書に組み込まれる本出願人の米国特許出願第６０／１６９６０２ 号は、以下に示される式の化合物の純粋な立体異性体及びその塩である５員環ガバペンチン類似体の立体制御合成の方法を記載しかつ特許請求している：
【００２２】
【化１８】
（式中、Ｒは、Ｃ１ 〜Ｃ１０アルキル及びＣ３ 〜Ｃ１０シクロアルキルを表す。）
この合成は、上に記載された種類の３−置換シクロペンタノンのシアノ酢酸エチルとの Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合で始まり、そして次の鍵となる中間体を介して進行する。
【００２４】
【化１９】
下記の反応スキームにおいて、式（斜体Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩を調製する方法は：
ａ）Ｃ１ 〜Ｃ６ カルボン酸と両性触媒が加えられた溶媒中の式（１）のキラルなシクロペンタノンの混合物にシアノ酢酸エチルを加え、そしてその混合液を攪拌して式（２）のアルケンを生成させ；
ｂ）上記工程ａ）の生成物を乾燥溶媒中のベンジルマグネシウムクロリドの混合液に加えて式（３）の付加生成物を生成させ；
ｃ）上記工程ｂ）の生成物を溶媒中の塩基の混合液に加え、そしてその混合液を攪拌して式（４）のカルボン酸を生成させ；
ｄ）上記工程ｃ）の生成物を溶媒中の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンと接触させ、そして形成された塩を再結晶して式（５）の富化ジアステレオマーを（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩として生成させ；
ｅ）工程ｄ）の生成物を、溶媒中に溶解した無機酸に加えて攪拌し、式（６）のカルボン酸を生成させ；
ｆ）工程ｅ）の生成物を１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）が加えられた溶媒中のヨードメタンの混合液に加え、そして攪拌して式（７）のエステルを生成させ；
ｇ）工程ｆ）の生成物を水、過ヨウ素酸ナトリウム、及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ） が加えられた四塩化炭素とアセトニトリルの混合液に加え、そして攪拌して式（８）のカルボン酸を生成させ；
ｈ）工程ｇ）の生成物をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）が加えられたアミン塩基と溶媒の混合液に加え、そして攪拌して式（９）のイソシアネートを生成させ；
ｉ）工程ｈ）の生成物をメタノールが加えられた溶媒に加え、そして攪拌して式（１０）のカルバミメートを生成させ；
ｊ）工程ｉ）の生成物を水性塩酸が加えられた溶媒に加え、そして攪拌して式（Ｉａ）の化合物を生成させ；
ｋ）工程ｊ）の生成物を式（斜体Ｉ）の化合物に転化し、そして望ましければ公知の手段により薬学的に許容できるそれらの塩に更に転化する
ことを含んでなる。
【００２６】
【化２０】
式（斜体ＩＩ）の化合物の調製は、上記の工程（ａ）〜（ｅ）の順序に従って式（６）の中間体を生成させ、そしてその後に以下に示した更なる工程：
ｆ）工程ｅ）の生成物をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）が加えられたアミン塩基と溶媒の混合液に加え、そして攪拌して式（１１）のイソシアネートを生成させ；
ｇ）工程ｆ）の生成物をメタノールが加えられた溶媒に加え、そして攪拌して式（１２）のカルバミメートを生成させ；
ｈ）工程ｇ）の生成物を水、過ヨウ素酸ナトリウム、及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ） が加えられた四塩化炭素とアセトニトリルの混合液に加え、そして攪拌して式（１３）のカルボン酸を生成させ；
ｉ）工程ｈ）の生成物を水性塩酸が加えられた溶媒に加え、そして攪拌して式（ＩＩａ）の化合物を生成させ；
ｋ）工程ｉ）の生成物を式（斜体ＩＩ）の化合物に転化し、そして望ましければ公知の手段により薬学的に許容できるそれらの塩に更に転化する
に従うことを包含する：
【００２８】
【化２１】
やはり上の化合物（６）から進行させる式（斜体ＩＩ）の化合物の別ルートは：
ｆ）塩化オキサリルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が加えられた工程ｅ）の生成物と溶媒の混合液に加え、そして攪拌して式（１４）の酸塩化物を生成させ；
ｇ）工程ｆ）の生成物をアミン塩基が加えられた溶媒中のｔｅｒｔ−ブチルアルコールの混合液に加え、そして攪拌して式（１５）のエステルを生成させ；
ｈ）工程ｇ）の生成物を水、過ヨウ素酸ナトリウム、及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ） が加えられた四塩化炭素とアセトニトリルの混合液に加え、そして攪拌して式（１６）のカルボン酸を生成させ；
ｉ）工程ｈ）の生成物をメタノールと（トリメチルシリル）ジアゾメタンが加えられた溶媒に加え、そして攪拌して式（１７）のビスエステルを生成させ；
ｊ）酸を工程ｉ）の生成物と溶媒の混合液に加え、そして攪拌して式（１８）のカルボン酸を生成させ；
ｋ）工程ｊ）の生成物をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）が加えられたアミン塩基と溶媒の混合液に加え、そして攪拌して式（１９）のイソシアネートを生成させ；
ｌ）工程ｋ）の生成物をメタノールが加えられた溶媒に加え、そして攪拌して式（２０）のカルバミメートを生成させ；
ｍ）工程ｌ）の生成物を水性塩酸が加えられた溶媒に加え、そして攪拌して式（ＩＩａ）の化合物を生成させ；
ｎ）工程ｍ）の生成物を式（斜体ＩＩ）の化合物に転化し、そして望ましければ公知の手段により薬学的に許容できるそれらの塩に更に転化する
という更なる工程を包含する：
【００３０】
【化２２】
式（斜体ＩＩＩ）の化合物は、式（斜体Ｉ）の化合物についての工程と同じ工程を包含する方法によって、例えば、以下に記載した反応の順序：
【００３２】
【化２３】
に従うことによって調製されることができる。
同じく、式（斜体ＩＶ）の化合物は、上記の反応に類似の反応の順序：
【００３４】
【化２４】
によって製造されることができる。
ＷＯ ９９／２１８２４ 及び米国特許出願第 ６０／１６９６０２号の両方に記載された合成方法は３−又は３，４−置換シクロペンタノンに依拠していることが留意される。
【００３６】
【発明の要旨】
この発明は、これまで入手可能なシクロペンタノンは、天然供給源から誘導されるので立体異性体の範囲及び置換基の範囲が限定され又はそれらは錯体であるという問題に関する。例えば、（Ｒ）−３−メチルシクロペンタノンは天然供給源から容易に商業的に入手できる化合物であるが、（Ｓ）−３−メチルシクロペンタノンはそうではない。本発明の目的は、望まれる範囲の置換基が導入されるのを可能にしかつ望まれる範囲の立体異性体が製造されるのを可能にする３−置換又は３，４−ジ置換シクロペンタノンへの簡単で立体特異的な合成ルートを提供することである。
その問題は、本発明により、式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【００３７】
【化２５】
（式中、Ｒ及びＲ’は、Ｃ１ 〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ１０アルケニル又はＣ３ 〜Ｃ１０シクロアルキルを表し、そして楔線は（Ｓ）−又は（Ｒ）−立体化学を示し、化合物（ＩＩ）における置換基はトランスである。）
の鏡像体的に純粋な化合物を製造する方法であって：
式（ＩＩＩ） 又は（ＩＶ）：
【００３９】
【化２６】
〔式中、Ｘは脱離基（例えば、（Ｒ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オン又は（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オンにおけるようなアセトキシ基）を表す。〕
の化合物に有機金属親核体を共役付加して上で定義した基Ｒを提供して、式（Ｖ）又は（ＶＩ）：
【００４１】
【化２７】
（Ｒ及びＸは先に定義した通りである。）
の ｔｒａｎｓ−３，４−ジ置換付加生成物を与え；
式（Ｖ）又は（ＶＩ）の付加生成物からその脱離基を脱離させて、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）：
【００４３】
【化２８】
の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−４−アルキル又は４−アルケニル−２−シクロペンテン−１−オンを与え；そして
（ｉ）式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物を水素化して、式（Ｉ）のシクロペンタノンを与えるか、又は
（ｉｉ）式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物に第２有機金属親核体を共役付加して上で定義した基Ｒ’を提供して、式（ＩＩ）の ｔｒａｎｓ−３，４−ジ置換付加生成物を与える
ことを含んでなる方法によって解決される。
【００４５】
共役したシクロペンタノンへの共役付加は、エノレート、スルフィド及びブロミドのようなソフトな親核体について知られているが、そのような反応が、キラル的に純粋なケトンを製造するために炭素をベースとする親核体で行なわれたことはなかった。出発原料中のＡｃＯ−基は、第１ Ｍｉｃｈａｅｌ付加の間にＲ基の立体特異的付加を起こし、そして第２ Ｍｉｃｈａｅｌ付加が行なわれるとき、既に式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物中に存在するそのＲ基がＲ’基の立体特異的付加を起こす。得られる式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の鏡像体的純度は、それらを（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールのような不斉ジオールと反応させて、その分子内に追加の不斉中心を有するアセタール、例えば、
【００４６】
【化２９】
を与え、そして得られるキラルなアセタールのＮＭＲスペクトルを得ることによって試験されることができる。出発原料が鏡像体の混合物であるときは、得られる２種の環状アセタールがジアステレオマーであり、その鏡像体的不純物が２％又はそれを上回る量で存在するならＮＭＲスペクトルにおいて区別可能なピークを与える。本発明者らが作った物質ではそのようなピークは観察されていないので、本発明の方法は少なくとも９８％の純度を有する望まれる鏡像体を与えると考える。
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、自体公知のやり方で以下に示した式：
【００４８】
【化３０】
（式中、置換基Ｒ及びＲ’及び楔線は、上で示した意味を有する。）のうちの１つのガバペンチン類似体に転化されることができ、更に薬学的に許容できるそれらの塩に転化されることができる。
式（ＸＩ）〜（ＸＩＶ）の化合物への転化は、例えば、ＷＯ ９９／２１８２４ に開示された一般的スキームのうちの１つに従うか、又は米国特許出願第６０／１６９６０２ 号に開示された Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ付加ルートに従うことができる。後者の場合、以下の示す鍵となる中間体（ＸＶ）〜（ＸＶＩＩＩ）：
【００５０】
【化３１】
（式中、置換基Ｒ及びＲ’及び楔線は、上で示した意味を有する。）が生成され得る。以降では、式（ＸＶ）〜（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、米国特許出願第６０／１６９６０２ 号に開示された３種の原則的戦略、即ち、（ｉ） 該フェニル環をカルボン酸に変換してからアミンに変換するか； （ｉｉ） 該カルボン酸基をアミンに変換し、そして該フェニル基を酸に酸化するか；又は、（ｉｉｉ） 該カルボン酸基を保護し、該フェニル環を第２カルボン酸基に酸化し、該第２カルボン酸基を保護し、該第１カルボン酸基を選択的に脱保護し、該第１カルボン酸基をアミンに変換し、そして該第２カルボン酸基を脱保護するという戦略のうちの１種により、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物に転化されることができる。
本中間体の一定のものは新規であると考えられる。従って、更なる側面においては、本発明は、式：
【００５２】
【化３２】
（式中、Ｒ及びＲ’は、Ｃ１ 〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ１０アルケニル又はＣ３ 〜Ｃ１０シクロアルキルを表し、そして楔線は（Ｓ）−又は（Ｒ）−立体化学を示し、該置換基はトランスであって、Ｒ及びＲ’の少なくとも一方はメチルではない。）
の鏡像体的に純粋な化合物を提供する。
【００５４】
【好ましい特徴の説明】
先に述べたように、本発明の化合物は、（Ｒ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オン（１）又は（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オン（２）：
【００５５】
【化３３】
からキラル的に純粋な形態で調製されることができる。
酢酸４−オキソ−２−シクロペンテニル（４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オン）の反応は、Ｍ． Ｈａｒｒｅ， Ｐ． Ｒａｄｄａｔｚ， Ｒ． Ｗａｌｅｎｔａ ａｎｄ Ｅ． Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌｄｔ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， １９８２， ２１， ４８によって纏められている。それは、２つの主要なアプローチを使用して、鏡像体的に純粋な形態に合成されてきた。
・キラル的に純粋な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オンのアセチル化。Ｋ． Ｏｇｕｒａ， Ｍ． Ｙａｍａｓｈｉｔａ ａｎｄ Ｇ． Ｔｓｕｃｈｉｈａｓｈｉ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９７６， ７５９ を参照のこと。キラルな４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オンへのアプローチの例には、次の文献及びそこに引用された文献：Ｓ．Ｒ． Ｇｈｏｒｐａｄｅ， Ｋ．Ｂ． Ｂａｓｔａｗａｄｅ， Ｄ．Ｖ． Ｇｏｋｈａｌｅ， Ｐ．Ｄ． Ｓｈｉｎｄｅ， Ｖ．Ａ． Ｍａｈａｊａｎ， Ｕ．Ｒ． Ｋａｌｋｏｔｅ ａｎｄ Ｔ． Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈａｎ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， １９９９， １０， ４１１５； Ｓ．Ｐ． Ｋｈａｎａｐｕｒｅ， Ｎ． Ｎａｊａｆｉ， Ｓ． Ｍａｎｎａ， Ｊ−Ｊ． Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｊ． Ｒｏｋａｃｈ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ６０， ７５４８； Ｅ． Ｍｅｚｚｉｎａ， Ｄ． Ｓａｖｏｉａ， Ｅ． Ｔａｇｌｉａｖｉｎｉ， Ｃ． Ｔｒｏｍｂｉｎｉ ａｎｄ Ａ． Ｕｍａｎｉ−Ｒｏｎｃｈｉ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １９８９， ８４５； Ｍ． Ｋｉｔａｍｕｒａ， Ｋ． Ｍａｎａｂｅ ａｎｄ Ｒ． Ｎｏｙｏｒｉ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９８７， ２８， ４７１９； Ｒ． Ｎｏｙｏｒｉ， Ｉ． Ｔｏｍｉｎｏ， Ｍ． Ｙａｍａｄａ ａｎｄ Ｍ． Ｎｉｓｈｉｚａｗａ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８４， １０６， ６７１７； Ｍ． Ｓｕｚｕｋｉ， Ｔ． Ｋａｗａｇｉｓｈｉ， Ｔ． Ｓｕｚｕｋｉ ａｎｄ Ｒ． Ｎｏｙｏｒｉ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ， １９８２， ２３， ４０５７； Ｒ． Ｎｏｙｏｒｉ， Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ５３， ２３１５； Ｔ．Ｊ．Ｎ． Ｗａｔｓｏｎ， Ｔ．Ｔ． Ｃｕｒｒａｎ， Ｄ．Ａ． Ｈａｙ， Ｒ．Ｓ． Ｓｈａｈ， Ｄ．Ｌ． Ｗｅｎｓｔｒｕｐ ａｎｄ Ｍ．Ｅ． Ｗｅｂｓｔｅｒ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， １９９８， ２， ３５７； Ｓ．Ｒ． Ｇｈｏｒｐａｄｅ， Ｋ．Ｂ． Ｂａｓｔａｗａｄｅ， Ｄ．Ｖ． Ｇｏｋｈａｌｅ， Ｐ．Ｄ． Ｓｈｉｎｄｅ， Ｖ．Ａ． Ｍａｈａｊａｎ， Ｕ．Ｒ． Ｋａｌｋｏｔｅ ａｎｄ Ｔ． Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈａｎ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， １９９９， １０， ４１１５−４１２２） を参照のこと。
・３−アセトキシ−５−ヒドロキシ−１−シクロペンテンの酸化。例えば、Ｍ． Ｋｏｒａｃｈ， Ｄ．Ｒ． Ｎｉｅｌｓｅｎ ａｎｄ Ｗ．Ｈ． Ｒｉｄｅｏｕｔ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｖｏｌ． ５， １９７３， ４１４； Ｄ．Ｒ． Ｄｅａｒｄｏｆｆ ａｎｄ Ｄ．Ｃ． Ｍｙｌｅｓ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， １９８９， ６７， １１４； Ｄ．Ｒ． Ｄｅａｒｄｏｒｆｆ， Ｃ．Ｑ． Ｗｉｎｄｈａｍ ａｎｄ Ｃ．Ｌ． Ｃｒａｎｅｙ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， １９９５， ７３， ２５； Ｃ．Ｒ． Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｓ．Ｊ． Ｂｉｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９２， ３３， ７２８７を参照のこと。
【００５７】
次の反応が、本発明による化合物を製造するのに使用されることができる。
Ａ）２−シクロペンテン−１−オン（１）又は（２）への共役付加が、ジメチル亜鉛の存在下で有機グリニャール試薬を使用して行なわれて、ｔｒａｎｓ −３，４−ジ置換中間体、例えば、式（３）又は（４）の付加生成物を与えることができる。特に、前記の付加生成物を生成させるために、式（１）又は（２）のキラルなシクロペンタノンが、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテル又はｔ−ブチルメチルエーテル中のジアルキル亜鉛又は塩化亜鉛又は銅（Ｉ）塩又はトリアルキルアルミニウム塩の存在下、−１００〜０℃の温度で、有機グリニャール試薬に加えられても、有機リチウム試薬に加えられてもよい。
Ｂ）上の工程Ａ）の生成物を、塩基の混合液、例えば、溶媒中、例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル又は１，４−ジオキサン中の、例えば、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、水素化リチウム又は水素化ナトリウムに加えて、式（５）又は（６）の脱離生成物を生成させる。
Ｃ）上の工程Ｂ）の生成物を、−１００〜０℃の温度で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテル又はｔ−ブチルメチルエーテル中のジアルキル亜鉛又は塩化亜鉛又は銅（Ｉ）塩又はトリアルキルアルミニウム塩の存在下の有機グリニャール試薬又は有機リチウム試薬の混合液に加えることが、式（７）又は（８）の付加生成物を生成させるために用いられることができる。
Ｄ）上の工程Ｂ）の生成物を、１〜３０気圧の水素雰囲気下で０〜６０℃の温度で、溶媒、例えば、酢酸エチル又はメタノール中の水素化触媒、例えば、パラジウム担持活性炭、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム担持アルミナに加えることが、式（９）又は（１０）の生成物を作るために用いられることができる。 上記の反応は、次のスキームに示される：
【００５８】
【化３４】
【化３５】
上記反応スキームの有用性の例が以下に示される：
【００６１】
【化３６】
本法によって製造されることができる化合物が以下に示され、次のものは新規と考えられる：
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジエチルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジエチルシクロペンタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−メチルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−メチルシクロペンタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−プロピルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−プロピルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−プロピルシクロペンタノン；及び
（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−プロピルシクロペンタノン。
【００６３】
【化３７】
上記方法においてアセトキシ化合物の代わりに用いられる出発原料に他の脱離基が存在してもよく、一般に、光学的に純粋な形態で入手可能であり、そしてエン−オン共役系への立体特異的付加を可能にし、次いで脱離を受けることができる、４−置換基を有するあらゆる化合物が用いられることができる。そのような脱離基の例は、ハライド及びスルホン酸エステル基である。別の出発原料の例には：
【００６５】
【化３８】
が含まれる。
調製については、Ｔ． Ｈｉｒａｏ， Ｓ． Ｍｉｋａｍｉ， Ｍ． Ｍｏｒｉ， Ｙ． Ｏｈｓｈｉｒｏ， Ｔｅｔ． ｌｅｔｔ．， １９９１， ３２（１４）， １７４１−４を参照のこと。Ｒ及びＳ鏡像体の立体特異的調製については、Ｒ． Ｇｅｒｄｉｌ， Ｈ． Ｌｉｕ， Ｇ． Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｅｌｌｉ， Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ．， １９９９， ８２（３）， ４１８−３４ を参照のこと。
【００６７】
【化３９】
調製については、Ｆ． Ｇａｖｉｎａ， Ａ． Ｃｏｓｔｅｒｏ， Ａ． Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｓ． Ｌｕｉｓ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８７， ５２（１４）， ２９９７−９； Ｃ． Ｈ． ＤｅＰｕｙ， Ｍ． Ｉｓａｋｓ， Ｋ． Ｌ． Ｅｉｌｅｒｓ， Ｇ． Ｆ． Ｍｏｒｒｉｓ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６４， ２９， ３５０３−１０； Ｊ．Ａ． Ｂｌｏｏｄｗｏｒｔｈ， Ｈ． Ｊ． Ｅｇｇｅｌｔｅ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９８１， １２， ３２７２−８を参照のこと。
【００６９】
【化４０】
上の２つの化合物又はＲ＝直鎖状又は分枝状のＣ１ 〜Ｃ６ のアルキルである３番目の式のクラスの化合物の調製については、Ｍ． Ｍｉｎａｍｉｉ， Ｙ． Ｕｅｄａ， ＪＰ ６２１１６５３７ （ＪＰ ８５−２６２２０４）， ＪＰ ８５−１６７９７０ 及び Ｍ． Ｍｉｎａｍｉｉ， Ｙ． Ｕｅｄａ， ＥＰ−Ａ−０１７０５０６を参照のこと。
本発明は、次の実施例において更に説明される。
【００７１】
【実施例】
実施例１
鏡像体的に純粋な（Ｓ）−３−ｎ−プロピルシクロペンタノン（３）
【００７２】
【化４１】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−ｎ−プロピルシクロペンタノン（１）
ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（１５．７ｍｌの２Ｍエーテル溶液，３１．４ミリモル）が、アルゴン気流下で０℃で、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のジメチル亜鉛（１５．７ｍｌの２Ｍトルエン溶液，３１．４ミリモル）の攪拌された溶液にゆっくり加えられた。３０分後、その混合液は−７８℃に冷却され、そしてＴＨＦ（４５ｍｌ）中の（Ｒ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテノン（４．０ｇ，２８．５ミリモル）が１時間かけて滴下された。その反応液は、更に２０分間攪拌されてから、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）の添加によって停止された。その反応混合液は室温まで温められ、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で希釈され、そしてエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出された。その有機層は、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去されて、トルエン中の溶液としてアセトキシシクロペンタノン１がもたらされた。これは、更に精製することなく次工程で使用された。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７４０ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ５．０８ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯＡｃ）， ２．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １９．２， ５．９）， ２．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ８．１， １．２）， ２．３４ （１Ｈ， ｍ）， ２．２３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １９．１， ４．６）， ２．０７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＯＭｅ）， １．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．４， ６．４）， １．５４ （１Ｈ， ｍ）， １．４６−１．２１ （３Ｈ， ｍ）， ０．９４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．１， Ｍｅ）．
【００７４】
（Ｒ）−４−ｎ−プロピル−２−シクロペンテノン（２）
エーテル（４０ｍｌ）中のアセトキシシクロペンタノン１（約２８．５ミリモル）が、アルゴン気流下で−４０℃で、エーテル（５０ｍｌ）中のＤＢＵ（４．２７ｍｌ，２８．５ミリモル）の攪拌された溶液に１時間かけて滴下された。その混合液は−３０℃まで温められ、希塩酸（２０ｍｌ）で停止されるまで３０分間攪拌された。その反応混合液は、エーテル（１００ｍｌ）と１ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）で分けられた。その有機層が分離され、そして水層は更にエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出された。合わせたエーテル層は、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去された。残差がクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，１：０〜８：２）にかけられ、プロピルシクロペンテノン２を与えた（２．４ｇ，（Ｒ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテノンから６８％）。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７０８ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ７．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ５．６， ２．４， ＣＨ＝ＣＨＣ＝Ｏ）， ６．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ５．６， ２．０， ＣＨ＝ＣＨＣ＝Ｏ）， ２．７５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．８， ６．４， ＣＨＡ ＨＢ Ｃ＝Ｏ）， ２．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．８， ２．０， ＣＨＡ ＨＢ Ｃ＝Ｏ） １．６０−１．２０ （４Ｈ， ｍ）， ０．９６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ６．８， Ｍｅ） 。
【００７５】
（Ｓ）−３−ｎ−プロピルシクロペンタノン（３）
酢酸エチル（３０ｍｌ）中の２（１．２ｇ，９．７ミリモル）と１０％パラジウム担持活性炭（触媒品質）の混合物が、水素中で５５ｐｓｉ及び３０℃で６時間振盪された。その反応混合液は濾過されて溶媒が減圧留去された。残差がクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，１：０〜９：１）にかけられ、３−プロピルシクロペンタノン３を与えた（１．０７ｇ，８８％）。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７４４ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ２．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １６．０， ８．４）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．８， ７．６）， ２．２１−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， １．７９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．０， ９．６）， １．５６−１．３４ （６Ｈ， ｍ）， ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．２， Ｍｅ）。
【００７６】
アセタール（７）への転化による鏡像体的純度
【化４２】
ケトン３（０．１２ｇ，０．９５ミリモル）、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオール（０．０８７ｍｌ，０．９６ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０１８ｍｌ，０．０９５ミリモル）が、一緒にベンゼン（１０ｍｌ）中で Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップを使用して３時間還流された。その反応混合液は冷やされ、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に吸収され、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧濃縮されて、単一のジアステレオマー異性体アセタール７（０．１２ｇ，６５％）を与えた。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ３．６１−３．５７ （２Ｈ， ｍ）， ２．１−１．７６ （５Ｈ， ｍ）， １．４７−１．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．３５−１．２０ （１０Ｈ， ｍ）， ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ６．８， Ｍｅ）； δＣ （ＣＤＣｌ３） １１７．２， ７８．３， ７８．１， ４４．６， ３８．４， ３７．６， ３７．２， ３０．１， ２１．３， １７．２， １７．１， １４．２ 。
【００７８】
実施例２
（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−プロピルシクロペンタノン（４）
【化４３】
メチルマグネシウムクロリド（７．１ｍｌの３Ｍエーテル溶液，２１．３ミリモル）が、アルゴン気流下で０℃で、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のジメチル亜鉛（５．３ｍｌの２Ｍトルエン溶液，１０．６ミリモル）の攪拌された溶液にゆっくり加えられた。３０分後、その混合液は−７８℃に冷却され、そしてＴＨＦ（４５ｍｌ）中の２（１．２ｇ，９．７ミリモル）が１時間かけて滴下された。その反応液は２０分間攪拌されてから、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）の添加によって停止された。その反応混合液は室温まで温められ、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で希釈され、そしてエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出された。その有機層は、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去されて、トルエン中の溶液として４がもたらされた。これは、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，１：０〜９：１）にかけられ、シクロペンタノン４を与えた（０．８６ｇ，６３％）。
νｍａｘ （ＣＤＣｌ３）／ｃｍ−１１７３３ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ２．４９−２．４２ （２Ｈ， ｍ）， １．８７−１．８０ （３Ｈ， ｍ）， １．７９−１．６１ （２Ｈ， ｍ）， １．８０−１．４３ （３Ｈ， ｍ）， １．１２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．１， Ｍｅ）， ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．３， Ｍｅ）；δＣ （ＣＤＣｌ３） ２２０．０， ４８．１， ４６．２， ４５．５， ３８．４， ３７．０， ２３２．１， １９．６， １５．８。
【００８０】
アセタール（８）への転化による鏡像体的純度
【化４４】
ケトン４（０．１２ｇ，０．８６ミリモル）、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオール（０．０８６ｍｌ，０．９４ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０１６３ｍｌ，０．０８６ミリモル）が、一緒にベンゼン（１０ｍｌ）中で Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップを使用して３時間還流された。その反応混合液は冷やされ、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に吸収され、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして減圧濃縮されて、８（０．０８ｇ，４４％）を与えた。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ３．６１−３．５８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５１−２．３９， ２．２７， ２．１９−２．０６， １．９０−１．６０ （６Ｈ， ｍ）， １．６０−１．０４ （１０Ｈ， ｍ）， ０．９８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．６， Ｍｅ）， ０．８９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．３， Ｍｅ）；δＣ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） １１５．８， ７８．２， ７８．１， ４７．２， ４５．１， ４５．０， ３８．４， ３６．５， ２１．４， １８．８， １７．３ （ｘ２）， １４．４ 。
【００８２】
実施例３及び４
（Ｒ）−３−ｎ−プロピルシクロペンタノン（５）及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−プロピルシクロペンタノン（６）
【化４５】
ケトン５及び６が、（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテノンから出発した以外は、上記の実施例におけるのと同じ操作を使用して作られた。
【００８４】
キラルなアセタール９、１０への転化による鏡像体的純度
【化４６】
ケトン５の鏡像体的純度が、上記実施例の操作を使用してアセタール９を作ることによって確認された。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ３．６０−３．４８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４５−１．７６ （５Ｈ， ｍ）， １．４４−１．４１ （２Ｈ， ｍ）， １．３８−１．１４ （１０Ｈ， ｍ）， ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．１， ｍＥ）；δＣ （ＣＤＣｌ３） １１７．２， ７８．２， ７８．１， ４４．９， ３８．２， ３８．０， ３７．７， ３０．５， ２１．３， １７．０， １６．９， １４．２ 。
【００８６】
【化４７】
ケトン６の鏡像体的純度が、上記実施例の操作を使用してアセタール１０を作ることによって確認された。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ３．５６−３．４９ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．２２， ２．１３−２．０４， １．９０−１．６２ （６Ｈ， ｍ）， １．６０−１．０２ （１０Ｈ， ｍ）， ０．９７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．１， Ｍｅ）， ０．８９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．３， Ｍｅ）；δＣ （ＣＤＣｌ３） １１５．７， ７８．１， ４７．６， ４５．５， ４５．２， ３８．６， ３６．０， ２１．４， １８．２， １６．９ （ｘ２）， １４．４。
【００８８】
実施例５
鏡像体的に純粋な（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチルシクロペンタノン（１３）
【化４８】
アセトキシシクロペンタン１１
メチルマグネシウムクロリド（１１．３ｍｌの３Ｍテトラヒドロフラン溶液，３３．９ミリモル）が、アルゴン気流下で０℃で、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のジメチル亜鉛（１７．０ｍｌの２Ｍトルエン溶液，３４．０ミリモル）の攪拌された溶液にゆっくり加えられた。２０分後、その混合液は−７８℃に冷却され、そしてＴＨＦ（４５ｍｌ）中の（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテノン（４．３３ｇ，３０．９ミリモル）が１時間かけて滴下された。その反応混合液は更に２０分間攪拌されてから、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）の添加によって停止された。その反応混合液は室温まで温められ、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で希釈され、そしてエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出された。その有機層は、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去されて、トルエン中の溶液としてアセトキシシクロペンタノン１１がもたらされた。これは、更に精製することなく次工程で使用された。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７３７ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ５．０１ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯＡｃ）， ２．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １９．０， ６．６）， ２．５９ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （１Ｈ， ｍ）， ２．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １９．０， ４．６）， ２．０７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＯＭｅ）， １．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．６， ５．７）， １．１３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ７．１， ＣＨＭｅ）。
【００９０】
メチルシクロペンテノン１２
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のアセトキシシクロペンタノン１１（約３０．９ミリモル）が、アルゴン気流下で−４０℃で、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＤＢＵ（４．６ｍｌ，３０．９ミリモル）の攪拌された溶液に１時間かけて滴下された。その混合液は−３０℃まで温められ、希塩酸（２０ｍｌ）で停止されるまで３０分間攪拌された。その反応混合液は、エーテル（１００ｍｌ）と１ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）で分けられた。その有機層が分離され、そして水層は更にエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出された。合わせたエーテル層は、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去された。残差がクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，７：３）にかけられ、メチルシクロペンテノン１２を与えた（１．５１ｇ，（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテノンから５１％）。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７１５ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ７．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ５．６， ２．４， ＣＨ＝ＣＨＣ＝Ｏ）， ６．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ５．６， ２．０， ＣＨ＝ＣＨＣ＝Ｏ）， ３．０２ （１Ｈ， ｍ）， ２．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．８， ６．３， ＣＨＡ ＨＢ Ｃ＝Ｏ）， １．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．８， ２．２， ＣＨＡ ＨＢ Ｃ＝Ｏ） １．２１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ７．１， ＣＨＭｅ）。
【００９１】
ジメチルシクロペンタノン１３
メチルマグネシウムクロリド（５．２ｍｌの３Ｍエーテル溶液，１５．６ミリモル）が、アルゴン気流下で０℃で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジメチル亜鉛（３．９ｍｌの２Ｍトルエン溶液，７．８ミリモル）の攪拌された溶液にゆっくり加えられた。３０分後、その混合液は−７８℃に冷却され、そしてＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１２（０．６７ｇ，７．０ミリモル）が１時間かけて滴下された。その反応液は２０分間攪拌されてから、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）の添加によって停止された。その反応混合液は室温まで温められ、１Ｎ塩酸（４０ｍｌ）で希釈され、そしてエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出された。その有機層は、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去されて、トルエン中の溶液として１３がもたらされた。これは、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，９５：５）にかけられ、ジメチルシクロペンタノン１３を与えた（０．４５ｇ，５２％）。
νｍａｘ （ＣＤＣｌ３）／ｃｍ−１１７３２ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ２．５０−２．３９ （２Ｈ， ｍ）， １．８９−１．７２ （４Ｈ， ｍ）， １．１２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ５．６， ２ ｘ Ｍｅ）。
【００９２】
１３の鏡像体的純度がアセタール１４への転化によって確認された。
【化４９】
ケトン１３（０．２５ｇ，２．２３ミリモル）、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオール（０．２３ｍｌ，２．４５ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０４２ｍｌ，０．２２ミリモル）が、一緒にベンゼン（１０ｍｌ）中で Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップを使用して３時間還流された。その反応混合液は冷やされ、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に吸収され、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして減圧濃縮されて、１４（０．２１ｇ，５１％）を与えた。
δＣ （ＣＤＣｌ３） １１５．５， ７８．０， ４７．８， ４０．１， １７．７， １６．９ 。
ｍ／ｚ（ＣＩ＋ ） １８５ （Ｍ＋Ｈ， ７０％）。
ラセミ体（３ＲＳ，４ＲＳ）−３，４−ジメチルケトンから作られたアセタールは以下に示すようなシグナルを有する：
δＣ （ＣＤＣｌ３） １１５．６， １１５．５， ７８．２， ７８．１， ４７．８， ４７．５， ４０．２， ４０．０， １８．１， １７．７， １７．３， １６．９。
【００９４】
実施例６
鏡像体的に純粋な（Ｓ）−３−メチルシクロペンタノン（１６）
【化５０】
メチルシクロペンタノン１５
化合物１５は、１２と同じ方法を用いて調製された。
メチルシクロペンタノン１６
酢酸エチル（３０ｍｌ）中の１５（１．１７ｇ，１２．２ミリモル）と１０％パラジウム担持活性炭（触媒品質）の混合物が、水素中で５５ｐｓｉ及び３０℃で６時間振盪された。その反応混合液は濾過されて溶媒が減圧留去された。残差がクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，９：１）にかけられ、３−メチルシクロペンタノン１６を与えた（１．０９ｇ，９１％）。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ） １７３１。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ２．４２−２．０８ （５Ｈ， ｍ）， １．７８ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ １６．８， ９．３， ０．７）， １．５１ （１Ｈ， ｍ）， １．１３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．８）。
【００９６】
アセタール１７
ケトン１６（０．２５ｇ，２．５５ミリモル）、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオール（０．２６ｍｌ，２．８０ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０５ｍｌ，０．２５５ミリモル）が、一緒にベンゼン（１０ｍｌ）中で Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップを使用して３時間還流された。その反応混合液は冷やされ、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に吸収され、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして減圧濃縮されて、アセタール１７（０．２０ｇ，４７％）を与えた。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ３．５９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０８−１．１７ （１３Ｈ， ｍ）， １．０１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．８， Ｍｅ）； δＣ （ＣＤＣｌ３） １１７．４， ７８．３， ７８．０， ４６．４， ３８．０， ３２．１， ２０．６， １７．２， １７．１ 。
ラセミ体３−メチルシクロペンタノンのアセタールは以下に示すようなシグナルを有する：
δＣ （ＣＤＣｌ３） １１７．４， ７８．３， ７８．１ （ｘ２）， ７８．０， ４６．７， ４６．４， ３８．５， ３８．０， ３２．５， ３２．１， ２０．６， ２０．２， １７．２， １７．１， １６．９ （ｘ２） 。
【００９７】
実施例７
鏡像体的に純粋な（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−メチルシクロペンタノン（２０）
【化５１】
アセトキシシクロペンタン１８
エチルマグネシウムクロリド（１９．６ｍｌの２Ｍテトラヒドロフラン溶液，３９．２ミリモル）が、アルゴン気流下で０℃で、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のジメチル亜鉛（１９．６ｍｌの２Ｍトルエン溶液，３９．２ミリモル）の攪拌された溶液にゆっくり加えられた。２０分後、その混合液は−７８℃に冷却され、そしてＴＨＦ（４５ｍｌ）中の（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテノン（５．０ｇ，３５．７ミリモル）が１時間かけて滴下された。その反応混合液は更に２０分間攪拌されてから、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）の添加によって停止された。その反応混合液は室温まで温められ、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で希釈され、そしてエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出された。その有機層は、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去されて、トルエン中の溶液としてアセトキシシクロペンタノン１８がもたらされた。これは、更に精製することなく次工程で使用された。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７４１ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ５．１０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯＡｃ）， ２．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １９．３， ６．７）， ２．５７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ １８．５， ８．３， １．２）， ２．３２−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．０７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＯＭｅ）， ２．００ （１Ｈ， ｍ）， １．６２ （２Ｈ， ｍ）， ０．９８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．２， Ｍｅ） 。
【００９９】
エチルシクロペンテノン１９
ジクロロメタン（４５ｍｌ）中のアセトキシシクロペンタノン１８（約３５．７ミリモル）が、アルゴン気流下で−４０℃で、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のＤＢＵ（５．３４ｍｌ，３５．７ミリモル）の攪拌された溶液に１時間かけて滴下された。その混合液は−３０℃まで温められ、希塩酸（３０ｍｌ）で停止されるまで３０分間攪拌された。その反応混合液は、エーテル（１００ｍｌ）と１ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）で分けられた。その有機層が分離され、そして水層は更にエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出された。合わせたエーテル層は、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去された。残差がクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，８：２）にかけられ、エチルシクロペンテノン１９を与えた（３．４ｇ，（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテノンから８６％）。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７１３ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ７．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ５．６， ２．４， ＣＨ＝ＣＨＣ＝Ｏ）， ６．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ５．６， ２．０， ＣＨ＝ＣＨＣ＝Ｏ）， ２．８８ （１Ｈ， ｍ）， ２．５４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １９．０， ６．３， ＣＨＡ ＨＢ Ｃ＝Ｏ）， ２．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．８， ２．２， ＣＨＡ ＨＢ Ｃ＝Ｏ） １．６３ （１Ｈ， ｍ）， １．４７ （１Ｈ， ｍ）， ０．９９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．６， Ｍｅ）。
【０１００】
シクロペンタノン２０
メチルマグネシウムクロリド（２２．５ｍｌの３Ｍエーテル溶液，６７．５ミリモル）が、アルゴン気流下で０℃で、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のジメチル亜鉛（１６．９ｍｌの２Ｍトルエン溶液，３３．８ミリモル）の攪拌された溶液にゆっくり加えられた。３０分後、その混合液は−７８℃に冷却され、そしてＴＨＦ（４５ｍｌ）中の１９（３．３７ｇ，３０．６ミリモル）が１時間かけて滴下された。その反応液は２０分間攪拌されてから、飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）の添加によって停止された。その反応混合液は室温まで温められ、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で希釈され、そしてエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出された。その有機層は、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして溶媒が減圧除去されて、トルエン中の溶液として２０がもたらされた。これは、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，９５：５）にかけられ、シクロペンタノン２０を与えた（２．４ｇ，６２％）。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７３８ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ２．５０−２．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．９２−１．６０ （６Ｈ， ｍ）， １．１２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．１， Ｍｅ）， ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ６．５， Ｍｅ） 。
【０１０１】
アセタールへの転化
【化５２】
ケトン２０（０．２２ｇ，１．７４ミリモル）、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオール（０．１８ｍｌ，１．９１ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０３３ｍｌ，０．１７４ミリモル）が、一緒にベンゼン（１０ｍｌ）中で Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップを使用して３時間還流された。その反応混合液は冷やされ、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に吸収され、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして減圧濃縮されて、２４（０．１９ｇ，５５％）を与えた。
δＣ （ＣＤＣｌ３） １１５．６， ７８．１ （ｘ２）， ４７．６， ４７．１， ４４．９， ３８．２， ２６．２， １９．３， １８．２， １６．９， １４．２； ｍ／ｚ（ＣＩ＋ ） １９９ （Ｍ＋Ｈ， ８２％）。
【０１０３】
実施例８
鏡像体的に純粋な（Ｒ）−３−エチルシクロペンタノン（２１）
【化５３】
酢酸エチル（５０ｍｌ）中の１９（３．４ｇ，３０．９ミリモル）と１０％パラジウム担持活性炭（触媒品質）の混合物が、水素中で５５ｐｓｉ及び３０℃で６時間振盪された。その反応混合液は濾過されて溶媒が減圧留去された。残差がクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，ペンタン−エーテル，９：１）にかけられ、３−エチルシクロペンタノン２１を与えた（３．４ｇ，９８％）。
νｍａｘ （フィルム）／ｃｍ−１１７３７ （Ｃ＝Ｏ） 。
δＨ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） ２．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １８．１， ７．３）， ２．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １６．１， ８．８）， ２．２１−２．０４ （４Ｈ， ｍ）， １．７９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ １８．１， ９．８， １．１）， １．４７ （２Ｈ， ｍ）， ０．９５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．６， Ｍｅ） 。
【０１０５】
アセタール２５への転化
【化５４】
ケトン２１（０．０９８ｇ，０．８７４ミリモル）、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオール（０．０８８ｍｌ，０．９６ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０１７ｍｌ，０．０８７ミリモル）が、一緒にベンゼン（１０ｍｌ）中で Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップを使用して３時間還流された。その反応混合液は冷やされ、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に吸収され、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）され、そして減圧濃縮されて、２５（０．１２ｇ，７３％）を与えた。
δＣ （ＣＤＣｌ３） １１７．２， ７８．２， ７８．１， ４４．５， ３９．８， ３８．０， ３０．１， ２８．６， １７．０， １６．９， １２．５； ｍ／ｚ （ＣＩ＋ ） １８５ （Ｍ＋Ｈ， ７５％） 。
【０１０７】
実施例１０及び１１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−メチルシクロペンタノン（２２）及び（Ｓ）−３−エチルシクロペンタノン（２３）
【化５５】
化合物２２及び２３が先の実施例の操作を使用して作られた。
アセタール２６、２７への転化
【化５６】
ケトン２２の鏡像体的純度が、先に記載した操作を使用してアセタール２６を作ることによって確認された。
δＣ （ＣＤＣｌ３） １１５．７， ７８．２， ７８．１， ４７．３， ４６．９， ４４．６， ３８．０， ２６．６， １９．３， １８．８， １７．３， １７．２， １４．２； ｍ／ｚ （ＣＩ＋ ） １９９ （Ｍ＋Ｈ， ８０％） 。
ケトン２３の鏡像体的純度も、先に記載した操作を使用してアセタール２６を作ることによって確認された。
δＣ （ＣＤＣｌ３） １１７．２， ７８．３， ７８．１， ４４．２， ３９．３， ３７．６， ２９．７， ２８．８， １７．２， １２．５； ｍ／ｚ （ＣＩ＋ ） １８５ （Ｍ＋Ｈ， ７８％）。
Claims (29)
- 式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
の鏡像体的に純粋な化合物を製造する方法であって：
式（ＩＩＩ） 又は（ＩＶ）：
の化合物に有機金属親核体を共役付加して上で定義した基Ｒを提供して、式（Ｖ）又は（ＶＩ）：
の ｔｒａｎｓ−３，４−ジ置換付加生成物を与え；
式（Ｖ）又は（ＶＩ）の付加生成物から脱離基Ｘを脱離させて、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）：
（ｉ）式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物を水素化して、式（Ｉ）のシクロペンタノンを与えるか、又は
（ｉｉ）式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物に第２有機金属親核体を共役付加して上で定義した基Ｒ’を提供して、式（ＩＩ）の ｔｒａｎｓ−３，４−ジ置換付加生成物を与える
ことを含んでなる方法。 - 式（Ｉ）の（Ｓ）−化合物を製造するのに使用される、請求項１記載の方法。
- 式（Ｉ）の（Ｒ）−化合物を製造するのに使用される、請求項１記載の方法。
- 式（ＩＩ）の（３Ｓ，４Ｓ）−化合物を製造するのに使用される、請求項１記載の方法。
- 式（ＩＩ）の（３Ｒ，４Ｒ）−化合物を製造するのに使用される、請求項１記載の方法。
- 存在するＲ及びＲ’がメチル、エチル又はｎ−プロピルを表わす化合物を製造するのに使用される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- 次の化合物：
（Ｓ）−３−メチルシクロペンタノン；
（Ｒ）−３−メチルシクロペンタノン；
（Ｓ）−３−エチルシクロペンタノン；
（Ｒ）−３−エチルシクロペンタノン；
（Ｓ）−３−ｎ−プロピルシクロペンタノン；
（Ｒ）−３−ｎ−プロピルシクロペンタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチルシクロペンタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジエチルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジエチルシクロペンタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−メチルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−メチルシクロペンタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−プロピルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−プロピルシクロペンタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−プロピルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−プロピルシクロペンタノン
のいずれかを製造するのに使用される、請求項１記載の方法。 - 共役付加が、ジアルキル亜鉛又は塩化亜鉛又は銅（Ｉ）塩又はトリアルキルアルミニウムの存在下、溶媒中で−１００℃〜０℃の温度で、式（ＩＩＩ） 又は（ＩＶ）のキラルなシクロペンタノンを有機グリニャール試薬又は有機リチウム試薬に添加することにより行なわれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
- 溶媒が、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテルから選択される、請求項８記載の方法。
- 式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の脱離生成物が、式（Ｖ）又は（ＶＩ）の ｔｒａｎｓ−３，４−ジ置換付加生成物を溶媒中で有機強塩基又は金属水素化物で処理することにより製造される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
- 該塩基又は水素化物が、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、水素化リチウム及び水素化ナトリウムから選択される、請求項１０記載の方法。
- 該溶媒が、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル及び１，４−ジオキサンから選択される、請求項１０又は１１記載の方法。
- 式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の脱離生成物が、溶媒中、１〜３０気圧の圧力、０〜６０℃の温度及び水素化触媒の存在下で処理されて、式（Ｉ）の化合物を与える、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
- 該水素化触媒が、パラジウム担持活性炭、酸化白金、ラネーニッケル及びロジウム担持アルミナから選択される、請求項１３記載の方法。
- 該溶媒が酢酸エチル又はメタノールである、請求項１３又は１４記載の方法。
- 共役付加が、ジアルキル亜鉛又は塩化亜鉛又は銅（Ｉ）塩又はトリアルキルアルミニウムの存在下、溶媒中で−１００℃〜０℃の温度で、式（ＶＩＩ） 又は（ＶＩＩＩ）の脱離生成物を第２有機グリニャール試薬又は第２有機リチウム試薬で処理することにより行なわれて、式（ＩＩ）の化合物を生成する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
- 該溶媒が、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテルから選択される、請求項１６記載の方法。
- 式（ＩＩＩ） 又は（ＩＶ）の化合物における脱離基Ｘがアセトキシである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
- 式（ＩＩＩ） 又は（ＩＶ）の化合物における脱離基Ｘがハロゲン又はスルホン酸エステル基である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
- 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法により製造された鏡像体的に純粋な化合物。
- 鏡像体純度が９８％又はそれを上回る、請求項２０記載の化合物。
- 以下に示した式：
のうちの１の式の化合物を製造する方法であって、
請求項１〜１７又は請求項１８若しくは１９の方法により製造された式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を提供し；
前記化合物を式（ＸＩ）、（ＸＩＩ） 、（ＸＩＩＩ） 又は（ＸＩＶ）の化合物に転化し；そして
場合により更に前記化合物を薬学的に許容できる塩に転化する
ことを含んでなる方法。 - 前記転化が中間体（ＸＶ）〜（ＸＶＩＩＩ）：
を介するものである、請求項２２記載の方法。 - 式（ＸＶ）〜（ＸＶＩＩＩ）の中間体が、該フェニル環をカルボン酸に変換してからアミンに変換することにより式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物に転化される、請求項２３記載の方法。
- 式（ＸＶ）〜（ＸＶＩＩＩ）の中間体が、該カルボン酸基をアミンに変換し、そして該フェニル基を酸に酸化することにより、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物に転化される請求項２３記載の方法。
- 式（ＸＶ）〜（ＸＶＩＩＩ）の中間体が、該カルボン酸基を保護し、該フェニル環を第２カルボン酸基に酸化し、該第２カルボン酸基を保護し、該第１カルボン酸基を選択的に脱保護し、該第１カルボン酸基をアミンに変換し、そして該第２カルボン酸基を脱保護するにより式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物に転化される、請求項２３記載の方法。
- 式（ＸＶ）〜（ＸＶＩＩＩ）：
の化合物を製造する方法であって、
請求項１〜１９又は請求項２０若しくは２１のいずれかの方法により製造された式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を提供し；そして
前記化合物を式（ＸＶ）〜（ＸＶＩＩＩ）の化合物に転化する
ことを含んでなる方法。 - 式：
の鏡像体的に純粋な化合物。 - 次のいずれかの化合物：
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチルシクロペンタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジエチルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジエチルシクロペンタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−メチルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−メチルシクロペンタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−プロピルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−プロピルシクロペンタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−プロピルシクロペンタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−プロピルシクロペンタノン。
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