KR20030016311A - 환형 케톤, 그의 제조 방법, 및 아미노산 합성에 있어서그의 용도 - Google Patents

환형 케톤, 그의 제조 방법, 및 아미노산 합성에 있어서그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20030016311A
KR20030016311A KR1020027017858A KR20027017858A KR20030016311A KR 20030016311 A KR20030016311 A KR 20030016311A KR 1020027017858 A KR1020027017858 A KR 1020027017858A KR 20027017858 A KR20027017858 A KR 20027017858A KR 20030016311 A KR20030016311 A KR 20030016311A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
cyclopentanone
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
KR1020027017858A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100778953B1 (ko
Inventor
데이비드 클리브 블랙모어
저스틴 스테펜 브라이언스
Original Assignee
워너-램버트 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 워너-램버트 캄파니 filed Critical 워너-램버트 캄파니
Publication of KR20030016311A publication Critical patent/KR20030016311A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100778953B1 publication Critical patent/KR100778953B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/395—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 거울상 이성질체적으로 순수한 하기 화학식 I 또는 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 공액 부가 반응은 하기 정의되는 R기를 제공하는 유기 금속성 친핵체와 (R)-4-아세톡시시클로펜트-2-엔-1-온, (S)-4-아세톡시시클로펜트-2-엔-1-온 또는 아세톡시가 다른 이탈기로 대체된 유사 화합물 사이에서 수행하여, 예를 들어 아세톡시 화합물의 경우 트랜스 3,4-이치환된 화학식 Va 또는 VIa의 부가 생성물을 수득한다. 아세틸기를 부가 생성물로부터 제거하여, (R)- 또는 (S)- 4-알킬 또는 4-알케닐 시클로펜트-2-엔-1-온을 수득한 다음, 이 화합물을 수소첨가시켜 화학식 I의 시클로펜타논을 수득하거나, 또는 하기 정의되는 R'기를 상기 화합물에 제공하는 제2 유기 금속성 친핵체를 공액 부가시켜 트랜스 3,4-이치환된 화학식 II의 부가 생성물을 수득한다. 이들 화합물 중 하나는 예를 들어 중간체 XV 내지 XVIII을 거쳐 화학식 XI 내지 XIV 중 하나의 가바펜틴 유사체를 수득한다.
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 VII>
<화학식 VIII>
<화학식 XI>
<화학식 XII>
<화학식 XIII>
<화학식 XIV>
<화학식 XV>
<화학식 XVI>
<화학식 XVII>
<화학식 XVIII>
상기 식에서, R 및 R'는 C1-C10알킬, C2-C10알케닐 또는 C3-C10시클로알킬이고, 꺽은선은 (S)- 또는 (R)-입체화학을 나타내고, 화합물 II에서 치환기는 트랜스이다.

Description

환형 케톤, 그의 제조 방법, 및 아미노산 합성에 있어서 그의 용도 {CYCLIC KETONES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THE SYNTHESIS OF AMINO ACIDS}
가바펜틴 (뉴로틴(등록상표))은 간질 치료에 유용한 항경련제이며, 최근 신경통의 잠재적인 치료제인 것을 밝혀졌다. 이는 화학식의 1-(아미노메틸)-시클로헥산아세트산이다. 가바펜틴은 화학식의 화합물 (식 중, R1은 수소 또는 저급 알킬 라디칼이고, n은 4, 5 또는 6임)의 일종이다. 이들 화합물은 US-A-4,024,175호 및 그의 분할 특허인 US-A-4,087,544호에 기재되어 있다. 상기 문헌에는 상기 화합물이 티오세미카르바지드에 의해 유도된 경련에 대해 예방 효과가 있고, 카르디아졸 경련에 대해 예방 작용을 하며, 대뇌 질환, 간질,실신 발작, 운동기능감소증 및 두개 외상, 및 대뇌 기능 개선에 사용되는 것으로 개시되어 있다. 상기 화합물은 노인 환자에 유용하다. 상기 두 특허의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
그의 개시 내용이 본원에 참고로 포함되는 WO 99/21824호에는 간질, 실신 발작, 신경퇴행성 질환, 우울증, 불안증, 공황증, 통증, 신경병성 질환, 위장관 질환, 예컨대 과민성 대장 증후군 (IBS) 및 염증, 특히 관절염의 치료에 유용한 추가의 환형 아미노산이 개시되어 있다. 상기 개시된 화합물에는 하기 화학식의 화합물 및 그의 염이 포함된다.
상기 식에서, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R1내지 R8은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 페닐, 벤질, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 아미노메틸, 트리플루오로메틸, -CO2H, -C02R15, -CH2C02H, -CH2C02R15, -OR15(이 때, R15는 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 페닐 또는 벤질임)으로부터 선택되고, R1내지 R8은 동시에 수소는 아니다.
WO 99/21824호의 화합물은
- 문헌 [G. Griffiths et al., Helv. Chim. Acta, 1991;74:309;]에 기재된 일반 절차 (일반 반응식 1)을 이용하여,
- 3-옥소-2,8-디아자스피로[4,5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성에 대해 공개된 절차와 유사하게 (문헌 [P. W. Smith et al., J. Med. Chem., 1995;38:3772] (일반 반응식 2) 참조),
- 새트징거 (G. Satzinger) 등의 독일 공개 제2,460,891호 (US4,024,175) 및 독일 공개 제2,611,690호 (US4,152,326) (일반 반응식 3 및 4)에 기재된 방법에 의해,
- 문헌 [G. Griffiths et al., Helv. Chim. Acta, 1991;74:309] (일반 반응식 5)에 기재된 경로에 의해 합성할 수 있다.
<일반 반응식 1>
(i) 에틸 시아노아세테이트, 피페리딘 (문헌 [Cope et al., J. Am. Chem. Soc., 1941;63:3452]); (ii) NaCN, EtOH/H2O; (iii) EtOH, HCl; (iv) H20/H+; (v)H2, Rh/C, MeOH; (vi) HCl.
<일반 반응식 2>
(i) Ph3P=CHC02Me; (ii) MeN02, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘; (iii) 라니 니켈, EtOH/H2O; (iv) HCl.
<일반 반응식 3>
(i) 에틸시아노아세테이트, 암모니아에 이어 H30+; (ii) H2S04; (iii) Ac20; (iv) MeOH; (v) 커티어스 (Curtius) 반응; (vi) HCl, H20에 이어 음이온 교환.
<일반 반응식 4>
(i) 에틸시아노아세테이트, 암모니아에 이어 H30+; (ii) H2SO4; (iii) Ac20; (iv) H2NOH; (v) PhS02Cl; (vi) Et3N, MeOH; (vii) HCl, H20에 이어 음이온 교환.
<일반 반응식 5>
(i) 에틸 시아노아세테이트, 피페리딘 (문헌 [Cope et al., J. Am. Chem.Soc., 1941;63:3452]); (ii) NaCN, EtOH/H20; (iii) BnOH, HCl; (iv) H20/H+; (v) H2, Rh/C, MeOH.
WO 99/21824호에 개시된 중간체로는
(3S,4S)-디메틸-시클로펜타논,
(R)-3-메틸-시클로펜타논 및
(3R,4R)-3,4-디메틸-시클로펜타논이 포함된다.
그의 개시 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 출원 제60/169602호는 하기 도시한 화학식의 순수한 입체 이성질체 화합물인 5-원 고리 가바펜틴 유사체 및 그의 염의 입체 조절성 합성 방법을 기재하여 청구하고 있다.
상기 식에서, R은 C1-C10알킬 및 C3-C10시클로알킬을 나타낸다. 상기 합성방법은 에틸 시아노아세테이트를 이용하여 상기 기재한 종류의 3-치환된 시클로펜타논을 크뇌베나겔 (Knoevenagel) 축합시키는 것으로 시작하여 하기 핵심적인 중간체를 거쳐 진행된다.
하기 반응식에서 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법은
a) 용매 중에서 에틸 시아노아세테이트를 화학식 1의 키랄 시클로펜타논의 혼합물에 첨가하고, 거기에 C1-C6카르복실산 및 양쪽성 촉매를 첨가하고, 혼합물을 교반하여, 화학식 2의 알켄을 수득하는 단계;
b) 건조 용매 중에서 상기 단계 a)의 생성물을 벤질마그네슘 클로라이드의 혼합물에 첨가하여, 화학식 3의 부가 생성물을 수득하는 단계;
c) 용매 중에서 상기 단계 b)의 생성물을 염기의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하여, 화학식 4의 카르복실산을 수득하는 단계;
d) 용매 중에서 상기 단계 c)의 생성물과 (S)-α-메틸-벤질아민을 접촉시키고, 형성된 염을 재결정화시켜, (S)-α-메틸-벤질아민염으로서 화학식 5의 강화된 부분 입체 이성질체를 수득하는 단계;
e) 용매 중에서 상기 단계 d)의 생성물을 용해된 무기산에 첨가하고 교반하여, 화학식 6의 카르복실산을 수득하는 단계;
f) 용매 중에서 상기 단계 e)의 생성물을 요오도메탄의 혼합물에 첨가하고, 거기에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)을 첨가하고 교반하여, 화학식 7의 에스테르를 수득하는 단계;
g) 상기 단계 f)의 생성물을 사염화탄소 및 아세토니트릴의 혼합물에 첨가하고, 거기에 물, 과요오드산나트륨 및 염화루테늄(III)을 첨가하고 교반하여, 화학식 8의 카르복실산을 수득하는 단계;
h) 상기 단계 g)의 생성물을 아민 염기 및 용매의 혼합물에 첨가하고, 거기에 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)를 첨가하고 교반하여, 화학식 9의 이소시아네이트를 수득하는 단계;
i) 상기 단계 h)의 생성물을 용매에 첨가하고, 거기에 메탄올을 첨가하고 교반하여, 화학식 10의 카르바메이트를 수득하는 단계;
j) 상기 단계 i)의 생성물을 용매에 첨가하고, 거기에 수성 염산을 첨가하고 교반하여, 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계,
k) 상기 단계 j)의 생성물을 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 목적에 따라 공지된 방법에 의해 제약상 허용가능한 염으로 추가로 전환시키는 단계를 포함한다.
화학식 II의 화합물의 제조는 상기 기재한 일련의 단계 a) 내지 e)를 수행하여 단계 (6)의 중간체를 생성한 후, 하기 기재한 추가의 단계를 수행함으로써 진행할 수 있다.
f) 상기 단계 e)의 생성물을 아민 염기 및 용매의 혼합물에 첨가하고, 거기에 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)를 첨가하고 교반하여, 화학식 11의 이소시아네이트를 수득하는 단계;
g) 상기 단계 f)의 생성물을 용매에 첨가하고, 거기에 메탄올을 첨가하고 교반하여, 화학식 12의 카르바메이트를 수득하는 단계;
h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 및 아세토니트릴의 혼합물에 첨가하고, 거기에 물, 과요오드산나트륨 및 염화루테늄(III)을 첨가하고 교반하여, 화학식 13의 카르복실산을 수득하는 단계;
i) 상기 단계 h)의 생성물을 용매에 첨가하고, 거기에 수성 염산을 첨가하고 교반하여, 화학식 IIa의 화합물을 수득하는 단계;
k) 상기 단계 i)의 생성물을 화학식 II의 화합물로 전환시키고, 목적에 따라 공지된 방법에 의해 제약상 허용가능한 염으로 추가로 전환시키는 단계.
상기 화합물 (6)으로부터 진행되는 화학식 II의 화합물에 대한 대안적인 경로는 또한 하기 추가의 단계를 포함한다.
f) 옥살릴 클로라이드를 상기 단계 e) 및 용매의 혼합물에 첨가하고, 거기에 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 첨가하고 교반하여, 화학식 14의 산 클로라이드를 수득하는 단계;
g) 용매 중에서 상기 단계 f)의 생성물을 tert-부틸 알콜의 혼합물에 첨가하고, 거기에 아민 염기를 첨가하고 교반하여, 화학식 15의 에스테르를 수득하는 단계;
h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 및 아세토니트릴의 혼합물에 첨가하고, 거기에 물, 과요오드산나트륨 및 염화루테늄(III)을 첨가하고 교반하여, 화학식 16의 카르복실산을 수득하는 단계;
i) 상기 단계 h)의 생성물을 용매에 첨가하고, 거기에 메탄올 및 (트리메틸실릴)디아조메탄을 첨가하고 교반하여, 화학식 17의 비스 에스테르를 수득하는 단계;
j) 산을 상기 단계 i)의 생성물 및 용매의 혼합물에 첨가하고 교반하여, 화학식 18의 카르복실산을 수득하는 단계;
k) 상기 단계 j)의 생성물을 아민 염기 및 용매의 혼합물에 첨가하고, 거기에 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)를 첨가하고 교반하여, 화학식 19의 이소시아네이트를 수득하는 단계;
l) 상기 단계 k)의 생성물을 용매에 첨가하고, 거기에 메탄올을 첨가하고 교반하여, 화학식 20의 카르바메이트를 수득하는 단계;
m) 상기 단계 l)의 생성물을 용매에 첨가하고, 거기에 수성 염산을 첨가하고 교반하여, 화학식 IIa의 화합물을 수득하는 단계,
n) 상기 단계 m)의 생성물을 화학식 II의 화합물로 전환시키고, 목적에 따라공지된 방법에 의해 제약상 허용가능한 염으로 추가로 전환시키는 단계.
화학식 III의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조 단계와 동일한 단계를 포함하는 방법, 예를 들어 하기 도시한 일련의 반응에 의해 제조될 수 있다.
유사하게는, 화학식 IV의 화합물은 하기 도시한 것과 유사한 일련의 반응에의해 제조될 수 있다.
WO 99/21824호 및 USSN 60/169602호에 개시된 합성 방법은 3- 또는 3,4-치환된 시클로펜타논에 의존한다는 것을 알 것이다.
<발명의 개요>
본 발명은 지금까지 사용되어 온 시클로펜타논이 천연원으로부터 유래된 것이어서 입체 이성질체 및 치환기의 범위에 제약이 있거나 복잡하다는 문제점과 관련이 있다. 예를 들어, (R)-3-메틸-시클로펜타논은 천연원으로부터 용이하게 입수할 수 있는 화합물이지만, (S)-3-메틸-시클로펜타논은 그렇지 않다. 본 발명의 목적은, 도입시키고자 하는 목적하는 치환기 범위 및 제조하고자 하는 목적하는 입체 이성질체 범위를 허용하는, 3-치환된 또는 3,4-이치환된 시클로펜타논에 대한 간단한 입체 특이적 합성 경로를 제공하는 것이다.
본 발명에 따라 상기 문제점은
화학식 III 또는 IV의 화합물에 하기 정의되는 R기를 제공하는 유기 금속성 친핵체를 공액 부가시켜, 화학식 V 또는 VI의 트랜스 3,4-이치환된 부가 생성물을 수득하는 단계,
상기 화학식 V 또는 VI의 부가 생성물로부터 이탈기 X를 제거하여, 화학식 VII 또는 VIII의 (R)- 또는 (S)- 4-알킬 또는 4-알케닐 시클로펜트-2-엔-1-온을 수득하는 단계, 및
(i) 화학식 VII 또는 VIII의 화합물을 수소첨가시켜 화학식 I의 시클로펜타논을 수득하거나, 또는
(ii) 화학식 VII 또는 VIII의 화합물에 하기 정의되는 R'기를 제공하는 제2 유기 금속성 친핵체를 공액 부가시켜, 화학식 II의 트랜스 3,4-이치환된 부가 생성물을 수득하는 단계
를 포함하는, 거울상 이성질체적으로 순수한 화학식 I 또는 II의 화합물의 제조 방법에 의해 해결된다.
상기 식에서, R 및 R'는 C1-C10알킬, C2-C10알케닐 또는 C3-C10시클로알킬이고, 꺽은선은 (S)- 또는 (R)-입체화학을 나타내고, 화합물 II에서 치환기는 트랜스이고, X는 이탈기이다.
공액 시클로펜테논에 대한 약한 친핵체, 예컨대 에놀레이트, 술피드 및 브로마이드의 공액 부가 반응은 공지되어 있으나, 이들 반응에서는 키랄적으로 순수한 케톤을 생성할 목적으로 탄소계 친핵체를 이용하지는 않았다. 출발 물질의 AcO-기에서는 제1 마이클 (Michael) 부가 반응 동안에 R기의 입체 특이적 부가 반응이 일어나고, 제2 마이클 부가 반응을 수행하는 경우, 화학식 VII 또는 VIII의 화합물에 이미 존재하는 R기에서 R'기의 입체 특이적 부가 반응이 일어난다. 생성된 거울상 이성질체적으로 순수한 화학식 I 및 II의 화합물을 비대칭 디올, 예컨대 (2R,3R)-2,3-부탄디올과 반응시킴으로써 화학식 IX 또는 X와 같은 분자에 추가의 비대칭 중심을 갖는 아세탈을 수득하고, 생성된 키랄 아세탈의 NMR 스펙트럼을 수득하여 상기 화학식 I 및 II의 화합물에 대해 시험할 수 있다.
출발 물질이 거울상 이성질체 혼합물인 경우, 생성된 두 환형 아세탈은 부분 입체 이성질체일 것이고, 거울상 이성질체 불순물이 2％ 이상의 양으로 존재한다면 NMR 스펙트럼에서 구분가능한 피크가 나타날 것이다. 본 발명자들이 제조한 물질에서는 이러한 피크가 관찰되지 않았으며, 따라서 본 발명자들은 본 발명의 방법이 98％ 이상의 순도를 갖는 목적하는 거울상 이성질체를 제공한다고 믿는다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 화학식 I 및 II의 화합물을 공지된 방법으로 하기 화학식 XI 내지 XIV 중 하나의 가바펜틴 유사체로 전환시킬 수 있으며, 추가로 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
상기 식에서, 치환기 R, R' 및 꺽은선은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XI 내지 XIV의 화합물로의 전환은 예를 들어 WO 99/21824호에 개시된 반응식 중 하나에 따라 수행할 수 있거나, 또는 USSN 60/169602호에 개시된 크뇌베나겔 부가 반응 경로에 따라 수행할 수 있다. 후자의 경우, 하기 도시한 핵심적인 중간체 XV 내지 XVIII가 제조될 수 있다.
상기 식에서, 치환기 R, R' 및 꺽은선은 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 화학식 XV 내지 XVIII의 중간체는 USSN 60/169602호에 개시된 세가지 일반 절차, 즉 (i) 페닐 고리를 카르복실산으로 변형시킨 다음, 아민으로 변형시키는 방법, (ii) 카르복실산기를 아민으로 변형시키고, 페닐기를 산으로 산화시키는 방법, 또는 (iii) 카르복실산기를 보호시키고, 페닐 고리를 제2 카르복실산기로 산화시키고, 제2 카르복실산기를 보호시키고, 제1 카르복실산기를 선택적으로 탈보호시키고, 제1 카르복실산기를 아민으로 변형시키고, 제2 카르복실산기로 탈보호시키는 방법 중 하나에 의해 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물로 전환될 수 있다.
존재하는 특정 중간체는 신규한 것이라 믿는다. 따라서, 추가의 측면으로, 본 발명은 거울상 이성질체적으로 순수한 화학식 II의 화합물을 제공한다.
<화학식 II>
상기 식에서, R 및 R'는 C1-C10알킬, C2-C10알케닐 또는 C3-C10시클로알킬이고, 꺽은선은 (S)- 또는 (R)-입체화학을 나타내고, 치환기는 트랜스이고, R 및 R'중 하나 이상은 메틸이 아니다.
본 발명은 가바펜틴 (뉴로틴 (Neurontin:등록상표))의 유사체 합성을 위한 중간체로서 유용한 알킬-, 알케닐- 및 시클로알킬-치환된 시클로펜타논의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 중간체를 이용한 가바펜틴 유사체의 합성 방법, 및 특정 신규 중간체에 관한 것이다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 (R)-4-아세톡시시클로펜트-2-엔-1-온 (1) 또는 (S)-4-아세톡시시클로펜트-2-엔-1-온 (2)으로부터 키랄적으로 순수한 형태로 제조될 수 있다.
4-옥소-2-시클로펜테닐 아세테이트 (4-아세톡시-2-시클로펜텐-1-온)의 반응은 문헌 [M. Harre, P. Raddatz, R. Walenta and E. Winterfeldt, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1982, 21, 480]에 기재되어 있다. 이는 2가지 주요 방법을 이용하여 에난티오머적으로 순수한 형태로 합성되었다.
- 키랄적으로 순수한 4-히드록시-2-시클로펜텐-1-온의 아세틸화, 문헌 [K. Ogura, M. Yamashita and G. Tsuchihashi, Tetrahedron Letters, 1976,759] 참조. 키랄 4-히드록시-2-시클로펜텐-1-온에 대한 방법의 예는 문헌 [S. R. Ghorpade, K.B. Bastawade, D. V. Gokhale, P. D. Shinde, V. A. Mahajan, U. R. Kalkote and T. Ravindranathan, Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, 4115], [S. P. Khanapure, N. Najafi, S. Manna, J-J. Yang and J. Rokach, J. Org. Chem., 1995, 60, 7548], [E. Mezzina, D. Savoia, E. Tagliavini, C. Trombini and A. Umani-Ronchi, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1989, 845], [M. Kitamura, K. Manabe and R. Noyori, Tetrahedron Letters, 1987, 28, 4719], [R. Noyori, 1. Tomino, M. Yamada and M. Nishizawa, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 6717], [M. Suzuki, T. Kawagishi, T. Suzuki and R. Noyori, Tetrahedron letters, 1982, 23, 4057], [R. Noyori, Pure & Appl. Chem., 1981, 53, 2315], [T. J. N. Watson, T. T. Curran, D. A. Hay, R. S. Shah, D. L. Wenstrup and M. E. Webster, Organic Process Research & Development, 1998, 2, 357], [S. R. Ghorpade, K. B. Bastawade, D. V. Gokhale, P. D. Shinde, V. A. Mahajan, U. R. Kalkote and T. Ravindranathan, Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 4115-4122] 및 그에 인용된 문헌을 참조한다.
- 3-아세톡시-5-히드록시시클로펜트-1-엔의 산화, 예를 들어 문헌 [M. Korach, D. R. Nielsen and W. H. Rideout, Org. Synth., Collect. Vol. 5, 1973, 414], [D. R. Deardoff and D. C. Myles, Org. Synth., 1989, 67, 114], [D. R. Deardorff, C. Q. Windham and C. L. Craney, Org. Synth., 1995, 73, 25], [C. R. Johnson and S. J. Bis, Tetrahedron Letters, 1992, 33, 7287] 참조.
본 발명에 따른 화합물의 제조에 하기 반응을 이용할 수 있다.
A) 시클로펜트-2-엔-1-온 (1) 또는 (2)로의 공액 부가 반응은 디메틸아연의존재하에 유기 그리그나드 (Grignard) 시약을 이용하여 수행함으로써, 트랜스 3,4-이치환된 중간체, 예를 들어 화학식 3 또는 4의 부가 생성물을 수득할 수 있다. 특히, 디알킬아연 또는 아연 염화물 또는 구리(I)염 또는 트리알킬알루미늄의 존재하에, 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르 또는 tert-부틸 메틸 에테르 중에서, -100℃ 내지 0℃에서 화학식 1 또는 2의 키랄 시클로펜테논을 유기 그리그나드 시약 또는 유기 리튬 시약에 첨가하여, 상기 부가 생성물을 수득할 수 있다.
B) 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르 또는 1,4-디옥산 중에서 상기 단계 A)의 생성물을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,1,3,3-테트라메틸 구아니딘 (TMG), 수소화리튬 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 혼합물에 첨가하여, 화학식 5 또는 6의 제거 생성물을 수득한다.
C) 디알킬아연 또는 아연 염화물 또는 구리(I)염 또는 트리알킬알루미늄염의 존재하에, 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르 또는 tert-부틸 메틸 에테르 중에서 -100℃ 내지 0℃에서 상기 단계 B)의 생성물을 유기 그리그나드 시약 또는 유기 리튬 시약의 혼합물에 첨가하여, 화학식 7 또는 8의 부가 생성물을 수득할 수 있다.
D) 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 메탄올 중에서, 수소 대기하에 1 내지 30 기압에서 0 내지 60℃에서 상기 단계 B)의 생성물을 수소첨가 촉매, 예를 들어 목탄상 팔라듐, 산화백금, 라니 니켈, 알루미나상 로듐에 첨가하여 화학식 9또는 10의 생성물을 수득할 수 있다.
상기 기재한 반응은 하기 반응식으로 설명된다.
상기 반응식을 이용한 예를 하기에 도시한다.
본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물을 하기에 도시한다. 하기 화합물들은 신규한 것으로 믿어진다.
(3S,4S)-3,4-디에틸-시클로펜타논,
(3R,4R)-3,4-디에틸-시클로펜타논,
(3S,4S)-3-에틸-4-메틸-시클로펜타논,
(3R,4R)-3-에틸-4-메틸-시클로펜타논,
(3S,4S)-3-메틸-4-프로필-시클로펜타논,
(3R,4R)-3-메틸-4-프로필-시클로펜타논,
(3S,4S)-3-에틸-4-프로필-시클로펜타논, 및
(3R,4R)-3-에틸-4-프로필-시클로펜타논.
(S)-3-메틸-시클로펜타논,
(S)-3-에틸-시클로펜타논,
(S)-3-프로필-시클로펜타논,
(R)-3-에틸-시클로펜타논,
(R)-3-프로필-시클로펜타논,
(3S,4S)-3,4-디메틸-시클로펜타논,
(3R,4R)-3,4-디메틸-시클로펜타논,
(3S,4S)-3-에틸-4-메틸-시클로펜타논,
(3R,4R)-3-에틸-4-메틸-시클로펜타논,
(3S,4S)-3-메틸-4-프로필-시클로펜타논,
(3R,4R)-3-메틸-4-프로필-시클로펜타논,
(3S,4S)-3,4-디에틸-시클로펜타논,
(3R,4R)-3,4-디에틸-시클로펜타논,
(3R,4R)-3-n-Pr-4-Et-시클로펜타논,
(3S,4S)-3-n-Pr-4-Et-시클로펜타논,
(R)-3-메틸-시클로펜타논.
상기 이용된 출발 화합물에서 아세톡시 화합물 대신에 다른 이탈기가 존재할 수 있으며, 일반적으로 엔-온 공액계로의 입체 특이적 부가 반응이 가능하여 제거 반응을 수행할 수 있는, 광학적으로 순수한 형태이며 4-치환된 임의의 화합물을 이용할 수 있다. 이러한 이탈기의 예로는 할로겐화물 및 술폰산 에스테르기가 있다. 대안적인 출발 물질로는 하기 화합물들이 포함된다.
제조 방법에 대해서는 문헌 [T. Hirao, S. Mikami, M. Mori, Y. Ohshiro, Tet. lett., 1991, 32(14), 1741-4]를 참조한다. R 및 S 거울상 이성질체의 입체 특이적 제조 방법에 대해서는 문헌 [R. Gerdil, H. Liu, G. Bernardinelli, Helv.Chim. Acta., 1999, 82(3), 418-34]을 참조한다.
제조 방법에 대해서는 문헌 [F. Gavina, A. Costero, A. Gonzalez, S. Luis, J. Org. Chem., 1987, 52(14), 2997-9], [C. H. DePuy, M. Isaks, K. L. Eilers, G. F. Morris, J. Org. Chem., 1964, 29, 3503-10], [J. A. Bloodworth, H. J. Eggelte, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1981, 12, 3272-8]을 참조한다.
상기 두 화합물 또는 세번째 화학식의 화합물류 (식 중, R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬임)의 제조 방법에 대해서는 미나미 (M. Minamii), 우에다 (Y. Ueda)의 JP 62116537호 (JP 85-262204호), JP 85-167970호 및 미나미 (M. Minamii), 우에다 (Y. Ueda)의 EP-A-0170506호를 참조한다.
이제, 하기 실시예에서 본 발명을 추가로 설명할 것이다.
실시예 1
거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-3-n-프로필-시클로펜타논 (3).
(3R,4R)-3-아세톡시-4-n-프로필-시클로펜타논 (1).
n-프로필마그네슘 클로라이드 (에테르 중 2M 용액 15.7 ml, 31.4 mmol)을 아르곤하에 0℃에서 THF (80 ml) 중 디메틸아연의 교반된 용액 (톨루엔 중 2M 용액 15.7 ml, 31.4 mmol)에 천천히 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (45 ml) 중 (R)-4-아세톡시시클로펜트-2-에논 (4.0 g, 28.5 mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 더 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액 (20 ml)을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1N 염산 (100 ml)으로 희석시키고, 에테르 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수 (200 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 아세톡시 시클로펜타논 1을 톨루엔 중 용액으로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(R)-4-n-프로필-시클로펜트-2-에논 (2).
에테르 (40 ml) 중 아세톡시 시클로펜타논 1 (대략 28.5 mmol)을 -40℃에서 아르곤하에 에테르 (50 ml) 중 DBU의 교반된 용액 (4.27 ml, 28.5 mmol)에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -30℃로 가온시키고, 30분 동안 교반시킨 후, 묽은 염산 (20 ml)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에테르 (100 ml)와 1N HCl (150 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에테르 (2 x 100 ml)로 더 추출하였다. 합한 에테르층을 염수로 세척하고, 건조 (MgS04)시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (Si02, 펜탄-에테르, 1:0 내지 8:2), 프로필시클로펜테논 2 (2.4 g, (R)-4-아세톡시시클로펜트-2-에논으로부터 68％)을 수득하였다.
(S)-3-n-프로필시클로펜타논 (3)
에틸 아세테이트 (30 ml) 중 화합물 2 (1.2 g, 9.7 mmol) 및 10％ 목탄상 팔라듐 (촉매량)의 혼합물을 수소하에 55 psi 및 30℃에서 6시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO2, 펜탄-에테르, 1:0 내지 9:1), 3-프로필시클로펜타논 3 (1.07 g, 88％)을 수득하였다.
아세탈 (7)로의 전환에 의한 거울상 이성질체적 순도
케톤 3 (0.12 g, 0.95 mmol), (2R,3R)-(-)-2,3-부탄디올 (0.087 ml, 0.96 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.018 g, 0.095 mmol)을 벤젠 (10 ml) 중에서 3시간 동안 딘-스타르크 트랩 (Dean-Stark trap)을 이용하여 함께 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜, 단일 부분 입체 이성질체 아세탈 7 (0.12 g, 65％)을 수득하였다.
실시예 2
(3R,4R)-3-메틸-4-n-프로필-시클로펜타논 (4)
메틸마그네슘 클로라이드 (에테르 중 3M 용액 7.1 ml, 21.3 mmol)를 아르곤하에 0℃에서 THF (80 ml) 중 디메틸아연의 교반된 용액 (톨루엔 중 2M 용액 5.3 ml, 10.6 mmol)에 천천히 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (45 ml) 중 2 (1.2 g, 9.7 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액 (20 ml)을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1N 염산 (100 ml)으로 희석시키고, 에테르 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수 (200 ml)로 세척하고, 건조 (MgS04)시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 톨루엔 중 용액으로서 화합물 4를 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (Si02, 펜탄-에테르, 1:0 내지 9:1)에 의해 정제하여, 시클로펜타논 4 (0.86 g, 63％)를 수득하였다.
아세탈 8로의 전환에 의한 거울상 이성질체적 순도
케톤 4 (0.12 g, 0.86 mmol), (2R,3R)-(-)-2,3-부탄디올 (0.086 ml, 0.94 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.0163 g, 0.086 mmol)을 3시간 동안 딘-스타르크 트랩을 이용하여 벤젠 (10 ml) 중에서 함께 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고,에틸 아세테이트 (100 ml)에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조 (MgS04)시키고, 진공하에 농축시켜, 화합물 8 (0.08 g, 44％)을 수득하였다.
실시예 3 & 4
(R)-3-n-프로필-시클로펜타논 (5) 및 (3S,4S)-3-메틸-4-n-프로필-시클로-펜타논 (6).
케톤 5 및 6은 (S)-4-아세톡시시클로펜트-2-에논으로부터 출발한 것을 제외하고는, 상기 실시예에서와 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
키랄 아세탈 9, 10으로의 전환에 의한 거울상 이성질체적 순도
케톤 5의 거울상 이성질체적 순도를 상기 실시예의 절차를 이용하여 아세탈 9를 제조함으로써 확인하였다.
케톤 6의 거울상 이성질체적 순도를 상기 실시예의 절차를 이용하여 아세탈 10을 제조함으로써 확인하였다.
실시예 5
거울상 이성질체적으로 순수한 (3S,4S)-3,4-디메틸시클로펜타논 (13)
아세톡시 시클로펜타논 11
메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3M 용액 11.3 ml, 33.9 mmol)을 0℃에서 아르곤하에 THF (80 ml) 중 디메틸아연의 교반된 용액 (톨루엔 중 2M 용액 17.0 ml, 34.0 mmol)에 천천히 첨가하였다. 20분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (45 ml) 중 (S)-4-아세톡시시클로펜트-2-에논 (4.33 g, 30.9 mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 더 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액 (20ml)을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1N 염산 (100 ml)으로 희석시키고, 에테르 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수 (200 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 아세톡시 시클로펜타논 11을 톨루엔 중 용액으로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
메틸시클로펜타논 12
디클로로메탄 (40 ml) 중 아세톡시 시클로펜타논 11 (대략 30.9 mmol)을 -40℃에서 아르곤하에 디클로로메탄 (50 ml) 중 DBU의 교반된 용액 (4.6 ml, 30.9 mmol)에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -30℃로 가온시키고, 30분 동안 교반시킨 후, 묽은 염산 (20 ml)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에테르 (100 ml)와 1N HCl (150 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에테르 (2 x 100 ml)로 더 추출하였다. 합한 에테르층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (Si02, 펜탄-에테르, 7:3), 메틸시클로펜테논 12 (1.51 g, (S)-4-아세톡시시클로펜트-2-에논으로부터 51％)를 수득하였다.
디메틸시클로펜타논 13
메틸마그네슘 클로라이드 (에테르 중 3M 용액 5.2 ml, 15.6 mmol)을 아르곤하에 0℃에서 THF (20 ml) 중 디메틸아연의 교반된 용액 (톨루엔 중 2M 용액 3.9 ml, 7.8 mmol)에 천천히 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (10 ml) 중 12 (0.67 g, 7.0 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액 (10 ml)을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1N 염산 (40 ml)으로 희석시키고, 에테르 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 (MgS04)시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 톨루엔 중 용액으로서 화합물 13을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (Si02, 펜탄-에테르, 95:5)에 의해 정제하여, 디메틸시클로펜타논 13 (0.45 g, 52％)을 수득하였다.
아세탈 14로의 전환에 의한 화합물 13의 거울상 이성질체적 순도
케톤 13 (0.25 g, 2.23 mmol), (2R,3R)-(-)-2,3-부탄디올 (0.23 ml, 2.45 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.042 g, 0.22 mmol)을 3시간 동안 딘-스타르크 트랩을 이용하여 벤젠 (10 ml) 중에서 함께 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조 (MgS04)시키고, 진공하에 농축시켜, 화합물 14 (0.21 g, 51％)를 수득하였다.
(3RS,4RS)-3,4-디메틸케톤 라세미화물로부터 제조된 아세탈은 하기 나타낸 바와 같은 신호를 가졌다.
실시예 6
거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-3-메틸시클로펜타논 (16).
메틸시클로펜테논 15.
화합물 15는 12와 동일한 방법을 이용하여 제조하였다.
메틸시클로펜타논 16
에틸 아세테이트 (30 ml) 중 화합물 15 (1.17 g, 12.2 mmol) 및 10％ 목탄상 팔라듐 (촉매량)의 혼합물을 55 psi 수소하에 30℃에서 6시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (Si02, 펜탄-에테르, 9:1), 3-메틸시클로펜타논 16 (1.09 g, 91％)을 수득하였다.
아세탈 17
케톤 16 (0.25 g, 2.55 mmol), (2R,3R)-(-)-2,3-부탄디올 (0.26 ml, 2.80 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.05 g, 0.255 mmol)을 3시간 동안 딘-스타르크 트랩을이용하여 벤젠 (10 ml) 중에서 함께 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜, 아세탈 17 (0.20 g, 47％)을 수득하였다.
3-메틸시클로펜타논 라세미화물의 아세탈은 하기 나타낸 바와 같은 신호를 가졌다.
실시예 7
거울상 이성질체적으로 순수한 (3S,4S)-3-에틸-4-메틸-시클로펜타논 (20)
아세톡시 시클로펜타논 18
에틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M 용액 19.6 ml, 39.2 mmol)를 0℃에서 아르곤하에 THF (80 ml) 중 디메틸아연의 교반된 용액 (톨루엔 중 2M 용액 19.6 ml, 39.2 mmol)에 천천히 첨가하였다. 20분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (45 ml) 중 (S)-4-아세톡시시클로펜트-2-에논 (5.0 g, 35.7 mmol)을 1시간에걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 더 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액 (20 ml)을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1N 염산 (100 ml)으로 희석시키고, 에테르 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수 (200 ml)로 세척하고, 건조 (MgS04)시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 아세톡시 시클로펜타논 18을 톨루엔 중 용액으로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
에틸시클로펜테논 19
디클로로메탄 (45 ml) 중 아세톡시 시클로펜타논 18 (대략 35.7 mmol)을 -40℃에서 아르곤하에 디클로로메탄 (100 ml) 중 DBU의 교반된 용액 (5.34 ml, 35.7 mmol)에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -30℃로 가온시키고, 30분 동안 교반시킨 후, 묽은 염산 (30 ml)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에테르 (100 ml)와 1N HCl (150 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에테르 (2 x 100 ml)로 더 추출하였다. 합한 에테르층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO2, 펜탄-에테르, 8:2), 에틸시클로펜테논 19 (3.4 g, (S)-4-아세톡시시클로펜트-2-에논으로부터 86％)를 수득하였다.
시클로펜타논 20
메틸마그네슘 클로라이드 (에테르 중 3M 용액 22.5 ml, 67.5 mmol)을 아르곤하에 0℃에서 THF (100 ml) 중 디메틸아연의 교반된 용액 (톨루엔 중 2M 용액 16.9 ml, 33.8 mmol)에 천천히 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (45 ml) 중 19 (3.37 g, 30.6 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액 (25 ml)을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1N 염산 (100 ml)으로 희석시키고, 에테르 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 ml)으로 세척하고, 건조 (MgS04)시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 20을 톨루엔 중 용액으로서 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 펜탄-에테르, 95:5)에 의해 정제하여, 시클로펜타논 20 (2.4 g, 62％)을 수득하였다.
아세탈로의 전환
케톤 20 (0.22 g, 1.74 mmol), (2R,3R)-(-)-2,3-부탄디올 (0.18 ml, 1.91 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.033 g, 0.174 mmol)을 3시간 동안 딘-스타르크 트랩을 이용하여 벤젠 (10 ml) 중에서 함께 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조 (MgS04)시키고, 진공하에 농축시켜, 화합물 24 (0.19g, 55％)를 수득하였다.
실시예 8
거울상 이성질체적으로 순수한 (R)-3-에틸시클로펜타논 (21)
에틸 아세테이트 (50 ml) 중 화합물 19 (3.4 g, 30.9 mmol) 및 10％ 목탄상 팔라듐 (촉매량)의 혼합물을 55 psi 수소하에 30℃에서 6시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO2, 펜탄-에테르, 9:1), 3-에틸시클로펜타논 21 (3.4 g, 98％)을 수득하였다.
아세탈 25로의 전환
케톤 21 (0.098 g, 0.874 mmol), (2R,3R)-(-)-2,3-부탄디올 (0.088 ml, 0.96 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.017 g, 0.087 mmol)을 3시간 동안 딘-스타르크 트랩을 이용하여 벤젠 (10 ml) 중에서 함께 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조 (MgS04)시키고, 진공하에 농축시켜, 화합물 25 (0.12 g, 73％)를 수득하였다.
실시예 10 & 11
(3R,4R)-3-에틸-4-메틸-시클로펜타논 (22) 및 (S)-3-에틸-시클로펜타논 (23)
화합물 22 및 23을 상기 실시예의 절차를 이용하여 제조하였다.
아세탈 26, 27로의 전환
상기 기재된 절차를 이용하여 아세탈 26을 제조함으로써 케톤 22의 거울상 이성질체적 순도를 확인하였다.
상기 기재된 절차를 이용하여 아세탈 26을 제조함으로써 케톤 23의 거울상 이성질체적 순도를 확인하였다.

Claims (29)

  1. 화학식 III 또는 IV의 화합물에 하기 정의되는 R기를 제공하는 유기 금속성 친핵체를 공액 부가시켜, 화학식 V 또는 VI의 트랜스 3,4-이치환된 부가 생성물을 수득하는 단계,
    상기 화학식 V 또는 VI의 부가 생성물로부터 이탈기 X를 제거하여, 화학식 VII 또는 VIII의 (R)- 또는 (S)- 4-알킬 또는 4-알케닐 시클로펜트-2-엔-1-온을 수득하는 단계, 및
    (i) 화학식 VII 또는 VIII의 화합물을 수소첨가시켜 화학식 I의 시클로펜타논을 수득하거나, 또는
    (ii) 화학식 VII 또는 VIII의 화합물에 하기 정의되는 R'기를 제공하는 제2 유기 금속성 친핵체를 공액 부가시켜, 화학식 II의 트랜스 3,4-이치환된 부가 생성물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 거울상 이성질체적으로 순수한 화학식 I 또는 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    <화학식 VIII>
    상기 식에서, R 및 R'는 C1-C10알킬, C2-C10알케닐 또는 C3-C10시클로알킬이고, 꺽은선은 (S)- 또는 (R)-입체화학을 나타내고, 화합물 II에서 치환기는 트랜스이고, X는 이탈기이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 (S)-화합물의 제조에 이용되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I의 (R)-화합물의 제조에 이용되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 II의 (3S,4S)-화합물의 제조에 이용되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 II의 (3R,4R)-화합물의 제조에 이용되는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R 및 R' (존재하는 경우)가 메틸, 에틸 또는 n-프로필인 화합물의 제조에 이용되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, (S)-3-메틸시클로펜타논, (R)-3-메틸시클로펜타논, (S)-3-에틸시클로펜타논, (R)-3-에틸시클로펜타논, (S)-3-n-프로필시클로펜타논, (R)-3-n-프로필시클로펜타논, (3S,4S)-3,4-디메틸-시클로펜타논, (3R,4R)-3,4-디메틸-시클로펜타논, (3S,4S)-3,4-디에틸-시클로펜타논, (3R,4R)-3,4-디에틸-시클로펜타논, (3S,4S)-3-에틸-4-메틸-시클로펜타논, (3R,4R)-3-에틸-4-메틸-시클로펜타논, (3S,4S)-3-메틸-4-프로필-시클로펜타논, (3R,4R)-3-메틸-4-프로필-시클로펜타논, (3S,4S)-3-에틸-4-프로필-시클로펜타논 또는 (3R,4R)-3-에틸-4-프로필-시클로펜타논의 제조에 이용되는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 디알킬아연 또는 아연 염화물 또는 구리(I)염 또는 트리알킬알루미늄의 존재하에 용매 중에서 -100℃ 내지 0℃에서 화학식 III 또는 IV의 키랄 시클로펜테논을 유기 그리그나드 (Grignard) 시약 또는 유기 리튬 시약에 첨가함으로써 공액 부가시키는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 중에서 화학식 V 또는 VI의 트랜스 3,4-이치환된 부가 생성물을 강한 유기 염기 또는 금속 수소화물로 처리하여 화학식 VII 또는 VIII의 제거 생성물을 생성하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 염기 또는 수소화물이 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,1,3,3-테트라메틸 구아니딘 (TMG), 수소화리튬 및 수소화나트륨으로부터 선택된 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 용매가 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, t-부틸 메틸 에테르 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 1 내지 30 기압하에 0 내지 60℃에서 용매 중에서 수소첨가 촉매의 존재하에 화학식 VII 또는 VIII의 제거 생성물을 수소로 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 수소첨가 촉매가 목탄상 팔라듐, 산화백금, 라니 니켈, 및 알루미나상 로듐으로부터 선택된 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 용매가 에틸 아세테이트 또는 메탄올인 방법.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 디알킬아연 또는 아연 염화물 또는 구리(I)염 또는 트리알킬알루미늄의 존재하에 용매 중에서 -100℃ 내지 0℃에서 화학식 VII 또는 VIII의 제거 생성물을 제2 유기 그리그나드 시약 또는 제2 유기 리튬 시약으로 처리하여 공액 부가시킴으로써 화학식 II의 화합물을 생성하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 용매가 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III 또는 IV의 화합물에서 이탈기 X가 아세톡시인 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III 또는 IV의 화합물에서 이탈기 X가 할로겐 또는 술폰산 에스테르기인 방법
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 거울상 이성질체적 순도가 98％ 이상인 화합물.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항 또는 제18항 또는 제19항의 방법에 의해 제조된 화학식 I 또는 II의 화합물을 제공하는 단계, 상기 화합물을 화학식 XI, XII, XIII 또는 XIV의 화합물로 전환시키는 단계, 및 임의로 상기 화합물을 제약상허용가능한 염으로 추가로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 XI 내지 XIV의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XI>
    <화학식 XII>
    <화학식 XIII>
    <화학식 XIV>
    상기 식에서, 치환기 R, R' 및 꺽은선은 제1항에 정의된 바와 같다.
  23. 제22항에 있어서, 하기 화학식 XV 내지 XVIII의 중간체를 거쳐 전환시키는 방법.
    <화학식 XV>
    <화학식 XVI>
    <화학식 XVII>
    <화학식 XVIII>
    상기 식에서, 치환기 R, R' 및 꺽은선은 상기 정의된 바와 같다.
  24. 제23항에 있어서, 페닐 고리를 카르복실산으로 변형시킨 다음, 아민으로 변형시킴으로써, 화학식 XV 내지 XVIII의 중간체를 화학식 I 또는 II의 화합물로 전환시키는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 카르복실산기를 아민으로 변형시키고 페닐기를 산으로 산화시킴으로써, 화학식 XV 내지 XVIII의 중간체를 화학식 I 또는 II의 화합물로 전환시키는 방법.
  26. 제23항에 있어서, 카르복실산기를 보호시키고, 페닐 고리를 제2 카르복실산기로 산화시키고, 제2 카르복실산기를 보호시키고, 제1 카르복실산기를 선택적으로 탈보호시키고, 제1 카르복실산기를 아민으로 변형시키고, 제2 카르복실산기를 탈보호시킴으로써, 화학식 XV 내지 XVIII의 중간체를 화학식 I 또는 II의 화합물로 전환시키는 방법.
  27. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항 또는 제20항 또는 제21항의 방법에 의해 제조된 화학식 I 또는 II의 화합물을 제공하는 단계, 및 상기 화합물을 화학식 XV 내지 XVIII의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XV 내지 XVIII의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XV>
    <화학식 XVI>
    <화학식 XVII>
    <화학식 XVIII>
    상기 식에서, 치환기 R, R' 및 꺽은선은 제1항에 정의된 바와 같다.
  28. 거울상 이성질체적으로 순수한 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    상기 식에서, R 및 R'는 C1-C10알킬, C2-C10알케닐 또는 C3-C10시클로알킬이고, 꺽은선은 (S)- 또는 (R)-입체화학을 나타내고, 치환기는 트랜스이고, R 및 R'중 하나 이상은 메틸이 아니다.
  29. (3S,4S)-3,4-디메틸-시클로펜타논, (3R,4R)-3,4-디메틸-시클로펜타논, (3S,4S)-3,4-디에틸-시클로펜타논, (3R,4R)-3,4-디에틸-시클로펜타논, (3S,4S)-3-에틸-4-메틸-시클로펜타논, (3R,4R)-3-에틸-4-메틸-시클로펜타논, (3S,4S)-3-메틸-4-프로필-시클로펜타논, (3R,4R)-3-메틸-4-프로필-시클로펜타논, (3S,4S)-3-에틸-4-프로필-시클로펜타논, (3R,4R)-3-에틸-4-프로필-시클로펜타논.
KR1020027017858A 2000-06-28 2001-06-28 환형 케톤, 그의 제조 방법, 및 아미노산 합성에 있어서 그의 용도 KR100778953B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0015771A GB2364049A (en) 2000-06-28 2000-06-28 Cyclic ketones and their use in the synthesis of amino acids
GB0015771.9 2000-06-28
PCT/GB2001/002900 WO2002000584A1 (en) 2000-06-28 2001-06-28 Cyclic ketones, their preparation and their use in the synthesis of amino acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030016311A true KR20030016311A (ko) 2003-02-26
KR100778953B1 KR100778953B1 (ko) 2007-11-27

Family

ID=9894534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027017858A KR100778953B1 (ko) 2000-06-28 2001-06-28 환형 케톤, 그의 제조 방법, 및 아미노산 합성에 있어서 그의 용도

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6872856B2 (ko)
EP (1) EP1296921A1 (ko)
JP (1) JP2004501884A (ko)
KR (1) KR100778953B1 (ko)
CN (1) CN1438985A (ko)
AP (1) AP2002002699A0 (ko)
AU (2) AU2001266208B2 (ko)
BR (1) BR0112076A (ko)
CA (1) CA2411808A1 (ko)
EA (1) EA200201202A1 (ko)
GB (1) GB2364049A (ko)
HR (1) HRP20021017A2 (ko)
HU (1) HUP0301306A2 (ko)
IL (2) IL153704A0 (ko)
IS (1) IS6636A (ko)
MA (1) MA26921A1 (ko)
MX (1) MXPA03000076A (ko)
NO (1) NO20026198L (ko)
NZ (1) NZ523218A (ko)
OA (1) OA12298A (ko)
PL (1) PL359107A1 (ko)
WO (1) WO2002000584A1 (ko)
YU (1) YU93702A (ko)
ZA (1) ZA200300243B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2364049A (en) * 2000-06-28 2002-01-16 Warner Lambert Co Cyclic ketones and their use in the synthesis of amino acids
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
CA2615490A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Stereoselective synthesis of 3,4-disubstituted cyclopentanones and related compounds
CN102190536A (zh) * 2010-03-08 2011-09-21 华东理工大学 一种有机催化烯酮与有机膦化合物不对称共轭加成的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5254708A (en) * 1987-06-16 1993-10-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same
US5134238A (en) * 1990-05-24 1992-07-28 Brigham Young University Chiral copper amine complexes
US5480962A (en) 1993-07-22 1996-01-02 Eastman Chemical Company Copolyesters having repeat units derived from succinic acid
BR9813284B1 (pt) 1997-10-27 2012-08-21 aminoácidos cìclicos e derivados dos mesmos úteis como agentes farmacêuticos e composição farmacêutica.
GB2364049A (en) * 2000-06-28 2002-01-16 Warner Lambert Co Cyclic ketones and their use in the synthesis of amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001266208B2 (en) 2006-11-23
US6872856B2 (en) 2005-03-29
WO2002000584A1 (en) 2002-01-03
ZA200300243B (en) 2004-06-14
GB0015771D0 (en) 2000-08-16
EP1296921A1 (en) 2003-04-02
US20050215816A1 (en) 2005-09-29
NO20026198D0 (no) 2002-12-23
JP2004501884A (ja) 2004-01-22
GB2364049A (en) 2002-01-16
CN1438985A (zh) 2003-08-27
HUP0301306A2 (hu) 2003-08-28
IL153704A0 (en) 2003-07-06
US20030187296A1 (en) 2003-10-02
NZ523218A (en) 2004-06-25
MA26921A1 (fr) 2004-12-20
NO20026198L (no) 2002-12-23
IL190490A0 (en) 2008-11-03
OA12298A (en) 2004-03-18
YU93702A (sh) 2006-08-17
BR0112076A (pt) 2003-09-02
HRP20021017A2 (en) 2004-02-29
PL359107A1 (en) 2004-08-23
MXPA03000076A (es) 2003-10-15
EA200201202A1 (ru) 2003-06-26
AP2002002699A0 (en) 2002-12-31
AU6620801A (en) 2002-01-08
CA2411808A1 (en) 2002-01-03
IS6636A (is) 2002-11-28
KR100778953B1 (ko) 2007-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199794B1 (pl) Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów
JP4147516B2 (ja) 新規な中間体化合物および光学活性オクタン酸誘導体の製造方法
US20050215816A1 (en) Cyclic ketones, their preparation and their use in the synthesis of amino acids
CN1989121A (zh) 制备光活性化合物的方法
FR2587335A1 (fr) Intermediaires intervenant dans la production d&#39;epipodophyllotoxine et composes apparentes : procedes de preparation et emploi
AU2001266208A1 (en) Cyclic ketones, their preparation and their use in the synthesis of amino acids
Fujisawa et al. A general method for the synthesis of both enantiomers of optically pure. BETA.-hydroxy esters from (S)-(p-chlorophenylsulfinyl) acetone easily obtainable by kinetic resolution with bakers' yeast.
JPH0551345A (ja) 光学活性３−置換−２−ノルボルナノンの製造法
US5380849A (en) Process for optically pure decahydroisoqiunolines
US20030083520A1 (en) Process for preparing bicyclic amino acid
JP5259045B2 (ja) ベンゾプロスタサイクリン中間体、及びそれらの製造方法
JP4529419B2 (ja) 光学活性含フッ素化合物類、及びこれらの製造方法
US6921832B2 (en) Optically active fluorine-containing compounds and processes for their production
US8658806B2 (en) Process for preparing optically active antrocin
US20010053862A1 (en) Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives
JP3727428B2 (ja) １１−シス型レチナールの製造方法および該方法に有用な合成中間体
JP4945823B2 (ja) 光学活性ビニルケトン誘導体およびこれを用いた光学活性アミノジオール類の製造方法
JP2005104895A (ja) 光学活性なアミノアルコール化合物の製造法
Bellassoued et al. A Very Short and Efficient Total Synthesis of Otanthus Maritima Amide.
JP2004284984A (ja) トリシクロイリシノン中間体およびその製造法
JP2002088035A (ja) 光学活性３−ベンズヒドリルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エステルの製造方法
JPH0977723A (ja) 光学活性１，２−ジフェニルエチレンジアミン類の製造方法
JPH11240877A (ja) コンパクチンおよびカルシトリオール中間体の製法
JPH042586B2 (ko)
JPH04316538A (ja) 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
LAPS Lapse due to unpaid annual fee