KR820000628B1 - 시스-비시클로 옥틸아민의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 2-페닐비시클로옥탄의 제조방법 및 본 방법에서 유용한 새로운 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
서독특허 제2,619,617호에 시스-비시클로 옥틸아민 유도체들이 진정제 활성을 가지므로 포유동물의 여러가지 우울증 치료에 유용함이 기술되어 있다. 하기 일반식(I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 수용할 수 있는 염들은 우수한 진정제임을 알 수 있다.
(상기 식중에서 R1과 R2는 C1-3알킬을 나타내고, Ar는 2개까지의 할로겐원자로 임의 치환된 페닐을 나타낸다.)
일반식(I)의 화합물제조에 대한 상기 독일특허에 기술된 합성방법은 불편한 다단계 공정으로 되어있다.
본 방법은 일반식(I)의 화합물을 쉽게 이용할 수 있는 출발물질로부터 간단한 방법으로 제조할 수 있는 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면 하기 일반식(II)의 화합물을 환원하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
(상기식에서 R1,R2및 Ar는 상술한 바와 같고, X는 수소, 취소 또는 염소이고, R3과 R4는 수소이거나 함께 단일결합을 나타낸다.)
환원은 백금이나 팔라듐 같은 VIII족 금속상에서 수소를 사용하여 촉매적으로 성취할 수 있으며 반응온도는 -20°-100℃ 특히 0°-100℃로서, 보통 24시간내에 반응이 완결된다. R3과 R4가 함께 화학결합을 나타낼 때, 환원을 완결시키기 위하여서는 더 많은 몰의 수소를 요한다.
바람직한 촉매는 ptO2(아담스촉매)이고, 이를 알칸올 예를들어 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이나 초산에틸과 같은 극성 유기용매와 혼합하여 사용할때 15% 이하, 바람직하기로는 5% 이하의 대응하는 트란스-이성체로 오염된 일반식(I)의 순수한 시스-화합물이 생성된다.
본 발명의 방법은 R1과 R2가 메틸이고, Ar가 3,4-디클로로페닐일 때가 바람직한데 그 이유는 이 방법으로 일반식(I)의 톡별한 활성화합물이 유도되기 때문이다.
일반식(II)의 화합물은 신규한 화합물이며, 본 발명의 다른 면을 제공한다. 쉽게 이용할 수 있는 출발 물질로부터 이들의 제조를 반응식으로 표시하면 다음과 같다 :
(상기 식중에서 X1은 취소나 염소이다).
반응 (a)는 종래의 로센먼드(Rosenmund) 환원조건과 시약을 사용하여 대응하는 염화물을 통하여 행하는 환원이다.
염소화 반응(b)은 염화 티오닐 또는 염화 옥살릴과 같은 통상의 염소화제를 사용하여 효과적으로 행한다. 반응(c)은 100°-150℃의 온도에서 1,3-시클로헥사디엔과의 디엘스-알더반응이며, 일반식(V)의 산염화물은 일반식(IV)의 알데히드 보다 반응(d)에 의하여 엔아민을 효과적으로 제조하기 위하여, 알데하이드를 사염화 티타늄, 분자시브(3A)나 무수 탄산칼륨과 같은 적당한 탈수제의 존재하에 대응하는 디알킬아민과 반응시킬 필요가 있다.
반응(e)는 초산에틸과 같은 불활성 용매하에 수소와 목탄상의 팔라륨 촉매를 사용하여 효과적으로 이룩할 수 있는 촉매적 수소첨가이다. 반응(f)는 산염화물을 과량의 일반식 HNR2R2의 제2급 알킬아민과의 축합시키는 것이다.
반응(g)는 오취화인, 오염화 인이나 염화 술푸릴과 같은 적당한 할로겐화제로 반응(f)에 의하여 형성된 아마이드를 취화 또는 염소화하는 것이다.
본 발명을 실시예를 들어 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
[2-(3,4-디클로로페닐)-비시클로[2,2,2]옥탄-3-N,N-디메틸아미노일리덴]
(a) 벤젠(35ml)에서의 트란스-2-(3,4-디클로로 페닐)-3-포르밀비시클로-[2,2,2] 옥탄(2g, 7.1m mole)과 디메틸 아민(5ml)에 벤젠(15ml)에서의 사염화 티타늄(0.67g, 3.5m mole)을 적가하고 온도를 0-10℃에서 유지한다. 반응 혼합물을 실온에서 일야 방치한 후, 여과하고 과량의 용매를 증발제거하면 백색오일상의 고체인 본 화합물(수율 2.5g)을 얻는다.
생성물의 구조는 이의 핵자기 공명, 자외선과 과질량 스펙트럼에 의하여 확인되었으며, 생성물의 종류는 180℃/0.03mm에서 효과적으로 행한다.
(b) 트란스-2-(3,4-디클로로페닐)-3-포르밀비시클로-[2,2,2] 옥탄(1g), 분자시브형(3A)(2g분말), 디메틸아민(1ml)과 벤젠(10ml)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다.
반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발 제거하면 백색고체인 본 화합물(수율 1.2g)을 얻는데, 이 생성물은 곧 0.03mm에서 비점이 180℃인 오일로 전환된다. 구조확인은 핵자기공명, 자외선 및 질량 스펙트럼으로 행했다.
[실시예 2]
]시스-2-(3,4-디클로로페닐)-3-N,N-디메틸아미노 메틸-비시클로[2,2,2] 옥탄]
산화백금(106.8mg)을 실온에서 이소프로판올(3ml)로 수소화한다. 20분 후 21.8ml(이론치 21.15ml)의 수소를 포집한다. 이소프로판올(2ml)에서의 실시예 1의 엔아민(189mg)을 가하고 혼합물을 45분간 수소화한다. 수소의 포집은 14.8ml(이론치 13.7ml)이었다. 촉매를 여별하고 여액을 증발시키면 오일을 얻는다(수율 15.3mg, 81%). 이 오일을 5N 염산에 용해시키고 에테르로 추출한다. 에테르 추출액을 수세하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발시키면 오일을 얻는다(수율 70.7mg, 37%). 다음 반응증 생성된 중성성분들을 제거한다. 산성 수성 추출액을 5N NaOH로 염기화하고 에테르로 추출한 다음, 에테르를 수세하고 무수 황산마그네슘상에서 건조 후 증발시키던 오일상인 본 생성물을 얻는다(수율 72.9mg, 38.5%).
구조확인은 핵자기공명과 가스-액체 크로마토그라피에 의하여 행했다. 이러한 분석방법으로 반응생성물이 불순물로서 소량(20%)의 트란스-물질을 함유한 대단히 순수한 시스 물질(98%)임을 알 수 있다.
[실시예 3]
[2-(3,4-디클로로페닐) 비시클로[2,2,2] 옥트-2-엔-3-N,N-디메틸아미노 일리덴]
트란스-2-(3,4-디클로로페닐)-3-포르밀비시클로[2,2,2]옥트-5-엔(0.26g, 0.9m mole), 분자씨브(3A형 분말, 0.52), 디메틸아민(0.3ml)과 벤젠(5ml)을 4일간 교반하고, 시브를 여과하고, 여액을 증발시키면 황색오일인 본 생성물(수율 0.27g)을 얻는다. 구조확인은 NMR, 1R 스펙트럼에 의하여 이루어졌다.
[실시예 4]
[시스-2-(3,4-디클로로페닐)-3-N,N-디메틸아미노메틸 비시클로[2,2,2]-옥탄]
산화백금(108mg)을 대기압하에 실온에서 벤젠(3ml)으로 1시간 수소화시킨 다음, 벤젠(25ml)을 첨가하고, 혼합물은 딘과 스타크장치를 사용하여 환류시킨다. 2시간 후 촉매를 에탄올(30ml)로 3회 세척하고, 에탄올(3ml)을 첨가한 후 촉매를 1시간 동안 수소첨가한다.
에탄올(2ml)에서의 실시예 3의 엔아민(235mg)을 장치에 주입한 다음 혼합물을 수소화한다.
3시간 후 33.1ml(이론치 34.1ml)의 수소를 포집하고, 촉매를 여별하고 여액을 증발시키면 오일을 얻는다.
이것을 5N 염산에 용해시키고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 세척, 건조하고 증발시키면 비염기성 생성물을 함유하는 오일(101.5mg)을 얻는다. 산성 수성 추출액을 염기화(5N NaOH)하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 세척, 건조하고 증발시키면 오일(90mg, 38.3%)을 얻는다.
핵자기공명 가스-액체 크로마토그라피 및 미소구상체 연구는 이 오일이 86%의 시스와 14%의 트란스 이성체의 혼합물임을 알았다.
Claims (1)
- 다음 일반식(II)의 화합물을 환원시켜서 제조함을 특징으로 하는 다음 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 제조방법 :
(상기식들에서 R1과 R2는 C1-3알킬이고, Ar는 2개까지의 할로겐원자로 임의 치환된 페닐이며, R3과 R4는 수소이거나 함께 단일결합을 나타내고, X는 수소, 취스 또는 염소이다.)
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