JPS6152134B2

JPS6152134B2 -

Info

Publication number: JPS6152134B2
Application number: JP59259085A
Authority: JP
Inventors: Noryoshi Sueda; Ikuo Yoshimura
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1984-12-10
Filing date: 1984-12-10
Publication date: 1986-11-12
Also published as: JPS60231626A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中ｎは０〜11の整数を示し、ＡおよびＢはＡ
とＢで結合手を示すか、ＡおよびＢ共に水素原子
を示す）で表わされるキノン誘導体の製造に関す
る。

本発明により得られる一般式（）で表わされ
る化合物は一般名で補酵素Ｑまたはユビキノンと
呼ばれる一群の化合物である。補酵素Ｑは生体内
の電子伝達系に関与する生理的に重要なキノン誘
導体である。

従来、補酵素Ｑの製造法の主なものとしては (1) 補酵素Q₀のハイドロキノン体又はその誘導
体にプレニルアルコールまたはその誘導体を反
応せしめて縮合反応物を得、次にこれを加水分
解および酸化して補酵素Ｑを得る方法（特公昭
39−17513号公報参照）。

(2) 補酵素Q₀のハイドロキノン体とプレニルア
ルコール誘導体をＮ−スルフイニル化合物を縮
合剤として反応させ、反応生成物を加水分解と
酸化を行つて補酵素Ｑを得る方法（特公昭47−
26496号公報参照）。

(3) 補酵素Q₀のハイドロキノン−ジアセテート
とプレニルハロゲン化合物のπ−アリル型ニツ
ケル錯体とを反応させ、得られた反応生成物を
加水分解後、酸化する方法（特開昭50−58021
号公報参照）。

等が知られている。

しかし前記(1)の方法は用いる酸性触媒によりプ
レニルアルコールまたはその誘導体が分解された
り、またはその他の副次反応の進行が著しく、従
つて補酵素Ｑの生成収率が低減し、さらに、反応
時生ずる不純物の除去が容易でないため、高純度
のものをしかも収率よく得ることは不可能であ
る。

前記(2)の方法は、(1)の方法と同じく反応収率が
低い欠点がある。前記(3)の方法はイソプレノイド
の異性化が避け難くシス／トランスの割合が１／
４から１／３にもおよびトランス体が減少するの
みならずその精製がきわめて困難である。

本発明者らはこれら従来法における欠点を解決
すべく種々検討の結果補酵素Ｑ等を高収率かつ高
純度で得る方法を完成するにいたつたものであ
る。すなわち本発明は一般式（式中ｎは０〜11の整数を示し、Ｘはハロゲン原
子を示し、ＡおよびＢは水素原子を示すかＡおよ
びＢで結合手を示す）で表わされる化合物または
一般式（式中Ａ、Ｂ、ｎおよびＸは前記と同じ意味を示
す）で表わされる化合物と、一般式（式中R₁は低級アルキル基を示し、R₂およびR₃は
水素原子または低級アルキル基あるいはR₁とR₂
またはR₃とが結合して−（CH₂）₄−基を示し、Ｘ
はハロゲン原子を示す）で表わされる化合物とを
反応させて一般式（式中R₁、R₂、R₃、Ａ、Ｂおよびｎは前記と同じ
意味を示す）で表わされるハイドロキノン誘導体
を得、ついでこれを加水分解しさらに酸化して、
一般式（式中Ａ、Ｂおよびｎは前記と同じ意味を有す
る）で表わされるキノン誘導体を得るものであ
る。

本発明に用いられる一般式（）で表わされる
化合物または一般式（）で表わされる化合物と
しては例えばゲラニルブロマイド、フアルネシル
クロライド、ソラネシルブロマイド、デカプレニ
ルブロマイド、イソデカプレニルクロライド、フ
イチルブロマイド、イソフイチルクロライド等の
イソプレン単位で構成された化合物あるいはその
飽和化合物があげられる。また一般式（）で表
わされる化合物は、文献未知のものであり、その
製法は例えば２・３−ジメトキシ−５−メチル−
１・４−キノンの６位を臭素によつてブロム化し
た後還元して１・４−ハイドロキノンとし、次い
で常法によつて１・４−位を保護して一般式（式中R₁、R₂、R₃およびＸは前記と同じ意味を示
す）で表わされる化合物とし、これに溶媒中でマ
グネシウムを温和な条件下に反応させることによ
つて一般式（）で表わされる化合物が得られ
る。一般式（）で表わされる化合物の調製をさ
らに詳しく説明すると一般式（）で表わされる
化合物を例えばエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等の無水の溶媒、とりわけテトラヒド
ロフランに溶かしたものを不活性ガス例えば窒
素、アルゴン等の気流下でマグネシウムに滴加し
て反応させる。反応条件は、グリニヤル試薬が穏
和に形成される条件を選べばよく場合により、瞬
時加温することもさしつかえない。反応は一般式
（）で表わされる化合物を滴加後、必要に応じ
て更に１〜10時間、０〜60℃で反応を行い完結さ
せる。

次に前記一般式（）で表わされる化合物を合
成するためには上記の如くにして得た一般式
（）で表わされる化合物の溶液に一般式（）
または（）で表わされる化合物を徐々に滴加す
る。反応条件は特に制限されるものではないが、
一般的には０℃〜50℃で２〜20時間程度反応させ
ればよく、特に20〜30℃で４〜５時間程度が好ま
しい。

反応終了後の目的物質の抽出は例えば反応液を
水に注ぎ、これを溶媒、例えばエーテルで液抽出
したのち、さらにエーテル層を水洗し、溶媒を脱
水後、留去して一般式（）で表わされる化合物
を得る。一般式（）で表わされる化合物は常温
に於て油状であり、特に精製するまでもなく薄層
クロマトグラフイーで１スポツトを示し、副反応
物の生成は認められず、収率も殆んど定量的に得
ることができる。この一般式（）で表わされる
化合物もまた文献未知のものである。

本発明の方法においては、一般式（）で表わ
される化合物は殆んど定量的収率で得られ、また
異性体の混入のない極めて高純度のものが得られ
る。また本発明方法によれば前記一般式（）ま
たは（）で表わされる化合物のｎの数が６以上
の物質でも定量的収率で高純度の目的生成物が得
られる。さらに一般式（）で表わされる化合物
より補酵素Ｑまたはその類縁化合物に導くには一
般式（）で表わされる化合物の保護基がアセタ
ール型あるいはケタール型の結合をしていること
から、酸による離脱が極めて円滑に行われるため
常法により容易に高純度かつ収率よく導くことが
できる。

この一般式（）で表わされる化合物の保護基
の離脱は、この化合物に、またはこの化合物を必
要な場合には適当な有機溶媒、例えばメタノール
に溶解させた溶液に、少量の酸、例えば塩酸を添
加することによつて行なわれる。

この方法による加水分解は温和な反応条件にお
いて進行しうるもので副反応による不純物の混入
などがないことから、目的化合物の収率がきわめ
て高いという著しい特徴を有する。

このようにして得られたハイドロキノン型の化
合物は次いで酸化反応に付されて所望の補酵素Ｑ
またはその類縁化合物に誘導される。

この酸化反応はハイドロキノン型の化合物をキ
ノン型の化合物に酸化する常法で行なうことがで
きる。

次に本発明を実施例により説明するが、本発明
は以下の実施例に限定されるものではない。

実施例１２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ゲラニ
ル−１・４−ハイドロキノン−ビス−メトキシ
メチルエーテルの合成 (a) マグネシウムリボン50mgを乾燥したテトラヒ
ドロフラン５mlに浸し、ヨウ素を微量添加しア
ルゴン気流下でかきまぜながら、２・３−ジメ
トキシ−５−メチル−６−ブロモ−１・４−ハ
イドロキノン−ビス−メトキシメチルエーテル
700mgテトラヒドロフラン15mlに溶解した液を
滴加する。滴加後さらに室温にて３時間反応さ
せる。

次にゲラニルブロマイド440mgを加え、室温
にて１夜かきまぜつつ反応させる。反応終了後
飽和の塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、これを
エーテルで抽出する。

エーテル層を水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去し淡黄色油状の２・３
−ジメトキシ−５−メチル−６−ゲラニル−
１・４−ハイドロキノン−ビス−メトキシメチ
ルエーテルを得る。収量792mg（収率97％）。

次にこのものの物性を示せば下記のとおりで
ある。

IR（neat） 1660、1165、1065、985cm^-1 NMR（CDCl₃、δ） 1.57（ｓ、3H）、1.65
（ｓ、3H）、1.74（ｓ、3H）、2.0（ｍ、4H）、
2.17（ｓ、3H）、3.37（ｄ、2H）、3.57（ｓ、
6H）、3.83（ｓ、6H）、5.02（ｓ、4H）、5.05
（ｍ、2H）質量分析ｍ／e408（M⁺） (b) ２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ゲラ
ニル−１・４−ハイドロキノン−ビス−メトキ
シメチルエーテル792mgから補酵素Q₂を調製す
るには、このものをメタノール20mlにとかし塩
酸を１滴加えて室温で１時間反応させた後メタ
ノールを留去し、残留物として対応する２・３
−ジメトキシ−５−メチル−６−ゲラニル−
１・４−ハイドロキノンを得た。この残留物を
常法で酸化して粗製の補酸素Q₂を550mgの収量
で得た。これをシリカゲルクロマトカラムに通
して精製し、精製補酵素Q₂を得る。収量480mg
（化合物（）よりの全収率75％）。

次にこのものの元素分析（C₁₉H₂₆O₄とし
て）を示せば下記のとおりである。

計算値Ｃ：71.67％Ｈ：8.23％実測値Ｃ：71.49％Ｈ：8.18％実施例２２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−フアル
ネシル−１・４−ハイドロキノン−ビス−２−
テトラヒドロピラニルエーテルの合成 (a) ２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ブロ
モ−１・４−ハイドロキノン−ビス−２−テト
ラヒドロピラニルエーテルの調製２・３−ジヒドロピラン3.4ｇに１滴の濃塩
酸加え、冷却下に、ゆつくりと、２・４−ジメ
トキシ−５−メチル−６−ブロモ−１・４−ハ
イドロキノン1.74ｇを加える。一夜かきまぜた
のち、クロロホルムにとかし、アルカリ水洗
後、溶媒を乾燥し、次に減圧濃縮して過剰の
２・３−ジヒドロピランを留去すると、粗製の
２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ブロモ
−１・４−ハイドロキノン−ビス−２−テトラ
ヒドロピラニルエーテルを得る。収量2.27（収
量80％）。

このものの物性を示せば下記のとおりであ
る。

IR 2920、1461、1200、1075、1021、948cm^-1 質量分析ｍ／e430（M⁺） (b) ２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−フア
ネシル−１・４−ハイドロキノン−ビス−２−
テトラヒドロピラニルエーテルの合成マグネシウム55mgを乾燥したイソプロピルエ
ーテル７mlに浸し、ヨウ素を触媒量添加し、ア
ルゴン気流下にかきまぜながら、２・３−ジメ
トキシ−５−メチル−６−ブロモ−１・４−ハ
イドロキノン−ビス−２−テトラヒドロピラニ
ルエーテル860mgを乾燥したイソプロピルエー
テル15mlにとかした液をゆつくりと滴加し、室
温で３時間反応させる。次にフアルネシルクロ
ライド490mgを加え、室温で一夜撹拌する。

反応液を氷水中に注ぎ、エーテルで油出す
る。エーテル層を水洗後乾燥し次いでエーテル
を留去すれば２・３−ジメトキシ−５−メチル
−６−フアルネシル−１・４−ハイドロキノン
−ビス−２−テトラヒドロピラニルエーテルを
得る。収量1.05ｇ（収率94％）。

この２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−
フアルネシル−１・４−ハイドロキノン−ビス
−２−テトラヒドロピラニルエーテル1.05ｇを
実施例１(b)と同様に処理すれば補酵素Q₃が得
られる。

粗製補酵素Q₃収量660mg、収率85％。

精製補酵素Q₃収量560mg、収率73％。

実施例３２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ソラネ
シル−１・４−ハイドロキノン−ビス−メトキ
シメチルエーテルの合成マグネシウム50mgを乾燥したテトラヒドロフラ
ン５mlに浸し、ヨウ素を触媒量添加し、これに窒
素気流下に２・３−ジメトキシ−５−メチル−６
−ブロモ−１・４−ハイドロキノン−ビス−メト
キシメチルエーテル700mgを乾燥したテトラヒド
ロフラン30mlにとかした液を徐々に加え、室温で
３時間反応させる。

次にソラネシルブロマイド1.4ｇを加え、２時
間かきまぜた後、室温で一夜静置する。

以下実施例１と同様に処理すれば、淡黄色油状
の２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ソラネ
シル−１・４−ハイドロキノン−ビス−メトキシ
メチルエーテルが得られる。収量1.64ｇ（収率93
％）。

このものの物性を示せば下記のとおりである。

IR（neat） 1665、1165、1065、385cm^-1 ２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ソラネ
シル−１・４−ハイドロキノン−ビス−メトキシ
メチルエーテル1.50ｇを実施例１(b)と同様に処理
すれば補酵素Q₉が得られる。収量1.18ｇ（通し収
率81％）。

このものの元素分析（C₅₄H₈₂O₄として）を示
せば下記のとおりである。

計算値Ｃ：81.56％Ｈ：10.39％実測値Ｃ：81.35％Ｈ：10.40％実施例４２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ソラネ
シル−１・４−ハイドロキノン−ビス−エトキ
シメチルエーテルの合成 (a) ２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ブロ
モ−１・４−ハイドロキノン−ビス−エトキシ
エチルエーテルの調製エチルビニルエーテル2.9ｇに１滴の濃塩酸
を加え冷却下に、徐々に２・４−ジメトキシ−
５−メチル−６−ブロモ−１・４−ハイドロキ
ノン0.93ｇを加える。３時間室温でかきまぜた
のち、クロロホルムを加えてとかし、この液を
アルカリで洗後、溶媒を乾燥する。

次に減圧下に濃縮して過剰のエチルビニルエ
ーテルを留去すると、粗製の２・３−ジメトキ
シ−５−メチル−６−ブロモ−１・４−ハイド
ロキノン−ビス−エトキシメチルエーテルが得
られる。収量1.3ｇ（収率90％）。

このものの物性を示せば下記のとおりであ
る。

IR（neat） 2880、1450、1406、1338、
1142、1080cm^-1 NMR（CDCl₃、δ） 1.13および1.17（２個の
ｔ、6H）、1.43および1.52（２個のｄ、
6H）、2.36（ｓ、3H）、3.7（ｍ、4H）、3.86
（ｓ、6H）、5.35（ｍ、2H）質量分析ｍ／e406（M⁺） (b) ２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ブロ
モ−１・４−ハイドロキノン−ビス−エトキシ
エチルエーテル820mgを用いた他は、実施例３
と同様に処理すれば、補酵素Q₉が得られる。
収量1.26（収率79％）。

実施例５２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカプ
レニル−１・４−ハイドロキノン−ビス−メト
キシメチルエーテルの合成マグネシウム50mgを乾燥したテトラヒドロフラ
ン７mlに浸し、これに触媒量のヨウ素を添加し、
アルゴン気流下でかきまぜつつ、これに２・３−
ジメトキシ−５−メチル−６−ブロモ−１・４−
ハイドロキノン−ビス−メトキシメチルエーテル
700mgを乾燥したテトラヒドロフラン20mlにとか
した溶液を滴加し、室温で３時間反応させる。

次にデカプレニルブロマイド1.6ｇを加え室温
で一夜かきまぜる。

以下実施例１と同様にして処理すれば、淡黄色
状の２・４−ジメトキシ−５−メチル−６−デカ
プレニル−１・４−ハイドロキノン−ビス−メト
キシメチルエーテルが得られる。収量1.85ｇ（収
率97％）。

このものの物性を示せば下記のとおりである。

ｎ^２３ _Ｄ 1.5114 IR（neat） 1665、1165、1065、985cm^-1 NMR（CDCl₃、δ） 1.6（ｍ、33H）、2.0
（ｍ、39H）、3.38（ｄ、2H）、3.60（ｓ、6H）、
3.85（ｓ、6H）、5.05（ｓ、4H）、5.15（ｍ、
10H）この２・４−ジメトキシ−５−メチル−６−デ
カプレニル−１・４−ハイドロキノン−ビス−メ
トキシメチルエーテル1.85ｇを常法により処理す
れば補酵素Q₁₀が得られる。

粗製補酵素Q₁₀収量1.64ｇ（通し収率95.0％）精製補酵素Q₁₀収量1.56ｇ（通し収率90.0％）精製補酵素Q₁₀の融点は46.5〜48℃であつた。

実施例６２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−フイチ
ル−１・４−ハイドロキノン−ビス−メトキシ
メチルエーテルの合成 (a) マグネシウム50mgを乾燥したテトラヒドロフ
ラン７mlに浸し、これに触媒量のヨウ素を添加
し、アルゴン気流下にかきまぜつつ、これに
２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ブロモ
−１・４−ハイドロキノン−ビス−メトキシメ
チルエーテル700mgを乾燥したテトラヒドロフ
ラン20mlにとかした液を滴加し、室温で２時間
反応させる。

次にフイチルクロライド640mgを加え、室温
でかきまぜる。以下実施例１と同様に処理すれ
ば淡黄色油状の２・４−ジメトキシ−５−メチ
ル−６−フイチル−１・４−ハイドロキノン−
ビス−メトキシメチルエーテルが得られる。収
量1.05ｇ（収率95％）。

このものの物性を示せば下記のとおりであ
る。

IR 1660、1165、1065、985cm^-1 (b) ２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−フイ
チル−１・４−ハイドロキノン−ビス−メトキ
シメチルエーテル470mgを実施例１(b)と同様に
処理すれば6′・7′・10′・11′・14′・15′−ヘキサ
ヒドロ−補酵素Q₄が得られる。収量331mg（化
合物（）よりの全収率80％）。

このものの物性を示せば下記のとおりであ
る。

IR 1670、1460、1264、1210、1160cm^-1 元素分析（C₂₉H₄₈O₄として）計算値Ｃ：75.60％Ｈ：10.50％実測値Ｃ：75.54％Ｈ：10.42％実施例７２・３−ジメトキシメチル−５−メチル−６−
ヘプタプレニル−１・４−ハイドロキノン−ビ
ス−メトキシメチルエーテルの合成マグネシウムリボン50mgを乾燥したテトラヒド
ロフラン５mlに浸し、ヨウ素を微量添加しアルゴ
ン気流下でかきまぜながら、これに２・３−ジメ
トキシ−５−メチル−６−ブロモ−１・４−ハイ
ドロキノン−ビス−メトキシメチルエーテル700
mgをテトラヒドロフラン15mlに溶解した液を滴下
する。滴下後さらに室温にて３時間反応させる。

次にヘプタプレニルブロマイド1.12ｇを加え室
温にて一夜かきまぜつつ反応させる。反応終了
後、飽和の塩化アンモニウム水溶液に注ぎこれを
エーテルで抽出する。エーテル層を水洗後無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、淡黄
色油状の２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−
ヘプタプレニル−１・４−ハイドロキノン−ビス
−メトキシメチルエーテルを得る。収量1.45ｇ
（収率97％）。

次にこのものの物性を示せば下記のとおりであ
る。

IR（neat） 1665、1165、1065、985cm^-1 得られた２・３−ジメトキシメチル−５−メチ
ル−６−ヘプタプレニル−１・４−ハイドロキノ
ン−ビス−メトキシメチルエーテル1.45ｇを実施
例１(b)と同様に処理すれば補酵素Q₇が得られ
る。収量0.99ｇ（化合物（）よりの全収率75
％）。

次にこのものの元素分析（C₄₄H₆₆O₄として）
を示せば下記のとおりである。

計算値Ｃ：80.20％Ｈ：10.09％実測値Ｃ：80.07％Ｈ：10.31％

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中ｎは０〜11の整数を示し、Ｘはハロゲン原
子を示し、各ＡおよびＢの組合せのそれぞれにお
いてＡおよびＢは水素原子を示すかＡおよびＢで
結合手を示す）で表わされる化合物または、一般
式（式中Ａ、Ｂ、ｎおよびＸは前記と同じ意味を示
す）で表わされる化合物と、一般式（式中R₁は低級アルキル基を示し、R²およびR₃は
水素原子または低級アルキル基あるいはR₁とR₂
またはR₃とが結合して−（CH₂）₄−基を示し、Ｘ
はハロゲン原子を示す）で表わされる化合物とを
反応させ一般式（式中R₁、R₂、R₃、Ａ、Ｂおよびｎは前記と同じ
意味を示す）で表わされる化合物を得、ついでこ
れを加水分解しさらに酸化して一般式（式中Ａ、Ｂおよびｎは前記と同じ意味を有す
る）で表わされるキノン誘導体を製造する方法。