JP3213002B2

JP3213002B2 - スクラレオリドの製法

Info

Publication number: JP3213002B2
Application number: JP51796493A
Authority: JP
Inventors: シュナイダー、マルクス; シュタルベルク、テオ; ゲルケ、トーマス
Original assignee: ヘンケル・コマンディットゲゼルシャフト・アウフ・アクチェン
Priority date: 1992-04-16
Filing date: 1993-04-08
Publication date: 2001-09-25
Anticipated expiration: 2016-09-25
Also published as: ES2095640T3; ATE147382T1; EP0636126A1; EP0636126B1; JPH07505405A; WO1993021174A1; DE59305080D1; GR3022346T3; US5525728A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、スクラレオールおよび／またはアビエノー
ルからスクラレオリドを製造する方法に関する。

丸括弧内の番号を付した以下使用する通称および略称
の充分な定義は、実施例部分において行う。実施例部分
には、IUPAC名および構造式を示す。

アンブロキサン（７）は、マッコウクジラの代謝分泌
物中に存在する重要な竜涎香香料である［ウルマンス・
エンツィクロペディー・デァ・テヒニシェン・ヘミー
（Ullmanns Enzyklopdie der technischen Chemi
e）、第20巻、283頁、ヴァインハイム（Weinheim）1981
参照］。アンプロキサンの需要は高まっているが、天然
資源には限りがあるので、アンブロキサンを安価な原料
から合成することのできる方法が近年開発されている。
とりわけスクラレオリド（６）が重要なアンブロキサン
前駆物質であることがわかったので、多くの研究グルー
プの関心は、天然原料、特にスクラレオール（１）から
スクラレオリドを合成する方法の開発に向けられてい
る。

米国特許第3050532号によると、最初にスクラレオー
ルをアリカリ性反応条件下に過マンガン酸カリウムで酸
化してヒドロキシケトン（３）を生成し、これを更に単
離することなく、氷酢酸でエノールエーテル（４）に変
換する。次いで、エノールエーテルを過マンガン酸カリ
ウムまたはクロム酸で酸化する。得られた酸化生成物を
ケン化し、次いで環化して、スクラレオリド（６）を生
成する。不都合なことに、この方法は、生態学的に安全
でない（すなわち毒性の）過マンガン酸カリウムを用い
て酸化工程を行うという欠点を有する。その上、過マン
ガン酸カリウムから生成するMnO₂（二酸化マンガン）
は、処理相において濾去するのが非常に困難である、また、ドイツ連邦共和国特許出願DE第3942358号に
は、最初にスクラレオールをルテニウム塩の存在下に次
亜塩素酸塩により酸化的に分解して、ヒドロキシケトン
（３）および／またはエノールエーテル（４）を生成
し、そのように生成し、単離した中間体生成物を過酸お
よび／または過酸塩により酸化し、ケン化および酸性下
に閉環を行ってスクラレオリドに変換する方法が記載さ
れている。この方法により、スクラレオリドがスクラレ
オールに対して約65％の収率で得られる。

アンブロキサンは香料の分野で重要な位置を占めてい
るので、改善された合成法の開発が必要とされている。
このような要求は、とりわけ、個々の合成工程の改善、
およびアンブロキサンの重要な中間体生成物または前駆
物質の製造のための新たな合成法の開発に及ぶ。従っ
て、本発明の課題は、スクラレオールおよび構造的に非
常に関連のある化合物を出発物質とする、より優れたス
クラレオリド合成法を開発することであった。

本発明による上記課題の解決法においては、最初に、
有機溶媒の不存在下、ルテニウム触媒および乳化剤の存
在下、水性媒体中でスクラレオール（１）およびアビエ
ノール（２）と10.5〜25倍モル量の酸化剤とを反応させ
て粗生成物を生成し、次いで該粗生成物を、塩基の存在
下に８α−ヒドロキシ−11−カルボキシ−12,13,14,15,
16−ペンタノルラブダン［以下、ヒドロキシ酸（５）と
称する］の塩に変換し、該ヒドロキシ酸（５）を環化し
てスクラレオリドを生成するか、または高温で後反応に
付した後、蒸留する（場合によっては後反応は蒸留相中
に行う）。

従って、本発明は、スクラレオリドの製法であって、
有機溶媒の不存在下、ルテニウム触媒および乳化剤の存
在下、水性媒体中でスクラレオールおよび／またはアビ
エノールと（スクラレオールおよび／またはアビエノー
ルに対して）10.5〜25倍モル量の酸化剤とを反応させて
粗生成物を生成し、次いで該粗生成物を、（ｉ）塩基の存在下に８α−ヒドロキシ−11−カルボキ
シ−12,13,14,15,16−ペンタノルラブダンの塩に変換
し、その塩を酸性化により８α−ヒドロキシ−11−カル
ボキシ−12,13,14,15,16−ペンタノルラブダンに変換
し、次いでそれを脱水により環化してスクラレオリドを
生成するか、または（ii）高温で後反応に付した後、蒸留し、該後反応は場
合によっては蒸留相中に行う方法に関する。

本発明の方法の利点は、酸化工程を一つしか要しない
こと、およびスクラレオールを高収率で得られることで
ある。更に、引用した従来技術とは異なり、酸化工程を
有機溶媒の不存在下に行う。また、態様（ii）は、本発
明の方法の更に有利な形態である［態様（ｉ）の工程を
省略し得る］。

酸化剤は、スクラレオールおよび／またはアビエノー
ルに対して10.5〜25モル過剰使用する。12〜16倍過剰が
特に好ましい。適当な酸化剤は、例えば、過酸、過酸化
水素、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の
次亜塩素酸塩である。酸化剤を水溶液の形態で使用する
ことが特に好ましいことがわかった。特に適当な酸化剤
は、次亜塩素酸ナトリウムである。

使用する乳化剤の種類に特に制限は無いが、ノニオン
性界面活性剤、とりわけ脂肪アルコールまたはオキソア
ルコールのエチレンおよび／またはプロピレンオキシド
付加物が特に適当であるとわかった。市販獣脂アルコー
ルのエチレンオキシド20モル付加物を使用することが特
に有利である。

反応時間を短縮するために、反応混合物（水性分散液
の形態で存在する）を実際の反応に付す前に、特に微細
な分散液の形成を促進する条件に付すことが有利である
とわかった。そのような条件とは、例えば、超音波の適
用、高速剪断撹拌機またはホモジナイザー［例えばスプ
ラトロン（Supratron）またはキャビトロン（Cavitro
n）タイプのもの］の使用を包含する。

この工程は、15〜70℃、好ましくは20〜50℃の温度で
行う。

ルテニウム触媒は、スクラレオールおよび／またはア
ビエノールに対して0.1〜５モル％、好ましくは0.1〜1.
0モル％の量で使用する。ルテニウム触媒は、元素状ル
テニウム（粉末の形態で、または活性炭もしくは酸化ア
ルミニウムのような固体担体に担持させて使用し得る）
から成っていても、水和酸化ルテニウム（IV）（RuO₂・
nH₂O）およびルテニウム塩から成っていてもよい。三塩
化ルテニウム（RuCl₃）が特に適当であるとわかった。

本発明の方法は通例、次のようにして行う：最初にス
クラレオールおよび／またはアビエノールおよび乳化剤
を水に入れ、要すればアルカリ金属水酸化物の添加によ
りアルカリ性pHに調節し、ルテニウム触媒を加える。次
いで、酸化剤を加える。主にスクラレオリドから成り、
副生成物をも含有する粗生成物混合物を得る。次いで、
該粗生成物混合物を、下記工程のいずれかに付す：（ｉ）更に塩基を加え、加熱することにより、副生成物
を対応するヒドロキシ酸（５）の塩に変換する；この間
に、スクラレオリドも開環によりヒドロキシ酸（５）に
変換される。最後に、酸性化により上記塩から生成した
ヒドロキシ酸（５）を、既知の方法で脱水により環化し
てスクラレオリドを生成する。

（ii）酸化工程において得た粗生成物を、前記副生成物
を更なる工程に付さなくてもスクラレオリドに変換する
ことができるように、特別な条件下で加熱する。これは
例えば、まず粗生成物を約120℃に約３時間加熱するこ
とによって行うことができる；その後、スクラレオリド
を穏やかな条件下に蒸留（例えば薄層蒸発器を使用）に
より分離する。一方、スクラレオリドへの変換は、粗生
成物の蒸留中に行うこともできる。この蒸留は、一方で
は副生成物のスクラレオリドへの変換を促進するのに充
分高く、他方ではスクラレオリドの分解を概ね回避する
ために充分穏やかな温度で行う。これは例えば、高度の
減圧下に約140℃の温度で蒸留することによって達成し
得る。

以下の実施例は、本発明を制限することなく説明する
ものである。

実施例 1.通称／略称 2.製造例以下、％は（収率以外）いずれも重量％である。

実施例１および２は、方法（ｉ）［スクラレオールを
粗スクラレオリドに酸化し、次いで粗生成物中に存在す
る副生成物をヒドロキシ酸に変換した後、ヒドロキシ酸
を環化してスクラレオリドとする］を説明するものであ
り、実施例２には、特に微細な分散液を使用することの
利点を示す。

実施例３は、方法（ii）［スクラレオールを粗スクラ
レオリドに酸化し、次いでそれを蒸留工程の間、後反応
に付す］を説明するものである。

実施例１（Ｉ）スクラレオール62gおよび獣脂脂肪アルコールの
エチレンオキシド20モル付加物［「デヒドール（Dehydo
l）TA20」、ヘンケル社（Henkel KGaA、デュッセルドル
フ）の製品］1.9gを水350mlに入れ、撹拌しながら80℃
に加熱した。この分散液を35〜40℃に冷却後、三塩化ル
テニウム［25％溶液、デグッサ社（Degussa AG）の製
品］0.83gおよび50％KOH水溶液112.5gを加えた。次い
で、13％次亜塩素酸ナトリウム水溶液1862.5gを３時間
にわたって撹拌しながら加えた。NaOCl添加完了後、反
応混合物を一晩撹拌した（その間に室温まで温度が低下
した）。

（II）この混合物を、40％硫酸150mlでpH1〜２に調節
し、水相を分離した。有機相をトルエン600mlに溶解
し、水250mlで２回洗った。

（III）次いで、この有機溶液に、50％NaOH溶液27.5gお
よびテトラブチルアンモニウムクロリド2.8gを加えた
後、その反応混合物を60〜65℃で５時間撹拌した。反応
混合物を水500mlで希釈し、70℃に加熱し、有機相を分
離した。水相を40％硫酸でpH2に調節し、トルエン300ml
で抽出した。

（IV）トルエン溶液を、水分離器を用いて４〜５時間加
熱還流した。溶媒を留去後、スクラレオリドを理論値の
72.6％の収率で得た。

実施例２ソルビタンモノオレエートのエチレンオキシド20モル
付加物［「ディスポニル（Disponil）SMO120」、ヘンケ
ル社の製品］4gおよびデヒドールTA20（実施例１参照）
1.5gを乳化剤として使用して、実施例１を繰り返した。
分散液を形成後、キャビトロンに通すと、反応時間が５
時間に短縮された。スクラレオリドが理論値の75％の収
率で得られた。

実施例３工程（III）および（IV）を除いて実施例２を繰り返
した。代わりに、工程（II）において酸性化および相分
離の後、有機相をトルエンに溶解することなく、そのま
まで高度の減圧（0.01ミリバール）下、150℃で蒸留し
た。スクラレオリドが理論値の78％の収率で得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ゲルケ、トーマスドイツ連邦共和国デー‐4040ノイス、イム・メルヒャースフェルト６番 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 307/92 B01J 23/46 301 B01J 27/13 C07B 61/00 300 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】スクラレオリドの製法であって、有機溶媒
の不存在下、ルテニウム触媒および乳化剤の存在下、水
性媒体中でスクラレオールおよび／またはアビエノール
と（スクラレオールおよび／またはアビエノールに対し
て）10.5〜25倍モル量の酸化剤とを反応させて粗生成物
を生成し、次いで該粗生成物を、（ｉ）塩基の存在下に８α−ヒドロキシ−11−カルボキ
シ−12,13,14,15,16−ペンタノルラブダンの塩に変換
し、その塩を酸性化により８α−ヒドロキシ−11−カル
ボキシ−12,13,14,15,16−ペンタノルラブダンに変換
し、次いでそれを脱水により環化してスクラレオリドを
生成するか、または（ii）120〜150℃の温度で後反応に付した後、蒸留し、
該後反応は場合によっては蒸留相中に行う方法。
【請求項２】酸化剤として次亜塩素酸ナトリウムを使用
する請求項１記載の方法。
【請求項３】乳化剤としてノニオン性界面活性剤を使用
する請求項１または２記載の方法。
【請求項４】酸化を15〜70℃の温度で行う請求項１〜３
のいずれかに記載の方法。
【請求項５】ルテニウム触媒を、スクラレオールおよび
／またはアビエノールに対して0.1〜５モル％の量で使
用する請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】ルテニウム触媒としてRuCl₃を使用する請
求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】酸化を、特に微細な分散液中で行う請求項
１〜６のいずれかに記載の方法。