JPH07505405A - スクラレオリドの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 スクラレオリドの製法 本発明は、スクラレオールおよび／またはアビエノールからスクラレオリドを製 造する方法に関する。

丸括弧内の番号を付した以下使用する通称および略称の充分な定義は、実施例部 分において行う。実施例部分には、ＩＵＰＡＣ名および構造式を示す。

アンプロキサン（７）は、マツコラクジラの代謝分泌物中に存在する重要な竜況 香香料である［ウルマンス・エンツィクロペディー・デア・テヒニシエン・ヘミ −（Ｕｌｌｍａｎｎｓ　Ｅｎｚｙｋｌｏｐａｄｉｅ　ｄｅｒ　ｔｅｃｈｎｉｓｃ ｈｅｎ　Ｃｈｅ＋＋ｉｅ）、第２０巻、２８３頁、ヴフインハイム（Ｗｅｉｎｈ ｅｉｍ）　１９８１参照］。アンプロキサンの需要は高まっているが、天然資源 には限りがあるので、アンプロキサンを安価な原料から合成することのできる方 法が近年開発されている。とりわけスクラレオリド（６）が重要なアンプロキサ ン前駆物質であることがわかったので、多くの研究グループの関心は、天然原料 、特にスクラレオール（１）からスクラレオリドを合成する方法の開発に向けら れている。

米国特許第３０５０５３２号によると、最初にスクラレオールをアルカリ性反応 条件下に過マンガン酸カリウムで酸化してヒドロキシケトン（３）を生成し、こ れを更に単離することなく、氷酢酸でエノールエーテル（４）に変換する。次い で、エノールエーテルを過マンガン酸カリウムまたはクロム酸で酸化する。得ら れた酸化生成物をケン化し、次いで環化して、スクラレオリド（６）を生成する 。不都合なことに、この方法は、生態学的に安全でない（すなわち毒性の）過マ ンガン酸カリウムを用いて酸化工程を行うという欠点を有する。その上、過マン ガン酸カリウムから生成するＭｎ０ｔ（二酸化マンガン）は、処理相において濾 去するのが非常に困難である。

また、ドイツ連邦共和国特許出願ＤＥ第３９４２３５８号には、最初にスクラレ オールをルテニウム塩の存在下に次亜塩素酸塩により酸化的に分解して、ヒドロ キシケトン（３）および／またはエノールエーテル（４）を生成し、そのように 生成し、単離した中間体生成物を過酸および／または過酸塩により酸化し、ケン 化および酸性下に閉環を行ってスクラレオリドに変換する方法が記載されている 。

この方法により、スクラレオリドがスクラレオールに対して約６５％の収率で得 られる。

アンプロキサンは香料の分野で重要な位置を占めているので、改善された合成法 の開発が必要とされている。このような要求は、とりわけ、個々の合成工程の改 善、およびアンプロキサンの重要な中間体生成物または前駆物質の製造のための 新たな合成法の開発に及ぶ。従って、本発明の課題は、スクラレオールおよび構 造的に非常に関連のある化合物を出発物質とする、より優れたスクラレオリド合 成法を開発することであった。

本発明による上記課題の解決法においては、最初に、有機溶媒の不存在下、ルテ ニウム触媒および乳化剤の存在下、水性媒体中でスクラレオール（１）およびア ビエノール（２）と１０．５〜２５倍モル量の酸化剤とを反応させて粗生成物を 生成し、次いで該粗生成物を、塩基の存在下に８α−ヒドロキシ−１１−カルボ キノ−１２，１３，１４，１５，１６−ペンタノルラブダン［以下、ヒドロキシ 酸（５）と称するコの塩に変換し、該ヒドロキシ酸（５）を酸性媒体中で環化し てスクラレオリドを生成するか、または高温で後反応に付した後、蒸留する（場 合によっては後反応は蒸留相中に行う）。

従って、本発明は、スクラレオリドの製法であって、有機溶媒の不存在下、ルテ ニウム触媒および乳化剤の存在下、水性媒体中でスクラレオールおよび／または アビエノールと（スクラレオールおよび／またはアビエノールに対して）１０゜ ５〜２５倍モル量の酸化剤とを反応させて粗生成物を生成し、次いで該粗生成物 を、 （ｉ）塩基の存在下に８α−ヒドロキシ−１１−カルボキン−１２，１３，１４ ，１５，１６−ペンタノルラブダンの塩に変換し、次いでそれを酸性媒体中で環 化してスクラレオリドを生成するか、 または （ｉｉ）高温で後反応に付した後、蒸留し、該後反応は場合によっては蒸留相中 に方法に関する。

本発明の方法の利点は、酸化工程を一つしか要しないこと、およびスクラレオー ルを高収率で得られることである。更に、引用した従来技術とは異なり、酸化工 程を有機溶媒の不存在下に行う。また、態様（■）は、本発明の方法の更に有利 な形態である［態様（ｉ）の工程を省略し得る］。

酸化剤は、スクラレオールおよび／またはアビエノールに対して１０．５〜２５ モル過剰使用する。１２〜１６倍過剰が特に好ましい。適当な酸化剤は、例えば 、過酸、過酸化水素、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の次亜塩素 酸塩である。酸化剤を水溶液の形態で使用することが特に好ましいことがわかっ た。特に適当な酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウムである。

使用する乳化剤の種類に特に制限は無いが、ノニオン性界面活性剤、とりわけ脂 肪アルコールまたはオキソアルコールのエチレンおよび／またはブロビレンオキ シド付加物が特に適当であるとわかった。市販獣脂アルコールのエチレンオキシ ド２０モル付加物を使用することが特に有利である。

反応時間を短縮するために、反応混合物（水性分散液の形態で存在する）を実際 の反応に付す前に、特に微細な分散液の形成を促進する条件に付すことが有利で あるとわかった。そのような条件とは、例えば、超音波の適用、高速剪断撹拌機 またはホモジナイザー［例えばスブラトロン（Ｓ　ｕｐｒａｔｒｏｎ）またはキ ャビトロン（Ｃａｖｉｔｒｏｎ）タイプのもの］の使用を包含する。

この工程は、１５〜７０℃、好ましくは２０〜５０℃の温度で行う。

ルテニウム触媒は、スクラレオールおよび／またはアビエノールに対して０゜１ 〜５モル％、好ましくは０．１〜１．０モル％の量で使用する。ルテニウム触媒 は、元素状ルテニウム（粉末の形態で、または活性炭もしくは酸化アルミニウム のような固体担体に担持させて使用し得る）から成っていても、水和酸化ルテニ ウム（ＴＶ　）　（Ｒｕ　Ｏ！・ｎＨ２Ｏ）およびルテニウム塩から成っていて もよい。三塩化ルテニウム（ＲｕＣ１ｓ）が特に適当であるとわかった。

本発明の方法は通例、次のようにして行う：最初にスクラレオールおよび／また はアビエノールおよび乳化剤を水に入れ、要すればアルカリ金属水酸化物の添加 によりアルカリ性ｐＨｌニーＥ１ｍ節し、ルテニウム触媒を加える。次いで、酸 化剤を加える。主にスクラレオリドから成り、副生成物をも含有する粗生成物混 合物を得る。次いで、該粗生成物混合物を、下記工程のいずれかに付す：（ｉ） 更に塩基を加え、加熱することにより、副生成物を対応するヒドロキシ酸（５） の塩に変換する；この間に、スクラレオリドも開環によりヒドロキシ酸（５）に 変換される。最後に、酸性化により上記塩から生成したヒドロキシ酸（５）を、 既知の方法で脱水により環化してスクラレオリドを生成する。

（ｉｉ）酸化工程において得た粗生成物を、前記副生成物を更なる工程に付さな くてもスクラレオリドに変換することができるように、特別な条件下で加熱する 。これは例えば、まず粗生成物を約１２０℃に約３時間加熱することによって行 うことができる：その後、スクラレオリドを穏やかな条件下に蒸留（例えば薄層 蒸発器を使用）により分離する。一方、スクラレオリドへの変換は、粗生成物の 蒸留中に行うこともできる。この蒸留は、一方では副生成物のスクラレオリドへ の変換を促進するのに充分高く、他方ではスクラレオリドの分解を概ね回避する ために充分穏やかな温度で行う。これは例えば、高度の減圧下に約１４０℃の温 度で蒸留することによって達成し得る。

以下の実施例は、本発明を制限することな（説明するものである。

アビエノール（ＡｂｉｅｎｏｌＸ２）：Ｅ配置が存在し得る］ ２、製造例 以下、には（収率以外）いずれも重量％である。

実施例１および２は、方法（ｉ）［スクラレオールを粗スクラレオリドに酸化し 、次いで粗生成物中に存在する副生成物をヒドロキシ酸に変換した後、ヒドロキ シ酸を環化してスクラレオリドとする］を説明するものであり、実施例２には、 特に微細な分散液を使用することの利点を示す。

実施例３は、方法（ｉｔ）［スクラレオールを粗スクラレオリドに酸化し、次い でそれを蒸留工程の間、後反応に付す］を説明するものである。

実施例１ （Ｉ）スクラレオール６２９および獣脂脂肪アルコールのエチレンオキシド２０ モル付加物［［デヒドール（Ｄｅｈｙｄｏｌ）ＴＡ　２０Ｊ、ヘンケル社（Ｈｅ ｎｋｅｌ　ＫＧａＡ。

デュソセルドルフ）の製品１１．９ｇを水３５０ｉ＋１に入れ、撹拌しながら８ ０℃に加熱した。この分散液を３５〜４０℃に冷却後、三塩化ルテニウム［２５ ％溶液、デグッサ社（Ｄｅｇｕｓｓａ　ＡＧ）の製品コ０．８３ｇおよび５０％ ＫＯＨ水溶液１１２゜５ｇを加えた。次いで、１３％次亜塩素酸ナトリウム水溶 液１８６２．５９を３時間にわたって撹拌しながら加えた。Ｎａ０Ｃ１添加完了 後、反応混合物を一晩撹拌した（その間に室温まで温度が低下した）。

（Ｉｆ）この混合物を、４０％硫酸１５０ｄでｐＨ１〜２に調節し、水相を分離 した。有機相をトルエン６００＋＋７！に溶解し、水２５０麿ｌで２回洗った。

（Ｉ［［）次いで、この有機溶液に、５０％ＮａＯＨ溶液２７．５ｇおよびテト ラブチルアンモニウムクロリド２．８９を加えた後、その反応混合物を６０〜６ ５℃で５時間撹拌した。反応混合物を水５００ｍｒで希釈し、７０℃に加熱し、 有機相を分離した。水相を４０％硫酸でｐＨ２に調節し、トルエン３００ｍ１で 抽出した。

（■）トルエン溶液を、水分離器を用いて４〜５時間加熱還流した。溶媒を留去 後、スクラレオリドを理論値の７２．６％の収率で得た。

実施例２ ソルビタンモノオレエートのエチレンオキシド２０モル付加物［「ディスポニル （Ｄｉｓｐｏｎｉｌ）ＳＭＯ１２０Ｊ、ヘンケル社の製品］４９およびデヒドー ルＴＡ２０（実施例１参照）１．５ｅを乳化剤として使用して、実施例１を繰り 返した。分散液を形成後、キャビトロンに通すと、反応時間が５時間に短縮され た。スクラレオリドが理論値の７５％の収率で得られた。

実施例３ 工程（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を除いて実施例２を繰り返した。代わりに、工程 （Ｉｔ）において酸性化および相分離の後、有機相をトルエンに溶解することな く、そのままで高度の減圧（０，０１ミリバール）下、１５０℃で蒸留した。ス クラレオリドが理論値の７８％の収率で得られた。

国際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．スクラレオリドの製法であって、有機溶媒の不存在下、ルテニウム触媒およ び乳化剤の存在下、水性媒体中でスクラレオールおよび／またはアビエノールと （スクラレオールおよび／またはアビエノールに対して）１０．５〜２５倍モル 量の酸化剤とを反応させて粗生成物を生成し、次いで該粗生成物を、（ｉ）塩基 の存在下に８α−ヒドロキシ−１１−カルボキシ−１２，１３，１４，１５，１ ６−ペンタノイルラブダンの塩に変換し、次いでそれを酸性媒体中で環化してス クラレオリドを生成するか、 または （ｉｉ）高湿で後反応に付した後、蒸留し、該後反応は場合によっては蒸留相中 に行う 方法。
2. ２．酸化剤として次亜塩素酸ナトリウムを使用する請求項１記載の方法。
3. ３．乳化剤としてノニオン性界面活性剤を使用する請求項１または２記載の方法 。
4. ４．酸化を１５〜７０℃の温度で行う請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. ５．ルテニウム触媒を、スクラレオールおよび／またはアビエノールに対して０ ．１〜５モル％の量で使用する請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. ６．ルテニウム触媒としてＲｕＣｌ３を使用する請求項１〜５のいずれかに記載 の方法。
7. ７．酸化を、特に微細な分散液中で行う請求項１〜６のいずれかに記載の方法。