JP2758403B2

JP2758403B2 - クロマン誘導体及びαートコフェロールの製造方法

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Publication number: JP2758403B2
Application number: JP63074920A
Authority: JP
Inventors: 吉三郎浜村; 徳康広瀬; 静正貴島
Original assignee: Eezai Kk
Current assignee: Eezai Kk
Priority date: 1988-03-29
Filing date: 1988-03-29
Publication date: 1998-05-28
Anticipated expiration: 2013-05-28
Also published as: JPH01249765A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は工業的に有用なトコフェロール類の新規な製
造方法及びその製造方法において有用な中間体に関す
る。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕

生体内抗酸化作用を中心とする種々の生理作用が報告
され、注目されるようになったトコフェロール類は、そ
のもの自体のみならず、各種の誘導体として医薬品、食
品、飼料などとして広く汎用されており、極めて重要な
物質である。

このトコフェロール類は、トリメチルハイドロキノン
とフィトール又はイソフィトールを塩化亜鉛や三フッ化
ホウ素・エーテラートのようなルイス酸を触媒として縮
合閉環して合成されている〔Helv.Chim.Acta.,21,309
（1938）;J.Chem.Soc.,1938,1382;U.S.P.2,723,278（19
55）及び特公昭45−23146（1970）など参照〕。

この方法の最大の欠点は、原料となるフィトール、イ
ソフィトールが高価であることである。このことがトコ
フェロール類の工業生産の鍵となっており、トコフェロ
ール類の市場価格高騰の原因である。

〔課題を解決するための手段〕

そこで本発明者等は、高価なフィトール、イソフィト
ールを必要としないα−トコフェロールの製造方法につ
いて長年にわたって鋭意検討した結果、より安価な原料
を用い簡便で効率の良い方法を見出し、本発明を完成す
るに至った。

即ち本発明は、一般式（式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基を意味する）で表されるトコクロマノール−１を次亜塩素酸又はクロ
ラミン−Ｔと反応せしめて、次の化学構造式（式中、Ｒは前記の意味を有する）で表される塩素化トコクロマノール−１を得、得られた
該化合物に3,7−ジメチルオクチルハライドのグリニャ
ール試薬を反応せしめ、次の化学構造式（式中、Ｒは前記の意味を有する）で表される３′,4′−デヒドロトコフェロールを得、次
いで得られた該化合物を脱保護・還元することを特徴と
する次の化学構造式で表されるα−トコフェロールの製造方法を提供するも
のであり、更に本方法において用いられる次の化学構造式（II）
で表されるクロマン誘導体を提供するものである。

（式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基を意味する）上記一連の化学式において、Ｒの定義における水酸基
の保護基とは、加水分解によるか、或いは還元的に該保
護基が脱離され得る基であればいかなる基でもよいが、
通常用いられる代表的な基をあげれば、例えばアルコキ
シアルキル基（例えばメトキシメチル基、エトキシエチ
ル基など）、トリアルキルシリル基、テトラヒドロピラ
ニル基、ベンジル基などをあげることができる。

本発明においてα−トコフェロールを合成するプロセ
スを図示すれば次の通りである。

本発明方法は、上記に図示した如く、フィトール又は
イソフィトールを使用しない工業的方法であり、本発明
の価値は高い。

以下に各工程の説明を掲げる。

〔第一工程〕

出発物質である式（Ｉ）で表される2,5,7,8テトラメ
チル−２−（４′−メチル−３′−ペンテニル）−６−
クロマノール（一般名トコクロマノール−１）或いはそ
のエーテル保護基のあるものを、水とは非混和性の有機
溶媒と水との二相系において次亜塩素酸又はクロラミン
−Ｔと反応せしめて、式（II）で表される2,5,7,8−テ
トラメチル−２−（３′−クロロ−４′−メチル−４′
−ペンテニル）−６−クロマノール或いはそのエーテル
保護基のあるものを得る工程である。

本工程はエン型クロル化反応と呼ばれ、通常ジクロル
メタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系炭
化水素溶媒と水との二相系で０℃〜室温においてドライ
アイスの小片を添加しつつ行われる〔Chem.Lett.,1982,
141;ibid.,1984,877〕。

〔第二工程〕

本反応は、式（II）で表される2,5,7,8−テトラメチ
ル−２−（３′−クロロ−４′−メチル−４′−ペンテ
ニル）−６−クロマノール或いはそのエーテル保護基の
あるものを、ヨウ化第一銅存在下に式（Ｖ）で表される
3,7−ジメチルオクチルハライドのグリニャール試薬を
反応せしめ、式（III）で表される３′,4′−デヒドロ
トコフェロール或いはそのエーテル保護基のあるものを
一工程で得る反応である。

具体的な方法の一例を述べれば、3,7−ジメチルオク
チルブロマイドと金属マグネシウムをジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランの如きエーテル系溶媒中にて常
法のグリニャール試薬を調製し、これに0.01〜0.1モル
相当のハロゲン化第一銅、例えば塩化又はヨウ化第一銅
と式（II）で表される2,5,7,8−テトラメチル−２−
（３′−クロロ−４′−メチル−４′−ペンテニル）−
６−クロマノール或いはそのエーテル保護基のあるもの
を加えて、−10℃〜０℃の温度で反応せしめ、式（II
I）で表される３′,4′−デヒドロトコフェロール或い
はそのエーテル保護基のあるものを得る反応である。

この反応において生成する３′,4′−二重結合はトラ
ンス体が90％以上である。

〔第三工程〕

本反応は、式（III）で表される３′,4′−デヒドロ
トコフェロール（Ｒ＝Ｈ）を有機溶媒、例えばエタノー
ル、酢酸エチルエステル、酢酸中において水素添加触媒
（例えばパラジウム、白金等）の存在下、室温〜100℃
の温度で、且つ適当ならば加圧下に水素添加して式（I
V）で表されるα−トコフェロールを得る反応である。

又式（III）で表される３′,4′−デヒドロトコフェ
ロールのエーテル保護基のあるものについては、（ｉ）
メトキシメチル基はエタノール中無機酸、例えば塩酸、
硫酸にて脱保護し、（ii）エトキシエトキシ基はメタノ
ール中有機酸、例えば蓚酸と還流して脱保護した後、前
述の水素添加反応にて容易に式（IV）で表されるα−ト
コフェロールを得ることができる。

さらに（iii）ベンジル基は無水酢酸−ベンゼン系溶
媒中にて水素添加触媒（例えばパラジウム、白金等）の
存在下に室温〜100℃の温度で、必要ならば加圧下に水
素添加と脱保護を同時に進行させて、式（IV）で表され
るα−トコフェロールを得る反応である。

本発明における方法に出発物質として用いる式（Ｉ）
で表される2,5,7,8−テトラメチル−２−（４′−メチ
ル−３′−ペンテニル）−６−クロマノールは、式（V
I）で表されるトリメチルハイドロキノンと式（VII）で
表されるゲラニオール又は式（VIII）で表されるリナロ
ールとをベンゼン中、三フッ化ホウ素エーテラート触媒
下に反応させて得ることができる〔Bull.Chem.Soc.Jp
n.,41,1224（1968）〕。

式（VII）で表されるゲラニオール及び式（VIII）で
表されるリナロールはより安価なミルセンから合成可能
である。

前述の本発明方法において得られる、式（II）で表さ
れるクロマン誘導体は新規化合物であり、トコフェロー
ル類の合成において特に有用な中間体である。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ 2,5,7,8−テトラメチル−２−（３′−クロロ−４′−
メチル−４′−ペンテニル）−６−クロマノール 2,5,7,8−テトラメチル−２−（４′−メチル−３′
−ペンテニル）−６−クロマノール7g（0.024モル）を
ジクロルメタン70mlに溶解し、水30ml、クロラミン−T6
g（0.026モル）を加え室温で激しく撹拌しつつ、ドライ
アイスの小片を２時間かけて徐々に加える。

白色沈澱を濾別し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥し、この抽出液から溶媒を留去し、淡黄
色油状物7.3gを得た。

得られた淡黄色油状物を200メッシュのシリカゲル100
gを用い、ｎ−ヘキサン−ベンゼン系にてフラッシュカ
ラムクロマト精製して、無色油状の標題の目的物質4.6g
を得た（収率62.2％）。

元素分析値;C₁₉H₂₇ClO₂（322.883）としてＣＨ計算値（％） 70.68 8.43 実測値（％） 70.91 8.40 IR（Neat,cm^-1）； 3350（OH基）,910（CH₂＝Ｃ） NMR（CDCl₃,δ）； 1.25（3H,s）,1.5〜1.7（4H,m）,1.80（3H,d）,
2.05（2H,t）,2.1（6H,s）,2.15（3H,s）,2.6（2H,t）,
4.1（1H,s）,4.37（1H,d,d）,4.9（1H,d）,5.0（1H,s） Mass;M⁺＝322 実施例２６−ベンジルオキシ−2,5,7,8−テトラメチル−２−
（３′−クロロ−４′−メチル−４′−ペンテニル）ク
ロマン６−ベンジルオキシ−2,5,7,8−テトラメチル−２−
（４′−メチル−３′−ペンテニル）クロマン7.6g（0.
02モル）、クロラミン−T5.5g（0.024モル）、ジクロル
メタン100ml、水30mlを用い、実施例１と同様に操作し
て、無色油状の標題の目的物質5.5gを得た（収率66.7
％）。

元素分析値;C₂₆H₃₃ClO₂（413.011）としてＣＨ計算値（％） 75.61 8.05 実測値（％） 75.87 8.12 IR（Neat,cm^-1）;915（CH₂＝Ｃ） NMR（CDCl₃,δ）； 1.27（3H,s）,1.5〜1.8（4H,m）,1.85（3H,d）,
2.02（2H,t）,2.1（3H,s）,2.15（3H,s）,2.21（3H,
s）,2.26（2H,t）,4.37（1H,d,d）,4.70（2H,s）,4.90
（1H,d）,5.02（1H,s）,7.3〜7.5（5H,broad） Mass;M⁺＝412 実施例３６−メトキシメトキシ−2,5,7,8−テトラメチル−２−
（３′−クロロ−４′−メチル−４′−ペンテニル）ク
ロマン６−メトキシメトキシ−2,5,7,8−テトラメチル−２
−（４′−クロロ−３′−ペンテニル）クロマン6.65g
（0.02モル）、クロラミン−T5.46g（0.024モル）、ジ
クロルメタン100ml、水30mlを用い、実施例１と同様に
操作し、無色油状の標題の目的物質5.6gを得た（収率7
6.3％）。

元素分析値;C₂₁H₃₁ClO₃（366.935）としてＣＨ計算値（％） 68.74 8.52 実測値（％） 68.93 8.57 NMR（CDCl₃,δ）； 1.25（3H,s）,1.5〜1.75（4H,m）,1.84（3H,d）,
2.0（2H,t）,2.08（3H,s）,2.12（3H,s）,2.18（3H,
s）,2.6（2H,t）,3.6（3H,s）,4.35（1H,d,d）,4.85（2
H,s）,4.95（1H,d）,5.05（1H,s） Mass;M⁺＝366 実施例４６−エトキシエトキシ−2,5,7,8−テトラメチル−２−
（３′−クロロ−４′−メチル−４′−ペンテニル）ク
ロマン６−エトキシエトキシ−2,5,7,8−テトラメチル−２
−（４′−メチル−３′−ペンテニル）クロマン3.6g
（0.01モル）、さらし粉2.5g（有効塩素量61％,0.011モ
ル）、ジクロルメタン50ml、水20mlを用い、実施例１と
同様に操作し、無色油状の標題の目的物質2.6gを得た
（収率66％）。

元素分析値;C₂₃H₃₅ClO₃（394.987）としてＣＨ計算値（％） 69.94 8.93 実測値（％） 70.11 9.04 NMR（CDCl₃,δ）； 0.9（3H,d）,1.05（3H,t）,1.2（3H,s）,1.52〜
1.78（4H,m）,1.85（3H,d）,2.02（2H,t）,2.05（3H,
s）,2.15（6H,s）,2.55（2H,t）,3.37（2H,m）,4.35（1
H,d,d）,4.8（1H,m）,4.95（1H,d）,5.03（1H,s） Mass;M⁺＝394 実施例５３′,4′−デヒドロ−α−トコフェロール金属マグネシウム243mgとテトラヒドロフラン30mlを
アルゴン気流中室温下に撹拌しつつ、エチレンジブロマ
イド30mgを加え、次いで3,7−ジメチルオクチルブロマ
イド2.2g（0.01モル）のテトラヒドロフラン溶液20mlを
滴下し、滴下終了後、反応温度を60℃に上昇させ、２時
間撹拌してマグネシウムを溶解させる。

次いで反応液を０℃に冷却しつつ、ヨウ化銅0.1g（0.
5ミリモル）及び実施例１で得た2,5,7,8−テトラメチル
−２−（３′−クロロ−４′−メチル−４′−ペンテニ
ル）−６−クロマノール2.9g（0.009モル）のテトラヒ
ドロフラン溶液20mlを加え、反応温度を室温まで上昇さ
せ一昼夜撹拌する。

この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液150mlを加
え、ジエチルエーテル100mlにて２回抽出し、抽出液は
飽和食塩水100mlにて水洗後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥し、溶媒留去して、淡黄色油状物4.4gを得た。

このものを200メッシュのシリカゲル80gを用い、ｎ−
ヘキサン−ベンゼン系にてフラッシュカラムクロマト精
製して、無色油状の標題の目的物質2.15gを得た（収率5
5.8％）。

元素分析値;C₂₉H₄₈O₂（428.7）としてＣＨ計算値（％） 81.25 11.29 実測値（％） 81.53 11.32 IR（Neat,cm^-1）;3400（OH基） NMR（CDCl₃,δ）； 0.85（9H,d）,1.27（3H,s）,1.6（3H,s）,1.92
（2H,t）,2.12（6H,s）,2.18（3H,s）,2.6（2H,t）,4.1
5（1H,broad）,5.12（1H,t） Mass;M⁺＝428 実施例６３′,4′−デヒドロ−α−トコフェロールベンジルエー
テル金属マグネシウム486mg、3,7−ジメチルオクチルクロ
ライド3.53g（0.02モル）、エチレンブロマイド30mg、
ヨウ化銅0.2g（0.001モル）、実施例２で得られた６−
ベンジルオキシ−2,5,7,8−テトラメチル−２−（３′
−クロロ−４′−メチル−４′−ペンテニル）クロマン
7.43g（0.018モル）、テトラヒドロフラン120mlを用い
て実施例５と同様に操作して、無色油状の標題の目的物
質6.52gを得た（収率69.8％）。

元素分析値;C₃₆H₅₄O₂（518.832）としてＣＨ計算値（％） 83.34 10.49 実測値（％） 83.60 10.55 NMR（CDCl₃,δ）； 0.88（9H,d）,1.27（3H,s）,1.60（3H,s）,1.95
（2H,t）,2.10（3H,s）,2.17（3H,s）,2.22（3H,s）,2.
62（2H,t）,4.70（2H,s）,5.17（1H,t）,7.3〜7.6（5H,
m） Mass;M⁺＝518 実施例７３′,4′−デヒドロ−α−トコフェロールメトキシメチ
ルエーテル金属マグネシウム486mg、3,7−ジメチルオクチルブロ
マイド4.43g（0.02モル）、エチレンジブロマイド30m
g、ヨウ化銅0.2g（1.0ミリモル）、実施例３で得た６−
メトキシメトキシ−2,5,7,8−テトラメチル−２−
（３′−クロロ−４′−メチル−４′−ペンテニル）ク
ロマン5.5g（0.015モル）、テトラヒドロフラン120mlを
用いて実施例５と同様に操作して、無色油状の標題の目
的物質4.3gを得た（収率60.6％）元素分析値;C₃₁H₅₂O₃（472.756）としてＣＨ計算値（％） 78.76 11.09 実測値（％） 78.91 11.13 NMR（CDCl₃,δ）； 0.88（9H,d）,1.25（3H,s）,1.65（3H,s）,1.97
（2H,t）,2.10（3H,s）,2.15（3H,s）,2.20（3H,s）,2.
60（2H,t）,3.60（3H,s）,4.85（2H,s）,5.12（1H,t） Mass;M⁺＝472 実施例８３′,4′−デヒドロ−α−トコフェロールエトキシエチ
ルエーテル金属マグネシウム243mg、3,7−ジメチルオクチルクロ
ライド1.77g（0.01モル）、エチレンジブロマイド30m
g、ヨウ化銅0.1g（0.5ミリモル）、実施例４で得た６−
エトキシエトキシ−2,5,7,8−テトラメチル−２−
（３′−クロロ−４′−メチル−４′−ペンテニル）ク
ロマン3.55g（0.009モル）、テトラヒドロフラン70mlを
用いて実施例５と同様に操作して、無色油状の標題の目
的物質3.4gを得た（収率75.6％）。

元素分析値;C₃₃H₅₆O₃（500.808）としてＣＨ計算値（％） 79.14 11.27 実測値（％） 79.37 11.35 NMR（CDCl₃,δ）； 0.9（9H,d）,1.1（3H,t）,1.2（3H,s）,1.62（3
H,s）,1.95（2H,t）,2.1（3H,s）,2.15（3H,s）,2.20
（3H,s）,2.60（2H,t）,3.3〜3.6（2H,m）,4.85（1H,
m）,5.12（1H,t） Mass;M⁺＝500 実施例９ α−トコフェロールの合成（合成例１）実施例５で得た３′,4′−デヒドロ−α−トコフェロ
ール2.15g（５ミリモル）をエタノール40mlに溶解し、
これに５％パラジウム炭素0.2gを加えて接触還元を行
い、もはや水素ガスを吸収しなくなった時点で反応終了
とし、反応液を濾過し、溶媒を留去するだけで無色油状
の標題の目的物質2.1gを得た。収率は定量的であった。

得られた生成物はTLC,IR,NMR,Massにて目的物質であ
ることを確認した。

（合成例２）実施例６で得た３′,4′−デヒドロ−α−トコフェロ
ールベンジルエーテル5.19g（0.01モル）をベンゼン40m
l、無水酢酸40mlに溶解し、５％パラジウム炭素0.5gを
加え、室温にて水素ガス圧力4kg/cm²にて中圧還元を６
時間行い、もはや水素圧が減少しないことを確認して反
応液を濾過し、濾液は水200ml中にあけ、ジエチルエー
テル100mlにて２回抽出し、抽出液は炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗滌後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を留去し、淡黄赤色油状物5.
0gを得た。

このものを200メッシュのシリカゲル150gを用いてｎ
−ヘキサン−ベンゼン系にてフラッシュカラムクロマト
精製して、無色油状の標題の目的物質4.12gを得た（収
率95.8％）。

（合成例３）実施例７で得た３′,4′−デヒドロ−α−トコフェロ
ールメトキシメチルエーテル4.0g（8.5ミリモル）をエ
タノール50ml、2N−酢酸10mlに溶解し、80℃にて２時間
撹拌し、反応液を氷水100ml中にあけ、ジエチルエーテ
ル100mlにて２回抽出し、抽出液は無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒留去して黄赤色油状物3.5gを得た。

次いで５％パラジウム炭素0.3g、エタノール50mlを用
いて合成例１と同様に接触還元し、標題の目的物質3.2g
を得た（収率87.6％）。

（合成例４）実施例８で得た３′,4′−デヒドロ−α−トコフェロ
ールエトキシエチルエーテル3.0g（６ミリモル）、メタ
ノール50ml、水10ml、蓚酸5gを混合し、２時間撹拌、還
流し、次いで反応液を氷水100ml中にあけ、ジエチルエ
ーテル60mlにて２回抽出し、抽出液を乾燥後、溶媒留去
して、黄赤色油状物の標題の目的物質2.4gを得た。

次いでこれを合成例１に記載したと同様な方法で接触
還元して、標題の目的物質2.1gを得た（収率81.4％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 311/72 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基を意味する）で表されるクロマン誘導体。
【請求項２】一般式（式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基を意味する）で表される塩素化トコクロマノール−１に3,7−ジメチ
ルオクチルハライドのグリニャール試薬を反応せしめ、
次の化学構造式（式中、Ｒは前記の意味を有する）で表される３′,4′−デヒドロトコフェロールを得、次
いで得られた該化合物を脱保護・還元することを特徴と
する次の化学構造式で表されるα−トコフェロールの製
造方法。
【請求項３】一般式（式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基を意味する）で表されるトコクロマノール−１を次亜塩素酸又はクロ
ラミン−Ｔと反応せしめて、次の化学構造式（式中、Ｒは前記の意味を有する）で表される塩素化トコクロマノール−１を得、得られた
該化合物に3,7−ジメチルオクチルハライドのグリニャ
ール試薬を反応せしめ、次の化学構造式（式中、Ｒは前記の意味を有する）で表される３′,4′−デヒドロトコフェロールを得、次
いで得られた該化合物を脱保護・還元することを特徴と
する次の化学構造式で表されるα−トコフェロールの製
造方法。