JP2794457B2

JP2794457B2 - １，１―（３―エチルフェニル）フェニルエチレンの製造方法およびそのための中間体

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Publication number: JP2794457B2
Application number: JP1166421A
Authority: JP
Inventors: 五十雄清水; 泰男松村; 佳久猪俣; 和道内田; 裕新井; 孝一岩本
Original assignee: Nippon Petrochemicals Co Ltd
Current assignee: Eneos Corp
Priority date: 1989-06-28
Filing date: 1989-06-28
Publication date: 1998-09-03
Anticipated expiration: 2013-09-03
Also published as: JPH0331221A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエチ
レンの新規な製造方法および該製造方法に用いる新規化
合物である1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエタ
ンヒドロパーオキシドに関するものである。なお、1,1
−（３−エチルフェニル）フェニルエチレンは、消炎
剤、鎮痛剤などの医薬として有用な２−（３−ベンゾイ
ルフェニル）プロピオン酸（商品名：ケトプロフェン）
を安価に製造するための中間体である。

［従来技術］ケトプロフェンは従来から種々の製造法が提案されて
おり、その代表的なものとして次のような方法がある。

（１）３−メチルベンゾフェノンを臭素化し、３−ブロ
モメチルベンゾフェノンとし、更にシアン化カリウムと
反応させて、３−シアノメチルベンゾフェノンとする。
次いで、３−シアノメチルベンゾフェノンを塩基の存在
下に、ヨウ化メチルを用いてメチル化し、更にアルカリ
加水分解することによりケトプロフェンを得る（特開昭
51−115452号）。

（２）３−クロロ安息香酸を強塩基の存在下に、プロピ
オニトリルと反応させて、（３−ヒドロキシカルボニル
フェニル）プロピオニトリルとした後、塩化チオニルを
用いて（３−クロロカルボニルフェニル）プロピオニト
リルとする。次いで塩化アルミニウムの存在下に、ベン
ゼンとフリーデル−クラフツ反応を行ない、３−（１−
シアノエチル）ベンゾフェノンとし、更にアルカリ加水
分解することによりケトプロフェンを得る（特公昭52−
8301号）。

（３）ベンゾフェノンを、塩化アルミニウムの存在下
に、ジエチル硫酸を用いてフリーデル−クラフツアルキ
ル化を行ない、３−エチルベンゾフェノンとする。３−
エチルベンゾフェノンは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを
用いて臭素化し３−（１−ブロモエチル）ベンゾフェノ
ンとした後、アルカリ加水分解し、３−（１−ヒドロキ
シエチル）ベンゾフェノンとする。更にこれを一酸化炭
素と反応させてケトプロフェンを得る（スペイン特許45
2500号公報）。

［発明が解決しようとする課題］しかし、上記（１）の方法は、３−シアノメチルベン
ゾフェノンを合成する際に有毒なシアン化カリウムを使
用するため、工業的な製造法としては好ましくない。ま
た（２）の方法では（３−ヒドロキシカルボニルフェニ
ル）プロピオニトリルを、（３）では３−エチルベンゾ
フェノンを合成する際、共に収率が悪いという欠点があ
り、工業的な製法としては未だ十分とは言えない。

従って、本発明の目的はケトプロフェンを安価に、か
つ高収率で合成することである。

［課題を解決するための手段］本発明は下記式（Ｉ）で示される新規な化合物1,1−
（３−エチルフェニル）フェニルエタンヒドロパーオキ
シドを中間体として用いる1,1−（３−エチルフェニ
ル）フェニルエチレンの新規な製造方法に関するもので
ある。特開昭62−22732号公報に記載されているように
1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエチレンから
は、安価にかつ容易にケトプロフェンを合成することが
できる。

上記式（Ｉ）で示される1,1−（３−エチルフェニ
ル）フェニルエタンヒドロパーオキシドは、次のように
して高収率で合成され、それを用いて更にケトプロフェ
ンを合成することができる。

すなわち、1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエ
タンを塩基の存在下に分子状酸素で酸化することにより
過酸化物を含む油状物が得られる。反応温度は40〜165
℃の範囲であり、また、圧力は常圧から５気圧程度で十
分である。反応温度が40℃未満では酸化が十分進まず、
また、165℃を越えると分解などの副反応が生じるので
好ましくない。

酸素は、純酸素でも、あるいは空気などの不活性気体
により稀釈された酸素でもよい。酸化は塩基性において
行なうために塩基を存在させる。塩基は炭酸ナトリウム
などの適宜のものを使用することができる。反応開始剤
としてアゾビスイソブチロニトリルなどの適宜のラジカ
ル発生剤を用いることが好ましい。反応時間は特に限定
されないが、通常は10分から数時間である。

得られた過酸化物を含む油状物をクロマトグラフィー
で分離することにより、1,1−（３−エチルフェニル）
フェニルエタンヒドロパーオキシドが得られる。クロマ
トグラフィー充填剤としてはシリカゲル等を用いること
ができる。

1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエタンヒドロ
パーオキシドからは、以下の反応により1,1−（３−エ
チルフェニル）フェニルエタノールを製造することがで
きる。

すなわち、この反応は、例えば、モリブデン、チタ
ン、バナジウム、タングステン、レニウム、セリウム、
ニオブ、テルル等の金属を含む金属触媒の存在下に、プ
ロピレン、エチレンあるいはイソブチレン等の低級オレ
フィンと上記ヒドロパーオキシドとの反応により、オレ
フィンはエポキシドに、またヒドロパーオキシドは対応
するアルコールに変換される。したがって、1,1−（３
−エチルフェニル）フェニルエタンヒドロパーオキシド
（Ｉ）からは1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエ
タノールが得られる。触媒としての金属は、無機塩や有
機塩など種々の形態のものでよい。例えば、ナフテネー
ト、ステアレート、オクトエート、カルボニルなどとし
て使用できる。また、キレート、エノール塩、例えば、
アセトアセトネートも使用し得る。更に、酸化物、硫化
物、ハロゲン化物などでもよい。

この反応においてオレフィンは、ヒドロパーオキシド
に対して２〜10倍モル使用される。また金属触媒量は、
原料に対して0.005〜５モル％が適当である。反応温度
は０〜150℃、好ましくは50〜120℃である。圧力は常圧
ないし加圧下であり、反応系が液相を保持し得る温度お
よび圧力の条件下で実施される。反応温度が０℃未満で
は反応が進行せず、また150℃を越えると副反応のため
に収率が低下するので好ましくない。反応時間は10分か
ら数時間である。反応に不活性な反応溶媒を使用するこ
ともできる。

生成した1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエタ
ノールは、高温下における減圧蒸留により、あるいは酸
化チタンまたは活性アルミナ等の適宜の脱水触媒によ
り、容易に脱水され、式（II）の1,1−（３−エチルフ
ェニル）フェニルエチレンに変換される。

ここで得られた（II）で示される1,1−（３−エチル
フェニル）フェニルエチレンからは、特開昭62−22732
号公報に記載された方法に準じて酸化し、式（III）の
３−エチルベンゾフェノンを得ることができる。

この酸化方法は、周期率表中VI−Ｂ、VII−ＢおよびV
III族から選ばれる金属、例えば、コバルトなどのナフ
テン酸塩を触媒として用いて、分子状酸素により酸化す
る方法である。触媒量は、原料に対して0.05〜５重量％
が適当である。酸化反応温度は30〜250℃、好ましくは9
0〜200℃である。圧力は常圧ないし加圧下である。

上記の如くして得られた、式（III）で示される３−
エチルベンゾフェノンは、前述のスペイン特許452500号
公報におけるケトプロフェンの製造のための出発原料で
ある。従って、該スペイン特許に記載された方法に準じ
て反応させればケトプロフェンを得ることができる。

［発明の効果］以上詳述したように、本発明において提案した新規中
間体である1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエタ
ンヒドロパーオキシドを利用することにより、該中間体
を経由して1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエチ
レンから容易に、高収率で、かつ安価にケトプロフェン
を製造することができる。

［実施例］以下、本発明を実施例により更に具体的に説明する
が、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものでは
ない。

〔1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエタンヒドロ
パーオキシド（Ｉ）の合成〕 1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエタン42g（20
0mmol）、ステアリン酸ナトリウム0.12g、反応開始剤と
してのアゾビスイソブチロニトリル0.77gおよび１％炭
酸ナトリウム水溶液150mlの混合物を、85℃で激しく撹
拌しながら、純酸素を４/hrの速度で24時間導入し
た。室温まで冷却した後、油層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウムにより脱水し、油分38gを得た。

〔1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエタンヒドロ
パーオキシド（Ｉ）の単離〕上述の油分をカラムクロマトグラフィーで分別した。
展開液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容量比:8/2）
の混合溶液を用いて、シリカゲル（商品名：ワコーゲル
Ｃ−300）を充填したカラムを使用した、R_f値0.44のス
ポットのみを含む留分から展開溶液を常温で減圧留去し
たところ9.1gのオイルが残った。

このオイルについて、赤外吸収スペクトル、プロトン
NMR、¹³CNMR、元素分析およびヨードメトリーなどの分
析を行なった。結果は次の通りである。

IR（νcm^-1）： 3200〜3550（幅広い吸収） 2880〜3070、1670 1605、1490、1450 1370、1330、1250 1220、1180、1060 1030、 900、 840 800、 760、 705 NMR（¹H）：（ppm） 7.67（1H）１重線 7.08〜7.34（9H）多重線 2.47〜2.64（2H）４重線 1.99（3H）１重線 1.09〜1.26（3H）３重線 NMR（¹³C）−デカップリング済み−（ppm） 144.0、143.8、143.7 128.0、127.4、126.9 126.8、126.3、124.3 88.0、 28.8、 25.4 15.4 ヨードメトリー：パーオキシド含量＝0.00401モ/g 元素分析：（C₁₆H₁₈O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｏ％実測値 79.25 7.47 13.28 計算値 79.31 7.49 13.20 〔1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエチレン（I
I）の合成〕オートクレーブに、1,1−（３−エチルフェニル）フ
ェニルエタンヒドロパーオキシド（Ｉ）を7.3g、プロピ
レン9.0gおよびモリブデンナフテネート−ナトリウムナ
フテネート触媒（Mo/Na＝２）0.5gを入れ、120℃で２時
間加熱した。室温まで冷却した後ガスを放出した。残液
から、液音が100℃を越えないようにしてプロピレンオ
キシドを蒸留により除去した。

次いで滴下漏斗付三つ口フラスコに硫酸水素カリウム
20gを入れ、減圧下で230〜240℃に加熱した。続いて上
記蒸留ボトル油を滴下漏斗により滴下した。生成したオ
レフィンは直ちに蒸留し系外の受器に回収した。回収し
た生成物から水を分離し、更に減圧蒸留し沸点171〜174
℃/3mmHgの留分を得た。

得られた生成物の各スペクトルデータは、1,1−（３
−エチルフェニル）フェニルエチレン（II）のそれと一
致した。

〔３−エチルベンゾフェノン（III）の合成〕 1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエチレン（I
I）20gおよびナフテン酸コバルト40mgを撹拌機付50ml反
応器にとり、反応温度110℃で純酸素を50ml/分で10時間
吹き込んだ。ガスクロマトグラフィーおよびMASS分析の
結果、1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエチレン
の転化率は98.1％および３−エチルベンゾフェノンの選
択率は89％であった。

〔３−（１−ブロモエチル）ベンゾフェノンの合成〕還流冷却器および撹拌機付の200ml反応器に四塩化炭
素60mlおよび３−エチルベンゾフェノン（III）10gを入
れ、室温で撹拌しておく。これにｎ−ブロモスクシンイ
ミド8.6g、過酸化ベンゾイル0.14gを加え、反応溶液を
撹拌しながら８時間加熱還流した。反応溶液を室温まで
冷却した後、スクシンイミドを濾過し、濾液より四塩化
炭素を減圧留去した。得られた生成物の各スペクトルデ
ータは、３−（１−ブロモエチル）ベンゾフェノンのそ
れと一致した。

〔３−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾフェノンの合
成〕オートクレーブに水100ml、炭酸カルシウム3.3gおよ
び３−（１−ブロモエチル）ベンゾフェノン10gを入
れ、120℃で６時間加熱した。反応溶液をベンゼンで抽
出し、ベンゼン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去した。得られた生成物の各スペクトルデ
ータは３−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾフェノンの
それと一致した。

〔ケトプロフェンの合成〕

塩化水素1.5％を含む無水エタノール50mlに上記で得
られた３−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾフェノン10
gを溶解し、さらにこれに［Ｐ（CH₃）_３）PdCl₁0.1gの
無水エタノール溶液を加えた。この溶液をオートクレー
ブに入れ、一酸化炭素雰囲気下に、500気圧、95℃で５
時間加熱した。反応溶液を還流冷却器および撹拌機の付
いた200ml反応器に移し替え、濃塩酸5mlを加えて、窒素
雰囲気下で、４時間加熱還流した。反応溶液に水を加
え、エーテルで抽出し、エーテル層を水で洗った後、５
％の水酸化カリウム水溶液で抽出した。エーテル層は水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテルを
減圧留去した。ベンゼン／石油エーテルから再結晶させ
ることにより２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオ
ン酸（商品名：ケトプロフェン）の白色結晶を得た。

スペクトル、融点などは標品と同じであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 409/04 Ｃ０７Ｃ 409/04 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者岩本孝一神奈川県川崎市幸区東古市場105 (56)参考文献特開昭62−22732（ＪＰ，Ａ) 特開昭47−39035（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 15/50,1/24,29/132,33/24,409/0 4

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】1,1−（３−エチルフェニル）フェニルエ
タンを塩基の存在下に、反応温度40〜165℃の範囲で分
子状酸素により酸化することにより1,1−（３−エチル
フェニル）フェニルエタンヒドロパーオキシドを得て、
これを低級オレフィンと金属触媒の存在下に、反応温度
０〜150℃の範囲で液相で反応させて1,1−（３−エチル
フェニル）フェニルエタノールを製造し、次いで脱水す
ることを特徴とする1,1−（３−エチルフェニル）フェ
ニルエチレンの製造方法。
【請求項２】下記式（Ｉ）で示される1,1−（３−エチ
ルフェニル）フェニルエタンヒドロパーオキシド。