JPH0742246B2 - α−（３−（１−フエニルエテニル）フエニル）プロピオン酸及びそのアルキルエステル - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は式（II）で示されるα−（３−（１−フェニル
エテニル）フェニル）プロピオン酸およびそのエステル
に関するものである。

α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピ
オン酸およびそのエステル（式II）は、消炎剤、鎮痛剤
などの医薬品として有用な下記式（Ｉ）に示されるα−
（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（商品名：ケ
トプロフェン）を安価に製造するための中間体である。

［従来の技術］ ケトプロフェンは従来から種々の製造法が提案されてお
り、その代表的なものとして次のような方法がある。

１）３−ベンゾイルプロピオフェノンをオルトギ酸メチ
ルの存在下に、硝酸タリウムで反応させることにより、
ケトプロフェンメチルエステルを得る（イギリス特許20
19393号公報）。

２）３−ベンジルアセトフェノンとクロル酢酸エチルを
強塩基の存在下に反応させてグリシド酸エステルとす
る。これを水酸化ナトリウム水溶液で処理することによ
り、加水分解・脱炭酸したα−（３−ベンジルフェニ
ル）プロピオンアルデヒドを得る。更に過マンガン酸カ
リウムで酸化しケトプロフェンを得る（特開昭55−3645
0号公報）。

［発明が解決しようとする問題点］ 上記１）の方法は反応ステップは短いながら、有毒なタ
リウムを使用すること、原料の合成が容易であるとはい
い難い。また、２）の方法も原料の入手が容易とはいい
難い。このように、１）、２）共に工業的な製法として
はまだ十分とはいえない。

本発明の目的は、ケトプロフェンを安価に高収率で、且
つ容易に合成するための新規な中間体を提供することに
ある。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は式（II）で表されるα−（３−（１−フェニル
エテニル）フェニル）プロピオン酸及びそのエステルに
関するものである。

（Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基） 具体的な上記式（II）の化合物は、α−（３−（１−フ
ェニルエテニル）フェニル）プロピオン酸、α−（３−
（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピオン酸メチ
ルエステル、α−（３−（１−フェニルエテニル）フェ
ニル）プロピオン酸エチルエステル、α−（３−（１−
フェニルエテニル）フェニル）プロピオン酸プロピルエ
ステル、α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニ
ル）プロピオン酸イソプロピルエステル、α−（３−
（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピオン酸−ｎ
−ブチルエステル、α−（３−（１−フェニルエテニ
ル）フェニル）プロピオン酸−sec−ブチルエステル、
α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピ
オン酸−tert−ブチルエステル、及びα−（３−（１−
フェニルエテニル）フェニル）プロピオン酸イソブチル
エステル等である。

上記式の化合物には、光学活性な異性体も含まれる。

本発明の上記α−（３−（１−フェニルエテニル）フェ
ニル）プロピオン酸およびそのエステルは、下記式（II
I）の１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチ
レンから公知のヒドロエステル化方法により製造するこ
とが出来る。

ここで、式（III）の１−（３−ビニルフェニル）−１
−フェニルエチレンは、例えば、次のようにして容易に
合成することができる。

アセトフェノンを出発物質とする方法を示すと、アセト
ンフェノンにグリニャール試薬である臭化ｍ−ビニルフ
ェニルマグネシウムを反応させ、１−（３−ビニルフェ
ニル）−１−フェニルエチルアルコール（式IV）（以
下、「VPA」と称することもある）とする。しかる後
に、該生成物を硫酸水素カリウムの存在下において脱水
反応させて、１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニ
ルエチレン（式III）とする。このグリニャール付加反
応は温度０〜100℃、好ましくは20〜80℃で行う。ま
た、脱水反応は170〜250℃、好ましくは190〜230℃で減
圧条件下で行う。グリニャール試薬はアセトフェノンに
対して1.0〜1.2当量でよい。

このようにして得られた新規化合物の１−（３−ビニル
フェニル）−１−フェニルエチレンに対して公知のヒド
ロエステル化反応を施すことにより、式（II）で表され
るカルボニル化合物であるα−（３−（１−フェニルエ
テニル）フェニル）プロピオン酸およびそのエステルを
得ることができる。

上記のヒドロエステル化に使用される貴金属錯体触媒と
しては、Pd、Rh、Ir等の貴金属錯体であり、特にPdの錯
体である。これら貴金属は、ハロゲン原子、３価のリン
化合物あるいはカルボニル錯化合物等として一酸化炭素
等を配位子として含有するものが用いられる。貴金属、
例えばパラジウムは、０価から２価のものが使用され
る。

触媒の具体例は、ビストリフェニルフォスフィンジクロ
ロパラジウム、ビストリブチルホスフィンジクロロパラ
ジウム、ビストリジクロロヘキシルホスフィンジクロロ
パラジウム、π−アリルトリフェニルホスフィンジクロ
ロパラジウム、トリフェニルホスフィンピペリジンジク
ロロパラジウム、ビスベンゾニトリルジクロロパラジウ
ム、ビスシクロヘキシルオキシムジクロロパラジウム、
1,5,9−シクロドデカトリエン−ジクロロパラジウム、
ビストリフェニルホスフィンジカルボニルパラジウム、
ビストリフェニルフォスフィンパラジウムアセテート、
ビストリフェニルフォスフィンパラジウムジナイトレー
ト、ビストリフェニルフォスフィンパラジウムサルフェ
ート、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム
等が挙げられる。

触媒は、錯体として反応系に供給して使用することもで
きる。また、別個に配位子を供給し反応系において錯体
を生成させて使用することもできる。

その触媒量は、式（III）で示される１−（３−ビニル
フェニル）−１−フェニルエチレン1.0モルに対して0.0
001〜0.5モル、好ましくは0.001〜0.1モルであり、配位
子となり得る化合物の添加量は、Pd、Rh、Ir等の錯体の
核となり得る貴金属１モルに対して0.8〜10モル、好ま
しくは１〜４モルである。

ヒドロエステル化反応は、反応温度は40〜150℃、好ま
しくは70〜120℃、一酸化炭素圧20〜700kg/cm²、好まし
くは40〜500kg/cm²の圧力で行う。また、反応を促進す
る目的で、塩化水素、三弗化ホウ素等の酸を添加しても
よい。

該ヒドロエステル化反応において、式（III）で表され
る１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレン
を水の存在下で反応させると、式（II）におけるＲが水
素原子であるカルボン酸、即ちケトプロフェンが得られ
る。また、任意のアルキル基を有する低級アルコールの
存在下で反応させた場合、式（II）におけるＲが該低級
アルコールのアルキルであるエステルが得られ、例えば
メチルアルコールではメチルエステルが得られる。

アルコールは、メチルアルコール、エチルアルコール、
ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ
−ブチルアルコール、sec−ブチルアルコール、tert−
ブチルアルコール及びイソブチルアルコール等の炭素数
１〜４の低級アルコールであるが、好ましくはメチルア
ルコールである。

上記の方法により得られた本発明の化合物であるα−
（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピオン
酸又はそのアルキルエステルであるカルボニル化合物
（式II）を、酸化剤あるいは酸化触媒の存在下に、分子
状酸素によって酸化する。かくすることにより、式
（Ｉ）で表されるケトプロフェン及びそのエステル化物
で、即ちα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
又はそのアルキルエステルを容易に得ることができる。
エステルを酸化するときは、酸化に先立ち、通常の加水
分解操作によって酸の形態に変換しておくこともでき
る。勿論、エステルをそのまま酸化してもよい。

上記の酸化法には公知の酸化法が適用され、例えば、酸
化触媒存在下における分子状酸素による酸化、あるいは
酸化剤として過マンガン酸塩、二酸化マンガン、クロム
酸塩、四酢酸鉛、過ヨウ素酸塩、四酸化ルテニウム、四
酸化オスミウム、過酸化水素、二酸化セレン、オゾンお
よびこれらの混合物からなる酸化剤を用いる酸化などが
挙げられる。

分子状酸素による酸化の際の触媒には、周期律表中第VI
−Ｂ、VII−Ｂ、VIII族から選ばれる金属、たとえば、
クロム、マンガン、タングステン、モリブデン、白金、
パラジウム、コバルト、ニッケル、鉄、ロジウム、ルテ
ンニウムの塩およびこれらの混合物があげられ、特に好
ましいのは、コバルト、鉄、マンガン、クロムの塩であ
る。塩としては、たとえばナフテン酸の塩が好ましい。
触媒の使用量は、たとえば原料に対して0.05〜10重量％
が適当である。分子状酸素は、純酸素あるいは空気とし
て供給することもでき、また純酸素と他の不活性ガスと
混合して反応系に供給してもよい。

分子状酸素による酸化の反応温度は、30〜250℃、好ま
しくは50〜200℃である。反応温度が30℃未満では反応
速度が著しく小さくなり、また250℃を越えると目的物
の選択率が著しく低下するのでいずれも好ましくない。

また、過マンガン酸塩等の酸化剤との接触効率を向上さ
せるために溶媒を用いてもよく、このような溶媒として
は、たとえば、水、アセトン、ｔ−ブチルアルコールな
どのアルコール、氷酢酸、酢酸、イソオクタン、ベンゼ
ン、クロロホルム、ピリジンなどの単一あるいは混合溶
媒などが用いられる。

過マンガン酸塩などの酸化剤は、原料に対して少なくと
も１当量以上、好ましくは1.5当量以上必要である。使
用量の上限は特に制限はないが、通常は10当量を越える
と、不経済となるだけで好ましくない。酸化剤による酸
化の反応温度は、０〜200℃、好ましくは30〜150℃であ
る。０℃未満の反応温度では反応が進まず、また200℃
を越えると副生成物などが生じ目的物の選択率が著しく
低下するのでいずれも好ましくない。

何れの酸化後においても、酸化剤または酸化触媒を濾過
などにより分離するか、あるいはベンゼン、酢酸エチ
ル、クロロホルムなどの有機溶媒で反応混合物を抽出し
た後、通常の蒸留により、あるいは再結晶により、高純
度のα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸であ
るケトプロフェンまたはそのアルキルエステルが得られ
る。

Ｒがアルキルであるケトプロフェンのエステル化物は、
通常の加水分解操作によって容易に高純度のケトプロフ
ェンとすることができる。

［発明の効果］ 以上詳述したように、本発明において提案した新規な化
合物であるα−（３−（１−フェニルエテニル）フェニ
ル）プロピオン酸およびそのエステルを利用することに
より、該化合物を中間体として経由して、容易に高収率
で且つ安価にケトプロフェンを合成することができる。
また、本発明の化合物は、その置換基が特定されている
ところから、これを中間体として利用すれば、特異な消
炎効果を有するケトプロフェンが安価に且つ容易に製造
される。

［実施例］ 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ １−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレンの
（式III）の合成 滴下漏斗、還流冷却器、及び撹拌機付の２三つ口フラ
スコ中に、金属マグネシウム25.5g（1.05モル）を入
れ、乾燥窒素を流して、十分乾燥した後、モレキュラー
シーヴ5Aで乾燥したテトラヒドロフラン50mlを入れて激
しく撹拌する。しかる後に臭化３−ビニルベンゼン183g
（1.0モル）の乾燥テトラヒドロフラン500ml溶液を２時
間かけて徐々に滴下した。反応温度は75℃〜80℃に保
ち、該溶液滴下終了後もそのままで更に一時間撹拌を続
けた。このようにして得たグリニャール試薬、臭化３−
ビニルフェニルマグネシウム溶液中に、更にアセトフェ
ノン122.6g（1.02モル）の乾燥テトラヒドロフラン500m
l溶液を２時間かけて徐々に滴下した。反応温度は75〜8
0℃に保ち、滴下終了後もそのまま更に１時間撹拌を続
けた。しかる後、反応液を塩化アンモニウム75gの水溶
液３中に注入し、20時間静置した後油層を分液して回
収し、テトラヒドロフランを留去して１−（３−ビニル
フェニル）−１−フェニルエチルアルコール（VPA:式
（IV））を収率89％（アセトフェノン基準）で得た。

蒸留塔及び滴下漏斗付き300ml三つ口フラスコに、硫酸
水素カリウム81gを入れ、減圧して15〜20mmHgにし、該
生成アルコールを２時間かけて滴下した。脱水反応して
蒸留塔頂より流出した水及び油分を回収し、分液して油
層中の１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチ
レンを収率100％（VPA基準）で得た。脱水反応は反応温
度200〜250℃で行った。

生成した題記化合物である１−（３−ビニルフェニル）
−１−フェニルエチレン（式III）の分析結果を以下に
示す。

沸点:134.0〜135.5℃/2.0〜3.0mmHg IR:（Neat）cm^-1 3050、1690、1495、1260、995、900、810、780、700¹ H−NMR:（CCl₄、δppm） 7.10〜7.70（9H、多重線） 6.65〜6.80（1H、４重線） 5.65〜5.80（1H、２重線） 5.45〜5.50（2H、２重線） 5.20〜5.30（1H、２重線） 元素分析：（C₁₆H₁₄として） 計算値 C:93.20％ H: 6.80％ 実測値 C:93.24％ H: 6.76％ 実施例２ α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピ
オン酸の合成 上で得られた１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニ
ルエチレン43g、ビストリフェニルホスフィンジクロロ
パラジウム5.5g、10％塩酸水溶液80g、及び溶媒として
トルエン80mlを内容液500mlの撹拌機付きオートクレー
ブに入れ、常温で一酸化炭素により100kg/cm²まで加圧
した後、120℃に達するまで昇温しながら昇圧し、300kg
/cm²まで加圧した。反応によって一酸化炭素の吸収がな
くなった後、24時間反応を続けた。

反応終了後、オートクレーブを冷却して反応液を回収
し、分液漏斗で油層と水層を分離し、油層を８％苛性ソ
ーダ水溶液50mlで３回抽出した後、抽出水溶液を分液後
の水層と混合し、塩酸を加えてpH2にした。しかる後
に、クロロホルム500mlで３回抽出し、抽出液を減圧に
してクロロホルムを留去して題記化合物を44.7g得た。

精製したα−（３−（１−フェニルエテニル）フェニ
ル）プロピオン酸の分析結果を以下に示す。

なお、以下の分析結果は、実施例４において得られたα
−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）ピロピオ
ン酸メチルエステルを常法に従い加水分解して得られた
α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピ
オン酸のそれと同一であった。

性状：融点69.0〜71.0℃ IR:（Neat）cm^-1 3030、2750、2650、1715、1610、1420、1240 1070、91
0、785、710¹ H−NMR:（CCl₄、δppm） 12.2 （1H、一重線） 6.80〜7.50（9H、多重線） 5.38 （2H、一重線） 3.45〜3.90（1H、四重線） 1.35〜1.65（3H、二重線） 元素分析：（C₁₇H₁₆O₂として） 計算値 C:80.95％ H: 6.35％ O:12.70％ 実測値 C:80.91％ H: 6.32％ O:12.77％ 実施例３ α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプ
ロフェン）の合成（その１） 実施例２で得られたα−（３−（１−フェニルエテニ
ル）フェニル）プロピオン酸3gをベンゼン250mlに溶か
し、更に水250mlを加えて激しく撹拌して懸濁させた。
しかる後に２％過マンガン酸カルシウム水溶液２を徐
々に1.5時間かけて滴下し、滴下終了後、室温で18時間
撹拌を続けた。反応終了後、濃硫酸を加えて酸性とし、
亜硫酸ナトリウムを35gを加えて処理した後に水500mlを
加えてエーテル150mlで３回抽出した。エーテル溶液を
水洗した後、５％苛性ソーダ水溶液200mlで３回抽出
し、しかる後に塩酸を加えて酸性にした。これを再度エ
ーテル150mlで３回抽出し、水洗した後に無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過してからエーテルを減圧留去し
た。最後にベンゼン／石油エーテルから再結晶してα−
（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプロフ
ェン）を20g得た。融点、スペクトル等は標品と同様で
あった。

実施例４ α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピ
オン酸メチルエステルの合成 上で得られた１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニ
ルエチレン43g、塩化パラジウム（II）0.74g、トリフェ
ニルホスフィン2.19g、メチルアルコール13.4g及び溶媒
としてトルエン90mlを、500mlの撹拌機付きオートクレ
ーブに入れ、一酸化炭素によって常温で150kg/cm²まで
加圧し、更に加熱して125℃まで昇温し、同時に400kg/c
m²まで昇圧した。一酸化炭素の吸収がなくなった後、16
時間反応を続けた。反応終了跡、反応液を２〜3mmHgで
減圧蒸留して沸点144.5〜145.5℃のα−（３−（１−フ
ェニルエテニル）フェニル）プロピオン酸メチルエステ
ルを収率87％〔１−（３−ビニルフェニル）−１−フェ
ニルエチレン基準〕で得た。スペクトル分析の結果を次
に示す。

IR:（Neat）cm^-1 3040、2995、2960、2880、2850、1740、1610、1500、14
45、1340、1260、1190、1075、1032、905、785、710¹ H−NMR:（CCl₄、δppm） 6.70〜7.30（9H、多重線） 5.32 （2H、１重線） 3.20〜3.75（4H、多重線） 1.45〜1.56（3H、２重線） 元素分析：（C₁₈H₁₈O₂として） 計算値 C:81.20％ H: 6.77％ O:12.03％ 実測値 C:81.20％ H: 6.80％ O:12.00％ 実施例５ α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプ
ロフェン）の合成（その２） 実施例４で得られたα−（３−（１−フェニルエテニ
ル）フェニル）プロピオン酸メチルエステル36gをベン
ゼン250mlに溶かし、水250mlを加えて激しく撹拌して懸
濁させた。しかる後、２％過マンガン酸カリウム水溶液
２を徐々に1.5時間かけて滴下し、滴下終了後室温で1
8時間撹拌を続けた。反応終了後、濃硫酸を加えて酸性
として、亜硫酸ナトリウム35g加えて処理した後に、水5
00mlを加えてエーテル150mlで３回抽出した。エーテル
溶液を水洗した後、エーテルを留去し、５％苛性ソーダ
水溶液を加え、これを還流温度で５時間加水分解した。
冷却後、エーテルで油層を抽出し、更に水層に塩酸を加
えて酸性にして、これを再度エーテルで抽出した。エー
テル層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過してからエーテルを減圧留去した。最後にベンゼン
／石油エーテルから再結晶させてα−（３−ベンゾイル
フェニル）プロピオン酸（ケトプロフェン）を23g得
た。融点、スペクトル等は標品と同一であった。

実施例６ α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピ
オン酸−tert−ブチルエステルの合成 実施例４と同様にして、tert−ブチルアルコールで１−
（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレンをヒド
ロエステル化させた。得られらα−（３−（１−フェニ
ルエテニル）フェニル）プロピオン酸−tert−ブチルエ
ステルの収率は、原料オレフィン基準で50％であった。
生成した題記化合物であるα−（３−（１−フェニルエ
テニル）フェニル）プロピオン酸−tert−ブチルエステ
ルの分析結果を次に示す。

沸点:172〜174℃/2〜3mmHg IR:（Neat）cm^-1 3045 2990、2955、1745、1490、1370、1260、1150、91
5 875、820、775、715。¹ H−NMR:（CCl₄、δppm） 6.75〜7.30（9H、多重線） 5.32 （2H、１重線） 3.50 （1H、４重線） 1.58 （9H、１重線） 1.45〜1.53（3H、２重線） 元素分析：（C₂₁H₂₄O₂として） 計算値 C:81.82％ H: 7.79％ O:10.39％ 実測値 C:81.80％ H: 7.80％ O:10.40％ 次いで、得られたα−（３−（１−フェニルエテニル）
フェニル）プロピオン酸−tert−ブチルエステル36g
を、実施例５と同様にして酸化し、加水分解してから再
結晶することにより、α−（３−ベンゾイルフェニル）
プロピオン酸（ケトプロフェン）23g得た。融点、スペ
クトル等は標品と同一であった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記構造式で示されるα−（３−（１−フ
   ェニルエテニル）フェニル）プロピオン酸およびそのア
   ルキルエステル （ここで、ＲはＨ又は炭素数１〜４の低級アルキル
   基）。
2. 【請求項２】前記低級アルキル基が、メチル基である特
   許請求の範囲第１項記載のアルキルエステル。