CN1989121A - 制备光活性化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
由(E，E)－高法呢酸或(E)－单环高法呢酸，通过(a)使之首先与手性醇反应，(b)使(a)的产物与酸反应，以引起第一环化，(c)通过使(b)的产物与还原剂反应，生产醇，和(d)通过使(c)的产物与酸反应，引起第二环化，从而制备对映体富集的通式(I)的3a，6，6，9a－四甲基－十二氢－萘并[2，1－b]呋喃的方法。该方法的产物得到其中一种超过另一种量的两种光学对映体的混合物。
Description
本发明涉及制备光活性3a，6，6，9a-四甲基-十二氢-萘并[2，1-b]呋喃的方法和由其制备的光活性3a，6，6，9a-四甲基-十二氢-萘并[2，1-b]呋喃。
(-)-(3aR，5aS，9aS，9bR)-3a，6，6，9a-四甲基-十二氢-萘并[2，1-b]呋喃是在香料工业中广泛使用的天然存在的龙涎香增味剂。为了方便起见，该化合物在下文将被称为“TDNF”，其中各种异构体表示为(+)-TDNF、(-)-TDNF和(外消旋)-TDNF。可通过天然存在的产品硬尾醇的化学转化，来获得(-)-TDNF(Perfumer & Flavorist2004，Vol.29，Mar./Apr.，p.34)。这一产品易发生取决于收成的供应波动，且短缺导致增加的价格。这导致对制备(-)-TDNF的完全合成方法的研究。
已经公开了(外消旋)-TDNF的完全合成方法，例如由二氢-β-芷香酮为起始的合成[G.Büchi，H.Wüest，Helv.Chim.Acta1989，72，996]。
由于(-)-TDNF被描述为比(+)-TDNF更具有琥珀香且强2-3倍(Perfumer & Flavorist 2004，Vol.29，Mar./Apr.，p.34)，因此导致富含(-)-TDNF的TDNF质量的合成方法非常重要。这使用手性胺作为拆分剂，通过经典的光学拆分外消旋的[(1R，S，2R，S，4aS，R，8aS，R)-2-羟基-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-1-基]乙酸来实现。Asanuma等人公开了使用1-芳基-乙胺作为光学拆分剂的光学拆分[G.Asanuma，Y.Tamai，Eur.Pat.Appl.550889(1993)]，Koga等人使用1，3-氨基醇作为拆分剂(Tetrahedron Asymmetry 1998，9，3819)，和Huboux采用(R，R)-伪麻黄碱作为手性助剂(A.Huboux，PCT Int.Appl.WO2004013069，12.2.2004)。
然而，这些方法的缺点是(-)-TDNF的产率低，最大为50％，因为所分离的(+)-TDNF作为香料成分不那么令人感兴趣。
因此，需要能提供光学富集的TDNF的更有效的方法。
现已发现，可制备所需异构体、尤其是所需的(-)-异构体超过50％的TDNF。本发明因此提供制备其中一种异构体的比例大于50％的TDNF混合物的方法，该方法包括下述步骤：
1.使选自(E，E)-高法呢酸和(E)-单环高法呢酸的化合物与通式R*OH的手性醇反应；
2.使步骤1的产物与酸反应，形成通式V的化合物之一：
3.使步骤2的产物与还原剂反应，形成醇；和
4.用酸处理步骤3的醇，形成通式VI和VII的化合物：
本发明另外提供其中异构体之一的比例超过50％的TDNF混合物。
可例如如K.Ishihara，H.Ishibashi，H.Yamamoto，Hisashi，J.Am.Chem.Soc.2002，124，3647-3655；A.Saito，H.Matsushita，H.Kaneko，Chem.Lett.1984，4，591-594中所述制备(E，E)-高法呢酸[(E，E)-4，8，12-三甲基-十三碳-3，7，11-三烯酸]。
可例如R.L.Snowden，J.C.Eichenberger，W.Giersch，W.Thommen，K.H.Schulte-Elte，Helv.Chim.Acta1993，76，1608-1618中所述制备(E)-单环高法呢酸[(E)-4-甲基-6-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-己-3-烯酸]。
手性醇R*OH可以是本领域已知的任何这种手性醇。该方法的本质决定了基团R*不应当太大，且本领域的技术人员可容易地选择合适的基团R*。在本发明中使用的优选的手性醇具有下述通式：
其中：
R1、R2和R3各自选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷基环烷基、环烷基链烯基、烷基环烯基、芳基、烷芳基、链烯基芳基、芳烷基、芳基链烯基和另外包括至少一个杂原子(例如N、O、S、Si)的这些类型的环状部分，其中R1、R2和R3任选地被至少一个取代基(例如OH、CHO、CO2H、CO2R4、CONH2、CONHR5、CONR5R6、NO2、CN)取代，其中R4、R5和R6独立地为C1-C6烷基；条件是残基R1、R2和R3不同。最优选R1＝H以及R2和R3具有与以上所述相同的含义。
已发现，如上所述的(E，E)-高法呢酸和(E)-单环高法呢酸与通式R*OH手性醇的反应产物中的一些本身是新型的化合物。因此本发明还提供选自通式III和通式IV中的化合物：
其中R*是手性醇R*OH的残基。
这类化合物的典型实例包括在以下的实施例1、2、6和7中制备的那些。
本发明还提供通式III或通式IV的化合物作为用于制备其中(-)-TDNF的比例超过50％的TDNF混合物的中间体的用途。本发明进一步提供通式III或通式IV的化合物作为用于制备其中(+)-TDNF的比例超过50％的TDNF混合物的中间体的用途。
通过与酸反应，引起所得酯环化。合适的环化剂的实例包括无机酸、有机酸和路易斯酸。合适的无机酸的实例包括磷酸、硫酸和高氯酸、杂多酸(例如H3[P(W3O10)4])、酸树脂(例如DowexTM50或AmberlystTM)。合适的质子酸的实例包括氢卤酸，例如氯化氢和溴化氢。有机酸的实例包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和氯代磺酸。这些指定的酸纯粹是例举性的。也可使用以上提及的酸的混合物。
合适的路易斯酸的非限制性实例包括诸如AlCl3、TiCl4、SnCl4和MeAlCl2之类的产品。
在惰性有机溶剂中进行环化。选择合适的溶剂是本领域的技术人员公知的，但合适的实例包括石油醚、卤代烃(例如氯仿、二氯甲烷和三氯甲烷)、芳烃(例如苯、甲苯和硝基苯)、醚(例如二乙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃)、酯、含氮烃(例如硝基甲烷、硝基丙烷和乙腈)。
采用还原剂进行由第二步获得的手性酯转化成醇。可使用能进行所需转化的任何还原剂，且本领域的技术人员能容易地确定合适的还原剂。合适的还原剂的非限制性实例是氢化物源，例如氢化铝锂、硼氢化钠、红铝和硅烷。在惰性溶剂中进行还原，所述惰性溶剂的选择对于本领域的技术人员来说是显而易见的。
通过首先使以上所述的第一环化产物与还原剂反应，形成醇，其次使该醇与酸反应，引起环化，从而进行形成TDNF所需的第二环化。合适的环化剂的实例包括无机酸和有机酸。合适的无机酸的实例包括磷酸、硫酸和高氯酸、杂多酸(例如H3[P(W3O10)4])、酸树脂(例如DowexTM50或AmberlystTM)。合适的质子酸的实例包括氢卤酸，例如氯化氢和溴化氢。有机酸的实例包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和氯代磺酸。这些指定的酸纯粹是例举性的。也可使用以上提及的酸的混合物。
反应流程如下所示：
这一反应在温和的条件下容易地进行。如上所述，它的额外优点是产生其中VI的比例超过50％的异构体VI和VII的混合物。视需要，可制备其中VII的比例超过50％的异构体VI和VII的混合物。
进一步参考描述优选实施方案的下述非限制性实施例和附图来描述本发明，其中所述附图是气相色谱图(GC)，各自使用手性柱(Hydrodex-β-6TBDM，25m×0.25mm，170℃等温，60kPa H2，1∶50分流)进行。
图1是获自Givaudan SA，Vernier，瑞士的可商购的(-)-TDNF的GC。
图2是以CetaloxTM商购于Firmenich SA，瑞士的(外消旋)-TDNF的GC。
图3是以下实施例5中所述的以46∶54的混合物形式获得的(-)-TDNF(7)和(+)-TDNF(8)的GC。
实施例1：合成(E，E)-4，8，12-三甲基-十三碳-3，7，11-三烯酸(R)-甲氧基羰基苯基甲酯
在室温下，向12.5g(50mmol)(E，E)-4，8，12-三甲基-十三碳-3，7，11-三烯酸(异构体纯度为95％)[K.Ishihara等人的J.Am.Chem.Soc.2002，124，3647-3655]在100ml甲基叔丁基醚(MTBE)中的溶液内添加8.35g(50mmol)(R)-(-)-扁桃酸甲酯([α]D＝-147.3(c＝1.0，MeOH))和1.5g 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。在28℃下搅拌15分钟之后，添加10.5g(51mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，在此期间温度升高到35℃。在38-40℃下搅拌反应混合物1.5小时，冷却到室温并过滤。真空浓缩所得溶液。在100g硅胶上纯化残余物(23.1g)，用己烷/MTBE 1∶1洗脱该产物。真空浓缩合并的馏分并在高真空(50℃/0.08托)下干燥产物，得到19.5g(97％)无色油状物形式的(E，E)-4，8，12-三甲基-十三碳-3，7，11-三烯酸(R)-甲氧基羰基苯基甲酯(1)。
IR(film)：2918w，1746s，1214m，1141s，1046m.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.59(s，6H)，1.64(m，3H)，1.67(m，3H)，2.01-1.93(m，2H)，2.15-2.01(m，6H)，3.20(m，2H)，3.68(s，3H)，5.15-5.04(m，2H)，5.37(t，J＝7.1Hz，1H)，5.93(s，1H)，7.34-7.39(m，3H)，7.44-7.48(m，2H)ppm.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ15.8(q)，16.3(q)，17.5(q)，25.5(q)，26.3(t)，26.6(t)，33.1(t)，39.4(t)，39.5(t)，52.3(q)，74.3(d)，114.8(d)，123.7(d)，124.2(d)，127.4(2d)，128.6(2d)，129.0(d)，131.0(s)，133.7(s)，135.0(s)，139.5(s)，169.1(s)，171.4(s)ppm.
MS(ESI-pos)：398(12，[M]+)，249(28)，149(72)，121(72)，69(100)，41(32).
HR-MS：398.2461(C25H34O4 +；calc.398.2457).
旋光度：[α]D＝-66.9(c＝1.08，MeOH)。
实施例2：合成(E，E)-4，8，12-三甲基-十三碳-3，7，11-三烯酸(S)-甲氧基羰基苯基甲酯
在室温下，向12.5g(50mmol)(E，E)-4，8，12-三甲基-十三碳-3，7，11-三烯酸(异构体纯度为95％)[K.Ishihara等人的J.Am.Chem.Soc.2002，124，3647-3655]在100ml MTBE中的溶液内添加8.4g(50mmol)(S)-(+)-扁桃酸甲酯([α]D＝+144.9(c＝1.04，MeOH))和1.5g DMAP。在搅拌15分钟之后，添加10.5g(51mmol)DCC，在此期间温度升高到35℃。在35℃下搅拌反应混合物4小时，冷却到室温并过滤。真空浓缩所得溶液到约50ml的体积并在100g硅胶上过滤。用约600ml己烷/MTBE 1∶1洗脱该产物。真空浓缩合并的馏分并在高真空(50℃/0.08托)下干燥产物，得到19.8g(98％)无色油状物形式的(E，E)-4，8，12-三甲基-十三碳-3，7，11-三烯酸(S)-甲氧基羰基苯基甲酯(2)。
IR(film)：2926w，1746s，1214m，1141s，1046m.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59(s，6H)，1.64(m，3H)，1.67(m，3H)，2.01-1.93(m，2H)，2.15-2.01(m，6H)，3.20(m，2H)，3.68(s，3H)，5.15-5.04(m，2H)，5.37(t，J＝7.1Hz，1H)，5.93(s，1H)，7.34-7.39(m，3H)，7.44-7.48(m，2H)ppm.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ15.8(q)，16.3(q)，17.5(q)，25.5(q)，26.3(t)，26.6(t)，33.1(t)，39.4(t)，39.5(t)，52.3(q)，74.3(d)，114.8(d)，123.7(d)，124.2(d)，127.4(2d)，128.6(2d)，129.0(d)，131.0(s)，133.7(s)，135.0(s)，139.5(s)，169.1(s)，171.4(s)ppm.
MS(ESI-pos)：398(10，[M]+)，249(28)，149(61)，121(70)，69(100)，41(29).
HR-MS：398.2456(C25H34O4 +；calc.398.2457).
旋光度：[α]D＝+60.4(c＝1.07，MeOH)。
实施例3
步骤1)：合成(R)-苯基-[(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙酰氧基]-乙酸甲酯(3)和(R)-苯基-[(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙酰氧基]-乙酸甲酯(4)。
在氩气氛围下，将4.14g(10.4mmol)如实施例1所述由85％异构体纯度的高法呢酸制备的(E，E)-4，8，12-三甲基-十三碳-3，7，11-三烯酸(R)-甲氧基羰基苯基甲酯(1)溶解在30ml二氯甲烷中。冷却该溶液到-90℃，并在液氮冷却下添加2.33ml(35mmol)氯代磺酸，以便反应温度不超过-80℃。在完成添加之后，保持反应混合物在-85℃下30分钟，然后快速倾倒在100ml水上。通过添加固体KHCO3中和混合物，并用MTBE萃取2次。将合并的有机相用盐水洗涤2次，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。通过闪蒸色谱(70硅胶，己烷/MTBE 1∶1)纯化粗残余物(3.9g)，得到1g(24％)4∶1的酯3和4的混合物(NMR分析)。
步骤2)：合成(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙醇(5)和(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙醇(6)。
在20℃下，向在20ml THF内的0.5g(13mmol)LiAlH4的悬浮液中添加溶解在20ml THF内的1.0g(2.5mmol)酯混合物3/4(实施例3，步骤1)的溶液，在此期间，温度升高到40℃。在回流下加热反应混合物30分钟，冷却到40℃，并用0.5ml水仔细水解。然后，添加0.5ml 15％氢氧化钠溶液，并搅拌混合物5分钟。在添加1.5ml水之后，继续搅拌30分钟，并过滤该混合物。用MTBE洗涤残余物，在硫酸镁上干燥合并的有机相，真空浓缩，得到0.93g醇5/6混合物形式的粗产物(含有约30％的1-苯基-乙-1，2-二醇)，在没有进一步纯化的情况下，直接在下一步中使用它。
醇5：
MS(ESI-pos)：236(54，[m]+)，221(86)，191(89)，177(50)，163(30)，151(42)，135(38)，125(70)，107(68)，95(100)，81(57)，69(56)，55(46)，41(53).
醇6：
MS(ESI-pos)：236(12，[M]+)，221(6)，177(6)，124(37)，112(47)，109(100)，94(24)，81(28)，69(15)，55(14)，41(17).
步骤3)：合成(-)-TDNF(7)和(+)-TDNF(8)
在室温和氮气氛围下，向在15ml二氯甲烷内的0.93g醇混合物5/6(实施例3，步骤2)的溶液中添加0.3ml甲磺酸。在搅拌15分钟之后，添加另外0.3ml部分的甲磺酸。继续搅拌15分钟，并将混合物倾倒在50ml饱和KHCO3溶液上。用MTBE萃取水相2次，用饱和KHCO3溶液洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。通过闪蒸色谱(50g硅胶，己烷/MTBE 49∶1)纯化粗产品(0.9g)，得到0.43g(70％)白色固体。使用手性柱(Hydrodex-B-6-TBDM，25m×0.25mm，170℃等温，60kPa H2，1∶50分流)分析表明44∶56的(-)-TDNF(7)和(+)-TDNF(8)的混合物，这相当于对映体过量12％。
实施例4
步骤1)：合成(S)-苯基-[(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙酰氧基]-乙酸甲酯(9)和(S)-苯基-[(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙酰氧基]-乙酸甲酯(10)。
在氩气氛围下，将5.5g(14mmol)如实施例2所述由85％异构体纯度的高法呢酸制备的(E，E)-4，8，12-三甲基-十三碳-3，7，11-三烯酸(S)-甲氧基羰基苯基甲酯(2)溶解在100ml二氯甲烷中。冷却该溶液到-90℃，并在液氮冷却下添加3.3ml(2.5eq.)氯代磺酸，以便反应温度不超过-8 5℃。在完成添加之后，保持反应混合物在-80℃下30分钟，然后快速倾倒在50ml水上。通过添加50ml饱和KHCO3溶液中和该混合物，并用己烷萃取2次。将合并的有机相用盐水洗涤2次，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。通过闪蒸色谱(100硅胶，己烷/MTBE 8∶2)纯化粗残余物(4.2g)，得到1.8g(32％)4∶1的酯9/10的混合物(NMR分析)。
步骤2)：(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙醇(5)和(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙醇(6)。
在20℃下，向在50ml THF内的1.0g(25mmol)LiAlH4的悬浮液中添加溶解在50ml THF内的1.8g(4.5mmol)酯混合物9/10(实施例4，步骤1)的溶液，在此期间，温度升高到40℃。在回流下加热反应混合物1小时，冷却到40℃，并用1ml水仔细水解。然后，添加1ml 15％氢氧化钠溶液，并搅拌混合物5分钟。在添加3ml水之后，继续搅拌30分钟，并过滤该混合物。用MTBE洗涤残余物，在硫酸镁上干燥合并的有机相，并真空浓缩，得到1.45g 5/6混合物形式的粗产品(含有约30％的1-苯基-乙-1，2-二醇)，在没有进一步纯化的情况下，直接在下一步中使用它。
步骤3)：合成(-)-TDNF(7)和(+)-TDNF(8)
在室温和氮气氛围下，向在15ml二氯甲烷内的1.45g醇混合物5/6的溶液中添加1ml甲磺酸。搅拌混合物15分钟并倾倒在50ml饱和KHCO3溶液上。用MTBE萃取水相2次，用饱和KHCO3溶液洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。通过闪蒸色谱(50g硅胶，己烷/MTBE 49∶1)纯化粗产品(1.3g)，得到0.4g(39％，2步)白色固体。使用手性柱(Hydrodex-B-6-TBDM，25m×0.25mm，170℃等温，60kPa H2，1∶50分流)分析表明56∶44的(-)-TDNF(7)和(+)-TDNF(8)的混合物，这相当于对映体过量12％。
实施例5
在氩气氛围下，将6.0g(15mmol)如实施例1所述由95％异构体纯度的高法呢酸制备的(E，E)-4，8，12-三甲基-十三碳-3，7，11-三烯酸(R)-甲氧基羰基苯基甲酯(1)溶解在80ml二氯甲烷和3ml甲苯中。冷却该溶液到-75℃，并在液氮冷却下，在3分钟内添加-70℃的3.5ml(xeq.)氯代磺酸在10ml二氯甲烷内的冷溶液。在-70℃下搅拌反应混合物10分钟，用100ml冰冷的水骤冷，并用300ml MTBE稀释。分离有机相，用水洗涤3次和用20％K2HPO4洗涤1次，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。在高真空下干燥粗残余物(5.8g)，溶解在10ml THF内，并在室温下添加到1.5g LiAlH4在40ml THF内的悬浮液中，以便温度保持在35-40℃。在40℃下搅拌反应混合物30分钟，并在0-10℃下用1.5ml H2O、1.5ml 15％NaOH和4.5ml H2O水解。在35℃下搅拌混合物1小时，过滤，并用THF洗涤残余物。在硫酸镁上干燥有机相并真空浓缩。通过闪蒸色谱(120硅胶，己烷/MTBE 1∶1)纯化残余物，4.79g粘稠油状物，得到0.83g(25％，2步)4∶1混合物形式的醇5/6(NMR分析)。在室温下，向在10ml CH2Cl2内的0.7g(3mmol)纯化的醇混合物5/6中添加0.2ml(3mmol)甲磺酸。搅拌该混合物1.5小时并用20mlMTBE和20ml饱和KHCO3溶液稀释。用己烷萃取水相2次，用饱和KHCO3溶液洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。通过球对球(bulb to bulb)蒸馏(110℃/0.05托)，纯化粗产物(0.69g)，得到0.49g白色固体。使用手性柱(Hydrodex-β-6TBDM，25m×0.25mm，170℃等温，60kPa H2，1∶50分流)分析表明46∶54的(-)-TDNF(7)和(+)-TDNF(8)的混合物，这相当于对映体过量8％(参见图3)。
实施例6：4-甲基-6-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-己-3-烯酸(S)-甲氧基羰基-苯基-甲酯(11)
在室温下，向在100ml MTBE内的10.0g(40mmol)异构体纯度为95％的(E)-4-甲基-6-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-己-3-烯酸[H.S.Corey，J.R.D. Cormick，W.E.Swensen，J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1884]的溶液中添加6.64g(40mmol)(S)-(+)-扁桃酸甲酯([α]D＝+144.9(c＝1.04，MeOH))和1.0g DMAP。然后添加在100ml MTBE内的8.24g(40mmol)DCC的溶液，并搅拌该反应混合物2小时。在添加1ml MeOH和1ml HTDNF之后，搅拌该混合物30分钟，过滤并用MTBE洗涤残余物。真空浓缩合并的有机相，并通过闪蒸色谱(硅胶，己烷/MTBE 9∶1)纯化残余物(18.0g)，得到14.0g(88％)无色油状物形式的4-甲基-6-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-己-3-烯酸(S)-甲氧基羰基-苯基-甲酯(11)。
IR(film)：2928m，1746s，1213m，1175m，1142s，1043m.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.99(s，6H)，1.41(m，2H)，1.57(m，2H)，1.60(s，3H)，1.68(m，3H)，1.90(t，J＝6.3Hz，2H)，2.08(s，4H)，3.21(m，2H)，3.71(s，3H)，5.40(t，J＝7.1Hz，1H)，5.95(s，1H)，7.35-7.40(m，3H)，7.49-7.45(m，2H)ppm.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ16.4(q)，19.5(t)，19.7(q)，27.5(t)，28.5(2q)，32.7(t)，33.2(t)，34.9(s)，39.8(t)，40.0(t)，52.5(q)，74.4(d)，114.3(d)，127.1(s)，127.5(2d)，128.7(2d)，129.1(d)，133.8(s)，136.8(s)，140.5(s)，169.2(s)，171.6(s)ppm.
MS(ESI-pos)：398(8，[M]+)，250(9)，249(53)，150(40)，149(38)，137(100)，136(82)，121(64)，95(89)，81(65).
实施例7：4-甲基-6-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-己-3-烯酸(R)-甲氧基羰基-苯基-甲酯(12)
在室温下，向在100ml MTBE内10.0g(40mmol)(E)-4-甲基-6-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-己-3-烯酸[H.S.Corey，J.R.D.Cormick，W.E.Swensen，J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1884]的溶液中添加6.64g(40mmol)(R)-(-)-扁桃酸甲酯([α]D＝-144.9(c＝1.04，MeOH))和1.0g DMAP。然后添加在100ml MTBE内的8.24g(40mmol)DCC的溶液，并搅拌反应混合物3小时，过滤并用MTBE洗涤残余物。真空浓缩合并的有机相，并通过闪蒸色谱(250g硅胶，己烷/MTBE 9∶1)纯化残余物(17.6g)，得到12.2g(88％)无色油状物形式的4-甲基-6-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-己-3-烯酸(R)-甲氧基羰基-苯基-甲酯(12)。
IR(film)：2928m，1745s，1213m，1175m，1142s，1043m.
1H-NMR(400MHz， CDCl3)：δ0.99(s，6H)，1.41(m，2H)，1.57(m，2H)，1.60(s，3H)，1.68(m，3H)，1.90(t，J＝6.3Hz，2H)，2.08(s，4H)，3.21(m，2H)，3.71(s，3H)，5.40(t，J＝7.1Hz，1H)，5.95(s，1H)，7.35-7.40(m，3H)，7.49-7.45(m，2H)ppm.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ16.4(q)，19.5(t)，19.7(q)，27.5(t)，28.5(2q)，32.7(t)，33.2(t)，34.9(s)，39.8(t)，40.0(t)，52.5(q)，74.4(d)，114.3(d)，127.1(s)，127.5(2d)，128.7(2d)，129.1(d)，133.8(s)，136.8(s)，140.5(s)，169.2(s)，171.6(s)ppm.
MS(ESI-pos)：398(8，[M]+)，249(54)，189(16)，137(100)，136(80)，121(63)，107(29)，95(88)，81(63).
实施例8
步骤1)：合成(S)-苯基-[(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙酰氧基]-乙酸甲酯(9)和(S)-苯基-[(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙酰氧基]-乙酸甲酯(10)。
在氩气氛围下，将7.0g(17.6mmol)如实施例6所述由91％异构体纯度的单环高法呢酸制备的(E)-4-甲基-6-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-己-3-烯酸(S)-甲氧基羰基-苯基-甲酯(11)溶解在100ml二氯甲烷中。冷却该溶液到-90℃，并在液氮冷却下添加4.2ml(3.7eq.)氯代磺酸，以便反应温度不超过-80℃。在完成添加之后，保持反应混合物在-80℃下30分钟，然后快速倾倒在100ml饱和KHCO3溶液上。用MTBE萃取混合物2次，并用饱和KHCO3溶液洗涤合并的有机相2次，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。通过闪蒸色谱(200硅胶，己烷/MTBE 9∶1)纯化粗残余物(6.34g)，得到5.0g(71％)的酯9/10的混合物，并直接在下-步中使用。
步骤2)：(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙醇(5)和(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙醇(6)。
在20℃下，向在50ml THF内的1.0g(26mmol)LiAlH4的悬浮液中添加溶解在10ml THF内的5.0g(12.6mmol)酯混合物3/4(实施例8，步骤1)的溶液，在此期间，温度升高到40℃。在40℃下保持反应混合物1小时，并用1ml水仔细水解。然后添加1ml 15％的氢氧化钠溶液，并搅拌混合物5分钟。在添加2ml水之后，继续搅拌20分钟，并过滤该混合物。用MTBE洗涤残余物，在硫酸镁上干燥合并的有机相并真空浓缩。通过闪蒸色谱(硅胶，己烷/MTBE 9∶1)纯化粗产物，得到2.2g醇混合物5/6(5∶1，GC分析)，并直接在下一步中使用。
步骤3)：合成(-)-TDNF(7)和(+)-TDNF(8)
在室温和氮气氛围下，向在20ml二氯甲烷内的1.9g醇混合物5/6(实施例8，步骤2)的溶液中添加1ml甲磺酸。搅拌混合物30分钟并倾倒在100ml饱和KHCO3溶液上。用MTBE萃取水相2次，用饱和KHCO3溶液并用盐水洗涤合并的有机相各1次，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。通过闪蒸色谱(50g硅胶，己烷/MTBE 49∶1)纯化粗产品(1.84g)，得到1.13g白色固体。使用手性柱(Hydrodex-B-6-TBDM，25m×0.25mm，170℃等温，60kPa H2，1∶50分流)分析表明47∶53的(-)-TDNF(7)和(+)-TDNF(8)的混合物，这相当于对映体过量6％。
实施例9
步骤1)：合成(S)-苯基-[(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙酰氧基]-乙酸甲酯(9)和(S)-苯基-[(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙酰氧基]-乙酸甲酯(10)。
在氩气氛围下，将6.0g(15.0mmol)如实施例6所述由91％异构体纯度的单环高法呢酸制备的4-甲基-6-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-己-3-烯酸(S)-甲氧基羰基-苯基-甲酯(11)溶解在45ml二氯甲烷中。冷却该溶液到-35℃，并在冷却下添加1.5ml(1.75eq.)浓硫酸，以便反应温度不超过-30℃。在完成添加之后，保持反应混合物在-25℃下30分钟，然后快速倾倒在100ml饱和KHCO3溶液上。用MTBE萃取混合物2次，并用饱和KHCO3溶液洗涤合并的有机相1次，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。通过闪蒸色谱(200硅胶，己烷/MTBE 9∶1)纯化粗残余物(5.46g)，得到3.2g(53％)的酯混合物9/10，并直接在下一步中使用。
步骤2)：(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙醇(5)和(4aS，8aS)-2-(2，5，5，8a-四甲基-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基)-乙醇(6)。
在20℃下，向在40ml THF内的1.0g(26mmol)LiAlH4的悬浮液中添加溶解在10ml THF内的3.0g(7.5mmol)酯混合物3/4(实施例9，步骤1)的溶液，在此期间，温度升高到40℃。在40℃下保持反应混合物1小时，并用1ml水仔细水解。然后添加1ml 15％的氢氧化钠溶液，并搅拌混合物5分钟。在添加2ml水之后，继续搅拌20分钟，并过滤该混合物。用MTBE洗涤残余物，在硫酸镁上干燥合并的有机相并真空浓缩。通过闪蒸色谱(硅胶，己烷/MTBE 9∶1)纯化粗产物，得到1.1g醇混合物5/6(4∶1，GC分析)，并直接在下一步中使用。
步骤3)：合成(-)-TDNF(7)和(+)-TDNF(8)
在室温和氮气氛围下，向在10ml二氯甲烷内的0.7g醇混合物5/6(实施例9，步骤2)的溶液中添加1ml甲磺酸。搅拌混合物2小时并倾倒在20ml饱和KHCO3溶液上。用MTBE萃取水相2次，用饱和KHCO3溶液洗涤1次并用盐水洗涤1次合并的有机相，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。通过GC(手性柱hydrodex-B-6-TBDM，25m×0.25mm，170℃等温，60kPa H2，1∶50分流)分析粗产物(0.5g)表明44∶56的(-)-TDNF(7)和(+)-TDNF(8)的混合物，这相当于对映体过量12％。
Claims (8)
1.一种制备其中一种异构体的比例大于50％的(±)-3a，6，6，9a-四甲基-十二氢-萘并[2，1-b]呋喃(“TDNF”)混合物的方法，该方法包括下述步骤：
(1)使选自(E，E)-高法呢酸和(E)-单环高法呢酸的化合物与通式为R*0H的手性醇反应；
(2)使步骤(1)的产物与酸反应，形成通式V的化合物之一；
(3)使步骤(2)的产物与还原剂反应，形成醇；和
(4)用酸处理步骤(3)的醇，形成通式VI和VII的化合物：
2.TDNF的合成混合物，其中(-)-TDNF的比例超过50％。
3.TDNF的合成混合物，其中(+)-TDNF的比例超过50％。
4.权利要求1-3任何一项的方法，其中手性醇R*OH的通式为：
其中：
R1、R2和R3各自选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷基环烷基、环烷基链烯基、烷基环烯基、芳基、烷芳基、链烯基芳基、芳烷基、芳基链烯基和包括至少一个优选选自N、O、S、Si的杂原子的这些类型的环状部分，其中R1、R2和R3任选地另外包括至少一个优选选自OH、CHO、CO2H、CO2R4、CONH2、CONHR5、CONR5R6、NO2、CN的取代基；R4、R5和R6独立地为C1-C6烷基；条件是残基R1、R2和R3不同。
5.选自通式III和通式IV的化合物的化合物：
其中R*是手性醇R*OH的残基。
6.权利要求5的化合物，其中手性醇选自下述通式的化合物：
其中：
R1、R2和R3各自选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷基环烷基、环烷基链烯基、烷基环烯基、芳基、烷芳基、链烯基芳基、芳烷基、芳基链烯基和包括至少一个优选选自N、O、S、Si的杂原子的这些类型的环状部分，其中R1、R2和R3任选地另外包括至少一个优选选自OH、CHO、CO2H、CO2R4、CONH2、CONHR5、CONR5R6、NO2、CN的取代基；R4、R5和R6独立地为C1-C6烷基；条件是残基R1、R2和R3不同。
7.权利要求5的化合物作为制备其中(-)-TDNF的比例超过50％的TDNF的混合物用的中间体的用途。
8.权利要求5的化合物作为制备其中(+)-TDNF的比例超过50％的TDNF的混合物用的中间体的用途。
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